HU221227B1 - Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HU221227B1
HU221227B1 HU9900185A HUP9900185A HU221227B1 HU 221227 B1 HU221227 B1 HU 221227B1 HU 9900185 A HU9900185 A HU 9900185A HU P9900185 A HUP9900185 A HU P9900185A HU 221227 B1 HU221227 B1 HU 221227B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
alkyloxy
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9900185A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Rene Angibaud
Philippe Muller
Gerard Charles Sanz
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP9900185A2 publication Critical patent/HUP9900185A2/hu
Publication of HUP9900185A3 publication Critical patent/HUP9900185A3/hu
Publication of HU221227B1 publication Critical patent/HU221227B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Az (I) általános képletű vegyületek – a képletben a szaggatott vonaladott esetben kötést jelent, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R1jelentése hidrogénatom, alkil-, Ar1-, Ar2-alkil-, kinolinil-alkil-,piridil-alkil-, hidroxi-alkil-, alkil-oxi-alkil-, mono- vagy dialkil-amino-alkil-, amino-alkil-csoport, vagy –Alk1–C(=O)–R9, –Alk1–S(=O)–R9vagy –Alk1–S(O)2–R9 általá- nos képletű csoport, R2, R3 és R16jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-,ciano-, alkil-, alkil-oxi-, hidroxi-alkil-oxi-, al- kil-oxi-alkil-oxi-, amino-alkil-oxi-, mono- vagy dialkil-amino-alkil-oxi-, Ar1-,Ar2-alkil-, Ar2-oxi-, Ar2-alkil-oxi-, hid- roxi-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, trihalogén-metil-, trihalogén-metoxi-, alkenil-, 4,4-dimetil-oxazolil-csoport, vagy egymással szomszédos helyzetben együttegy –O–CH2–O–, –O–CH2–CH2–O–, –O–CH=CH–, –O–CH2–CH2–CH2–,–O–CH2–CH2–CH2– vagy –CH=CH–CH=CH– képletű kétértékű csoportot isalkothatnak, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagyhalogénatom, Ar1-, alkil-, hidroxi-alkil-, alkil-oxi-alkil-, alkil-oxi-, al- kil-tio-, amino-, hidroxi-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-,alkil-S(O)-alkil- vagy alkil-S(O)2-alkil-csoport, R6 és R7 jelentéseegymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, 1–6szénatomos alkil-, alkil-oxi-, Ar2-oxi-, trihalogén-metil-, alkil-tio-, dialkil-amino-csoport vagy egymással szomszédos helyzetbenegyütt egy –O–CH2–O– vagy –O=CH–CH=CH– képletű csoportot alkotnak, R8jelentése hidrogénatom, alkil-, ciano-, hidroxi-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, alkil-karbonil-alkil-, ciano-alkil-, alkil-- oxi-karbonil-alkil-, karboxi-alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, mono- vagydialkil-amino-alkil-, imidazolil-, halogén-- alkil-, alkil-oxi-alkil-,amino-karbonil-alkil-csoport vagy –O–R10, –S–R10 vagy –N–R11R12általános képletű csoport, R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,ciano-, alkil-, alkil-oxi-karbonil- vagy Ar1-csoport, R18 jelentésehidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkil-oxi-csoport, és R19jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport – farnezil protein-transzferáz gátló aktivitásuk következtében gyógyszerkészítményekhatóanyagaként használhatók. ŕ

Description

A találmány új (imidazol-5-il)-metil-2-kinolinon-származékokra, az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és a fenti vegyületek gyógyszerkénti alkalmazására vonatkozik.
Az onkogének gyakran kódolják jelátalakító folyamatok proteinkomponenseit, amelyek sejtnövekedésserkentést és mitogenezist okoznak. Az onkogén expressziója tenyésztett sejtekben a sejtek olyan átalakulásához vezet, amelyre jellemző, hogy a sejtek képesek lágy agaron növekedni, és a sejtek sűrű telepekkénti növekedésére a nem transzformált sejtekben megmutatkozó kontakt gátlás nem hat. Bizonyos onkogének mutációja és/vagy túlexpresszálása gyakran kapcsolatban van a humán rákkal. Az onkogének egy különleges csoportját amelyet rasnak neveznek - emlősökben, madarakban, rovarokban, puhatestűekben, növényekben, gombákban és élesztőkben azonosították. Az emlős ras onkogének családjának három fő tagja (izoformja) van: a H-ras, a K-ras és az N-ras onkogén. Ezek a ras onkogének nagyon hasonló proteineket kódolnak, amelyeket generikusan p21ras-nak neveznek. A plazmamembránhoz történő tapadás után a p21ras mutáns vagy onkogén formái szolgáltatják a jelet a transzformációra és a rosszindulatú tumorsejtek szabályozatlan szaporodására. Az ilyen transzformáló potenciál megszerzésére a p21ras onkoprotein prekurzorának egy karboxil-terminális tetrapeptidben lokazilálódó cisztein-maradék enzimatikusan katalizált famezilezésén kell átmennie. Ezért a fenti módosítást katalizáló enzim, vagyis a famezil protein-transzferáz inhibitorai megakadályozzák a p21ríls membránhoz való kapcsolódását, és leállítják a ras-transzformált tumorok kóros növekedését. Ezért szakemberek általánosan elismerik, hogy a famezil-transzferáz inhibitorok nagyon hasznosak lehetnek tumorellenes szerként olyan tumorokban, amelyekben a ras a transzformációban részt vesz.
Mivel a ras mutált, onkogén formái gyakran kimutathatók sok humán rákban, főleg a vastagbél- és hasnyálmirigy-karcinómák több mint 50%-ában [Kohl és munkatársai, Science 260, 1834-1837 (1993)], feltételezték, hogy a famezil-transzferáz inhibitorok nagyon hasznosak lehetnek az ilyen típusú rákok ellen.
Az EP 0371564 számú szabadalmi leírásban olyan (lH-azol-l-il-metil)-szubsztituált kinolin- és kinolinon-származékokat ismertetnek, amelyek gátolják a retinsavak plazmaeliminációját. A fenti vegyületek kö- 55 zül némelyek az androgének képződését is gátolják progesztinekből és/vagy gátolják az aromatáz enzim komplex működését.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti új vegyületek, amelyekre jellemző, hogy a 2-kino- 60 linon-rész 4-es helyzetében egy fenil-szubsztituenst tartalmaznak, és az imidazolrész egy szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, famezil protein-transzferáz gátló aktivitással rendelkeznek.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre, és gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós sóikra, és sztereokémiái izomer formáikra vonatkozik, amelyekben a szaggatott vonal adott esetben kötést jelent,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, 112 szénatomos alkilcso20 port, Ar'-csoport, Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, kinolinil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, piridil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport, hidroxi(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino(1-6 szénatomos)alkil-csoport, amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, vagy
-Alk'-C( = O)-R9, -Alk'-S( = O)-R9 vagy - Alk'-S(O)2-R9 általános képletű csoport, ame30 lyekben
Alk' jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
R9 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-amino35 csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-8 szénatomos)alkil-amino-csoport,
R2, R3 és R'6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, cianocso40 port, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos)alkiloxi-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, amino(1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, mono- vagy 45 di(l—6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, Ar'-csoport, Ar2(1-6 szénatomos)alkil-csoport, Ar2-oxi-csoport, Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil50 csoport, trihalogén-metil-csoport, trihalogén-metoxi-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4,4dimetil-oxazolil-csoport, vagy
R2 és R3 egymással szomszédos helyzetben együtt egy
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2-, (a-4),
-o-ch2-ch2-ch2- (a-5) vagy
-CH=CH-CH=CH- (a-6)
képletű kétértékű csoportot is alkothatnak,
HU 221 227 Β1
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ar1-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoport, aminocsoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-S(0)-( 1-6 szénatomosjalkil-csoport vagy (1-6 szénatomos)alkil-S(O)2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, Ar2-oxi-csoport, trihalogén-metil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoport, di(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy
R6 és R7 egymással szomszédos helyzetben együtt egy —O—CH2—0— (c-l)vagy -CH=CH-CH=CH- (c-2) képletű csoportot is alkothatnak,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, ciano-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, karboxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, amino-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, mono- vagy di(l—6 szénatomosjalkil-amino(1-6 szénatomosjalkil-csoport, imidazolilcsoport, halogénül-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l -6 szénatomosjalkil-csoport, amino-karbonil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, vagy
-Ο-Rí» (b-1),
-S-Rio (b-2),
-N-R1 'R12 (b-3) általános képletű csoport, ahol R10jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, Ar'-csoport, Ar2-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport vagy -Alk2-OR13 vagy -Alk2-NR14R15 általános képletű csoport,
R11 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, Ar1-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, Ar1-csoport, Ar2-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, természetes aminosav, Ar'-karbonil-csoport, Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, amino-karbonilkarbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi(1-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, amino-karbonil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkil-amino-( 1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, aminocsoport, (1-6 szénatomosjalkil-amino-csoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-amino-csoport, vagy -Alk2-OR13 vagy -Alk2-NR14-R15 általános képletű csoport, ahol
Alk2jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, Ar'-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar1-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R15 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonilcsoport, Ar1-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R17 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport vagy Árucsoport,
R18 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport vagy halogénatom,
R19 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Árjelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és
Árjelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
R4 és R5 az imidazolgyűrűben lévő nitrogénatomok valamelyikéhez is kötődhetnek. Ebben az esetben a nitrogénen lévő hidrogénatom R4-gyel vagy R5-tel helyettesítődik, és a nitrogénhez kötődő R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, Ar1-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-S(O)-(l-6 szénatomosjalkil-csoport vagy (1-6 szénatomos)alkil-S(O)2-(l-6 szénatomosjalkilcsoport lehet csak.
A fenti definíciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk; 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, ilyen például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexilcsoport; 1-8 szénatomos alkilcsoport alatt az 1-6 szénatomos alkilcsoportra fent megadott egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportokat, valamint azok 7-8 szénatomot tartalmazó, magasabb homológjait értjük, például heptil- vagy oktilcso3
HU 221 227 Β1 portot; az 1-12 szénatomos alkilcsoport szintén magában foglalja az 1-8 szénatomos alkilcsoportokat és azok magasabb homológjait, amelyek 9-12 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a nonil-, decil-, undecil-, dodecilcsoport; az 1-16 szénatomos alkilcsoport magában foglalja az 1-12 szénatomos alkilcsoportokat és azok magasabb homológjait, amelyek 13-16 szénatomot tartalmaznak, például a tridecil-, tetradecil-, pentadecil- és hexadecilcsoportot; 2-6 szénatomos alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy kettős kötést tartalmaz, és 2-6 szénatomból áll, ilyenek például az etenil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil2-butenil-csoport és hasonlók; 1-6 szénatomos alkándiilcsoport alatt kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, ilyen például a metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5pentándiil-, 1,6-hexándiil-csoport és ezek elágazó szénláncú izomeijei. C(=O) karbonilcsoportot, S(O) szulfoxidot és S(O)i szulfont jelent. Természetes aminosav alatt egy természetben előforduló aminosavat értünk, amely az aminosav karboxilcsoportja és a molekula fennmaradó részének egy aminocsoportja között egy molekula víz kilépésével kialakult kovalens amidkötéssel kapcsolódik. Természetes aminosavakra példaként említjük a glicint, alanint, valint, leucint, izoleucint, metionint, prolint, fenil-alanint, triptofánt, szerint, treonint, ciszteint, tirozint, aszparagint, glutamint, aszparaginsavat, glutaminsavat, lizint, arginint és hisztidint.
Gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós só alatt gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savakkal vagy bázisokkal alkotott sókat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni tudnak. A bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk oly módon, hogy a bázis formát megfelelő savval kezeljük. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így például a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók; vagy a szerves savak, például az ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav (azaz butándisav), maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklaminsav, szalicilsav, pamino-szalicilsav, pamoesav és hasonlók.
A savas tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a sav formát megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük. Megfelelő bázisaddíciós sók például az ammóniumsók, alkáli- és alkáliföldfémsók, például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsók és hasonlók, valamint szerves bázisokkal alkotott sók, például a benzatin-, Ν-metil-D-glükamin-, hidrabaminsók és az aminosavakkal, például argininnel, lizinnel alkotott sók stb.
A sav- vagy bázisaddíciós só alatt értjük az (I) általános képletű vegyületek hidrát és oldószer-addíciós (szolvát) formáit is. Az ilyen formákra példaként említjük a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái alatt az összes olyan lehetséges vegyületet értjük, amely ugyanazokból az atomokból épül fel a kötéseknek ugyanazon sorrendjével, de eltérő, egymással nem felcserélhetők háromdimenziós szerkezettel rendelkezik. Hacsak másképp nem említjük, a vegyület kémiai jelölése magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiái izomerformák elegyét, amellyel a vegyület rendelkezhet. Ez az elegy tartalmazhatja a vegyület alap-molekulaszerkezetének összes diasztereomerjét és/vagy enantiomerjét. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomerformái mind tiszta formában, mind egymással alkotott elegyeik formájában a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyike tautomer formában is létezhet. Az ilyen formákat, noha azt kifejezetten nem jelöltük a fenti képletben, a találmány tárgykörébe tartozónak tekintjük.
A leírásban a továbbiakban (I) általános képletű vegyület alatt értjük a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisaddíciós sókat, és az összes sztereoizomer formát.
Az R18 szubsztituens előnyösen a kinolinon-rész 5ös vagy 7-es helyzetében kapcsolódik, és az R19 szubsztituens a 8-as helyzetben van, ha R18 7-es helyzetben kapcsolódik.
Érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom.
Érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent, vagyis az adott helyen kettős kötés van.
Az (I) általános képletű vegyületek további érdekes csoportját képezik azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-( 1 - 6 szénatomosjalkil-csoport, vagy -Alkl-C(=O)-R9 általános képletű csoport, amelyben Alk1 jelentése metiléncsoport, és R9 jelentése (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek további érdekes csoportját képezik azok, amelyekben R2 és R3 egymással szomszédos helyzetben vannak, és együtt (a-1), (a2) vagy (a-3) képletű, kétértékű csoportot alkotnak.
Az (I) általános képletű vegyületek további érdekes csoportját képezik azok, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek további érdekes csoportját képezik azok, amelyekben R7 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom, különösen 4klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különleges csoportját képezik azok, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogén-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, ciano-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szén4
HU 221 227 Β1 atomos)alkil-oxi-karbonil-(l -6 szénatomos)alkil-csoport, imidazolilcsoport vagy -NRUR12 általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l -6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport, vagy -Alk2-OR13 általános képletű csoport, amelyben Ri3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomosj-alkil-csoport vagy -Alk'-C(=O)-R9 általános képletű csoport, amelyben
Alk1 jelentése metiléncsoport, és
R9 jelentése (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (1-8 szénatomosjalkilamino-csoport;
R2 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, trihalogén-metoxi-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-oxi-csoport vagy Ar'-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése metilcsoport, amely az imidazol-rész 3-as helyzetben lévő nitrogénatomjához kapcsolódik;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése klóratom;
R7 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogén(1-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, ciano-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, imidazolilcsoport, vagy -NRUR12 általános képletű csoport, amelyben
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport vagy -Alk2-OR13 általános képletű csoport, amelyben
R13 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R17 jelentése hidrogénatom és R18 jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebb vegyületek az alábbiak: 4-(3-klór-fenil)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lHimidazol-5-il)-metil]-1 -metil-2( 1 H)-kinolinon; 6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon;
6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon; 6-[(4-klór-fenil)-( 1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4(3-etoxi-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinon-monohidroklorid-monohidrát;
6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon;
6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-l-metil-4-(3-propil-fenil)-2(lH)-kinolinon, valamint sztereoizomer formái, és gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós sói, és (B)-6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5il)-metí 1]-4-(3-klór- fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése oxigénatom [(I-a) általános képletű vegyületek] egy (II) általános képletű éter köztitermék - a képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport hidrolízisével állíthatjuk elő ismert módon, például úgy, hogy a (II) általános képletű köztiterméket vizes savoldatban kevetjük. Megfelelő sav például a sósav. Ezután az így kapott kinolinont - amelyben R1 jelentése hidrogénatom - ismert módon végrehajtott N-alkilezéssel olyan kinolinonná alakíthatjuk át, amelyben R1 jelentése egy fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport (1. reakcióvázlat).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése hidroxilcsoport [(I-b) általános képletű vegyületek] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű keton köztiterméket egy (IV-a) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk, amelyben P jelentése adott esetben jelenlévő védócsoport (például szulfonilcsoport, így például dimetil-amino-szulfonil-csoport), amelyet az addíciós reakció után eltávolíthatunk. A reakciót megfelelő erős bázis, például butil-lítium jelenlétében játszatjuk le, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, és megfelelő szilánszármazék, például trietil-klór-szilán jelenlétében. A reakcióelegy feldolgozása során a szilánszármazék köztiterméket hidrolizáljuk. A szilánszármazékhoz hasonló védőcsoportokkal végzett egyéb eljárások is alkalmazhatók (2. reakcióvázlat).
Azokat az (I-b) általános képletű vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent, és R1 jelentése hidrogénatom [(I-b-1) általános képletű vegyületek] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű köztiterméket egy (IV-a) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk, az (I-b) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett módon. Az így kapott (XXII) általános képletű köztitermék az izoxazolrészben gyűrűfelnyílási reakción megy keresztül savval, például TiCl3-mal víz jelenlétében végzett keverés hatására. A (XXIII) általános képletű köztiterméket ezután megfelelő reagenssel, például R17CH2COCl-lel vagy R17CH2COOC2H5-tel kezelve vagy közvetlenül (I-b-1) általános képletű vegyületet kapunk, vagy egy köztiterméket, amelyet bázissal, például kálium-terc-butoxiddal végzett kezeléssel (I-b-1) általános képletű vegyületté alakíthatunk (3. reakció vázlat).
A (XXI) általános képletű köztitermékeket célszerűen egy (XVI) általános képletű köztitermék (amelyet későbbiekben ismertetünk) savas körülmények közötti kezelésével állíthatjuk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -NRNRi2 általános képletű cso5
HU 221 227 Β1 port [(I-g) általános képletű vegyületek] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű köztiterméket amelyben L jelentése megfelelő kilépő csoport, például halogénatom - egy (XIV) általános képletű reagenssel reagáltatunk. A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban keveijük (4. reakció vázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületek átalakításával is előállíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent, ismert módon végrehajtott hidrogénezési reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést. Ennek a fordítottja is igaz, azaz azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést, ismert módon végrehajtott oxidációs reakciókkal olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése hidroxilcsoport [(I-b) általános képletű vegyületek] ismert módon O-alkilezési vagy Oacilezési reakciókkal (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R8a jelentése valamely, az R1® jelentésére megadott csoport, a hidrogénatom kivételével; például az (I-b) általános képletű vegyületet egy R8a-W általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk megfelelő körülmények között, például dipoláris, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Az utóbbi képletben W jelentése megfelelő kilépő csoport, például halogénatom vagy szulfonilcsoport (5. reakcióvázlat).
Alternatív módon az (I-c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I-b) általános képletű köztiterméket R8a-OH általános képletű reagenssel reagáltatjuk savas közegben.
Az (I-b) általános képletű vegyületeket (I-g) általános képletű vegyületekké - amelyekben R11 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése (1-16 szénatomosjalkilkarbonil-csoport - is átalakíthatjuk oly módon, hogy az (I-b) általános képletű vegyületeket savas közegben, például kénsavas közegben (1-6 szénatomos)alkil-CN reagenssel reagáltatjuk Ritter típusú reakcióban. Az (Ib) általános képletű vegyületeket olyan (I-g) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk, amelyekben R11 és Ri2 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy az (Ιό) általános képletű vegyületet ammónium-acetáttal reagáltatjuk, majd vizes ammóniával kezeljük.
Az (I-b) általános képletű vegyületeket (I-d) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy az (I-b) általános képletű vegyületet megfelelő redukálókörülményeknek tesszük ki, például trifluor-ecetsavban, megfelelő redukálószer, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében keveijük, vagy az (I-b) általános képletű vegyületeket ecetsavban, formamid jelenlétében keverjük. Ezenkívül az (I-d) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom, (I-e) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk, amelyekben R8b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy az (I-d) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű reagenssel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például diglimben, bázis, például kálium-butoxid jelenlétében (6. reakcióvázlat).
Az (I-f) általános képletű vegyületeket - azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése kénatom - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet megfelelő reagenssel, például foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson-féle reagenssel reagáltatunk megfelelő oldószerben, például piridinben (7. reakcióvázlat).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom [(I-a-1) általános képletű vegyületek] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű nitront karbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatva a kinolinrész 2-es helyzetében megfelelő észtert állítunk elő. Ezt a kinolin-észtert azután in situ hidrolizáljuk megfelelő kinolinonná, bázis, például kálium-karbonát alkalmazásával (8. reakcióvázlat).
Az (1-a-l) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű nitront szulfonilcsoportot tartalmazó elektrofil reagenssel, például ptoluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis, például vizes kálium-karbonát jelenlétében. A reakció kezdetben 2-hidroxi-kinolin-származék képződésével jár, amely ezt követően megfelelő kinolinonszármazékká tautomerizálódik. A reakciósebességet fázis-transzfer katalízis körülmények között növelhetjük.
Az (I-a-1) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek intramolekuláris fotokémiai átrendeződésével is előállíthatjuk. A fenti átrendeződést úgy hajthatjuk végre, hogy a reagenst a reakció szempontjából inért oldószerben oldjuk, és 366 nm hullámhosszon besugározzuk. Előnyösen gázmentesített oldatokat alkalmazunk, és a reakciót inért atmoszférában, például oxigénmentes argon- vagy nitrogéngázatmoszférában játszatjuk le, hogy a nem kívánatos mellékreakciókat minimális mértékűre csökkentsük, vagy a kvantumhozamot csökkentsük (9. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert fúnkciós csoport átalakítási reakciókkal is átalakíthatjuk egymásba. A fenti átalakításokra számos példát ismertettünk a fentiekben. Egyéb példaként említhetjük a karbonsav-észterek hidrolízisét megfelelő karbonsavakká vagy alkoholokká; az amidok hidrolízisét megfelelő karbonsavakká vagy aminokká; a nitrilek hidrolízisét a megfelelő amidokká; az imidazol- vagy fenil-részben lévő aminocsoportokat hidrogénatommal helyettesíthetjük jól ismert diazotálási reakciókkal, majd ezt követően a diazocsoportot hidrogénnel helyettesíthetjük; az alkoholokat észterekké és éterekké alakíthatjuk át; a primer aminokat szekunder vagy tercier aminokká alakíthatjuk; a kettős kötéseket hidrogénezhetjük a megfelelő egyes kötéssé.
A (III) általános képletű köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű kinolinonszármazékot (IX) általános képletű köztitermékkel, vagy annak fúnkcionális származékával reagáltat6
HU 221 227 Bl juk megfelelő körülmények között, például erős sav, például polifoszforsav alkalmazásával megfelelő oldószerben. A (VIII) általános képletű köztiterméket egy (VII) általános képletű köztitermékből alakíthatjuk ki gyűrűzárással, erős sav, például polifoszforsav jelenlétében végzett keveréssel. A fenti ciklizációs reakciót egy oxidációs lépés is követheti, amelyet a ciklizálással kapott köztitermék megfelelő oldószerben, például halogénezett aromás oldószerben, például bróm-benzolban, oxidálószer, például bróm vagy jód jelenlétében végzett keverésével hajthatunk végre. Ebben a fázisban az R1 szubsztituenst is célszerűen átalakíthatjuk ismert funkcióscsoport-átalakítási reakcióval (10. reakcióvázlat).
A (III-a-1) általános képletű köztitermékeket azaz az olyan (III) általános képletű köztitermékeket, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent, R1 és R17 jelentése hidrogénatom, és X jelentése oxigénatom egy (XVII) általános képletű köztitermékből kiindulva állíthatjuk elő, amelyet célszerűen úgy állítunk elő, hogy a megfelelő ketont védőcsoporttal védjük. A (XVII) általános képletű köztiterméket egy (XVIII) általános képletű köztitermékkel keveijük bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például alkoholban, így például metanolban. Az így kapott (XVI) általános képletű köztitermék ketálját hidrolizáljuk, és izoxazolrészét gyűrűfelnyitási reakciónak vetjük alá oly módon, hogy a (XVI) általános képletű köztiterméket savval, például TiCl3-mal keverjük víz jelenlétében. Ezután ecetsavanhidridet alkalmazunk a (XV) általános képletű köztitermék előállítására, amely bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében gyűrűzárási reakción megy keresztül (11. reakcióvázlat).
A (III-a-1) általános képletű köztitermékeket egyszerűen átalakíthatjuk (Ill-a) általános képletű köztitermékekké - azaz olyan (III) általános képletű köztitermékekké, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent, X jelentése oxigénatom, R17 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport - ismert N-alkilezési eljárásokkal (12. reakcióvázlat).
A (III-a-1) általános képletű köztitermékeket - amelyekben X jelentése oxigénatom és R1 jelentése hidrogénatom - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVI) általános képletű köztitermékből indulunk ki, amelyet (XIX) általános képletű köztitermékké alakítunk katalitikus hidrogénezési körülmények között, például hidrogéngáz és szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban. A (XIX) általános képletű köztiterméket (XX) általános képletű köztitermékké alakítjuk oly módon, hogy a (XIX) általános képletű köztiterméket acilezzük, például karbonsavanhidriddel, így például ecetsavanhidriddel kezeljük a reakció szempontjából inért oldószerben, például toluolban, majd ezt követően bázissal, például kálium-terc-butoxiddal kezeljük a reakció szempontjából inért oldószerben, például 1,2-dimetoxietánban. A (III-a-1) általános képletű köztitermékeket a (XX) általános képletű köztitermék savas körülmények közötti kezelésével állíthatjuk elő (13. reakcióvázlat).
A (II) általános képletű köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű köztiterméket amelyben W jelentése megfelelő kilépő csoport, például halogénatom - egy (XI) általános képletű keton köztitermékkel reagáltatunk. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (X) általános képletű köztiterméket szerves fémvegyületté alakítjuk, egy erős bázissal, például butil-lítiummal történő keveréssel, majd ezt követően adjuk hozzá a (XI) általános képletű keton köztiterméket. Noha ez a reakció először egy hidroxilszármazékot eredményez (azaz R8 jelentése hidroxilcsoport), ezt a hidroxilszármazékot ismert funkcióscsoport-átalakítási reakciókkal átalakíthatjuk egyéb, R8 jelentésében hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű köztitermékekké is (14. reakció vázlat).
A (VI) általános képletű nitron köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű kinolinszármazékot N-oxidálunk megfelelő oxidálószerrel, például m-klór-peroxi-benzoesavval vagy hidrogénperoxiddal megfelelő oldószerben, például diklór-metánban (15. reakcióvázlat).
A fenti N-oxidálást a (XII) általános képletű kinolin valamely prekurzorán is végrehajthatjuk.
A (XII) általános képletű köztitermékek in vivő valószínűleg (I) általános képletű köztitermékekké metabolizálódnak egy (VI) általános képletű köztiterméken keresztül. Ezért a (XII) és (VI) általános képletű köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek prodrogjaiként hatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek, és azok bizonyos köztitermékei legalább egy olyan centrummal rendelkeznek szerkezetükben, amelynek következtében sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Ezek a sztereoizomer centrumok R- vagy Skonfigurációban lehetnek.
A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket általában az enantiomerek racém elegyei formájában kapjuk, amelyeket egymástól ismert rezolválási eljárásokkal választhatunk el. Az (I) általános képletű racém vegyületeket megfelelő diasztereomer sókká alakíthatjuk oly módon, hogy megfelelő királis savval reagáltatjuk. A kapott diasztereomer sókat ezután például szelektív vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el egymástól, és az enantiomereket lúggal szabadíthatjuk fel azokból. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáit úgy is szétválaszthatjuk, hogy folyadékkromatográfiás eljárást alkalmazunk, királis stacioner fázis alkalmazásával. Ezeket a tiszta sztereokémiái izomer formákat a megfelelő kiindulási anyagok megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formáiból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Ha egy specifikus sztereoizomert akarunk előállítani, a vegyületet előnyösen sztereospecifikus eljárásokkal állítjuk elő. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomer szempontból tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyisége sejtek abnormális szaporodásának gátlására alkalmas, beleértve a transzformált sejteket is. A sejtek abnormális szaporodása a normális szabályozómechanizmusoktól független sejtszaporodásra vonatkozik (például a kontakt gátlás hiánya). Ez magában foglalja az
HU 221 227 BI
1. az aktivált ras onkogént expresszáló tumorsejtek (tumorok) abnormális szaporodását;
2. az olyan tumorsejtek abnormális szaporodását, amelyekben a ras protein egy másik gén onkogén mutációjának eredményeként aktiválódik;
3. egyéb proliferatív betegségek jóindulatú és rosszindulatú sejtjeinek abnormális szaporodását, amelyekben kóros ras aktiválás megy végbe.
Ezenkívül a szakirodalomból ismert az is, hogy a ras onkogének nemcsak a tumorsejtek szaporodására kifejtett közvetlen hatás révén vesznek részt a tumorok növekedésében in vivő, hanem közvetve is, azaz a tumor által indukált angiogenezis elősegítésével [Rak. J. és munkatársai, Cancer Research 55, 4575-4580 (1995)]. Ezért a mutáns ras onkogének gyógyászati befolyásolásával feltehetőleg gátolható a szilárd tumorok szaporodása in vivő, részben a tumor által indukált angiogenezis gátlásával.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége emlősökben, különösen emberben, alkalmas tumorok növekedésének gátlására. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak aktivált ras onkogént expresszáló tumorok növekedésének gátlására a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségeinek alkalmazásával. A gátolható tumorok például - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbiak lehetnek: tüdőrák (például adenokarcinóma), hasnyálmirigyrákok (például hasnyálmirigy-karcinóma, mint olyan, például exokrin hasnyálmirigy-karcinóma), vastagbélrákok (például vastagbél-végbélkarcinómák, például vastagbél-adenokarcinóma vagy vastagbél-adenóma), limfoid eredetű vérképző tumorok (például akut limfocitikus leukémia, B-sejtes limfóma, Burkitt-féle limfóma), mieloid leukémiák [például akut mielogén leukémia (AML)], pajzsmirigytüszőrák, gerincfej lődési zavar szindróma (MDS), embrionális kötőszövet eredetű tumorok (például fibroszarkómák és rabdomioszarkómák), melanomák, teratokarcinómák, neuroblasztómák, gliomák, jóindulatú bőrdaganatok (például keratoakantómák), mellrák, vesekarcinóma, petefészek-karcinóma, hólyagkarcinóma és epidermális karcinóma.
A találmány szerinti vegyületek olyan proliferatív betegségek gátlására is alkalmazhatók, mind jóindulatú, mind rosszindulatú esetben, ahol a ras proteinek aktiválódnak aberránsan a génekben végbemenő onkogén mutáció eredményeként, azaz a ras gén maga nem aktiválódik onkogén mutációval onkogén formává. így például a neurofibromatózis nevű, jóindulatú proliferatív rendellenesség, vagy az olyan tumorok, amelyekben a ras a tirozin-kináz onkogének mutációja vagy túlexpressziója következtében aktiválódik, gátolhatok a találmány szerinti vegyületekkel.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkénti alkalmazásra, valamint az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a fent említett egy vagy több rendellenesség kezelésére használható gyógyszer előállítására.
A (XIII) általános képletű köztitermékek, amelyekben L jelentése halogénatom, szintén rendelkezhetnek famezil protein-transzferázt gátló aktivitással.
Fenti hasznos farmakológiai tulajdonságaik következtében a találmány szerinti vegyületek különféle gyógyászati formákká alakíthatók adagolási célokra. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására egy adott vegyület hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot bázis- vagy savaddíciós só formájában gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverjük össze, a hordozó formája különféle lehet, a kívánt adagolási formától függően. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formában vannak, amelyek előnyösen orálisan, rektálisan, perkután módon vagy parenterális injekcióval adagolhatok. Az orális dózisformában lévő készítmények előállítására bármely szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók az orális cseppfolyós készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetén; vagy szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonlók a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. Könnyű adagolhatóságuk miatt a legelőnyösebb orális dózisegységformát a tabletták és kapszulák jelentik, amelyekben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények előállítására a hordozóanyag rendszerint steril vízből áll, legalábbis nagy részben, noha egyéb komponensek, például oldódást elősegítő anyagok is jelen lehetnek. Előállíthatunk például injektálható oldatokat, amelyekben a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat, vagy sóoldat és glükózoldat elegye. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, mely esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagok, szuszpendálószerek és hasonlók alkalmazhatók. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag adott esetben penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, kívánt esetben kis mennyiségben bármilyen egyéb adalék anyag is jelen lehet, amely nem vált kijelentős káros bőrreakciót. Ezek az adalék anyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy elősegíthetik a kívánt készítmény előállítását. Ezek a készítmények különféle módokon adagolhatok, például transzdermális tapaszok formájában vagy kenőcsként. Különösen előnyösen ezeket a gyógyászati készítményeket egységdózis formában állítjuk elő, hogy az adagolást és az egységes dozírozást megkönnyítsük. A dózisegységforma a leírásban és igénypontokban fizikailag elkülönülő egységekre utal, amely egységek dozírozásra alkalmasak, minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz - amely mennyiséget úgy határozzuk meg, hogy azzal a kívánt gyógyászati hatás elérhető legyen - a kívánt gyógyászati hordozóanyaggal kombinációban. A fenti dózisegységformára példaként említjük a tablettákat (a hornyolt és bevonatos tablettákat is), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, a kávéskanálnyi vagy evőkanálnyi egységeket, és hasonlókat, valamint ezek többszöröseit.
Az alábbiakban közölt vizsgálati eredményekből szakember könnyen meg tudja határozni a hatásos mennyiséget. Általában a hatásos mennyiség körülbe8
HU 221 227 Β1 lül 0,0001 mg/kg-100 mg/kg testtömeg, különösen 0,001 mg/kg-10 mg/kg testtömeg. A kívánt dózist a nap során kettő, három, négy vagy több aldózisra osztva adagolhatjuk megfelelő intervallumokban. Az ilyen aldózisokat egységdózisformákká formálhatjuk, amelyek egységdózisformánként például 0,01-500 mg, előnyösen 0,1 -200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A leírást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban használt rövidítések jelentése az alábbi: THF=tetrahidrofurán, DIPE=diizopropil-éter, DCM=diklór-metán, DMF=N,N-dimetil-formamid és ACN=acetonitril. Az (1) általános képletű vegyületek közül néhánynak nem határoztuk meg kísérletileg az abszolút sztereokémiái konfigurációját. Ezekben az esetekben azt a sztereokémiái izomer formát, amelyet elsőként izolálunk, A-val, míg a másodikat B-vel jelöltük, az aktuális sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül.
A) köztitermékek előállítása
A. 1. példa
a) 58,6 g N-fenil-3-(3-klór-fenil)-2-propénamidot és 580 g polifoszforsavat 100 °C-on egy éjszakán keresztül keverünk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Kvantitatív hozammal (±)-4-(3-klór-fenil)-3,4-dihidro-2(lH)-kinolinont kapunk [(1-a) köztitermék].
b) 58,6 (I-a) köztiterméket, 71,2 g 4-klór-benzoesavat és 580 g polifoszforsavat 140 °C-on 48 órán keresztül keverünk. Az elegyet jeges vízbe öntjük, és leszűrjük. A csapadékot vízzel, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, és DCM-ben felvesszük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk, majd diklór-metán/metanol/DIPE elegyből átkristályosítjuk. 2,2 g (±)-6-(4-klór-benzoil)-4-(3-klór-fenil)3,4-dihidro-2(lH)-kinolinont [(1-b) köztitermék] kapunk, olvadáspontja 194,8 °C.
c) 26 g (1-b) köztitermék 250 ml bróm-benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten, cseppenként 3,4 ml brómot adunk 80 ml bróm-benzolban, és az elegyet 160 °C-on egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot ACN-ben felvesszük, és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 24 g (92,7%) terméket kapunk. Egy mintát diklór-metán/metanol/DIPE elegyből átkristályosítunk. 2,8 g 6-(4-klórbenzoil)-4-(3-klór-fenil)-2(lH)-kinolinont kapunk [(Ιο) köztitermék], olvadáspontja 234,8 °C.
d) 20 g (1-c) köztitermék és 5,7 g benzil-trietil-ammónium-klorid 200 ml tetrahidrofuránnal és 200 ml 10η nátrium-hidroxid-oldattal készült elegyéhez 6,2 ml jód-metánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99,75/0,25/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 12,3 g (75%) 6-(4-klórbenzoil)-4-(3-kl ór-fenil)-l -metil-2( 1 H)-kinolinont [(1 d) köztitermék] kapunk, olvadáspontja 154,7 °C.
Hasonló módon eljárva, de az (1-b) köztitermékből kiindulva állítjuk elő a (±)-6-(4-klór-benzoil)-4-(3klór-fenil)-3,4-dihidro-1 -metil-2( 1 H)-kinolinont [(1 -e) köztitermék] is.
A.2. példa
12,75 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldatot adunk cseppenként, -20 °C-on, nitrogénatmoszférában 6,7 g 6-bróm-4-(3-klór-fenil)-2-metoxi-kinolin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet -20 °C-on 30 percen keresztül keverjük. Az elegyhez -20 °C-on, nitrogénatmoszférában 3,35 g (1butil-lH-imidazol-5-il)-(4-klór-fenil)-metanon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 97/3/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 2,5 g (48%) (±)-a-(l-butil-lH-imidazol-5-il)-4-(3-klór-fenil)-a-(4-klór-fenil)-2-metoxi6-(hidroxi-metil)-kinolint kapunk [(2) köztitermék].
A.3. példa
a) 8,4 g N,N-dimetil-lH-imidazol-l-szulfonamid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °Con, lassan hozzáadunk 30,1 ml butil-lítiumot, és az elegyet -78 °C-on 15 percen keresztül keverjük. 8,1 ml klór-trietil-szilán hozzáadása után az elegyet addig keverjük, amíg a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Az elegyet -78 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 30,1 ml butil-lítiumot, és -78 °C-on 1 órán keresztül keveijük, majd -15 °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyet ismét -78 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk 15 g 6-(4-klór-benzoil)l-metil-4-fenil-2(lH)-kinolinon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet addig keverjük, amíg a hőmérséklete a 20 °C-ot eléri. Az elegyet hídrolizáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 26 g (100%) (±)-4-[(4-klór-fenil)-(l,2dihidro-1 -metil-2-oxo-4-fenil-6-kinolinil)-hidroxi-metil]-N,N-dimetil-2-(trietil-szilil)-lH-imidazol-l-szulfonamidot kapunk [(3-a) köztitermék].
b) 26 g (3-a) köztitermék, 2,5 ml kénsav és 250 ml víz elegyét keverés közben 110 °C-on melegítjük 2 órán keresztül. Az elegyet jégre öntjük, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradé9
HU 221 227 Β1 kot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1/0,2 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 2,4 g (11%) (±)-4-[(4klór-fenil)-( 1,2-dihidro-l-metil-2-oxo-4-fenil-6-kinolinil)-hidroxi-metil]-N,N-dimetil-lH-imidazol-l-szulfonamidot kapunk (3-b köztitermék).
A. 4. példa ml tionil-kloridhoz 3 g 3. vegyületet adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet keveijük, és 40 °C-on egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 3,49 g (±)-4-(3-klór-fenil)-l-metil-6-[ 1 -(4-metil-fenil)-1 -(4-meti 1-4H-pírról-3 - i 1)-et i 1] 2(lH)-kinolinon-hidrokloridot kapunk [(4) köztitermék].
A. 5. példa
a) 1900 ml toluolt 5 1-es gömblombikban vízelválasztó alkalmazásával keverünk. Részletekben hozzáadunk 250 g (4-klór-fenil)-(4-nitro-fenil)-metanont. Részletekben hozzáadunk 54,5 g p-toluolszulfonsavat. Az elegybe 237,5 g etilénglikolt öntünk. Az elegyet keverés közben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 5 1 etil-acetátban oldjuk, és kétszer mossuk 10%-os kálium-karbonát-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-vel összekeverjük, leszűrjük, és vákuumban, 40 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. 265 g (91%) 2-(4-klór-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-l,3-dioxolánt kapunk [(5-a) köztitermék].
b) 25 g (5-a) köztitermék 100 ml metanollal készült oldatához 16,4 g nátrium-hidroxidot és 20,6 ml (3-metoxi-fenil)-acetonitrilt adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, a csapadékot leszűrjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 30 g (90%) 5[2-(4-klór-fenil)-l,3-dioxolán-2-il]-3-(3-metoxi-fenil)2,1-benzizoxazolt kapunk [(5-b) köztitermék].
c) 30 g (5-b) köztiterméket 250 ml tetrahidrofüránban, 3 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten 12 órán keresztül hidrogénezünk 2,6xlO5 Pa nyomáson Parr-készülékben. 1 ekvivalens H2 felvétele után a katalizátort celiten leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 31,2 g (100%) (3metoxi-fenil)-{2-amino-5-[2-(4-klór-fenil)-1,3-dioxolán-2-il]-fenil}-metanont kapunk [(5-c) köztitermék].
d) 31,2 g (5-c) köztitermék 300 ml toluollal készült oldatához 13,9 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk és a terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. 36,4 g (100%) N-{2-(3-metoxi-benzoil)-4-[2-(4-klór-fenil)l,3-dioxolán-2-il]-fenil}-acetamidot kapunk [(5-d) köztitermék].
e) 36,4 g (5-d) köztitermék 350 ml 1,2-dimetoxietánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 33 g kálium-terc-butoxidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet hidrolizáljuk, és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 43 g 6-[2-(4klór-fenil)-1,3-dioxolán-2-il]-4-(3-metoxi-fenil)2(lH)-kinolinont kapunk [(5-e) köztitermék].
f) 43 g (5-e) köztitermék, 400 ml 3n sósavoldat és 150 ml metanol elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 27 g (94%) 6-(4-klór-benzoil)-4-(3-metoxi-fenil)2(lH)-kinolinont kapunk [(5-f) köztitermék].
g) 1,58 ml metil-jodidot adunk 7,6 g (5-f) köztitermék és 2,23 g benzil-trietil-ammónium-klorid (BTEAC) 80 ml tetrahidrofuránnal és 80 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% DCM-mel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. 7,1 g (90%) 6-(4-klór-benzoil)-4-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk [(5-g) köztitermék].
A. 6. példa
a) A 3-(3-klór-fenil)-5-[2-(4-klór-fenil)-l,3-dioxolán-2-il]-2,l-benzizoxazolt [(6-a) köztitermék] az (5-b) köztitermékkel analóg módon állítjuk elő.
b) 30 g (6-a) köztitermék 220 ml 3n sósavoldattal és 165 ml metanollal készült elegyét 100 °C-on 5 órán keresztül keverjük. Az elegyet jégre öntjük, és vizes ammóniával meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 24,9 g (93%) (4-klór-fenil)-[3-(3-klór-fenil)-2,l-benzizoxazol-5-il]metanont kapunk [(6-b) köztitermék]. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
c) 1,31 g 1-metil-imidazol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70 °C-on, nitrogénáramban, lassan 10 ml butil-litiumot adunk hexánban. Az elegyet -70 °C-on 45 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 2,7 ml klór-trietil-szilánt adunk. Az elegyet 15 °C-ra hagyjuk melegedni, majd -70 °C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 10 ml butil-litiumot. Az elegyet -70 °C-on 1 órán keresztül keverjük, -15 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és -70 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 4,9 g (6-b) köztiterméket 60 ml tetrahidrofúránban oldva. Az elegyet -70 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd vízzel hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és dekantáljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 8,2 g maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 96/4/0,2 arányú
HU 221 227 Β1 diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A terméket 2-propanon/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,5 g (25%) (±)-3-(3-klór-fenil)-a-(4-klór-fenil)-a-( 1 -metillH-imidazol-5-il)-5-(hidroxi-metil)-2,l-benzizoxazolt kapunk [(6-c) köztitermék].
d) 38 g (6-c) köztitermék 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 200 ml 15%-os vizes titán-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen keresztül keverjük. Az elegyet jégre öntjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, celiten átszűrjük, etil-acetáttal mossuk és dekantáljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 97/3/0,1 és 95/5/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. 18,7 g (49%) (±)-{2-amino-5-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil- lH-imidazol-5-il)-metil]-fenil} -(3-klór-fenil)-metanont kapunk [(6-d) köztitermék].
B) Végtermékek előállítása
B.l. példa
4,69 ml 1-metil-imidazolt 100 ml tetrahidrofüránban -78 °C-on keverünk. Cseppenként hozzáadunk 36,7 ml 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánokkal készült butil-lítium-oldatot, és az elegyet -78 °C-on, 15 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 9,87 ml klór-trietil-szilánt, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet -78 °C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 36,7 ml 2,5 mol/l koncentrációjú, hexánokkal készült butil-lítium-oldatot, és az elegyet -78 °C-on 1 órán keresztül keveijük, majd -15 °C-ra melegítjük. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20 g (1-d) köztiterméket 40 ml tetrahidrofüránban oldva, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet 0 °Con hidrolizáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 36 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 97/3/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és 2-propanonból, metanolból és dietil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 12,4 g (52%) (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(lmetil-lH-imidazol-5-il)-metil]-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk (3. vegyület), olvadáspontja 233,6 °C.
Hasonló módon eljárva, de (1-d) köztitermék helyett (5-g) vagy (1-e) köztiterméket alkalmazva állítjuk elő a (±)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-metoxí-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinont (36. vegyület) és a (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[(4klór-fenil)-hidroxi-(l -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]3,4-dihidro-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk (3. vegyület), olvadáspontja 233,6 °C.
Hasonló módon eljárva, de (1-d) köztitermék helyett (5-g) vagy (1-e) köztiterméket alkalmazva állítjuk elő a (±)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-metoxi-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinont (36. vegyület) és a (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[(4klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]3,4-dihidro-l-metil-2(lH)-kinolinont (127. vegyület).
B.2. példa
2.5 g (2) közti termék 10 ml THF-fel készült oldatához 60 ml sósavat adunk, és az elegyet keverés közben 100 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 2,7 g (100%) (±)-6-[(l-butil-1 H-imidazol-5-il)-(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-4(3-klór-fenil)-2(lH)-kinolinont kapunk (8. vegyület).
B.3. példa g 3. vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez nitrogénatmoszférában 0,28 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,5 ml jód-metánt, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet hidrolizáljuk, és dietil-éterrel és metanollal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 4,4 g maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 95,5/4,5/0,2 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A terméket 2propanonban etándisav-sóvá (1:1) alakítjuk és szűrjük. A maradékot 2-propanonból, dietil-éterből és DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, és 2-propanonból, metanolból és DIPEből átkristályosítjuk. A csapadékot szüljük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,95 g (25%) (±)-4-(3-klór-fenil)6-[(4-klór-fenil)-metoxi-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-l-metil-2(lH)-kinolinon-etándisav (1: l)-dihidrátot kapunk (4. vegyület), olvadáspontja 154,6 °C.
B.4. példa
2,44 g 8. vegyület és 0,54 g benzil-trietil-ammónium-klorid 30 ml tetrahidrofüránnal és 30 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, cseppenként 0,38 ml jód-metánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 96,5/3,5/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammóniumhidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és 2-propanonból és DIPE-ből átkristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,4 g (56%) (±)-4-(3-klór-fenil)6-[(l-butil-lH-imidazol-5-il)-(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk (9. vegyület), olvadáspontja 174,6 °C.
B.5. példa
7.5 g (±)-6-[(4-klór-fenil)-lH-imidazol-4-il-metil]l-metil-4-fenil-2(lH)-kinolinon és 2 g benzil-trietil-ammónium-klorid 75 ml THF-fel és 75 ml nátrium-hid11
HU 221 227 Β1 roxiddal készült elegyéhez 1,4 ml jód-metánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98,5/1,5/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az 1. frakciót (3,5 g) dietil-éterből átkristályosítva 3,3 g (42%) (±)-6-[(4-klórfenil)-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-4-fenil-2(lH)-kinolinont kapunk (44. vegyület), olvadáspontja 149,9 °C. A 2. frakciót 2-propanonból, metanolból és dietil-éterből átkristályosítva 1,6 g (20%) (± )-6-[(4-klór-fenil)-( 1 -metil- lH-imidazol-5-il)-metil]-l-metil-4-fenil-2(lH)-kinolinont kapunk (2. vegyület), olvadáspontja 96,8 °C.
B.6. példa
7.2 g 3. vegyület 150 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, részletekben 5,6 g nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet jégre öntjük, 3n nátrium-hidroxid-oldattal, majd tömény nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 4,3 g (62%) 1. frakciót, 0,2 g (3%) 2. frakciót és 2 g (29%) 3. frakciót kapunk. Az 1. frakciót etándisavval sóvá (1/1) alakítjuk 2-propanonban és dietil-éterben. A csapadékot szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 4,7 g (55%) (±)-4-(3-klórfenil)-6-[(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-met i 1] -1 -metil-2( 1 H)-kinolinon-etándisav( 1/1 )-monohidrátot kapunk (5. vegyület), olvadáspontja 157,4 °C.
B. 7. példa
4.2 g 90. vegyület 70 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül keverjük. Részletekben hozzáadunk 0,83 ml jód-metánt, majd 2 g kálium-terc-butoxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 85/5/0,5 —> 80/20/1 arányú ciklohexán/2-propanol/ammónium-hidroxid grádienssel végezzük, A terméket etándisavval sóvá alakítjuk, 2-propanonból kristályosítjuk és szűrjük. 1,16 g (23,6%) (±)-4-(3-klór-fenil)-6[1-(4-klór-fenil)-l-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-etil]-lmetil-2(lH)-kinolinon-etándisavat (1/1) kapunk (12. vegyület), olvadáspontja 203,9 °C.
Hasonló módon eljárva, de jód-metán helyett diklórmetánt vagy dibróm-metánt alkalmazva állítjuk elő a (±)-6- [2-klór-1 -(4-klór-fenil)-1 -(1 -metil-1 H-imidazol5-il)-etil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinonetándisavat (1/1) (69. vegyület) és a (±)-6-[2-bróm-l(4-klór-fenil)-l-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-etil]-4-(3klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinont (70. vegyület).
B.8. példa
a) 3 g 3. vegyületet enantiomerjeire szétválasztunk, és Chiracel OD (20 pm) oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 50/50 arányú hexán/etanol eleggyel végezzük. A tiszta (A) frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 1,6 g (A) enantiomert kapunk; LCI >99%. A tiszta (B) frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 1,5 g B enantiomert kapunk; LCI >99%. Az (A) maradékot 2-propanolban oldjuk, és etándisavval sóvá (1/1) alakítjuk. A csapadékot szüljük és szárítjuk. 0,6 g (17%) (A)-4-(3-klór-fenil)-6-[4-klór-fenil)hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-l-metil2(lH)-kinolinon-etándisavat (1/1) kapunk (23. vegyület), [a]2D°= 17,96° (c = l%, metanolban).
A (B) maradékot 2-propanolban oldjuk, és etándisavval sóvá (1/1) alakítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 0,6 g (17%) (B)-4-(3-klór-fenil)-6-[4-klór-fenil)hidroxi-( 1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-1-metil2(lH)-kinolinon-etándisavat (1/1) kapunk (24. vegyület), [a]2D°=-18,87° (c = 1%, metanolban).
b) 4 g 14. vegyületet enantiomerjeire választunk szét, és Chiralcel OD királis oszlopon (25 cm) kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 100% etanollal végezzük, átfolyási sebesség 0,5 ml/min, hullámhossz 220 nm. A tiszta (A) frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml DCM-ben oldjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml DIPE-ben keverjük, szűrjük és szárítjuk. 1,3 g (A)-6-[amino-(4-klór-fenil)-( 1 -metil-1 H-imidazol-5il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinont kapunk (74. vegyület).
A tiszta (B) frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük. 1,3 g (B)-6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metillH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil2(lH)-kinolinont kapunk (75. vegyület), [α]$= +22,86° (c=49,22 mg/5 ml metanol).
B.9. példa
3,6 g 47. vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatán keresztül levegőt buborékoltatunk 30 percen át. Hozzáadunk 4,4 g 2-metil-2-propanol-káliumsót. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, hidrolizáljuk, majd DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 2,9 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 97,5/2,5/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon/DIPE elegyből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,3 g (35%) (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[4-klór-fenil)hidroxi-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]- 1-rnetil2(lH)-kinolinont kapunk (48. vegyület).
HU 221 227 Bl
B.10. példa
2,4 g (±)-4-[(4-klór-fenil)-(l,2-dihidro-l-metil-2oxo-4-fenil-6-kinolinil)-hidroxi-metil]-N,N-dimetillH-imidazol-l-szulfonamid 10 ml sósavval, 30 ml vízzel és 15 ml metanollal készült elegyét 110 °C-on 14 órán keresztül keverjük. Az elegyet hűtjük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5/0,2 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 1,25 g maradékot kapunk, amelyet 2propanon/DIPE elegyből átkristályosítunk. 1 g (48,3%) (± )-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-1 -metil-4-fenil-2( 1 H)-kinolinon-monohidrátot kapunk (43. vegyület).
B.ll. példa g 3. vegyületet 10 ml DCM-ben és 5,6 ml ecetsavban oldunk 45 °C-on. Hozzáadunk 5,5 g cink-kloridot, majd 3,5 g ciano-ecetsavat. Az elegyet 120 °C-on 3 órán keresztül, majd 160 °C-on 10 órán keresztül keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 96/4/0,2 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A terméket 2-propanon/DIPE elegyből átkristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 1,95 g (45%) (±)-4-(3-klór-fenil)-p-(4-klór-fenil)l,2-dihidro-l-metil-p-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-2oxo-6-kinolinpropánnitrilt kapunk (25. vegyület), olvadáspontja 151,3 °C.
B.12. példa ml acetonitrilhez keverés közben, cseppenként 1 ml kénsavat adunk. Hozzáadunk 3 g 3. vegyületet. Az elegyet 80 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 10%-os kálium-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott 3,58 g maradékot 2-propanonban oldunk, és etándiasavval sóvá (1/1) alakítjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, és 2-propanon/metanol elegyből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 3,5 g (92%) (±)-N-{(4-klór-fenil)-[4-(3-klór-fenil)-l,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-kinolinil]-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil}-acetamid-etándisavat (1/1) kapunk (56. vegyület).
B.13. példa g (4) köztitermék 40 ml tetrahidrofüránnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten 40 ml vizes ammóniát adunk. Az elegyet 80 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd hidrolizáljuk, és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 80/20/1 arányú toluol/2-propanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,4 g (±)-6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk (14. vegyület).
B.14. példa
6,2 g 36. vegyület 140 ml DCM-mel készült oldatát lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 32 ml tribrómboránt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. 6 g (100%) (±)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinont kapunk (54. vegyület).
B.15. példa
2,5 g 54. vegyület, 1,9 g 2-klór-N,N-dimetil-etánamin és 2,2 g kálium-karbonát elegyét 50 ml ACNben és 50 ml DMF-ben 100 °C-on egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot diklór-metán/víz elegyben felvesszük, és dekantáljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 2,7 g maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 97/3/0,1 -> 90/10/0,1 arányú diklórmetán/metanol/ammónium-hidroxid grádienssel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban etándisav sóvá (1/1) alakítjuk. A csapadékot szűrjük, 2-propanon/dietil-éter eleggyel mossuk, és szárítjuk. A maradékot szabad bázissá alakítjuk át. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,35 g (12%) (±)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metillH-imidazol-5-il)-metil]-4-{3-[2-(dimetil-amino)etoxi]-fenil} -1 -metil-2( 1 H)-kinolinont kapunk (62. vegyület).
B.16. példa g 90. vegyületet 72 ml piridinnel készült elegyéhez 12 g P4S10-et adunk. Az elegyet keverés közben 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez jeges vizet adunk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és DCM-ben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 97,5/2,5/0,1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1 g (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[(4-klór-fenil)-(l-metil-lHimidazol-5-il)-metil]-l-metil-2(lH)-kinolintiont kapunk (128. vegyület).
HU 221 227 Β1
B.17. példa g (6-d) köztitermék és 10,7 ml piridin 150 ml DCM-mel készült oldatához szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 6,4 ml etil-malonil-klorid és 50 ml DCM elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és dekantáljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 21 g maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 92/8/0,4 arányú diklór-metán/2-propanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 10,9 g (60%) (±)-etil-4-(3-klórfenil)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-( 1 -metil-1 H-imidazol5-il)-metil]-l,2-dihidro-2-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk (144. vegyület).
B.18. példa
a) 7 g (6-d) köztitermék és 5 ml piridin 70 ml DCM-mel készült oldatához szobahőmérsékleten, cseppenként 3,1 ml benzoil-kloridot adunk 25 ml DCM-ben. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és dekantáljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 8,8 g (±)-N-{2-(3-klór-benzoil)-4-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-fenil }-benzolacetamidot kapunk (7. köztitermék). A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 8,8 g 7. köztitermék 70 ml DME-vel készült elegyéhez 8,7 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 50 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, és az oldószert elpárologtatjuk. 8,5 g (±)4-(3-klór-fenil)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-1 Himidazol-5-il)-metil]-3-fenil-2(lH)-kinolinont kapunk (140. vegyület).
Β. 19. példa
150 ml vizes ammóniát 5 °C-ra hűtünk. Hozzáadunk 16,68 g (±)-4-(3-klór-fenil)-l-metil-6-[l-(4-metil-fenil)-l-(4-metil-4H-pirrol-3-il)-etil]-2(lH)-kinolinon-hidrokloridot 150 ml tetrahidrofüránban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és oldószertől szárazra pároljuk. A reakciót kétszer játszatjuk le. A maradékokat egyesítjük, és szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 70/29/1 arányú toluol/2-propanol/ammóniumhidroxid elegyből végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán/metanol/acetonitril elegyből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, az anyalúgot szárazra pároljuk, és oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 70/30 arányú metanol/0,5%-os vizes ammóniumacetát eleggyel végezzük. Két tiszta frakciót gyűjtünk, amelyeket oldószertől szárazra párolunk. A 2. frakciót diklór-metán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 0,8 g (±)-6-[amino(4-klór-fenil)-(l-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-3klór-4-(3-klór-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinont kapunk (143. vegyület).
B.20. példa
3,5 g 3. vegyület 10 ml metoxi-acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml kénsavat adunk, és az elegyet 80 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és leszűrjük. A csapadékot DCMben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 96/4/0,3 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hidroklorid-sóvá (1/1) alakítjuk és ACM-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 2,5 g (58%) (±)-N-{(4-klór-fenil)-[4-(3-klór-fenil)-l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-6-kinolinil]-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil}-2-metoxi-acetamid-monohidrokloridot kapunk (89. vegyület).
B.21. példa
3,3 g 4. köztitermék 10 ml THF-fel készült oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 40 ml vizes metánamin-oldathoz. Az elegyet 80 °C-on 45 percen keresztül keverjük, vízben felvesszük, és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 97/3/0,3 és 95/5/0,3 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,89 g (28%) (±)-4-(3-klór-fenil)-6-[(4klór-fenil)-(metil-amino)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-1 -metil-2( 1 H)-kinolinon-monohidrátot kapunk (61. vegyület).
A fenti példák szerint előállított vegyületeket az 1-8. táblázatban foglaljuk össze, míg a 9. táblázatban ismertetjük a fenti kísérleti rész szerint előállított vegyületek elemanalízis-eredményeit, a szén-, hidrogén- és nitrogéntartalomra vonatkozóan.
HU 221 227 Bl
Vegyület száma Példa száma R> R4a R« Fizikai adatok
3. B.l. CHj CHj OH olvadáspont 233,6 °C
4. B.3. CHj CHj OCHj olvadáspont 140-160 °C; ,C2H2O4.H2O
5. B.6. CHj CHj H olvadáspont 165 °C; ,C2H2O4.H2O
6. B.5. CHj CHjCHj H olvadáspont 180 °C; ,C2H2O4.1/2H2O
7. B.2. H CHj H olvadáspont 260 °C
8. B.2. H (CHJjCHj OH -
9. B.4. CHj (CH2)jCH3 OH olvadáspont 174 °C
10. B.3. H CHj och2cooch2ch3 olvadáspont 185 °C; ,3/2C2H2O4
11. B.3. CHj CHj O(CH2)2N(CH3)2 olvadáspont 120 °C
12. B.7. CHj CHj CHj olvadáspont 210 °C; 2H2O4
13. B.7. CHj CHj ch2ch3 olvadáspont 196 °C; ,C2H2O4
14. B.13. CHj CHj nh2 olvadáspont 220 °C
72. B.13. CHj CHj nh2 .3/2-)E)C4H4O4
73. B.13. CHj CHj nh2 .2HC1
74. B.8b. CHj CHj nh2 (A)
75. B.8b. CHj CHj nh2 (B)
15. B.3. CHj CHj O(CH2)jOH olvadáspont 135 °C
16. B.3. CHj CHj O(CH2)2CHj olvadáspont 180 °C; ,C2H2O4.3/2(H2O)
17. B.3. CHj CHj O(CH2)2OC6H5 olvadáspont 144 °C; ,3/2(C2H2O4)
18. B.2. H CH(CHj)2 OH -
19. B.4. CHj CH(CHj)2 OH olvadáspont 254 °C
20. B.2. H CH(CH2)2OCHj OH olvadáspont 112 °C |
21. B.4. CHj CH(CH2)2OCHj OH olvadáspont 192 °C |
22. B.3. CHj CHj O(CH2)2OH olvadáspont 198 °C
23. B.8a. CHj CHj OH olvadáspont 150-200 °C; (A);.C2H2O4
24. B.8a. CHj CHj OH olvadáspont 150-200 °C; (B);.C2H2O4
25. B.ll. CHj CHj ch2-cn olvadáspont 154 °C
27. B.2. H CH(CH2)jOCHj OH -
HU 221 227 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R1 R4a R8 Fizikai adatok
28. B.4. CH, CH(CH2)3OCH3 OH olvadáspont 196 °C;.H2O
29. B.3. CH, ch3 O(CH2)3OCH2CH3 olvadáspont 105 °C; ,3/2(H2O)
31. B.2. H ch3 OH >260 °C
32. B.6. ch3 CH(CH2)2OCH3 H olvadáspont 140 °C; .3/2(C2H2O4)
33. B.6. ch3 (CH2)3OCH3 H olvadáspont 180 °C;.HC1
56. B.12. ch3 ch3 -NHCOCHj .C2H2O4
58. B.ll. ch3 ch3 CH2COOCH2CH3 ,C2H2O4.3/2(H2O)
60. B.ll. ch3 ch3 1-imidazol/l -
61. B.21. ch3 ch3 -NH-CH3 olvadáspont 164 °C
65. B.2. H CH(CH2)3SOCH3 OH ,H2O
66. B.13. ch3 ch3 -N(CH3)2 .2C2H2O4.H2O olvadáspont 160 °C
67. B.13. ch3 ch3 NH (CH2)2OCH3 olvadáspont 216 °C
68. B.13. ch3 ch3 -NH-(CH2)2-OH -
69. B.7. ch3 ch3 -ch2ci .2C2H2O4 olvadáspont 220 °C
70. B.7. ch3 ch3 -CH2Br -
71. * ch3 ch3 CH2OH .2C2H2O4
76. B.4. -(CH2)2- -och3 ch3 OH 150 °C
77. * ch3 ch3 -CH2OCH3 .2C2H2O4 olvadáspont 166 °C
78. B.13. ch3 CH3 NH-OCB, olvadáspont 170 °C
79. B.20. ch3 ch3 -NH-CONH, .2H2O
80. ** ch3 ch3 -CH2CONH2 -
81. B.13. ch3 ch3 NH-OH -
82. B.13. ch3 ch3 -NH(CH2)2N(CH3)2 -
83. B.4. (ch2)2n- -(CH3)2 ch3 OH .3/2C2H2O4 ,3/2H2O olvadáspont 200 °C
84. * CH3 ch3 -CH2N(CH3)2 .C2H2O4 olvadáspont 210 °C
85. B.4. ch3 ch3 -N(CH3)2 -
86. B.4. ch3 ch3 NHCOCH2N(CHj)2 -
87. B.4. ch3 ch3 -NH(CH2),CH3 -
88. B.4. ch3 ch3 -NH(CH2)2NH2 -
89. B.20. ch3 CH, -nhcoch2och3 .HC1 olvadáspont 220 °C
90. B.6. ch3 ch3 Η -
91. B.20. ch3 CH, -NHCOCH2C6H5 ,C2H2O4.H2O olvadáspont 170 °C
92. B.20. ch3 ch3 NHCOCflH5 olvadáspont 242 °C
93. B.20. ch3 ch3 -NHCOCONH2 .C2H2O4.H2O olvadáspont 186 °C
94. B.13. ch3 CH3 -NHC6H5 olvadáspont 165 °C
* a 70. vegyületbŐl előállítva funkcióscsoport-átalakítással ** a 25. vegyületbŐl előállítva funkcióscsoport-átalakítással
HU 221 227 Β1
2. táblázat
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R4a R5 R8 Fizikai adatok
1. B.l. CH3 H ch3 H OH olvadáspont >250 °C
2. B.5. ch3 H ch3 H H olvadáspont 100-110 °C
26. B.l. ch3 3-0 ch3 2-CH3 OH olvadáspont 200 °C
30. B.6. ch3 3-C1 ch3 2-CH3 H olvadáspont 120-140 °C; ,3/2(C2H2O4).H2O
34. B.l. ch3 3 0 CH2 CH3 ch3 H OH olvadáspont 190 °C
35. B.6. ch3 3 O CH, CH3 ch3 H H olvadáspont 160-180 °C; ,HC1.H2O
36. B.l. ch3 3 -O-CHj ch3 H OH olvadáspont 210 °C
37. B.l. ch3 3 O-(CH2)2-CH3 ch3 H OH olvadáspont 150-160 °C |
38. B.l. ch3 3-O-(CH,)3-CH3 ch3 H OH olvadáspont 150-160 °C
49. B.l. ch3 4 O CH2 CH3 ch3 H OH olvadáspont 184,2 °C
50. B.l. ch3 3-O-(CH-CH3)2 ch3 H OH olvadáspont 147,1 °C
51. B.6. ch3 3-O-(CH2)3-CH3 ch3 H H olvadáspont 164,2 °C; ,3/2(C2H2O4)
52. B.6. ch3 3-O-(CH2)2-CH3 ch3 H H ,3/2(C2H2O2)
53. B.6. ch3 3-O-CH-(CH3)2 ch3 H H olvadáspont 133,9 °C; .C2H2O4.H2O
54. B.14. ch3 3-OH ch3 H OH -
64. B.10. ch3 3-OH ch3 H OH ,HC1.H2O
55. B.6. ch3 3-OH ch3 H H olvadáspont >250 °C
57. B.l. ch3 2 OCH2CH3 ch3 H OH -
59. B.13. ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 -
95. B.8a. ch3 3-OCH2CH3 ch3 H NH2 (A)
96. B.8a. ch3 3-OCH2CH3 CH, H NH2 (B)
62. B.15. ch3 3-O(CH2)2N(CH3)2 ch3 H OH -
63. B.ll. ch3 3-O(CH2)2-OH ch3 H OH -
97. B.l. ch3 3-CH2C3 ch3 H OH -
98. B.13. ch3 3-CH2C3 ch3 H nh2 olvadáspont 240 °C
99. B.l. ch3 3-(CH2)C2CH3 ch3 H OH -
100. B.13. ch3 3-(CH2)C2CH3 ch3 H NH2 -
101. ♦ ch3 3-O-(CH2)C2OCH3 ch3 H OH ,3/2(C2H2O4 olvadáspont 193 °C
102. B.l. CH, 3-CH3 ch3 H OH olvadáspont >250 °C
103. B.13. CH3 3-CH3 ch3 H nh2 -
HU 221 227 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R1 R2 R4a R5 R8 Fizikai adatok
104. B.l. ch3 3-Br ch3 H OH -
105. B.13. ch3 3-Br ch3 H nh2 -
106. B.l. ch3 3-O-CF3 ch3 H OH -
107. B.13. ch3 3 0 CF3 ch3 H nh2 olvadáspont 168 °C
108. B.l. ch3 3-C6H5 ch3 H OH -
109. B.13. ch3 3-C6Hs ch3 H nh2 -
110. B.l. ch3 3-F ch3 H OH -
111. B.13. ch3 3-F ch3 H NR, olvadáspont >250 °C
112. B.l. ch3 3-(E)-CH= =CH CH3 ch3 H OH olvadáspont >250 °C
113. B.2. H 3-Cl ch3 3-C1 OH -
114. B.4. ch3 3-C1 ch3 3 Cl OH -
115. B.l. ch3 3—Cl H 3-CH3 OH -
116. B.4. ch3 3-C1 ch3 3-CH3 OH -
117. ** ch3 3-CN ch3 H OH -
160. B.l. ch3 3-CF3 ch3 H OH -
* az 54. vegyületből előállítva funkcióscsoport-átalakítással ** a 104. vegyületből előállítva funkcióscsoport-átalakítással
3. táblázat
Vegyület száma Példa száma R1 R8 Fizikai adatok
39. B.4. CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) H olvadáspont 240 °C (S)
40. B.4. CH2-2-kinolinil H olvadáspont 240 °C;,2 HC1
41. B.4. CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) Ή olvadáspont 260 °C (S)
HU 221 227 BI
4. táblázat
ch3
Vegyület száma Példa száma R2 R4 R5a R6 R8 Fizikai adatok
42. B.6. H H H 4-C1 H olvadáspont 170 °C; .C2H2O4.l/2 H2O
43. B.10. H H H 4-0 OH olvadáspont 180 °C;.H2O
44. B.5. H H CH, 4 Cl H olvadáspont 152 °C
45. B.6. 3-C1 H H 4-C1 H olvadáspont 175 °C; C2H2O4
46. B.5. 3-C1 H CH2CH3 4-C1 OH olvadáspont 132 °C; C2H2O4
47. B.5. 3-C1 H ch3 4-C1 H olvadáspont 115 °C; 3/2C2H2O4
48. B.9. 3-C1 H ch3 4-C1 OH olvadáspont 230 °C
118. B.4. 3 -Cl 3-CH, ch3 4-C1 OH olvadáspont 222 °C
5. táblázat
ch3
Vegyület száma Példa száma -R2-R3- R6 R8
119. B.l. -O-CH2-O- 4-C1 OH
120. B.13. o ch2 0 4-C1 nh2
121. B.l. o CH2 CH2 O 4-C1 OH
122. B.13. -o-ch2-ch2-o- 4-C1 nh2
123. B.l. -O-CH=CH- 4-C1 OH
HU 221 227 Bl
6. táblázat
I
CH3
Vegyület száma Példa száma X R2 R3 R16 R8 Fizikai adatok
124. B.l. O kettős 3-OCHj 4 OCH3 5 0CH3 OH olvadáspont 230 °C
125. B.13. O kettős 3-OCH3 4-OCII; 5-OCH3 nh2 olvadáspont 218 °C
126. B.l. 0 egyes 3—Cl H H OH ,C2H2O4 olvadáspont 160 °C
127. B.l. 0 egyes 3—Cl H H OH -
128. B.16. s kettős 3-C1 H H H -
7. táblázat
Vegyület száma Példa száma R1 R17 R18 RI9 R8 Fizikai adatok
129. B.17. H CN H H H -
130. B.4. ch3 CN H H H olvadáspont 202 °C
131. B.17. H CN H H OH -
132. B.4. ch3 CN H H OH -
133. B.17. H CN H H -CH2CN -
134. B.4. ch3 CN H H -ch2cn olvadáspont 138 °C
135. B.18. H ch3 H H OH -
136. B.4. ch3 ch3 H H OH -
137. B.13. ch3 ch3 H H nh2 olvadáspont >250 °C
138. B.18. H C6Hs H H H -
HU 221 227 Β1
7. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R1 R17 R18 r19 R8 Fizikai adatok
139. B.4. CH3 c6h5 H H H ,3/2(C2H2O4) olvadáspont 180 °C
140. B.18. H C6H5 H H OH -
141. B.4. ch3 C6Hs H H OH -
142. B.13. ch3 c6h5 H H nh2 -
143. B.13. ch3 Cl H H nh2 -
144. B.17. H COOCH2CH3 H H OH -
145. B.4. ch3 COOCH2CH, H H OH -
146. B.l. ch3 H 8-CH3 H OH -
147. B.13. ch3 H 8-CH3 H nh2 ,H2O
148. B.l. ch3 H 7-C1 H OH -
149. B.l. ch3 H 7-CH3 H OH -
150. B.l. ch3 H 5-CH3 H OH -
151. B.l. ch3 H 8-OCH3 H OH -
161. B.l. ch3 H 7-CH3 8-CH3 OH olvadáspont 255 °C
8. táblázat
I
CH3
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R6 R7 R8 Fizikai adatok
152. B.l. 3-OCH2CH3 H 4OCH2CH, H OH ,3/2(C2H2O4)
153. B.l. 3 Cl H H H OH -
154. B.l. 3—Cl H 4-CH3 H OH -
155. B.l. 3—Cl H 4-OCH3 H OH -
156. B.l. 3-CI H 4-CF3 H OH -
157. B.l. 3—Cl H 2-C1 4-C1 OH -
158. B.l. 3 Cl 5-C1 4-C1 H OH -
159. B.l. cHj H 4 Cl H OH -
162. B.l. 3-C1 H 4S-CH, H OH olvadáspont 169 °C
163. B.l. 3-C1 H 4-N(CH3)2 H OH .C2H2O4.H2O; olvadáspont (bomlás) 172 °C
164. B.l. 3—Cl H -CHCH-CH CH-* OH .C2H2O4
* R6 cs R7 együtt kétcrtckű csoportot alkotnak a fcnilrész 3-as és 4-cs helyzete között
HU 221 227 Β1
9. táblázat
Vegyület száma Szén Hidrogén Nitrogén
Talált Számított Talált Számított Talált Számított
57. 67,78 69,66 4,82 5,24 7,83 8,40
58. 58,59 58,50 4,58 4,76 5,96 6,20
59. 69,68 69,80 5,38 5,45 11,06 11,23
60. 65,89 66,67 4,35 4,29 11,30 12,96
62. 66,51 68,56 5,74 5,75 9,67 10,32
63. 66,64 67,50 5,29 5,08 7,63 8,14
64. 62,20 61,60 4,70 4,79 7,97 7,98
65. 58,90 59,59 4,42 4,66 6,79 7,19
68. 64,29 65,29 4,87 4,91 10,13 10,50
71. 60,68 60,62 3,86 4,24 6,87 7,07
73. 54,33 57,67 4,51 4,30 9,26 9,96
74. 66,64 66,26 4,28 4,53 11,33 11,45
75. 66,26 66,26 4,39 4,53 11,30 11,45
79. 59,89 59,16 4,65 4,79 12,18 12,32
80. 64,27 65,54 4,71 4,55 10,36 10,54
81. 64,27 64,17 4,44 4,39 10,92 11,09
82. 65,98 66,43 5,88 5,57 11,61 12,49
85. 66,20 67,31 5,22 5,06 10,44 10,83
86. 64,83 64,81 4,96 5,09 12,12 12,19
87. 69,63 70,58 6,88 6,72 8,70 8,90
88. 65,21 65,42 5,10 5,11 13,22 13,15
97. 71,38 71,97 5,60 5,41 8,17 8,68
98. 71,38 72,11 5,58 5,63 11,31 11,60
100. 71,92 72,50 5,65 5,88 10,92 11,27
103. 70,72 71,71 5,42 5,37 11,80 11,95
104. 60,56 60,63 3,99 3,96 7,84 7,86
105. 60,33 60,75 3,72 4,15 10,28 10,49
106. 62,37 62,29 3,71 3,92 7,71 7,78
108. 74,22 74,50 4,94 4,93 7,83 7,90
109. 74,17 74,64 5,23 5,12 10,60 10,55
110. 68,17 68,43 4,28 4,47 8,75 8,87
115. 65,98 66,13 4,08 4,32 8,53 8,57
116. 66,49 66,67 4,38 4,60 8,47 8,33
117. 67,97 69,93 4,60 4,40 11,14 11,65
120. 67,35 67,40 4,62 4,65 11,14 11,23
121. 67,32 67,77 4,72 4,71 7,78 8,18
122. 67,88 67,90 4,72 4,91 10,88 10,92
123. 69,75 70,23 4,77 4,47 8,06 8,47
128. 65,88 66,12 4,24 4,32 8,37 8,57
132. 65,20 65,25 3,77 3,91 10,42 10,87
136. 66,77 66,67 4,64 4,60 8,34 8,33
142. 69,26 70,09 4,42 4,63 9,59 9,91
HU 221 227 Bl
9. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Szén Hidrogén Nitrogén
Talált Számított Talált Számított Talált Számított
145. 64,36 64,06 4,19 4,48 7,49 7,47
148. 61,88 61,79 3,65 3,84 7,88 8,01
150. 66,56 66,67 4,64 4,60 8,08 8,33
151. 64,76 64,62 4,86 4,45 7,80 8,07
153. 70,99 71,13 5,17 4,86 9,25 9,22
154. 71,67 71,56 5,08 5,15 9,14 8,94
158. 61,72 61,79 3,76 3,84 7,96 8,01
159. 69,28 69,50 5,21 5,29 10,01 10,13
160. 62,71 64,19 3,91 4,04 7,36 8,02
C) Farmakológiai példák
C.l. példa
Farnezil protein-transzferáz gátlás vizsgálata in vitro
A humán farnezil protein-transzferázt lényegében Y. Reiss és munkatársai módszere szerint állítottuk elő [Y. Reiss és munkatársai, Methods: A Companion to Methods in Enzymology 1, 241-245 (1990)]. Humán enzimforrásként szilárd tumorként csupasz egérben szaporodó, vagy egysejtréteges tenyészetben szaporított Kirsten-vírussal transzformált humán csontszarkóma (KHOS) sejteket (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) alkalmaztunk. Röviden, a sejteket vagy tumorokat 50 mmol/1 Tris-t, 1 mmol/1 EDTA-t, 1 mmol/1 EGTA-t és 0,2 mmol/1 fenil-metil-szulfonil-fluoridot tartalmazó pufferben (pH 7,5) homogenizáltuk. A homogenizátumokat 28000 gvel 60 percen keresztül centrifugáltuk, és a felülúszókat összegyűjtöttük. 30-50%-os ammóniumszulfátos frakciót állítottunk elő, és a kapott csapadékot kis mennyiségű (10-20 ml), 20 mmol/1 Tris-t, 1 mmol/1 ditiotreitet és 20 pmol/l ZnCl2-t tartalmazó dializálópufferben újraszuszpendáltuk. Az ammónium-szulfátos frakciót egy éjszakán keresztül ugyanezzel a pufferrel szemben dializáltuk kétszeri váltással. A dializált anyagot 10 χ 1 cm-es Q Fást Flow Sepharose-ra (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) vittük fel, amelyet 0,05 mol/1 nátrium-kloriddal kiegészített 100 ml dializálópufferrel ekvilibráltunk. Az oszlopot 0,05 mol/1 nátriumkloridot tartalmazó további 50 ml dializálópufferrel, majd a dializálópufferben 0,05 mol/1 -> 0,25 mol/1 nátrium-kloridot tartalmazó grádienssel mostuk. Az enzimaktivitást a dializálópufferben 0,25 —>1,0 mol/1 nátrium-klorid lineáris grádienssel eluáltuk. Az oszlopról 4-5 ml térfogatú eluátum frakciókat gyűjtöttünk, és farnezil protein transzferáz aktivitásra analizáltuk. Az enzimaktivitással rendelkező frakciókat összegyűjtöttük, és 100 pmol/l ZnCl2-vel kiegészítettük. Az enzimmintákat -70 °C-on tároltuk.
A farnezil protein-transzferáz aktivitását Famesyl Transzferase [3H] scintillation Proximity Assay-vel (Amersham International plc., Anglia) mértük a gyártó által előírt körülmények között. Az enzim inhibitorainak vizsgálatára 7,4· 103 Bq [3H]-famerzil-piro foszfát szubsztrátot és biotinilezett lamin B peptid szubsztrátot (biotinYRASNRSCAIM) elegyítettünk a vizsgálandó vegyületekkel 50 mmol/1 HEPES-t, 30 mmol/1 MgCl2-t, 20 mmol/1 KCl-t, 5 mmol/1 ditiotreitet, 0,01% Triton-X100-at tartalmazó reakciópufferben. A vizsgált vegyületeket 10 μΐ dimetil-szulfoxidban vittük be, a 100 μΐ végtérfogatban 1, illetve 10 μg/ml koncentráció biztosítására. A reakcióelegyet 35 °C-ra melegítettük. Az enzimreakciót 20 μΐ hígított humán farnezil proteintranszferáz hozzáadásával indítottuk el. Megfelelő enzimkészítmény hozzáadásával 4000-15 000 cpm aktivitású reakcióterméket állítottunk elő 37 °C-on 60 percen keresztül végzett inkubálási periódus alatt. A reakciókat STOP/szcintillációs proximity gyöngy reagens (Amersham) hozzáadásával állítottuk le. A reakcióterméket, vagyis a [3H]-famezil-(Cys)-biotin-lamin B peptidet a szcintillációs proximity gyöngyhöz kapcsolt sztreptavidinen kötöttük meg. A vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy távollétében szintetizálódott [3H]-famezil(Cys)-biotin lamin B peptid mennyiségét cpm-ben határoztuk meg, a számlálást Wallac Model 1480 Microbeta folyadékszcintillációs számlálóval végeztük. A farnezil protein-transzferáz aktivitásnak a termék cpm-jét tekintettük. A vizsgálandó vegyület jelenlétében mért farnezil protein-transzferáz aktivitást a 10% DMSO jelenlétében mért famezil-transzferáz aktivitáshoz viszonyítottuk, és százalékos gátlásként fejeztük ki. Másik vizsgálatsorozatban farnezil protein-transzferáz aktivitást 50%-ban, vagy annál nagyobb mértékben gátló vegyületekkel elvégeztük az enzimaktivitás koncentrációtól függő gátlásának vizsgálatát. A vizsgált vegyületek hatását ezekben a vizsgálatokban IC50-ként (enzimaktivitás 50%-os gátlását előidéző vegyületkoncentráció) LGIC50 komputerprogram (Science Information Division of R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Spring House, PA, USA) alkalmazásával, VAX komputerrel számítottuk ki.
HU 221 227 Bl
10. táblázat
Vegyület száma IC50 (nmol/1)
1. 6,0
2. 8,0
3. 1,7
4. 24
5. 25
7. 1,6
12. 4,2
15. 18,4
24. 2,7
25. 2,2
29. 57
34. 1,6
35. 0,39
36. 2,8
37. 10,1
39. 0,59
42. 910
45. 1000
52. 5,7
58. 2,8
59. 0,14
60. 0,62
61. 1,1
63. 1,0
64. 11,6
66. 4,0
67. 5,9
69. 3,4
71. 26
74. 100
75. 0,86
95. 57
96. 0,11
97. 2,9
98. 6,4
99. 1,7
100. 0,52
146. 68
C.2. példa
Ras-transzformált sejtfenotipus reverzió vizsgálata Aktivált onkogének, például mutáns ras gén inszertálása egér NIH 3T3 sejtekbe a sejteket transzfor5 máit fenotípussá alakítja át. A sejtek tumorra hajlamosak lesznek, félszilárd közegen a tapadástól független szaporodást mutatnak, és elveszítik a kontakt gátlás tulajdonságát. A kontakt gátlás hiánya olyan sejttenyészeteket eredményez, amelyek már nem alkotnak egy10 séges egysejtréteget. A sejtek inkább többsejtes nodulák formájában felhalmozódnak, és igen nagy telítési sűrűségekig szaporodnak a műanyag szövettenyésztő csészékben. Egyes szerek, például a famezil protein-transzferáz inhibitorok, megváltoztatják a ras15 transzformált fenotípust, és visszaállítják az egységes egysejtréteges szaporodást a tenyészetben. Ezt a reverziót könnyen követhetjük a szövettenyésztő lemezeken a sejtek számának számlálásával. A transzformált sejtek magasabb sejtszámot érnek el, mint azok a sej20 tek, amelyek transzformálatlan fenotípussá revertáltak. A transzformált fenotípust revertáló vegyületek tumorellenes hatást fejtenek ki ras gén mutációkat hordozó tumorokban.
Módszer:
A vegyületeket T24-gyel aktivált humán H-ras génnel transzformált NIH3T3 sejtek szövettenyészetében vizsgáltuk. A sejteket 200 000 sejt/rezervoár (9,6 cm2 felület) kezdeti sűrűségben oltottuk le 6-rezervoáros csoportokat tartalmazó szövettenyésztő lemezeken.
A vizsgálandó vegyületeket 3,0 μΐ DMSO-ban azonnal hozzáadtuk a 3,0 ml sejttenyésztő közeghez, a DMSO végkoncentrációja a sejttenyésztő közegben 0,1% volt. A vizsgálandó vegyületeket 5, 10, 50, 100 és 500 nmol/1 koncentrációban vizsgáltuk,
DMSO-val kezelt hordozóanyag-kontrollal együtt. (Abban az esetben, ha 5 nmol/1 koncentrációban nagy aktivitást tapasztaltunk, a vizsgált vegyületet még alacsonyabb koncentrációban is megvizsgáltuk). A sejteket 72 órán keresztül hagytuk szaporodni. Ezután a sej40 teket 1,0 ml tripszin-EDTA sejt disszociációs közeggel leválasztottuk, és Coulter részecskeszámlálóval megszámoltuk.
Mérés:
A sejtek számát sejt/rezervoár mértékegységben fe45 jeztük ki, amelyet Coulter részecskeszámláló alkalmazásával mértünk.
Az összes sejtszámot korrigáltuk a kezdeti sejtsűrűséggel, vagyis 200 000 levonásával.
A kontroll sejtszám=[DMSO-hordozóval inkubált sejtekkel kapott sejtszám - 200 000],
A vizsgált vegyület sejtszám=[a vizsgált vegyülettel inkubált sejtekkel kapott sejtszám - 200 000].
vizsgált vegyület sejtszám
Vizsgált vegyület által kifejtett gátlás (%) = [1--] χ 100.
kontroll sejtszám
Ha elegendő adat állt rendelkezésre, kiszámítottuk idéző vegyületkoncentrációt), amelyeket all. táblázat az IC50 értékeket (az 50%-os enzimaktivitás gátlást elő- 60 bán közlünk.
HU 221 227 BI
11. táblázat
Vegyület száma ICS0 (nmol/1)
5. 32
12. 66
14. 3,8
22. 63
23. 395
24. 16
25. 86
29. 345
34. 3,0
35. 3,4
39. 104
40. 340
56. 23
58. 96
59. 0,4
60. 70
61. 310
63. 53
66. 19
67. 51
68. 35
69. 14
71. 288
72. 4,6
73. 6,1
74. 100
75. 1,7
76. 18
78. 4,6
79. 657
80. 500
81. 83
83. 174
84. 231
86. 91
87. 251
88. 136
89. 24
91. 47
92. 218
93. 45
94. 62
96. 0,78
98. 15
Vegyület száma IC50 (nmol/1)
100. 11
101. 366
102. 24
104. 4,5
105. 3,8
107. 12
109. 409
111. 16
112. 18
119. 46
120. 7
122. 133
123. 41
125. 128
126. 208
128. 177
130. 3,2
130. 547
137. 655
143. 82
146. 65
148. 25
152. 67
153. 3,5
154. 4,5
155. 69
156. 25
160. 40
C.3. példa
Farnezilprotein-transzferáz inhibitor szekunder tumor modell
A famezil protein-transzferáz enzim katalizálja a famezil-pirofoszfátból származó famezil-rész kovalens kapcsolódását a p21ras onkogén termékhez. Ez irányítja a p21ras kapcsolódását a plazmamembránokhoz. A plazmamembránokhoz való kapcsolódás után a p21ras mutáns vagy onkogén formái szolgáltatnak jelet a transzformációra és a rosszindulatú tumorsejtek szabályozatlan szaporodására. Ezért a famezil protein-transzferáz inhibitorok megakadályozzák a p21ras kapcsolódását a membránhoz, és gátolják a ras-sal transzformált tumorok szaporodását.
Csupasz egerek lágyéki régiójába szubkután módon lxlO6 T24-gyel aktivált H-ras génnel transzformált NIH 3T3 fibroblaszt sejtet (T24 sejt) injektáltunk. Miután a tumorokat 3napon keresztül hagytuk kialakulni, elkezdtük a vizsgálandó vegyületekkel a kezelést orális úton. A vizsgálandó vegyületeket 0,ln sósavoldatban 20% β-ciklodextrint tartalmazó oldatban oldottuk, és
HU 221 227 Β1
0,1 ml dózistérfogatban orálisan adagoltuk 10 g egértesttömegre számítva. Rutinszerűen 6,25, 12,5 és 25 mg/kg dózisokat adtunk. A testtömeget és a tumorméretet a kezelés után 15 napon keresztül figyeltük meg. A kezelés végén az állatokat leöltük, és a tu- 5 mórokat lemértük.
„Hordozóval kezelt átlagos tumortömeg” vizsgálandó vegyülettel nem kezelt 10-15 egérből kapott átlagos tumortömeget jelenti.
„Átlagos tumortömeg” a vizsgálandó vegyülettel kezelt 10-15 egérből kapott átlagos tumortömeget jelenti.
átlagos tumortömeg
A tumor tömegének csökkenése %-ban=[l--] χ 100 hordozóval kezelt átlagos tumortömeg
12. táblázat
Vegyület száma A végső tumortömeg %-os csökkenése 25 mg/kg dózis esetén (po)
14. 66
34. 56
35. 39
56. 42
59. 56
75. 86
D) Készítménypéldák
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket amelyek dózisegység formában szisztémás vagy helyi adagolásra alkalmasak meleg vérű állatoknak - az alábbiakban szemléltetjük. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyó- 30 gyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisaddíciós sóját, vagy sztereokémiái izomer formáját értjük.
D.l. példa
Orális oldatok 35 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. A kapott oldat 3 literében feloldunk először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot.
A kapott oldatot egyesítjük az előző oldat fennmaradó 40 részével, hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml eper- és 2 ml egreseszenciát. A kapott oldatot az előző oldattal egyesítjük, és térfogatát vízzel 201-re egészítjük ki. Ily módon teás- 45 kanalanként (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba letöltjük.
D.2. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilíciumdioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db megfelelő keményzselatin-kapszulába töltjük, az egyes kapszulák 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
D.3. példa
Filmbevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és ezután 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk, és újra szitáljuk. Ez20 után hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. Az egész elegyet ezután tablettává préseljük, így 10 000 db tablettát kapunk, az egyes tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Bevonás
10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulózt adunk 150 ml diklórmetánban. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. A kapott oldatot hozzáadjuk az előző oldathoz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót, és az egészet homogenizáljuk. Az így kapott eleggyel bevonókészülékben bevonjuk a tablettamagokat.
D. 4. példa Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot körülbelül 0,5 1 forrásban lévő, injekciókészítésre alkalmas vízben oldunk. Az oldatot körülbelül 50 °C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tej savat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciókészítésre alkalmas vízzel 11 térfogatra kiegészítjük. Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és steril tartályokba letöltjük.
D.5. példa 50 Kúpok g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav és 25 ml polietilénglikol 400 oldatában feloldunk. 12 g felületaktív szert és 300 g trigliceridet összeolvasztunk. A kapott elegyet alaposan összekeverjük az előző oldat55 tál. Az így kapott elegyet 37-38 °C-on öntőformákba öntjük. Ily módon 100 db kúpot kapunk, minden egyes kúp 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.

Claims (18)

1. (I) általános képletű vegyületek, és sztereoizomer formáik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisaddíciós sóik, a képletben a szaggatott vonal adott esetben kötést jelent,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, Ar'-csoport, Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, kinolinil-(l — 6 szénatomosjalkil-csoport, piridil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi(1-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport, mono- vagy di(l —6 szénatomos)alkil-amino(1-6 szénatomos)alkil-csoport, amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, vagy
-Alk'-C( = O)-R9, -Alk'-S( = O)-R9 vagy
-Alk'-S(O)2-R9 általános képletű csoport, amelyekben
Alk' jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
R9 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos)alkil-aminocsoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-8 szénatomos)alkil-amino-csoport,
R2, R3 és R'6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, (1-6 szénatomosjalkiloxi-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, amino(1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, Ar'-csoport, Ar2(1-6 szénatomosjalkil-csoport, Ar2-oxi-csoport, Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonilcsoport, trihalogén-metil-csoport, trihalogén-metoxi-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 4,4dimetil-oxazolil-csoport, vagy
R2 és R3 egymással szomszédos helyzetben együtt egy
-O-CH2-O- (a-1), -o-ch2-ch2-o- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -o-ch2-ch2-ch2- (a-5) vagy -CH=CH-CH=CH- (a-6)
képletű kétértékű csoportot is alkothatnak,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ar'-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxicsoport, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoport, aminocsoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-S(O)-(l -6 szénatomos)alkil-csoport vagy (1-6 szénatomos)alkil-S(O)2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, Ar2-oxi-csoport, trihalogén-metil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoport, di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy
R6 és R7 egymással szomszédos helyzetben együtt egy —O—CH2—O— (c-1) vagy
-CH=CH-CH=CH- (c-2) képletű csoportot is alkothatnak,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, hidroxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, ciano-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, karboxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, mono- vagy di(l —6 szénatomos)alkil-amino(1-6 szénatomosjalkil-csoport, imidazolilcsoport, halogén-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, amino-karbonil-(l -6 szénatomosjalkil-csoport vagy
-O-R10 (b-1),
-S-R'» (b-2),
-N-RR12 (b-3) általános képletű csoport, ahol R'°jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, Ar'-csoport, Ar2-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport vagy -Alk2-OR'3 vagy -Alk2-NR'4R15 általános képletű csoport,
R” jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, Ar'-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R'2 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomosjalkil-amino-karbonil-csoport, Ar'-csoport, Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, természetes aminosav, Ar'karbonil-csoport, Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, amino-karbonil-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, amino-karbonil-csoport, di(l—6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, aminocsoport, (1-6 szénatomosjalkil-amino-csoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-amino-csoport, vagy -Alk2-OR13 vagy -Alk2-NR4'R'5 általános képletű csoport, ahol
Alk2jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil27
HU 221 227 Bl csoport, hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, Ar'-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomos)alkil-csoport,
R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar'-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R15 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonilcsoport, Ar1-csoport vagy Ar2-(l-6 szénatomosjalkil-csoport,
R17 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport vagy Ar1-csoport,
R18 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport vagy halogénatom,
R19 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ar1 jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és
Árjelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
X oxigénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal kötést jelent.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, trihalogén-metoxi-csoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogén(1-6 szénatomosjalkil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomosjalkil-csoport, ciano-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, imidazolilcsoport vagy -NRHR12 általános képletű csoport, amelyben
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, és
R12jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-(l-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, vagy -Alk2-OR13 általános képletű csoport, amelyben
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(3-klór-fenil)-6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-(l-metil-lHimidazol-5-il)-metil]-l-metil-2(lH)-kinolinon;
6- [amino-(4-klór-fenil)-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon; 6-[(4-klór-fenil)-hidroxi-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon;
6-[(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-4(3-etoxi-fenil)-1 -metil-2( 1 H)-kinolinon-monohidroklorid-monohidrát;
6-[amino-(4-klór-fenil)-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-etoxi-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon;
6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-l-metil-4-(3-propil-fenil)-2(lH)-kinolinon, valamint sztereoizomer formái, és gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós sói.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek közül a (B)-6[amino-(4-klór-fenil)-( 1 -metil- lH-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(lH)-kinolinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol a sztereoizomer formában lévő 6-[amino-(4-klór-fenil)-(l-metil1 H-imidazol-5-il)-metil]4-(3-klór-fenil)-1 -metil-2( 1 Hjkinolinon optikai forgatóképessége [a]2D°=+22,86c (c=49,22 mg65 ml metanol).
10. Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, és hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.
11. Eljárás a 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük.
12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerkénti alkalmazásra.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, sejtek abnormális szaporodásának gátlására való alkalmazásra.
14. A 12. igénypont szerinti vegyületek, tumorok növekedésének gátlására való alkalmazásra.
15. A 12. igénypont szerinti vegyületek, proliferatív betegségek gátlására való alkalmazásra.
16. (XII) általános képletű vegyületek - a képletben
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 és R>9 jelentése az 1. igénypontban megadott és sztereoizomer formáik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisaddíciós sóik.
17. (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R'7, R'8 és R‘9 jelentése az 1. igénypontban megadott és sztereoizomer formáik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisaddíciós sóik.
18. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
HU 221 227 Β1
a) e8Y (II) általános képletű éter köztiterméket - a képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vizes savoldatban, előnyösen vizes sósavoldatban hidrolízissel (I-a) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom;
és kívánt esetben a kapott, R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületet N-alkilezéssel R1 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületté alakítjuk (1. reakció vázlat);
b) egy (III) általános képletű keton köztiterméket egy (IV-a) általános képletű köztitermékkel - a képletben
P jelentése adott esetben jelenlévő védőcsoport, amelyet az addíciós reakció után eltávolítunk reagáltatva megfelelő erős bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben (I-b) általános képletű vegyületté alakítunk (2. reakcióvázlat);
c) egy (XXI) általános képletű köztiterméket egy (IV-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására megadott módon, majd savval, például titán-kloriddal kezeljük víz jelenlétében, és a kapott (XXIII) általános képletű köztiterméket megfelelő reagenssel, például Ri7CH2COCl vagy Ri7CH2COOC2H5 általános képletű vegyülettel reagáltatva és kívánt esetben bázissal, például kálium-terc-butoxiddal kezelve (I-b-1) általános képletű vegyületté alakítjuk (3. reakcióvázlat); vagy
d) egy (XIII) általános képletű köztiterméket amelyben
L jelentése egy megfelelő kilépő csoport egy (XIV) általános képletű reagenssel megfelelő oldószerben reagáltatva (I-g) általános képletű vegyületté alakítunk (4. reakcióvázlat), a fenti képletekben R'-R16 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy egy (I) általános képletű vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós só formában lévő vegyületet szabad bázis formává alakítunk lúgos kezeléssel; és/vagy sztereokémiái izomer formákat állítunk elő.
HU9900185A 1995-12-08 1996-10-16 Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use HU221227B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203427 1995-12-08
PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) 1995-12-08 1996-10-16 Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900185A2 HUP9900185A2 (hu) 1999-04-28
HUP9900185A3 HUP9900185A3 (en) 1999-11-29
HU221227B1 true HU221227B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=8220926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900185A HU221227B1 (en) 1995-12-08 1996-10-16 Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6037350A (hu)
EP (2) EP1162201B1 (hu)
JP (1) JP3257559B2 (hu)
KR (1) KR100272676B1 (hu)
CN (1) CN1101392C (hu)
AP (1) AP1108A (hu)
AR (1) AR004992A1 (hu)
AT (2) ATE321757T1 (hu)
AU (1) AU711142B2 (hu)
BG (1) BG62615B1 (hu)
BR (1) BR9610745A (hu)
CA (1) CA2231105C (hu)
CY (1) CY2289B1 (hu)
CZ (1) CZ293296B6 (hu)
DE (2) DE69620445T2 (hu)
DK (2) DK1162201T3 (hu)
EA (1) EA000710B1 (hu)
EE (1) EE03484B1 (hu)
ES (2) ES2175137T3 (hu)
HK (2) HK1012188A1 (hu)
HR (1) HRP960576B1 (hu)
HU (1) HU221227B1 (hu)
IL (1) IL123568A (hu)
MX (1) MX9802068A (hu)
MY (1) MY114444A (hu)
NO (1) NO314036B1 (hu)
NZ (1) NZ320244A (hu)
PL (1) PL184171B1 (hu)
PT (2) PT865440E (hu)
SI (2) SI1162201T1 (hu)
SK (1) SK283335B6 (hu)
TR (1) TR199800825T2 (hu)
TW (1) TW494101B (hu)
UA (1) UA57717C2 (hu)
WO (1) WO1997021701A1 (hu)
ZA (1) ZA9610254B (hu)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2175137T3 (es) * 1995-12-08 2002-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa.
DE69807222T2 (de) 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
US20030114503A1 (en) * 1997-06-16 2003-06-19 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
DK1097150T3 (da) * 1998-06-16 2004-07-26 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater
US6420555B1 (en) 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
TR200003882T2 (tr) * 1998-07-06 2001-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Artropatilerin tedavisi için farnesil protein transferaz inhibitörleri.
EA003877B1 (ru) * 1998-07-06 2003-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие in vivo радиосенсибилизирующими свойствами
FR2780892B1 (fr) * 1998-07-08 2001-08-17 Sod Conseils Rech Applic Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
OA11645A (en) * 1998-08-27 2004-11-16 Pfizer Prod Inc Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents.
CA2341739C (en) 1998-08-27 2005-07-12 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
AU2478500A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EE04962B1 (et) * 1998-12-23 2008-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, ühendi kasutamine ravimina ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
DE60020812T2 (de) 1999-02-11 2006-05-04 Pfizer Products Inc., Groton Heteroaryl-substituierte chinolin-2-on derivate verwendbar als antikrebsmittel
US6143766A (en) * 1999-04-16 2000-11-07 Warner-Lambert Company Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase
EP1420015A1 (en) * 1999-06-11 2004-05-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Imidazolyl derivatives
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
RU2298417C2 (ru) * 1999-11-09 2007-05-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Продукт, включающий ингибитор трансдукции сигналов гетеротримерных протеинов g в комбинации с другим цитостатическим средством, для терапевтического применения при лечении рака
ATE259365T1 (de) * 1999-11-30 2004-02-15 Pfizer Prod Inc Chinolinderivate verwendbar zur hemmung der farnesyl-protein transferase
HN2000000266A (es) * 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
SI1255537T1 (sl) * 2000-02-04 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk
US6838467B2 (en) 2000-02-24 2005-01-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Dosing regimen
JP2003525246A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
CA2397446A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents
JP2003525236A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
US20030212008A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
JP2003525252A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
AU2001239275A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
WO2001064199A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
WO2001064197A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
CA2397240A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Peter Albert Palmer Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
AU2001256166A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
AU2001252147A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
US6844357B2 (en) * 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
AU2001293835A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
AU2001293826A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2001293829A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives
JP4974438B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
ATE434615T1 (de) 2000-11-21 2009-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
US20040044032A1 (en) * 2000-11-28 2004-03-04 End David William Farnesyl protein transfer inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
JP2004516287A (ja) * 2000-12-19 2004-06-03 ファイザー・プロダクツ・インク ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形および製造方法
ES2263684T3 (es) * 2000-12-27 2006-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4-heterociclil-quinolina y -quinazolina que inhiben la farnesil transferasa.
DE60117847T2 (de) * 2000-12-27 2006-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
WO2002056884A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
DE60230017D1 (de) * 2001-02-15 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
DE60202755T2 (de) * 2001-03-12 2006-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen
US20020151563A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-17 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth
US6706699B2 (en) * 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
WO2003000266A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US6740757B2 (en) 2001-08-29 2004-05-25 Pfizer Inc Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
US7408063B2 (en) 2001-12-19 2008-08-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors
CA2478813C (en) * 2002-03-22 2011-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
AU2003229688B2 (en) 2002-04-15 2009-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
US20040265315A1 (en) * 2002-09-05 2004-12-30 Christine Dingivan Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US20050003422A1 (en) 2003-07-01 2005-01-06 Mitch Reponi Methods for assessing and treating cancer
EP1660087A2 (en) * 2003-07-22 2006-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
CA2536238C (en) 2003-08-18 2015-04-07 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
JP4794445B2 (ja) * 2003-09-23 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US7572916B2 (en) 2004-05-03 2009-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline
CN100567292C (zh) 2004-05-03 2009-12-09 詹森药业有限公司 制备咪唑化合物的非对映选择性合成方法
US7524961B2 (en) 2004-05-03 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Diastereoselective addition of lithiated N-methylimidazole on sulfinimines
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
JP5225092B2 (ja) * 2005-10-14 2013-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チピファルニブの新規ｉｖ調合物
WO2007075923A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
AU2007240437B2 (en) 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MX2009002151A (es) 2006-08-28 2009-07-03 Kirin Pharma Kk Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas.
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
JO2959B1 (en) 2007-05-14 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
DK2160386T3 (da) * 2007-05-23 2012-08-27 Allergan Inc Terapeutiske ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinylforbindelser
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
BRPI0818810A2 (pt) 2007-10-31 2014-10-29 Medimmune Llc Esqueletos d polipeptídeo recombinante e multimérico, molécula de ácido n ucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, biblioteca de exibição de polipeptídeo, coleção de moléculas de ácido nucleico isolado, métodos para obter um esqueleto de polipeptídeo e pelo menos dois esqueletos, para detectar um composto em uma amostra, para capturar um composto em uma amostra, para prevenir, tratar, controlar ou melhorar uma doença, para diagnose ou formação de imagem de uma doença para purificar e produzir um esqueleto, para ensaiar ou detectar a ligação de um esqueleto a um alvo, para usar o esqueleto e para prevenir, tratar, melhora ou controlar câncer, composição estéril, isenta de pirógeno, composição farmacêutica, e, processo escalável.
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0921113A2 (pt) * 2008-11-13 2016-02-16 Link Medicine Corp tratamento de proteinopatias usando um inibidor de farnesil transferase.
JP2012508768A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 リンク・メディスン・コーポレーション アザキノリノン誘導体及びその使用
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR20130006664A (ko) 2010-03-16 2013-01-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인다졸 화합물 및 그의 용도
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CN103328971B (zh) 2010-07-28 2016-09-28 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013263043B2 (en) 2012-05-16 2016-06-16 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
PL2909192T3 (pl) 2012-10-16 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
US10100123B2 (en) 2013-06-06 2018-10-16 Pierre Fabre Medicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
KR20160054501A (ko) 2013-08-26 2016-05-16 맵백스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
WO2015057629A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
TN2016000179A1 (en) 2013-12-06 2017-10-06 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor.
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
WO2015187811A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
ES2834739T3 (es) 2014-12-11 2021-06-18 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
PL3265123T3 (pl) 2015-03-03 2023-03-13 Kymab Limited Przeciwciała, zastosowania i sposoby
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3285768B1 (en) 2015-04-21 2020-12-30 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
DK3277842T5 (da) 2015-08-17 2020-08-31 Kura Oncology Inc Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer
WO2017034877A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as cb-1 inverse agonists
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
KR20190082247A (ko) 2016-11-03 2019-07-09 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법
US10954210B2 (en) 2016-12-08 2021-03-23 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
AU2019270163A1 (en) 2018-05-18 2020-12-03 Kura Oncology, Inc. Synthesis of tipifarnib
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
TW202327590A (zh) 2021-11-30 2023-07-16 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法
WO2023141082A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101115A (en) * 1980-10-23 1983-01-12 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
ES2175137T3 (es) * 1995-12-08 2002-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69635966D1 (de) 2006-05-18
MX9802068A (es) 1998-08-30
CY2289B1 (en) 2003-07-04
JP3257559B2 (ja) 2002-02-18
HK1042482A1 (en) 2002-08-16
DE69620445T2 (de) 2002-12-12
MY114444A (en) 2002-10-31
ES2175137T3 (es) 2002-11-16
TR199800825T2 (xx) 1998-08-21
HK1042482B (zh) 2006-06-09
BR9610745A (pt) 1999-07-13
WO1997021701A1 (en) 1997-06-19
DK0865440T3 (da) 2002-07-22
SK283335B6 (sk) 2003-06-03
HRP960576B1 (en) 2002-04-30
KR100272676B1 (ko) 2000-11-15
EP1162201A9 (en) 2002-04-03
US6169096B1 (en) 2001-01-02
CZ157398A3 (cs) 1998-10-14
ZA9610254B (en) 1998-06-05
HRP960576A2 (en) 1998-02-28
KR19990063891A (ko) 1999-07-26
HUP9900185A2 (hu) 1999-04-28
CN1101392C (zh) 2003-02-12
HUP9900185A3 (en) 1999-11-29
CA2231105A1 (en) 1997-06-19
EP1162201B1 (en) 2006-03-29
PL184171B1 (pl) 2002-09-30
SK70498A3 (en) 1998-10-07
US6420387B1 (en) 2002-07-16
CA2231105C (en) 2005-09-13
PT865440E (pt) 2002-09-30
AP1108A (en) 2002-10-02
EP1162201A2 (en) 2001-12-12
US6037350A (en) 2000-03-14
SI0865440T1 (en) 2002-08-31
AP9801257A0 (en) 1998-06-30
EE9800146A (et) 1998-10-15
CN1203598A (zh) 1998-12-30
ES2260156T3 (es) 2006-11-01
NO314036B1 (no) 2003-01-20
NO980927D0 (no) 1998-03-04
EP0865440B1 (en) 2002-04-03
HK1012188A1 (en) 1999-07-30
IL123568A0 (en) 1998-10-30
EP0865440A1 (en) 1998-09-23
ATE215541T1 (de) 2002-04-15
CZ293296B6 (cs) 2004-03-17
DK1162201T3 (da) 2006-07-17
PT1162201E (pt) 2006-08-31
DE69620445D1 (de) 2002-05-08
EE03484B1 (et) 2001-08-15
NZ320244A (en) 1999-06-29
UA57717C2 (uk) 2003-07-15
AU7294896A (en) 1997-07-03
IL123568A (en) 2001-08-08
SI1162201T1 (sl) 2006-08-31
BG62615B1 (en) 2000-03-31
AR004992A1 (es) 1999-04-07
PL325962A1 (en) 1998-08-17
BG102458A (en) 1999-06-30
NO980927L (no) 1998-06-08
DE69635966T2 (de) 2006-11-30
EP1162201A3 (en) 2003-11-26
AU711142B2 (en) 1999-10-07
JPH10511405A (ja) 1998-11-04
ATE321757T1 (de) 2006-04-15
EA000710B1 (ru) 2000-02-28
EA199800443A1 (ru) 1998-10-29
TW494101B (en) 2002-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221227B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1019395B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
JP4308919B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性キナゾリノン類
US6187786B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
JP4974439B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
EP1339709B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
MXPA99009763A (en) Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
MXPA98002067A (en) Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer