SK283335B6 - (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze - Google Patents

(Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283335B6
SK283335B6 SK704-98A SK70498A SK283335B6 SK 283335 B6 SK283335 B6 SK 283335B6 SK 70498 A SK70498 A SK 70498A SK 283335 B6 SK283335 B6 SK 283335B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
methyl
formula
imidazol
quinolinone
Prior art date
Application number
SK704-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK70498A3 (en
Inventor
Marc Gaston Venet
Patrick Ren Angibaud
Philippe Muller
G�Rard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK70498A3 publication Critical patent/SK70498A3/sk
Publication of SK283335B6 publication Critical patent/SK283335B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisujú sa (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I), ich stereoizomerické formy a farmaceuticky prijateľné soli s kyselinami alebo zásadami, kde prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbu; X je kyslík alebo síra a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch. Spôsob a medziprodukty na prípravu týchto derivátov, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze. Deriváty vzorca (I) nachádzajú použitie pri liečbe rakoviny pľúc, rakoviny slinivky brušnej, rakoviny hrubého čreva, hematopoetických nádorov lymfatickej rady, myeloidnej leukémie, folikulárnej rakoviny štítnej žľazy, myelodysplastického syndrómu (MDS), nádorov mezenchýmového pôvodu (napr. fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómu, teratokarcinómu, neuroblastómu, gliómu, benígnych nádorov kože, karcinómu prsníka, karcinómu obličiek, karcinómu vaječníka, karcinómu močového mechúra a epidermálneho karcinómu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov inhibujúcich famezyl protein transferázu, spôsobu a medziproduktov na ich prípravu, ich použitia a farmaceutických kompozícií na ich báze.
Doterajší stav techniky
Onkogény často kódujú proteínové zložky signálnych dráh, ktoré vedú k stimulácii bunkového rastu a k mitogenéze. Expresia onkogénu v kultivovaných bunkách vedie k transformácii buniek, charakterizovanej schopnosťou buniek rásť na mäkkom agare a rastom buniek v hustých ložiskách bez kontaktnej inhibície prítomnej pri netransformovaných bunkách. Mutácia a/alebo nadmerná expresia istých onkogénov je často asociovaná s ľudskými nádormi. Jedna skupina onkogénov je známa ako ras a bola identifikovaná u cicavcov, vtákov, hmyzu, mäkkýšov, rastlín, húb a kvasiniek. Rodina cicavčích ras onkogénov sa skladá z troch hlavných členov („izoforiem“): H-ras, K-ras a N-ras onkogénov. ras onkogény kódujú vysoko príbuzné proteíny genericky známe ako p21ras. Pokiaľ sú pripojené na plazmatické membrány, dávajú mutantné a onkogénne formy p21ras signál pre transformáciu a nekontrolovateľný rast malígnych nádorových buniek. Na získanie tohto transformačného potenciálu musí pri prekurzorc p21ras onkoproteínu prebehnúť famezylácia cysteínového zvyšku umiestneného v karboxyterminálnom tetrapeptide. Preto, inhibitory enzýmu, ktorý katalyzuje túto modifikáciu, famezyl protein transferázy, budú brániť pripojeniu p21ras na membránu a budú blokovať aberantný rast ras-transformovaných tumorov. Preto je v odbore všeobecne prijímané, že inhibitory famezyl transferázy môžu byť veľmi účinnými protinádorovými látkami pre tumory, v ktorých ras spôsobuje transformáciu.
Pretože mutované, onkogénne formy ras sú často nachádzané pri mnohých ľudských nádoroch, hlavne v 50 % karcinómov slinivky brušnej a hrubého čreva (Kohl et al., Science, 260, 1843 - 1837, 1993), súdi sa, že inhibitory farnezyl transferázy môžu byť veľmi účinné proti týmto typom karcinómov.
V EP-0371564 sú opísané (lH-azol-l-ylmetyl) chinolíny a chinolinónové deriváty, ktoré suprivujú elimináciu retínových kyselín z plazmy. Niektoré z týchto zlúčenín tiež majú schopnosť inhibovať tvorbu androgénov z progestínov a/alebo inhibovať pôsobenie aromatázového enzýmového komplexu.
Neočakávane sa zistilo, že predkladané nové zlúčeniny, ktoré všetky majú fenylový substituent v 4-pozícii 2-chinolinónovej skupiny a kde imidazolová skupina je naviazaná cez atóm uhlíka na zvyšok molekuly, majú inhibičnú aktivitu pre famezyl transferázu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I)
(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) alebo (a-6);
ich stereoizomerické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami, kde prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbu;
X je kyslík alebo síra;
R1 je vodík, C].12alkyl, Ar1, ArC^alkyl, chinolinylCj.6alkyl, pyridylC1.6alkyl, hydroxyC^alkyl, C1.6alkyloxyC1.6alkyl, mono- alebo di(C|.6alkyl)aminoCi.6alkyl, aminoC^alkyl, alebo zvyšok vzorca - Alk'-C(=O)-R9, -Alk'-S(O)-R9 alebo -Alk’-S(O)2-R9, kde Alk1 je Cj^alkándiyl,
R9 je hydroxy, C|.6alkyl, C^alkyloxy, amino, C^alkylamino alebo C|.8alkylamino substituovaný C1.salkyloxykarbonylom;
R2, R3 a R16 sú každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyano, Cj.6alkyl, C|.6alkyloxy, hydroxyC1.6alkyloxy, C|.6_ alkoxyC].6alkoxy, aminoC^alkoxy, mono- alebo di(C|.6alkyl)aminoCi.6alkyloxy, Ar1, A^Ci^alkyl, Ar:oxy, Ar2C|.6_ alkyloxy, hydroxykarbonyl, C^alkyloxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C2_6alkenyl, 4,4-dimetyloxazolyl; alebo pokiaľ sú v susednej polohe, môžu R2 a R3 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-o-ch2-o-o-ch2-ch2-o-O-CH=CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH=CHR4 a R5 sú nezávisle vodík, halogén, Ar1, C^alky], hydroxyCi_6alkyl, Ci_6alkyloxyC1.6alkyl, C1.6alkyloxy, C^alkyltio, amino, hydroxykarbonyl, Cl 6alkyloxykarbonyl, Cb6alkylS(O)Cj.6alkyl alebo C1.6alkylS(O)2C1.6alkyl;
Rs a R7 sú každý nezávisle vodík, halogén, kyano, Ci_6alkyl, Cl.6alkyloxy, Ar:oxy, trihalogénmetyl, C^alkyltio, di(Cwalkyl)amino alebo pokiaľ sú v susednej polohe, môžu R6 a R7 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca
-O-CH2-O- (c-1) alebo
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodík, Cj^alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, C^alkyloxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonylC].6alkyl, kyanoCi_6alkyl, C1.6alkyloxykarbonylC|.6alkyl, karboxyC1.6alkyl, hydroxyCj.6alkyl, aminoCbflalkyl, mono- alebo di(C1.6alkyl)aminoC1.6alkyl, imidazolyl, halogénC1.6alkyl, C^alkyloxyCbéalkyl, aminokarbonylC1.6alkyl alebo zvyšok vzorca -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-RR12 (b-3), kde R10 je vodík, C1_ealkyl, C^alkylkarbonyl, Ar1, Ar2C].6alkyl, C^alkyloxykarbonylC-i-äalkyl, zvyšok vzorca -Alk2-OR13 alebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Cmjalkyl, Ar1 alebo Ai^C^alkyl;
R12 je vodík, C^alkyl, Ci^alkylkarbonyl,
C1_6alkyloxykarbonyl, C^alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2C].6alkyl, Cj^alkylkarbonylCi^alkyl, zvyšok prirodzenej aminokyseliny, Ar'karbonyl, Ar2Cb6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci.6alkyloxyCi_alkylkarbonyl, hydroxy, CMalkyloxy, aminokarbonyl, di(C1.6alkyl)aminoC1.6alkylkarbonyl, amino, C^alkylamino, C^alkylkarbonylamino alebo zvyšok vzorca -Alk2-OR13 alebo -Alk2-NR14R15; kde Alk2 je C^alkándiyl;
R13 je vodík, Cu6alkyl, C1.6alkylkarbonyl, hydroxyCi_6alkyl, Ar1 alebo Ai^C^alkyl;
R14 je vodík, C^alkyl, Ar1 alebo Ar2C].6alkyl; R15 je vodík, C1.6alkyl, Cbcalkylkarbonyl alebo
Ar2CI.6alkyl;
SK 283335 Β6
R17 je vodík, halogén, kyano, Ci_6alkyl, C^alkyloxykarbonyl, Ar1;
R18 je vodík, C^alkyl, Cj^alkyloxy alebo halogén; R19 je vodík alebo C^alkyl; Ar1 je fenyl alebo fenyl substituovaný Ci.čalkylom, hydroxy, amino, Ci_6alkyloxy alebo halogénom; a
Ar2 je fenyl alebo fenyl substituovaný Cb6alkylom, hydroxy, amino, Ci.6alkyloxy alebo halogénom.
Ako je použité v nasledujúcich definíciách a ďalej, halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód; C1.6alkyl znamená nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo s rozvetveným reťazcom majúce od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobne; C|.8-alkyl zahŕňa nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo s rozvetveným reťazcom ako sú definované C|.6alkyly, rovnako ako ich vyššie homológy obsahujúce 7 alebo 8 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl alebo oktyl; C112alkyl opäť zahŕňa C|.galkyl a jeho vyššie homológy obsahujúce 9 až 12 atómov uhlíka, ako je napríklad nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; Ci.i6alkyl opäť zahŕňa Cj.12alkyl a jeho vyššie homológy obsahujúce 13 až 16 atómov uhlíka, ako je napríklad tridecyl, tetradecyl, pentedecyl a hcxadccyl; C2-6alkenyl definuje uhľovodíkové radikály s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojnú väzbu a majúce od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl a podobne; C^alkéndiyl definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s bivalentným priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry. Termín ,,C(=O)“ znamená karbonylovú skupinu, ,,S(O)“ znamená sulfoxid a „S(O)2“ znamená sulfón. Termín „prirodzená aminokyselina“ znamená prirodzenú aminokyselinu, ktorá je viazaná kovalentnou amidovou väzbou tvorenou stratou molekuly vody medzi karboxylovou skupinou aminokyseliny a aminoskupinou zvyšku molekuly. Príklady prirodzených aminokyselín sú glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín, fenylalanín, tryptofán, serín, treonin, cysteín, tyrozín, asparagín, glutamín, kyselina asparágová, kyselina glutamová, lyzín, arginín, histidín.
Farmaceutický prijateľné kyslé alebo bázické adičné soli ako sú tu uvedené zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické kyslé a netoxické bázické adičné soli, ktoré môžu zlúčeniny podľa vzorca (I) vytvárať. Zlúčeniny podľa vzorca (I), ktoré majú bázické vlastnosti, môžu byť konvertované na ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli reakciou uvedenej bázy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny ako je halogenovodíkové kyseliny, napr. chlorovodíkovú alebo bromovodíkovú kyselinu; sírovú; dusičnú; fosforečnú a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťavcľová, malónová, jantárová (t. j. butándioová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Zlúčenina podľa vzorca (I), ktorá má kyslý charakter, môže byť konvertovaná na svoju farmaceutický prijateľnú bázickú adičnú soľ reakciou uvedenej kyslej formy s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Vhodné formy bázických solí zahŕňajú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a soli kovov alkalických zemín, napr. Utne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napr. benzatinové, N-metyl-D-gluka mínové, hydrabamínové soli, a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobne.
Termín kyslé alebo bázické adičné soli tiež zahŕňa hydráty a adičné formy s rozpúšťadlom, ktoré je zlúčenina podľa vzorca (I) schopná tvoriť. Príklady takých foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobne.
Termín stereochemicky izomerické formy zlúčenín podľa vzorca (I), ako je tu použitý, definuje všetky možné zlúčeniny tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakou sekvenciou väzieb, ale majúcimi rôzne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, ktoré zlúčenina podľa vzorca (I) môže vytvárať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo zmienené inak, chemické označenie zlúčenín zahŕňa zmes všetkých možných stereochemicky izomerických foriem, ktoré uvedená zlúčenina môže tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekulárnej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomerické formy zlúčenín podľa vzorca (I) tak v čistej forme, ako vo forme zmesi, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vzorca (I) môžu tiež existovať v svojej tautomérnej forme. Také formy, i keď nie sú explicitne ukázané nad vzorcom, tiež spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Ako je tu ďalej použité, termín „zlúčenina podľa vzorca (I)“ zahŕňa tiež všetky farmaceutický prijateľné kyslé alebo bázické adičné soli a všetky stereoizomerické formy.
Preferovane je substituent R18 umiestnený v 5 alebo 7 pozícii chinolinónovej skupiny a substituent R19 je umiestnený v 8 pozícii, pokiaľ je R18 v 7 pozícii.
Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde X je kyslík.
Tiež sú zaujímavé tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde bodkovaná línia znamená väzbu, takže je tvorená dvojná väzba.
Inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R1 je vodík, C|.6alkyl, Ci_6alkyloxyC].6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl alebo radikál vzorca -Alk'-C(=O)-R9, kde Alk1 je metylén a R9 je C,_salkylamino substituovaný Ci^alkyloxykarbonylom.
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R3 je vodík alebo halogén; a R2 je halogén, Ci_6alkyl, C2.6alkylén, C^alkyloxy, trihalogénmetoxy alebo hydroxyC].6alkyloxy.
Ďalšou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R2 a R3 sú na susedných pozíciách a dohromady tvoria bivalentný radikál podľa vzorca (a-1), (a-2) alebo (a-3).
Ešte ďalšou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R5 je vodík a R4 je vodík alebo C^alkyl.
Ešte inou skupinou zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R7 je vodík a R6 je C^alkyl alebo halogén, preferovane chlór, najmä 4-chlór.
Určitou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R8 je vodík, hydroxy, halogénC16alkyl, hydroxyCj.6alkyl, kyanoC].6alkyl, C|.6alkylkarbonylC|.6alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NRNR12, kde R11 je vodík alebo C^^alkyl a R12 je vodík, C^alkyl, C^alkyloxy, hydroxy, Ci.6alkyloxyCi_6alkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk2-OR13, kde R13 je vodík alebo C^alkyl.
Preferovanými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde R1 je vodík, Cj^alkyl, C1.6alkyloxyC1.6alkyl, di(C|_6alkyl)aminoC|.6alkyl alebo radikál vzorca -Alk1-C(=O)-R9, kde Alk1 je metylén a R9 je Ci_8alkylamino substituovaný Ci_6alkylkarbonylom; R2 je halogén, C^alkyl, C2.6alkenyl, Ci_s-alkyloxy, trihalogénmetoxy, hydroxyC^alkyloxy alebo Ar1;
R3 je vodík; R4 je metyl naviazaný na dusík v 3-pozícii imidazolu; R5 je vodík; R6 je chlór; R7 je vodík; R8 je vodík, hydroxy, halogénC^ealkyl, kyanoCi_6alkyl, C|.6alkyloxykarbonylCj.6alkyl, imidazolyl alebo radikál vzorca -NR1'R12, kde R11 je vodík alebo C|.i2alkyl a R12 je vodík, C].6alkyl, C1.6alkyloxy, C|.čalkyloxyC1.6alkylkarbonyl alebo radikál vzorca -Alk2-OR13, kde R13 je Ci^alkyl; R17 je vodík a R18 je vodík.
Najviac sú preferované zlúčeniny 4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-y ljmetyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón, 6-(amino(4-chloro fenyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-5 -ylmetyl)-4-( 3 -chlorofenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-((4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3 -etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón monohydrochlorid monohydrát;
6-(amino(4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón;
6-amino(4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5 -yl)metyl)-l-metyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-chinolinón; jeho stereoizomerická forma alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá alebo bázická adičná soľ; a (B)-6-(amino(4-chloro fenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)-metyl)-4-(3 -chlorofenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá alebo bázická adičná soľ.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde X je kyslík, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), môžu byť pripravené hydrolýzou éterového medziproduktu vzorca (II), kde R je C, 6alkyl, podľa v odbore známych metód, ako je miešanie medziproduktu podľa vzorca (II) vo vodnom roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je napríklad kyselina chlorovodíková. Následne môže byť vzniknutý chinolinón, kde R1 je vodík, transformovaný na chinolinón, kde R1 má význam ako je tu definované okrem vodíka, pomocou v odbore známej N-alkylácie.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R8 je hydroxy, kde uvedené zlúčeniny sú označované ako zlúčeniny podľa vzorca (I-b), môžu byť pripravené reakciou ketónového medziproduktu podľa vzorca (III) s medziproduktom podľa vzorca (IV-a), kde P je voliteľná chrániaca skupina, ako je napríklad sulfonylová skupina, napr, dimetylaminosulfonylová skupina, ktorá môže byť odstránená po adičnej reakcii. Uvedená reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej silnej bázy, ako je napríklad butyllítium vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán a prítomnosť vhodného silánového derivátu, ako je napríklad trietylchlorosilán. Počas procesu spracovania je prechodný silánový derivát hydrolyzovaný. Iné postupy s chrániacimi skupinami analogickými k derivátom silánu môžu byť tiež použité.
Zlúčeniny podľa vzorca (I-b-1), čo sú zlúčeniny podľa vzorca (I-b), kde bodkovaná línia je väzba a R1 je vodík, môžu byť pripravené reakciou medziproduktu podľa vzorca (XXI) s medziproduktom podľa vzorca (IV-a), ako je tu opísané na syntézu zlúčenín podľa vzorca (I-b). Takto získaný medziprodukt podľa vzorca (XXII) podlieha otvoreniu kruhu izoxazolovej skupiny zmiešaním s kyselinou, ako je napr. TiCl3, v prítomnosti vody. Nasledujúce ošetrenie medziproduktu podľa vzorca (XXIII) vhodným činidlom, ako je napr. R17CH2COC1 alebo R,7CH2COOC2H5, dáva buď priamo zlúčeninu podľa vzorca (I-b-1), alebo medziprodukt, ktorý môže byť konvertovaný na zlúčeninu podľa vzorca (I-b-1) ošetrením bázou, ako je napríklad terciálny butylát draselný.
pripravené ošetrením medziproduktu podľa vzorca (XVI), tu opísaného ďalej, za kyslých podmienok.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R8 je radikál podľa vzorca -N-R1IR12, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-g), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu podľa vzorca (XIII), kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén, s činidlom podľa vzorca (XIV). Uvedená reakcia môže byť vykonaná miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) môžu byť pripravené tiež konvertovaním zlúčenín podľa vzorca (I) na iné zlúčeniny podľa vzorca (I).
Zlúčeniny, kde bodkovaná línia znamená väzbu, môžu byť konvertované na zlúčeniny, kde bodkovaná línia neznamená väzbu, pomocou v odbore známych metód hydrogenácie. Naopak, zlúčeniny, kde bodkovaná línia neznamená väzbu, môžu byť konvertovane na zlúčeniny, kde bodkovaná línia znamená väzbu v odbore známymi oxidačnými reakciami.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R8 je hydroxy, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b), môžu byť konvertované na zlúčeniny podľa vzorca (I-c), kde R8a má význam R10 s výnimkou vodíka, pomocou v odbore známych O-alkylačných alebo O-acylačných reakcií, ako napríklad, reakciou zlúčeniny podľa vzorca (I-b) s alkylačným činidlom ako je R8a-W za vhodných podmienok, ako je napríklad dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napr. DMF, v prítomnosti bázy', napríklad hydridu sodného. W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén alebo sulfonylová skupina.
Ako alternatíva k uvedenému reakčnému postupu, zlúčenina podľa vzorca (I-c) môže byť tiež pripravená reakciou medziproduktu podľa vzorca (I-b) s činidlom podľa vzorca R8a-OH v kyslom médiu.
Zlúčeniny podľa vzorca (I-b) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny podľa vzorca (I-g), kde R11 je vodík a R12 je C|.^alkylkarbonyl, reakciou zlúčenín podľa vzorca (I-b) v kyslom médiu, ako je kyselina sírová, s C| ,6alkylCN v reakcii Ritterovho typu. Ďalej, zlúčeniny podľa vzorca (I-b) môžu tiež byť konvertované na zlúčeniny podľa vzorca (I-g), kde R11 a R12 sú vodík, reakciou zlúčeniny (I-b) s octanom amónnym a potom ošetrením NH3(vodným).
Zlúčeniny podľa vzorca (I-b) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I-d), kde R8 je vodík, uvedením zlúčenín podľa vzorca (I-b) do vhodných redukčných podmienok, ako je miešanie v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je bórhydrid sodný, alebo alternatívne miešaním zlúčenín podľa vzorca (I-b) v kyseline octovej v prítomnosti formamidu. Ďalej, zlúčeniny podľa vzorca (I-d), kde R8 je vodík, môžu byť konvertovane na zlúčeniny podľa vzorca (I-e), kde R8b je C].6alkyl reakciou zlúčenín podľa vzorca (I-d) s činidlom podľa vzorca (V) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad, „diglyme“ v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad butylát draselný.
Zlúčenina podľa vzorca (I-f), definovaná ako zlúčenina podľa vzorca (I), kde X je síra, môže byť pripravená reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny podľa vzorca (I-a) s činidlom ako je sírnik fosforečný alebo Lavessonove činidlo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R1 je vodík a X je kyslík, kde uvedené zlúčeniny sú definované ako zlúčeniny podľa vzorca (I-a-1), môžu byť pripravené reakciou nitrónu podľa vzorca (VI) s anhydridom karboxylovej kyseliny, ako je napríklad anhydrid kyseliny octovej, za vytvorenia zodpovedajúceho esteru na 2 pozícii chinolínovej skupiny. Uvedený chinolínový ester môže byť hydrolyzovaný in situ na zodpovedajúci chinolinón pri použití bázy, ako je napríklad uhličitan draselný.
1. tvorba «at«ru
2. hydrolýsa
R3 R’‘ R4
Alternatívne, zlúčenina podľa vzorca (I-a-1) môže byť pripravená reakciou nitrónu podľa vzorca (VI) so sulfonyl obsahujúcim elektrofilným činidlom ako je napríklad paratoluénsulfonylchlorid v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný. Reakcia najskôr vyžaduje tvorbu 2-hydroxchinolínového derivátu, ktorý je potom tautomerizovaný na požadovaný chinolinónový derivát. Použitie v odbore známych podmienok katalýzy fázového prenosu môže zvýšiť rýchlosť reakcie.
Zlúčeniny podľa vzorca (I-a-1) môžu byť tiež pripravené intramolekulámym fotochemickým prestavením zlúčenín podľa vzorca (VI). Uvedená prestavba môže byť uskutočnená rozpustením reakčných zložiek v rozpúšťadle inertnom k reakcii a ožiarením pri vlnovej dĺžke 366 nm. Je výhodné použiť odplynené roztoky a vykonať reakciu za inertnej atmosféry, ako je napríklad argón bez kyslíka alebo plynný dusík, na minimalizáciu nežiaducich vedľajších účinkov reakcie alebo kvôli redukcii zisku.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) môžu byť tiež konvertované jedna na druhú pri použití v odbore známych reakcií alebo transformácií funkčných skupín. Veľa takých transformácií už tu bolo opísaných. Inými príkladmi sú hydrolýza karboxylových esterov na zodpovedajúce karboxylové kyseliny alebo alkoholy; hydrolýza amidov na zodpovedajúce karboxylové kyseliny alebo amíny; hydrolýza nitrilov na zodpovedajúce amidy; aminoskupiny na imidazolu alebo fenylu môžu byť nahradené vodíkom pomocou v odbore známych diazotačných reakcií a následným nahradením diazoskupiny vodíkom; alkoholy môžu byť konvertované na estery a étery; primáme amíny môžu byť konvertované na sekundárne alebo terciálne amíny; dvojné väzby môžu byť hydrogenované na zodpovedajúce jednoduché väzby.
Medziprodukty podľa vzorca (III) môžu byť pripravené reakciou chinolinónových derivátov podľa vzorca (VIII) s medziproduktom podľa vzorca (IX) alebo jeho funkčným derivátom za vhodných podmienok, ako je napríklad silná kyselina, napr. kyselina polyfosforečná vo vhodnom rozpúšťadle. Medziprodukt podľa vzorca (VIII) môže byť tvorený cyklizáciou medziproduktu podľa vzorca (VII) miešaním v prítomnosti silnej kyseliny, napríklad kyseliny polyfosforečnej. Voliteľne môže po uvedenej cyklizačnej reakcii nasledovať krok oxidácie, ktorý môže byť vykonaný miešaním medziproduktu tvoreného po cyklizácii vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogenované aromatické rozpúšťadlo, napr. brómbenzén, v prítomnosti oxidačného činidla, napr. brómu alebo jódu. V tomto štádiu môže byť tiež vhodné zmeniť R1 substituent v odbore známou transformačnou reakciou funkčnej skupiny.
Medziprodukty podľa vzorca (ΠΙ-al), čo sú medziprodukty podľa vzorca (III), kde bodkovaná línia je väzba, R1 a R17 sú vodík a X je kyslík, môžu byť pripravené z medziproduktu podľa vzorca (XVII), ktorý je pripravený chránením zodpovedajúceho ketónu. Uvedený medziprodukt podľa vzorca (XVII) je miešaný s medziproduktom podľa xyderivát môže byť konvertovaný na iné medziprodukty, kde R8 má inú definíciu, pomocou v odbore známej transformácie (funkčných skupín).
vzorca (XVIII) v prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napr. metanol. Takto získaný medziprodukt podľa vzorca (XVI) podlieha hydrolýze ketalu a otvoreniu kruhu izoxazolovej skupiny pri miešaní medziproduktu podľa vzorca (XVI) s kyselinou, ako je napríklad TiCl3, v prítomnosti vody. Potom je anhydrid kyseliny octovej použitý na prípravu medziproduktu podľa vzorca (XV), pri ktorom prebieha uzatvorenie kruhu
Medziprodukty podľa vzorca (III-a-1) môžu byť ľahko konvertované na medziprodukty podľa vzorca (IÍI-a), definované ako medziprodukty podľa vzorca (III), kde bodkovaná línia znamená väzbu, X je kyslík, R17 je vodík a R1 je iný ako vodík, pri použití v odbore známych postupov N-alkylácie.
Alternatívny spôsob prípravy medziproduktov podľa vzorca (III-a-1), kde X je kyslík a R je vodík, začína od medziproduktu podľa vzorca (XVI), ktorý je konvertovaný na medziprodukty podľa vzorca (XIX) za podmienok katalytickej hydrogenácie, napr. pri použití plynného vodíka a paládia na uhlíku v rozpúšťadle inertnom vzhľadom na reakciu, ako je napríklad tetrahydrofurán. Medziprodukty podľa vzorca (XIX) sú konvertované na medziprodukty podľa vzorca (XX) podrobením medziproduktov (XIX) acetylačnej reakcii, napr. ošetrením anhydridom karboxylovej kyseliny, napr. anhydridom kyseliny octovej v rozpúšťadle inertnom vzhľadom na reakciu, napr. toluénu, a následným ošetrením bázou, ako je napríklad terc.butylát draselný v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, napr. 1,2-dimetoxyetánu. Medziprodukty podľa vzorca (II-a-1) môžu byť získané reakciou medziproduktov podľa vzorca (XX) za kyselinotvomých podmienok.
(XIX) (XX)
Medziprodukty podľa vzorca (II) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu podľa vzorca (X), kde W jc vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén, s prechodným ketónom podľa vzorca (XI). Táto reakcia je vykonaná konvertovaním medziproduktu podľa vzorca (X) na organokovovú zlúčeninu, miešaním sa silnú bázu ako je butyllítium a následne pridaním prechodného ketónu podľa vzorca (XI). Napriek tomu, že dáva táto reakcia predovšetkým hydroxyderivát (t. j. R8 je hydroxy), uvedený hydro-
Prechodné nitróny podľa vzorca (VI) môžu byť pripravené N-oxidáciou chinolínových derivátov podľa vzorca (XII) s vhodným oxidačným agens, ako je napríklad m-chlórperoxybenzoová kyselina alebo H2O2 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.
Uvedená N-oxidácia môže byť tiež vykonaná na prekurzore chinolinu podľa vzorca (XII).
O medziproduktoch podľa vzorca (XII) sa predpokladá, že sú metabolizované in vivo na zlúčeniny podľa vzorca (I) cez medziprodukty podľa vzorca (VI). Preto medziprodukty podľa vzorca (XII) a (VI) môžu účinkovať ako proliečivá zlúčenín podľa vzorca (I).
Zlúčeniny podľa vzorca (I) a niektoré medziprodukty majú aspoň jedno stereogénne centrum v svojej štruktúre. Toto stereogénne centrum môže byť prítomné v R alebo S konfigurácii.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), ak sú pripravené v opísaných postupoch, sú obyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť separované jeden od druhého podľa v odbore známych postupov rozkladania. Racemické zlúčeniny podľa vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomerických solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereomerických solí sú potom separované, napríklad selektívnou alebo frakcionačnou kryštalizáciou a enantioméry sú z nich uvoľnené zásadami. Alternatívny spôsob separácie enatiomerických foriem zlúčenín podľa vzorca (1) obsahuje kvapalinovú chromatografiu pri použití chirálnej stacionárnej fázy. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy môžu byť tiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomerických foriem vhodných východiskových materiálov, čo spôsobí, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, pokiaľ je žiaduci zisk špecifického stereoizoméru, potom bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibície abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek, podaním účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Abnormálny rast buniek označuje bunkový rast nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napr. stratu kontaktnej inhibície). Tento zahŕňa abnormálny rast: (1) nádorových buniek (nádorov) exprivujúcich ras onkogén; (2) nádorových buniek, pri ktorom je aktivovaný ras proteín v dôsledku onkogénnej mutácie iného génu; (3) benígnych a malígnych buniek iných proliferatívnych ochorení, pri ktorých sa vyskytuje aberantná ras aktivácia. Ďalej, v literatúre bolo naznačené, že ras onkogény nespôsobujú iba rast nádorov in vivo priamym účinkom na rast nádorových buniek, ale tiež nepriamo, t. j. uľahčením nádorom indukovanej angiogenézy (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995). Preto farmakologické zameranie mu6 tantných ras onkogénov môže výhodne potlačovať rast pevných nádorov in vivo, čiastočne inhibiciou nádorom indukovanej angiogenézy.
Tento vynález tiež poskytuje metódu inhibície bunkového rastu podaním účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu subjektu, napr. cicavcovi (a výhodnejšie človekovi), ktorý potrebuje takú liečbu. Konkrétne, tento vynález poskytuje metódu inhibície rastu nádorov exprivujúcich aktivovaný ras onkogén podaním účinného množstva zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Príklady nádorov, ktoré môžu byt inhibované, bez obmedzenia, sú karcinóm pľúc (napr. adenokarcinóm), rakoviny slinivky brušnej (napr. karcinóm slinivky brušnej, ako je napríklad exokrinný karcinóm slinivky brušnej), rakovina tlstého čreva (napr. kolorektálny karcinóm, ako je napríklad adenokarcinóm tlstého čreva a adenóm tlstého čreva), hematopoetické nádory lymfatického radu (napr. akútna lymfocytárna leukémia, B-bunkový lymfóm,
Burkittov lymfóm), myeloidná leukémia (napr. akútna myeloidná leukémia (AML)), folikulámy karcinóm štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), nádory mesenchymového pôvodu (napr. fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómy, teratokarcinómy, neuroblastómy, gliómy, benígne nádory kože (napr. keratoakantómy), karcinóm prsníka, karcinóm obličiek, karcinóm vaječníka, karcinóm močového mechúra a epidcrmálny karcinóm.
Tento vynález tiež poskytuje metódu inhibície proliferatívnych ochorení, tak malígnych, ako benígnych, pri ktorých sú ras proteíny aberantne aktivované v dôsledku onkogénnej mutácie v génoch, t. j. ras gén samotný nie je aktivovaný mutáciou na onkogénnu mutáciu na onkogénnu formu, kde uvedená inhibícia je realizovaná podaním účinného množstva zlúčenín tu opísaných subjektu, ktorý potrebuje takú terapiu. Napríklad, benígne proliferatívne ochorenie neurofibromatóza alebo nádory, pri ktorých je ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozín kinázových onkogénov, môžu byt inhibované zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu.
Preto predkladaný vynález opisuje zlúčeniny podľa vzorca (I) na použitie ako liečivá, rovnako ako použitie týchto zlúčenín podľa vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu jedného alebo viacerých z uvedených ochorení.
Niektoré z medziproduktov podľa vzorca (XIII), kde W je halogén, môžu tiež mať inhibičnú aktivitu pre farnezyl proteín transferázu.
Z pohľadu ich farmakologických vlastností môžu byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, formulované do rôznych farmaceutických foriem na účely podávania. Na prípravu farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu je účinné množstvo určitej zlúčeniny vo forme bázickej alebo kyslej adičnej soli, ako aktívna zložka, kombinované v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, kde nosič môže mať veľa foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej pre podanie. Tieto farmaceutické kompozície sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne podanie. Napríklad, pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade orálnych tekutých prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegrujúce činidlá a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ľahké podávanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, ktorá je v prípade pevných farmaceutických nosičov obyčajne použitá. Pri pa renterálnych kompozíciách bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, hoci môžu byť zahrnuté aj iné prísady, napríklad na dosiahnutie rozpustnosti. Môžu byť pripravené napríklad injektovateľné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa fyziologický roztok, roztok glukózy, alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Tiež môžu byť pripravené injektovateľné suspenzie, v ktorých môžu byť využité kvapalné nosiče, suspendujúce činidlá a podobne. V kompozíciách vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne obsahuje penetráciu zvyšujúce činidlo a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlo, voliteľne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých podieloch, kde tieto prísady nespôsobujú významné poškodenie kože. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie na kožu a/alebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície môžu byť podané veľa spôsobmi, napr. ako transdermálne náplasti, ako „spot-on“, ako masti. Je osobitne výhodné formulovať uvedené farmaceutické kompozície v dávkovej jednotkovej forme na účely ľahkého podávania a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, ako sú použité v prihláške a v patentových nárokoch, označujú fyzikálne definovanú jednotku vhodnú ako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátanej pre požadovaný terapeutický účinok v asociácii s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane opísaných alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká prášku, oblátky, injektovateľné roztoky alebo suspenzie, plné čajové lyžičky, plné polievkové lyžice a podobne, a ich segregované násobky.
Odborníci v odbore ľahko určia účinné množstvo z výsledkov testov tu prezentovaných. Všeobecne sa predpokladá, že účinné množstvo bude od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, a najmä od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podať požadovanú dávku rozdelene do dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Uvedené rozdelené dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkové formy obsahujúce napríklad 0,01 až 500 mg, a najmä 0,1 mg až 200 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Termín „THF“ znamená tetrahydrofurán, „DIPE“ znamená diizopropyléter, „DMC“ znamená dichlórmetán, „DMF“ znamená Ν,Ν-dimetylformamid a „ACN“ znamená acetonitril. Pri niektorých zlúčeninách podľa vzorca (I) nebola pokusne určená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemicky izomerická forma, ktorá bola izolovaná prvá, označená písmenom „A“ a druhá „B“, bez ďalšieho odkazu na aktuálnu stereochemickú konfiguráciu.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
l.a) N-Fenyl-3-(3-chlorofenyl)-2-propénamid (58,6 g) a kyselina polyfosforečná (580 g) sa miešajú pri 100 “C cez noc. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia, za zisku množstva (±)-4-(3 -chlorofenyl)-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinolinónu (medziprodukt 1-a).
l.b) Medziprodukt (1-a) (58,6 g), kyselina 4-chlórbenzoová (71,2 g) a kyselina polyfosforečná (580 g) sa miešajú pri 140 °C počas 48 hodín. Zmes sa naleje na zamrznutú vodu a odfiltruje. Zrazenina sa premyje vodou, potom riedeným roztokom NH4OH a odoberie sa v DCM. Organická vrstva sa suší (MgSO4), odfiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/ CH3OH/NH4OH 99 : 1 : 0,1). Čisté frakcie sa odoberú a odparia a prekryštalizujú z CH2CI2/CH3OH/DIPE, za zisku 2,2 g (±)-6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chinolinónu (medziprodukt 1-b, m. p. 194,8 °C).
l.c) Bróm (3,4 ml) v brómobenzéne (80 ml) sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (1-b) (26 g) v brómobenzéne (250 ml) a zmes sa mieša pri 160 °C cez noc. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a alkali-zuje NH4OH. Zmes sa odparí, rezíduum sa odoberie v ACN a prefiltruje. Zrazenina sa premyje vodou a suší sa vzduchom za zisku 24 g (92,7 %) produktu. Vzorka sa prekryštalizuje z CH2C12/CH3OH/DIPE za zisku 2,8 g 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-2( 1 H)-chinolinónu; (medziprodukt 1-c, m. p. 234,8°C).
l.d) Metyljodid (6,2 ml) sa pridá do zmesi medziproduktu (1-c) (20 g) a benzyltrietylamóniumchloridu (5,7 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) a hydroxide sodnom (10 N) (200 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa etylacetát a zmes sa dekantuje. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a odparí sa do sucha. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99,75 : 0,25 : 0,1). Čisté frakcie sa odoberú a odparia za zisku 12,3 g (75 %) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinónu (medziprodukt 1-d, m. p. 154,7 °C).
Podobným spôsobom, ale z medziproduktu (1-b) sa pripraví (±)-6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-l-metyl-2(lH)-chinolinón (medziprodukt 1-e).
Príklad A.2
Butyllítium v hexáne (1,6 M) (12,75 ml) sa po kvapkách pridá pri -20 °C za N2 do roztoku 6-brómo-4-(3-chlorofenyl)-2-metoxychinolínu (6,7 g) v THF (60 ml) a zmes sa mieša pri -20 °C počas 30 minút. Roztok (1-butyl-lH-imidazol-5-yl) (4-chlorofenyl)metanónu (3,35 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridá pri -20 °C za N2 a zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu noc. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,1). Čisté frakcie sa odoberú a odparia za zisku 2,5 g (celkom 48 %) (±)-a-(l-butyl-lH-imidazol-5-yl)-4-(3-chlorofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-2-metoxy-6-chinolínmetanolu (medziprodukt 2).
Príklad A.3
3.a) Butyllítium (30,1 ml) sa pomaly pridá pri -78 °C do roztoku N,N-dimetyl-lH-imidazol-l-sulfónamidu (8,4 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) a zmes sa mieša pri -78 °C počas 15 minút. Pridá sa chlórtrietylsilán (8,1 ml) a zmes sa mieša, kým teplota nedosiahne 20 °C. Zmes sa ochladzuje do -78 °C, pridá sa butyllítium (30,1 ml), zmes sa mieša pri -78 °C počas 1 hodiny a ponechá sa tak, že teplota dosiahne -15 °C. Zmes sa opäť ochladí na -78 °C, pridá sa roztok 6-(4-chlorobenzoyl)-1 -metyl-4-fenyl-2( 1 H)-chinolinónu (15 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) a zmes sa ponechá, kým teplota nedosiahne 20 °C. Zmes sa hydrolyzuje a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí do sucha. Produkt je použiteľný bez ďalšieho prečistenia, získa sa 26 g (100 %) (±)-4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-1 -metyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolynyl)hydroxymetyl)-N,N-dimetyl-2-(trietylsilyl)-lH-imidazol-l-sulfónamidu (medziprodukt 3-a).
Zmes medziproduktu (3-a) (26 g) v kyseline sírovej (2,5 ml) a vody (250 ml) sa mieša a zahreje na 110 °C počas 2 hodín. Zmes sa naleje na ľad, alkalizuje NH4OH a extrahuje sa s DCM. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučnc činidlo: CfI2Cl2/CH3OH/NH40H 99 : 1 : 0,2). Čisté frakcie sa odoberú a odparia za zisku 2,4 g (11 %) (±)-4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolynyl)hydroxymetyl)-N,N-dimetyl-lH-imidazol-l-sulfónamidu (medziprodukt 3-b).
Príklad A.4
Zlúčenina (3) (3 g) sa pridá pri izbovej teplote k tionylchloridu (25 ml). Zmes sa mieša a refluxuje pri 40 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt je použiteľný bez ďalšieho prečistenia, za zisku 3,49 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-1 -metyl-6-( 1 -(4-metylfenyl)-1 -(4-metyl-4H-pyrol-3 -yl)etyl)-2(lH)-chinolinónhydrochloridu (medziprodukt 4).
Príklad A. 5
a) Toluén (1900 ml) sa mieša v nádobe s okrúhlym dnom (5 1) pri použití vodného separátora. (4-Chlorofenyl)-(4-nitrofenyl)metanón (250 g) sa pridá po častiach. Etylénglykol (237,5 g) sa naleje do zmesi. Zmes sa mieša a refluxuje počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa rozpustí v etylacetáte (5 1) a dvakrát premyje 10 % roztokom K2CO3. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa mieša v DIPE, prefiltruje a suší (vákuum, 40 °C, 24 hodín), za zisku 265 g (91 %) 2-(4-chlorofenyl)-2-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolánu (medziprodukt 5-a).
b) Hydroxid sodný (16,4 g) a (3-metoxyfenyl)acetonitril (20,6 ml) sa pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (5-a) (25 g) v metanole (100 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa voda, zrazenina sa prefiltruje, premyje chladným metanolom a suší. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia, za zisku 30 g (90 %) 5-(2-(4-chlorofenyl)-l,3-dioxolán-2-yl)-3-(3-metoxyfenyl)-2,1-benzizoxazolu (medziprodukt 5-b).
c) Medziprodukt (5-b) (30 g) v THF (250 ml) sa hydrogenuje paládiom na uhlíku (3 g) ako katalyzátorom pri izbovej teplote počas 12 hodín za tlaku 2,6 x 105 Pa v Parrovom prístroji. Po vychytaní H2 (1 ekvivalent) sa katalyzátor filtruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia, za zisku 31,2 g (100 %) (3-metoxyfenyl) (2-amino-5-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolán-2-yl)fenyl)metanónu (medziprodukt 5-c).
d) Anhydrid kyseliny octovej (13,9 ml) sa pridá do roztoku medziproduktu (5-c) (31,2 g) v toluéne (300 ml) a zmes sa mieša a refluxuje počas 2 hodín. Zmes sa odparí do sucha a produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia, za zisku 36,4 g (100 %) N-(2-(3-metoxybenzoyl)4-(2-(4-chlorofenyl)-l,3-dioxolán-2-yl)fenyl)acetamidu (medziprodukt 5-d).
e) Terc.butylát draselný (33 g) sa po častiach pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (5-d) (36,4 g) v 1,2-dimetoxyetáne (350 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparuje do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia, za zisku 43 g 6-(2-(4-chlorofenyl)-l,3-dioxolán-2-yl)-4-(3-metoxyfenyl)-2(lH)-chinolinónu (medziprodukt 5-e).
f) Zmes medziproduktu (5-e) (43 g) v HCI (3N, 400 ml) a metanole (150 ml) sa mieša a refluxuje cez noc. Zmes sa ochladí a prefiltruje. Zrazenina sa premyje vodou a dietyléterom a suší sa. Produkt sa použije bez ďalšieho prečisté
SK 283335 Β6 nia, za zisku 27 g (94 %) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-metoxyfenyl)-2(lH)-chinolinónu (medziprodukt 5-f).
g) Metyljodid (1,58 ml) sa pridá do roztoku medziproduktu (5-f) (7,6 g) a benzyltrietylamóniumchloridu (BTEAC) (2,23 g) v THF (80 ml) a hydroxide sodnom (40 %, 80 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: DCM 100 %). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí, za zisku 7,1 g (90 %) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-metoxyfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinónu (medziprodukt 5-g).
Príklad A.6
a) 3-(3-Chlorofenyl)-5-(2-(4-chlorofenyl)-l,3-dioxolán-2-yl)-2,l-benzioxazol (medziprodukt 6-a) je pripravený analogicky ako medziprodukt (5-b).
b) Zmes medziproduktu (6-a) (30 g) v HCI 3N (220 ml) a metanole (165 ml) sa mieša pri 100 °C počas 5 hodín. Zmes sa naleje na ľad a alkalizuje sa NH3 (vodným). Zrazenina sa prefiltruje, premyje vodou a dietyléterom a suší sa za zisku 24,9 g (93 %) (4-chlorofenyl) (3-(3-chlorofenyl)-2,1 -benzioxazol-5-yl)metanónu (medziprodukt 6-b). Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
c) Butyllítium v hexánoch (10 ml) sa pomaly pridá pri -70 °C za prietoku N2 do roztoku 1-metylimidazolu (1,31 g) v THF (30 ml). Zmes sa mieša pri -70 °C počas 45 minút. Pridá sa chlórtrietylsilán (2,7 ml). Zmes sa nechá ohriať na 15 °C a ochladí sa na -70 °C. Pomaly sa pridá butyllítium (10 ml). Zmes sa mieša pri -70 °C počas 1 hodiny, ohreje sa na -15 °C a ochladí sa na -70 °C. Pridá sa roztok medziproduktu (6-b) (4,9 g) v THF (60 ml). Zmes sa mieša pri -70 °C počas 30 minút, potom sa hydrolyzuje vodou, extrahuje etylacetátom a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (8,2 g) sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/ NH4OH 96 : 4 : 0,2) a prekryštalizuje sa z 2-propanón/dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 1,5 g (25 %) (±)-3-(3-chlorofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-a-( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)-2,1 -benzizoxazol-5-metanolu (medziprodukt 6-c).
d) TiCl3/l5 % v H2O (200 ml) sa pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (6-c) (38 g) v THF (300 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 90 minút. Zmes sa naleje na ľad, alkalizuje sa K2CO3, filtruje sa cez celit, premyje sa etylacetátom a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,1 a 95 : : 5 : 0,1) za zisku 18,7 g (49 %) (±)-(2-amino-5-((4-chlorofenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5 -yl)mctyl)fenyl) (3-chlorofenyl)metanónu (medziprodukt 6-d).
B. Príprava konečných zlúčenín Príklad B. 1
1-Metylimidazol (4,69 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa mieša pri -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok butyllítia v hexánoch (2,5 M) (36,7 ml) a zmes sa mieša pri -78 °C počas 15 minút. Pridá sa chlórtietylsilán (9,87 ml) a zmes sa nechá pri izbovej teplote. Zmes sa ochladí na -78 °C, po kvapkách sa pridá roztok butyllítia v hexánoch (2,5 M) (36,7 ml) a zmes sa mieša pri -78 °C počas 1 hodiny a ponechá sa do teploty -15 °C. Zmes sa ochladí na -78 °C, pridá sa roztok medziproduktu (1-d) (20 g) v THF (40 ml) a zmes sa ponechá pri izbovej teplote. Zmes sa hydrolyzuje pri 0 °C a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí do sucha, za zisku 36 g produktu. Produkt sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : : 3 : 0,1). Prečistené frakcie sa odoberú, odparia sa a prekryštalizujú z 2-propanónu, CH3OH a (C2H5)2O. Zrazenina sa prefiltruje, premyje sa (C2H5)2O a suší sa za zisku 12,4 g (52 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l -metyl-1 H-imídazol-5-yl)metyl)-l-metyl-2( 1H)-chinolinónu; (zlúčenina 3, m. p. 233,6 °C).
Podobným spôsobom, ale pri použití medziproduktu (5-g) alebo medziproduktu (1-e) namiesto medziproduktu (1-d), sú pripravené, v príslušnom poradí, (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3 -metoxyfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón; (zlúčenina 36) a (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl)-3,4-dihydro-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; (zlúčenina 127).
Príklad B.2
Kyselina chlorovodíková (60 ml) sa pridá do roztoku medziproduktu (2) (2,5 g) v THF (10 ml) a zmes sa mieša a zahrieva pri 100 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, potom dietyléterom a suší sa, za zisku 2,7 g (100 %) (±)-6-((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)-4-chlorofenyl)hydroxymetyl)-4-(3-chlorofenyl)-2(lH)-chinolinónu; (zlúčenina 8).
Príklad B.3
Hydrid sodný (0,28 g) sa pridá do zmesi zlúčeniny (3) (3 g) v DMF (50 ml) za N2 a zmes sa mieša počas 15 minút. Pridá sa jódmetán (1,5 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Zmes sa hydrolyzuje a extrahuje dietyléterom a metanolom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí do sucha, za zisku 4,4 g rezídua. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95,5 : : 4,5 : 0,2). Prečistené frakcie sa odoberú a odparia. Produkt je konvertovaný do soli kyseliny etándioovej (1 : 1) v 2-propanóne a odfiltrovaný. Rezíduum sa kryštalizuje z 2-propanónu, dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a suší za zisku 0,95 g (25 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)metoxy (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -mety l-2( 1 H)-chinolinónetándioátdihydrátu (1-1); (zlúčenina 4, m. p. 154,6 °C).
Príklad B.4
Jódmetán (0,38 ml) sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote do roztoku zlúčeniny (8) (2,44 g) a Ν,Ν,Ν-trietylbenzénmetánamóniumchloridu (0,54 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) a hydroxide sodnom (40 %) (30 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96,5 : 3,5 : 0,1). Prečistené frakcie sa odoberú, odparia, kryštalizujú z 2-propanónu a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a suší za zisku 1,4 g (56 %) (±)-4-(3-chlorofeny 1)-6-((1-butyl-lH-imidazol-5-yl) (4-chlorofenyl)hydroxymetyl)-1 -metyl-2( 1H)-chinolinónu; (zlúčenina 9, m. p. 174,6 °C).
Príklad B.5
Jódmetán (1,4 ml) sa pridá do zmesi (±)-6-((4-chlorofenyl)-1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 -metyl-4-fenyl-2( 1H)-chinolinónu (7,5 g) a benzyltrietylamóniumchloridu (2 g) v THF (75 ml) a hydroxide sodnom (75 ml). Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98,5 : 1,5 : 0,1). Prečistené frakcie sa odoberú a odparia. Frakcia 1 (3,5 g) sa prekryštalizuje z dietyléteru za zisku 3,3 g (42 %) (±)-6-((4-chlorofenyl) (1-metyl-1 H-imidazol-4-yl)-metyl)-1 -metyl-4-fenyl-2( 1H)-chinolinónu; (zlúčenina 44, m. p. 149,9 °C). Frakcia 2 sa prekryštalizuje z 2-propanónu, metanolu a dietyléteru za zisku 1,6 g (20 %) (±)-6-((4-chlorofenyl) (1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl-4-fenyl-2( 1 H)-chinolinónu; (zlúčenina 2, m. p. 96,8 °C).
Príklad B.6
Bórhydrid sodný (5,6 g) sa po častiach pridá pri 0 °C za N2 do zlúčeniny (3) (7,2 g) rozpustenej v kyseline trifluóroctovej (150 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa naleje na ľad, alkalizuje sa NaOH 3N, potom sa koncentruje NaOH a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95 : 5). Prečistené frakcie sa odoberú a odparia za zisku 4,3 g (62 %) frakcie 1; 0,2 g (3 %) frakcie 2 a 2 g (29 %) frakcie 3. Frakcia 1 sa konvertuje na soľ kyseliny etándioovej (1 : 1) v 2-propanóne a dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje, premyje dietyléterom a suší za zisku 4,7 g (55 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinol inónetándioát (1 : 1) monohydrátu; (zlúčenina 5, m. p. 157,4 °C).
Príklad B.7
Roztok zlúčeniny 90 (4,2 g) v 1,2-dimetoxyetáne (70 ml) sa mieša za N2 počas 30 minút. Po častiach sa pridá jódmetán (0,83 ml) nasledovaný terc.butylátom draselným (2 g) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje a odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: cyklohexán : 2-propanol: NH4OH 85 : 5 :0,5 až 80 : : 20 : 1) a konvertuje sa na soľ kyseliny etándioovej, kryštalizuje sa z 2-propanónu a odfiltruje sa za zisku 1,16 g (23,6 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-(l-(4-chlorofenyl)-l-(l-metyl-1 H-imidazol-5-yl)etyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón etándioátu (1 : 1); (zlúčenina 12, m. p. 203,9 °C).
Podobným spôsobom, ale so zámenou j odmetanú za dichlórmetán alebo dibrómmetán, v príslušnom poradí, sa pripraví (±)-6-(2-chloro-1 -(4-chlorofenyl)-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5 -y 1) ety 1)-4-(3-chl orofenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón etándioát (1 : 1); (zlúčenina 69) a (±)-6-(2-brómo-l-(4-chlorofenyl)-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)ety])-4-(3 -chlorofenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón (zlúčenina 70).
Príklad B.8
a) Zlúčenina (3) (3 g) sa separuje (na svoje enantioméry) a prečistí sa kvapalinovou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou na Chiracel OD (20 pm; elučné činidlo: hexán/etanol 50/50). Prečistené (A)-frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 1,6 g ((A); LCI: > 99 %). Prečistené (B)-frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 1,5 g ((B); LCI: > 99 %). (A)-rezíduum sa rozpustí v 2-propanole a konvertuje sa na soľ kyseliny etándioovej (í : 1). Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 0,6 g (17 %) (A)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)-hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl -2(lH)-chinolinón etándioátu (1 : 1); (a)D 20= +17,96° (c = = 1 % v metanole) (zlúčenina 23). (B)-rezíduum sa rozpustí v 2-propanole a konvertuje sa na soľ kyseliny etándioovej (1 : 1). Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 0,6 g (17 %) (B)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)-hydroxy(l-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl-2(lH)-chinolinón etándioátu (1 : 1); (a)D 20 = +18,87° (c = 1 % v metanole) (zlúčenina 24).
b) Zlúčenina 14 (4 g) sa separuje (na svoje enantioméry) a prečistí sa chirálnou chromatografiou na kolóne na Chiralcel OD (25 cm; elučné činidlo: 100 % etanol; prietok: 0,5 ml/min.; vlnová dĺžka: 220 nm). Prečistené (A)-frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Toto rezíduum sa rozpustí v DCM (100 ml), filtruje sa a filtrát sa odparí. Rezíduum sa mieša v DIPE (100 ml), prefiltruje sa a suší za zisku 1,3 g (A)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1 -metyl- lH-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 74).
Prečistené (B)-frakcie sa odoberú a odparia. Rezíduum sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa prefiltruje za zisku 1,3 g (B)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-metyl-1 H-imidazol-5 -yl)metyl)-4-(3 -chlorofenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinónu (a)D 20 = +22,86° (c = 49,22 mg/5 ml v metanole) (zlúčenina 75).
Príklad B.9
Vzduch sa nechá prebublávať roztokom zlúčeniny (47) (3,6 g) v THF (40 ml) počas 30 minút. Pridá sa draselná soľ 2-metyl-2-propanolu (4,4 g). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín, hydrolyzuje sa a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 2,9 g produktu. Produkt sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa kryštalizuje z 2-propanónu/DIPE. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 1,3 g (35 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)metyl)-1 -metyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 48).
Príklad B. 10
Zmes (±)-4-((4-chlorofenyl) (l,2-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl)hydroxymetyl)-N,N-dimetyl-1 H-imidazol-l-sulfónamidu (2,4 g) v kyseline chlorovodíkovej (10 ml), vody (30 ml) a metanolu (15 ml) sa mieša a zahrieva pri 110 °C počas 14 hodín. Zmes sa ochladí, alkalizuje NH3 (aq.) a extrahuje DCM. Organická vrstva sa súši (MgSO4), filtruje a odparí do sucha. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Prečistené frakcie sa odoberú a odparia. Rezíduum (1,25 g) sa kryštalizuje z 2-propanónu/DIPE za zisku 1 g (48,3 %) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(lH-imidazol-4-yl)metyl)-l-metyl-4-fenyl-2(lH)-chinolinón monohydrátu (zlúčenina 43).
Príklad B. 11
Zlúčenina (3) (4 g) sa rozpustí v DCM (10 ml) a kyseline octovej (5,6 ml) pri 45 °C. Pridá sa chlorid zinočnatý (5,5 g) a potom kyselina kyanooctová (3,5 g). Zmes sa mieša pri 120 °C počas 3 hodín a potom pri 160 °C 10 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje DCM. Organická vrstva sa premyje K2CO3 (10 %), suší sa (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), kryštalizuje sa z 2-propanónu/DIPE, filtruje sa a suší za zisku 1,95 g (45 %) (±)-4-(3-chlorofcnyl)-Q-(4-chlorofen yl)-1,2-dihydro-1 -metyl-P-( 1 -metyl-lH-imidazol-5-yl)-2-oxo-6-chinolínpropánnitriiu (zlúčenina 25, mp. 151,3 °C).
Príklad B. 12
Kyselina sírová (1 ml) sa po kvapkách pridá do acetonitrilu (30 ml) za miešania. Pridá sa zlúčenina (3). Zmes sa mieša pri 80 °C počas 3 hodín a potom sa ochladí. Pridá sa 10 % K2CO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Rezíduum (3,58 g) sa rozpustí v 2-propanóne a konvertuje sa na soľ kyseliny etándioovej (1 : 1). Zrazenina sa prefiltruje, suší a kryštalizuje z 2-propanón/CH3OH. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 3,5 g (92 %) (+)-N-((4-chlorofenyl) (4-(3-chlorofenyl)-1,2-dihydro-1 -metyl-2-oxo-6-chinolinyl( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)acetamidetándioátu (1:1) (zlúčenina 56).
Príklad B. 13
NH3 (aq) (40 ml) sa pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu 4 (7 g) v THF (40 ml). Zmes sa mieša pri 80 °C 1 hodinu, potom sa hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: toluén/2-propanol/ NH4OH 80/20/1). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 4,4 g (±)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-chlorofenyl)-1 -metyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 14).
Príklad B. 14
Roztok zlúčeniny 36 (6,2 g) v DCM (140 ml) sa ochladí a po kvapkách sa pridá tribrómborán (32 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas dvoch dní. Zmes sa naleje na ľad, alkalizuje sa NH3 (aq.) a extrahuje sa CH2C12/CH3OH. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha za zisku 6 g (100 %) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 54).
Príklad B. 15
Zmes zlúčeniny 54 (2,5 g), 2-chloro-N,N-dimetyletánamínu (1,9 g) a uhličitanu draselného (2,2 g) v ACN (50 ml) a DMF (50 ml) sa mieša pri 100 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa odoberie v CH2Cl2/vode a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,7 g) sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,1 až 90 : 10 : 0,1). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa konvertuje do soli kyseliny etándioovej (1 : 1) v 2-propanóne. Zrazenina sa prefiltruje, premyje 2-propanón/dietyléterom a suší. Rezíduum sa konvertuje na voľnú bázu. Zrazenina sa prefiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 0,35 g (12 %) (±)-6-((4-chlorofcnyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-(2-dimetylamino)etoxy)fenyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 62).
Príklad B. 16
P4S10 (12 g) sa pridá do zmesi zlúčeniny 90 (6 g) v pyridíne (72 ml). Zmes sa mieša a refluxuje počas 6 hodín. Pridá sa ľadová voda. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a odoberie sa v DCM. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (CH2C12/ CH3OH/NH4OH 97,5 : 2,5 : 0,1). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanón/ dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 1 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolínetiónu (zlúčenina 128).
Príklad B. 17
Zmes etylmalonylchloridu (6,4 ml) v DCM (50 ml) sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (6-d) (15 g) v pyridíne (10,7 ml) v DCM (150 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa voda a zmes sa dekantuje. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum (21 g) sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/ 2-propanol/NH4OH 92 : 8 : 0,4). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 10,9 g (60 %) (±)-etyl-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolínkarboxylátu (zlúčenina 144).
Príklad B. 18
a) Zmes benzoylchloridu (3,1 ml) v DCM (25 ml) sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote do roztoku medziproduktu (6-d) (7 g) v pyridíne (5 ml) v DCM (70 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 45 minút. Pridá sa voda a zmes sa dekantuje. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 8,8 g (±)-N-(2-(3-chlorobenzoyl)-4-((4-chlorofenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)fenyl)benzénacetamidu (medziprodukt 7). Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
b) Butylát draselný (8,7 g) sa pridá pri izbovej teplote do zmesi medziproduktu 7 (8,8 g) v DME (70 ml). Zmes sa mieša pri 50 °C počas 3 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 8,5 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl)-3-fenyl-2(lH)-chinolinónu (zlúčenina 140).
Príklad B. 19
NH3 (aq.) (150 ml) sa ochladí na 5 °C. Pridá sa roztok (±)-4-(3-chlorofenyl)-1 -metyl-6-(4-metylfenyl)-1 -(4-metyl-4H-pyrol-3-yl)etyl)-2(lH)-chinolinón hydrochloridu (16,68 g) v THF (150 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, dekantuje sa a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Reakcia sa vykoná dva razy. Rezíduá sa kombinujú a prečistia chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: toluén/2-propanol/NH4OH 70-29-1). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa kryštalizuje z CH2C12/CH3OH/CH3CN. Zrazenina sa prefiltruje a materská vrstva sa odparí do sucha, prečistí sa chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH3OH/NH4OAc (0,5 % v H2O) 70/30). Dve prečistené frakcie sa odoberú a ich rozpúšťadlá sa odparia do sucha. Frakcia 2 sa prekryštalizuje z CH2Cl2/dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 0,8 g (±)-6-(amino(4-chlorofenyl) (l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl)-3-chloro-4-(3-chlorofenyl)-1 -mety l-2( 1 H)-chinolinónu (zlúčenina 143).
Príklad B.20
Kyselina sírová (1 ml) sa pridá pri izbovej teplote do roztoku zlúčeniny 3 (3,5 g) v metoxyacetonitrile (10 ml) a zmes sa mieša a zahrieva pri 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, naleje sa na ľad, alkalizuje sa NH3 (aq.) a prefíltruje sa. Zrazenina sa odoberie v DCM. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96 : 4 : 0,3). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa konvertuje na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 :
: 1) a kryštalizuje sa z ACN. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 2,5 g (58 %) (±)-N-((4-chlorofenyl) ((4-(3-chlorofenylj-1,2-dihydro-1 -metyl-2-oxo-6-chinolinyl) (1 -metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl)-2-metoxyacetamid-monohydrochloridu (zlúčenina 89).
Príklad B.21
Roztok medziproduktu (4) (3,3 g) v THF (10 ml) sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote do roztoku metánamínu vo vode (40 ml). Zmes sa mieša pri 80 °C počas 45 minút, odoberie sa vo vode a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa separuje, suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,3). Prečistené frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Rezíduum sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa prefiltruje a suší za zisku 0,89 g (28 %) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) (metylamino) (l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl)-l-metyl-2(lH)-chinolinón monohydrátu (zlúčenina 61).
Tabuľky 1 až 8 uvádzajú zlúčeniny, ktoré boli pripravené podľa uvedených príkladov a tabuľka 9 uvádza hodnoty tak experimentálne (stĺpec „exp.“), ako teoretické (stĺpec „teor.“) prvkovej analýzy pre uhlík, vodík a dusík pri zlúčeninách, ktoré sú pripravené v uvedených pokusoch.
Tabuľka 1
n. x. tata» 5. R1 R41 R8 tyslkálne údaje
3 I 3.1 ch3 CHj OH mp. 233.6’C
4 3.3 ch3 CHj OCHj mp. 14O.16O-C; .C2H2O4.H2O
3.6 ch3 CHj H mp. 165‘C; .C2H2O4 .HiO
H mp. 18ITC;
6 3.5 CHj CHjCHj .C2H2O4 .1/2HjO
7 B.2 H ch3 H mp. 260'C
S B.2 H (CHjJjCHj OH
9 B.4 CH3 (CHpjCHj OH mp. 174’C
10 B.3 H CHj OCHiCOOCHjCHj mp. 185 C; .3/2C2H2O4
11 B.3 ai3 CHj OtCHifeNíCHjh CHj mp. 120’C mp. 210’0
12 B .7 CHj CHj .W
B B.7 CHj CHj CH2CHj mp. 196*C; .C2H2O4
14 B.13 CHj CHj NHj mp.220*C
72 B.13 ch3 CHj NHj .3/2-(E)-C4H4O4
73 B.13 CHj CHj nh2 .2HC!
74 B.8b CHa CH; NH2 (A)
75 B. 8b CHj CHj nh2 (B)
15 B.3 CHj CHj aCHihOH mp. I35‘C
16 B.3 ch3 CHj O( CHjCHj mp. 180’C; .C2H2O4.3/2(HjO)'
17 B.3 CHj CHj O(CH2hO-C6H5 mp. 144'C; .3/2(02Η2θ4)
18 5.2 H CHťCHjh OH
\9 B.4 CHj CHCCHjh OH mp. 254‘C
20 B.2 H (CHjhOCHj OH mp. H2’C
21 B.4 ch3 (CH2)jOCH3 OH mp. 192*C
12 B.3 CHj CHj OíCHa)jOH mp. 198’C
23 B.8a CHj CH, OH mp. 150-200*0, (A): .C1H2O4
24 B.Sa CH; CH, OH mp. 150-200’0, (B); .C2H2O4
25 B.ll CH) CHj CH2-CN mp. 154*C
27 B.2 H (CH2)jOCH3 OH -
Zl, e. Pokna 6. R1 R* R* ryaikílo* údaje
28 B.4 CHj (CHiJjOCHj OH mp. 1«'C; HjO
29 B.3 CHj CHj OfCHj)jOCH2CH3 mp. l05*C; •3/2íH2O)
31 B.2 H CHj OH > 260’C
3í B.6 CHj (CH2taOCHj H mp. 140*0 .3/2(C2H2O4)
33 B.6 CHj (CHjbOCHj H mp. 180'C; .HCI
56 B.12 CHj CHJ nhcoch3 •CjHaOa
58 B.ll ch3 CHj -CH2COOCH2CH3 •C2H204.3/2<H20)
60 B.ll CHj CHj 1-imidazolyl
61 B.21 CHj CHj -NH-CHj mp. J64’C
65 B.2 K íCH2)jSOCH3 OH .HjO
66 B.13 CH] CHj NCHjh .2C2H2O4.H2O mp. 160*C
«7 B.13 CHj ch. mp. 2I6’C
68 B.13 CH, CHj -NH-íCHaírOH
69 B.7 CHj CH3 -CH2C1 .2C2H2O< m>. 220’C
70 B.7 CHj CHj -CH2Br
71 • CHj CHj -CHjOH •ÍCjHjO.
76 B.4 (CHĺhOCH, CH, OH mp. 150*C
77 • CHj CHj -CH2OCH3 .2C2H2O4 ftiP166’C
78 B.13 CHj CHj -NH-OCHa mp. I7O*C
79 B.20 CHj CHj -NH-CONHj .2H2O
80 • 4 CHj CHj -CH2CONH2
81 B.13 CHj CH, -NH-OH -
82 B.13 CHj CHj -NHfCHjhNCCHjh
83 B.4 CHihNtCHjJj CHj OH .3/2C2H2O4 .3/2H2O mp. 200'C
84 * CHj CHj CH2N(CHj)3 .C2H2O4 mp. 2iO’C
85 B.4 CHj CHj •N(CHj)j
86 B.4 CHj CHj NHCOCHahílCHjk
87 B.4 CHj CHj -NH(CH2)gCHj
ts B.4 CHj CHj -NH(CH2hNH2
89 B.20 ch3 CH, -NHCOCHaOCHj .HCI mp. 220* C
90 B.6 ch3 CHj H
91 B.20 ch3 CHj -NHCOCH2C6H5 .C2HjO4.H2O mp. 170*C
92 B.20 CHj CHj -NHCOC^b mp. 242* C
93 B.20 ch3 ch3 NHCOCONH2 •CíH204.H20 mp. 186’C
94 B.13 CHj CHj -NHCíHí 1 mp. |65*C
*: pripravené transformáciou íúnkčných skupín zlúčeniny 70 **: pripravené transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 25
Tabuľka 2
Rs
Zl. č. Poku· :. R1 Rí R4a R* R» Fyzikálne údaje
1 B.l CHj H CHj H OH mp. >250*C
2 B.5 CHj H CH, H H mp. 100-110’C
26 B.l CHj 3-C1 CHj 2-CH3 OH mp. 200’C
30 B.6 ch3 3-CI ch3 2-CH3 H mp. 120-140*0 .3/2(C2H2O4).H2O
34 B.l CHj 3-O-CH2-CH3 ch3 H OH mp. 190’C
35 B.6 CHj 3-O-CH2-CHj ch3 H H mp. 160-180’0 .HCI.H2O
36 B.l ch3 3-O-CHa CH, H OH mp, 210’C
37 B.l ch3 3-O-(CH2)2-CHj CH, H OH mp. Í50-160*C
38 B.l CHj 3-O-(CH2)3-CHj CHj H OH mp. 150-160’C
49 B.l ch3 4-O-CH2-CH3 CH, H OH mp, 184.2’C
50 B.l CHj 3O-CH-(CH3)2 ch3 H OH mp. 147. CC
51 B.6 CHj 3-O-(CH2)3-CHj CH, H H mp. 164.2’0 .3/2(C2HjO4)
SK 283335 Β6
XI. e. Mu· 6. Rl R2 R* R5 R> Fyzikálne údaje
B.6 CHj 3-O-(CH2),-CHj CHj H H 3/2(CiH2O4)
53 B.6 ch3 3*O-CH-(CHj)2 CH, H H mp. 133.9‘C, .C2H2O4.H2O
54 B.14 CH, 3-OH CH, H OH
64 BJO CH, 3-OH CH, H OH .HCI.H2O
55 B.6 ch3 3-OH ch3 H H mp. ?250’C
57 B.l CH, 2-OCH2CH3 ch3 H OH
59 B.13 CH, 3-OCHpCH, ch3 H NH:
95 B.8* CHj 3-OCH2CH3 ch3 H NH: (A)
96 B.81 CHj 3-OCH2CHJ ch3 H NHj (B)
62 B.15 CHj 3-O(CH2hN(CHrt CHj H OH
63 B.ll CHj HXCHjh-OH CHj H OH
97 B.l CHj 3-CH2CH3 ch3 H OH
98 B.13 CHj í-CHjCH, CHj H nh2 mp. 240’C
99 B.l ch3 3-(CH2hCH, CH, H OH
100 B.13 CH, 3-(CHtóCH, ch3 H NH:
101 • CH, W-(CH2hOCHj CH, H OH .3/2CC2-H2O4) mp. 193'C
102 B.l CHj 3-CH3 CHj H OH mp. >250'C
103 B.13 CH, 3-CHj CHj H NH:
104 B.l CHj 3-Br CHj H OH
105 B.13 CH, 3-Br ch3 H NH: -
106 B.l CH, 3-0-CFj CHj H OH
107 B.13 CHj 3-0- CFj CH, H nh2 mp. 168*C
108 B.l CH, 3-CjH, CHj H OH -
109 B.13 CH, 3-CsHs CHj H nh2 -
110 B.l CHj 3-F CHj H oh -
111 B.13 CHj 3-F CHj H NHj mp. >25ffC
112 B.l ch. 3-(E)-CH«CM-CH3 CH, H OH mp. >250C
113 B.2 H 3-a CHj 3-a OH -
114 B.4 ch3 3-a CHj 3-a OH
ns B.l CH, 3-a H 3-CHj OH
116 B.4 CHj 3-a ch3 3-CH, OH -
117 ♦♦ ICH, 3-CN ch3 H OH -
11» kt CHj 3-CF3 CH} H OH
*: pripravené transformáciou funkčných skupín zlúčeniny 54 **: pripravené transformáciou íunkčných skupín zlúčeniny 104
Tabuľka 5
íl. č. Poku» -R2-R3- R« R*
119 B.l -O-CH2-O- 4-a OH
120 B.13 -O-CH2-O- 4-Cl NH2
121 B.l -O-CH2-CH2-O· 4-a OH
122 B.13 -O-CH2-CH2-O- 4-a NHj
123 B.l -O-CH=CH- 4-a OH
Tabuľka 6
CH,
21. ¢. Pokue 4> X — R2 R’ R16 R8 fyzikálne údaje
124 B.L O double 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 OH mp. 230‘C
125 B.13 O double 3-OCHj 4-OCHj 5-OCH3 nh2 mp. 218‘C
126 B.l O single 3-Cl H H OH .C:H2O4 mp. 160’C
127 B.l O single 3-a H H OH
128 B.16 s double 3-a H H H
Tabuľka 3
Tabuľka 7
Zl. 6» Poku» δ. R‘ R* Fyzikálne údaje
39 B.4 CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) H mp. 24O‘C(S)
40 B.4 CH2-2-eAinolinyl H mp. 240’C; .2 HCI
41 B.4 CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CHj)2) OH mp. > 260*C (S)
Tabuľka 4
Zl. 6. FOklM R2 R4 R5» R6 R8 Fyzikálne údaje
42 B.6 H H H 4-a H mp. 170’C; .C2H2O4.1/2H2O
43 B.10 H H H 4-Cl OH mp. 180’C; .H2O
44 B.5 H H CH, 4-Cl H mp. 152‘C
45 B.6 3-C! H H 4-a H mp. 175’C; .C2H2O4
46 B.5 3-a H CH2CH3 4-a H mp. 13TC; .C2H2O4
47 B,5 3-a H CHj 4-Ci H mp. Í15‘C; 3Z2C2H2O4
48 B,9 3-a H ch3 4-a OH mp. 230‘C
118 B.4 3-a 3-CHj CHj 4-Cl OH mp. 222‘C
c< ,N=\
R‘x <^n-ch3 L/r1
0 XÍA k A
(ŕ
1 R1 R1’
11. ú. Mui· 4. R’ R>’ Rl« Rľ R> rysikílM
129 B.17 H CN H H H
130 B.4 CHj CN H H H mp. 202’C
131 B.17 H CN H H OH -
132 B.4 CHj CN H H OH
133 B.17 H CN H H -CH2CN
134 B.4 ch3 CN H H -ch2cn mp. 138‘C
135 B.18 H ch3 H H OH
136 B.4 CHj CHj H H OH
137 B.13 CHj CH, H H nh2 mp. >25O’C
138 B.18 H CeHj H H H
139 B.4 CH, CpH, H H H .3/2(CjH:O4) mp. 180'C
140 B.18 H CpHs H H OH -
141 B.4 CHj CsH, H H OH
142 B.13 CH, CftH, H H nh2
143 B.13 CH, a H H NH:
144 B.17 H -cooch2chj H H OH •
143 B.4 CH, -COOCH2CHJ H H OH
146 B.l CH, H 8-CHj H OH
147 B.13 CH, H 8-CH3 H nh2 .h2o
148 B.l CH, H 7-a H OH -
149 B.l CHj H 7-CH3 H OH
150 B.l CHj H 5-CHj H OH
151 B.l CHj K 8-OCH3 H OH
161 El SÍ1 1 H 7-CHj 8-CHj OH mp. 255'C
Tabuľka 8
R3
n. e. Mu» 6. Rí R3 R6 R’ R« rysiuiM <d*j·
132 B.l WCHiCHj H 4-OCH2CH3 H OH •3/2(C2H3O«)
153 B.l 1C1 H H H OH
154 B.l >C1 H 4-CH3 H OH
155 B.l 3-a H 4-OCH3 H OH
156 B.l 3-a H 4-CF3 H OH
157 B.l 3-a H 2-a 4-0 OH
158 B.l 3-a CT» 5-a 4-a H OH
159 B.l H 4-a H OH
162 B.l 3-a H 4-S-CHj H OH mp. 169*C
163 B.l 3-a H 4N(CHjh H OH mp4ecomposei
> 172*C
164 B.l 3-a H -CH-CH-CH-CH- * OH •CjHjO.
*: R6 a R7 dohromady tvoria bivalentný radikál medzi pozíciami 3 a 4 na fenylovej skupine
Tabuľka 9
n. s. Uhlík vodík Dueík
Pokus Teor. Pokus Teor. Pokue Teor,
57 67,78 69,66 4,82 5,24 7,83 8/0
58 58/9 58/0 4/8 4,76 5,96 6/0
59 69,68 69,80 5,38 5,45 11,06 11,23
60 65,89 66,67 4/5 4,29 11,30 12,96
62 66/1 68/6 5,74 5,75 9,67 10,32
63 66.64 67/0 5/9 5,08 7,63 8,14
64 62,20 61,60 4,70 4,79 7,97 7,98
65 58,90 59,59 4,42 4,66 /79 7,19
68 64,29 65/9 4/7 4,91 10,13 10,50
71 60,68 60/2 3,86 4,24 6,87 7,07
73 54,33 57,67 4.51 4,30 9/6 9,96
74 66,64 66,26 4,28 4,53 11,33 11/5
75 66,26 66,26 4,39 4,53 11,30 11,45
79 59,89 59,16 4/5 4,79 12,18 12,32
80 64,27 65/4 4,71 4,55 10,36 10,54
«1 64,27 64,17 4,44 4,39 10,92 11,09
«2 65,98 66,43 5,88 5,57 U,61 12/9
85 66,20 67,31 5/2 5,06 10,44 10,83
86 64,83 64,81 4.96 5,09 12,12 12,19
87 69,63 70,58 6.88 6.72 8,70 8,90
88 65,21 65,42 5,10 5,11 13,22 13,15
97 71,38 71,97 5,60 5,41 8,17 8,68
98 71,38 72,11 5/8 5,63 11,31 11,60
100 71,92 72/0 5/5 5,88 10,92 11/7
103 70,72 71,71 5.42 5(37 11,80 11,95
104 60/6 60/3 3,99 3,96 7,84 7,86
105 60,33 60,75 3.72 4,15 10,28 10/9
106 62,37 62,29 3f71 3;92 7,71 7,78
108 74,22 74,50 4,94 4,93 7,83 7,90
109 74,17 74/4 5/3 5,12 10,60 10/5
110 68,17 68/3 4/8 4,47 8,75 8,87
115 65,98 66,13 4,08 4,32 8,53 8/7
116 66,49 66/7 4/8 4,60 8,47 8/3
117 67,97 69,93 4,60 4,40 11,14 11,65
120 67,35 67,40 4,62 4/5 11,14 11/3
121 67,32 67,77 4,72 4,71 7,78 8,18
122 67,88 67,90 4,72 4,91 10,88 10,92
123 69,75 70/3 4,77 4,47 8,06 «,47
128 65,88 66,12 4,24 4,32 8,37 8/7
132 65,20 65,25 3,77 3,91 10,42 10,87
136 66,77 66/7 4,64 4,60 8,34 8/3
n. 6. Uhlík vodík Ousík
Pokus Teor. Pokus Teor. Pokus Teor.
142 69/6 70,09 4/2 4,63 9,59 9,91
145 64,36 64/6 4,19 4/8 7/9 7,47
148 61,88 61,79 3,65 3,84 7,88 8,01
150 66,56 66/7 4/4 4,60 8,08 8,33
151 64,76 64/2 486 4/5 7,80 8,07
153 70,99 71,13 5,17 4,86 9/5 9,72
154 71/7 71,56 5,08 5,15 9,14 8,94
158 61,72 61,79 3,76 3,84 7,96 8,01
159 69,28 69,50 Ä21 5,29 10,01 10,13
160 62,71 64,19 3,91 4,04 7.36 8.02
C. Farmakologický príklad
Príklad C.I:
In vitro test na inhibíciu farnezyl protein transferázy
Ľudská farnezyl protein transferáza je pripravená v podstate tak, ako je to opísané v Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, zväzok 1, 241 až 245, 1990. Ako zdroj ľudského enzýmu sú použité bunky ľudského osteosarkómu transformované Kirsten vírusom (KHOS) (Američan Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) kultivované ako pevné tumory na holých myšiach alebo kultivované ako monovrstvové bunkové kultúry. Stručne, bunky alebo tumory sa homogenizujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenáty sa centrifúgujú pri 28000 x g počas 60 minút a supematanty sa odoberú. Pripraví sa frakcia 30 až 50 % síranu amónneho, a vzniknutá zrazenina sa resuspenduje v malom objeme (10 - 20 ml) dialyzačného tlmivého roztoku obsahujúceho 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitolu a 20 μΜ ZnCĽ. Frakcia síranu amónneho sa dialyzuje cez noc proti dvom výmenám rovnakého tlmivého roztoku. Dialyzovaný materiál sa aplikuje do 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), ktorá je preekvilibrovaná 100 ml dialyzačného tlmivého roztoku doplneného 0,05 M NaCl. Kolóna sa premyje ďalšími 50 ml dialyzačného tlmivého roztoku plus 0,05 M NaCl a potom gradientom od 0,05 do 0,25 M NaCl pripravenom v dialyzačnom tlmivom roztoku. Enzýmová aktivita sa eluuje lineárnym gradientom 0,25 až 1,0 M NaCl pripravenom v dialyzačnom tlmivom roztoku. Frakcie obsahujúce 4 až 5 ml objemy eluátu kolóny sa odoberú a analyzujú na aktivitu farnezyl protein transferázy. Frakcie s enzymatickou aktivitou sa zhromaždia a doplnia sa 100 μΜ ZnCI2. Enzýmové vzorky sa skladujú zmrazené pri -70 °C.
Aktivita farnezyl protein transferázy sa meria pri použití Farnezyl Transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (Amersham Intemational plc., Anglicko) za podmienok udávaných výrobcom. Na testovanie inhibítorov enzýmu sa 0,20 pCi (3H)-famezylpyrofosfátového substrátu a biotynylovaného lamín B peptidového substrátu (biotín-YRASNRSCAIM) zmieša s testovanými zlúčeninami v reakčnom tlmivom roztoku skladajúcim sa z 50 mM HEPES, 30 mM MgCÍ2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitolu, 0,01 % Triton X-100. Testovaná zlúčenina sa dodá v 10 μΐ objemu dimetylsulfoxidu (DMSO) na dosiahnutie koncentrácie 1 a 10 pg/ml v konečnom objeme 100 μΐ. Reakčná zmes sa zahreje na 37 °C. Enzýmová reakcia sa začne pridaním 20 μΐ riedenej ľudskej farnezyl protein transferázy. Pridá sa množstvo enzýmového prípravku dostatočné na produkciu 4000 až 15000 cpm reakčného produktu počas 60 minút inkubácie reakcie pri 37 °C. Reakcia sa ukončí pridaním STOP/scintillation proximity bead reagens (Amersham).
Produkt reakcie (3H)-famezyl-(Cys)-biotín lamín B peptid sa zachytí na streptavidín viazaných „scintillation proximity bead“. Množstvo (3H)-famezyl-(Cys)-biotín lamín B peptidu syntetizované za prítomnosti alebo za absencie testovaných zlúčenín sa kvantifikuje ako cpm počítaním na Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu sa považuje za aktivitu farnezyl proteín transferázy. Aktivita farnezyl proteín transferázy pozorovaná v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa normalizuje na aktivitu farnezyl proteín transferázy v prítomnosti 10 % DMSO a vyjadrí sa ako percentuálna inhibícia. V osobitných štúdiách sú niektoré testované zlúčeniny majúce 50 % alebo vyššiu inhibíciu aktivity farnezyl proteín transferázy hodnotené od koncentrácie odvislej inhibície aktivity enzýmu. Účinok testovaných zlúčenín v týchto štúdiách sa hodnotí ako IC5o (koncentrácia testovanej zlúčeniny produkujúca 50 % inhibície aktivity enzýmu) pri použití LGIC50 počítačového programu vytvoreného Science Information Division R. W. Johnson Pharmaceutical Research Inštitúte (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.
Tabuľka 10
zlúč. Ô. ic5o (nM)| n. 6. XC50 (nM)
) 6,0 58 2,8
2 8,0 59 0,14
3 1,7 60 0,62
4 24 61 b»
5 25 63 1,0
7 1.6 64 11,6
12 4,2 66 4,0
15 18,4 67 5,9
24 27 69 M
25 2,2 71 26
29 57 74 100
34 1,6 75 0,86
35 0,39 95 57
36 2,8 96 0,11
37 10,1 97 2,9
39 0,59 98 6,4
42 910 99 b7
45 1000 100 0,52
52 5,7 | 146 68
Príklad C.2:
Reverzný test ras-transformovaného bunkového fenotypu
Inzercia aktivovaných onkogénov ako je mutantný ras gén do myších NIH 3T3 buniek konvertuje bunky na transformovaný fenotyp. Tieto bunky sa stanú tumorogénnymi, majú od ukotvenia nezávislý rast v semi-pevnom médiu a majú stratu kontaktnej inhibície. Strata kontaktnej inhibície produkuje bunkové kultúry, ktoré netvoria ďalej uniformné monovrstvy. Ďalej, bunky sa zhromažďujú do mnohobunkových uzlov a rastú do veľmi vysokých saturačných hustôt na plastových tkanivových kultivačných platniach. Činidlá, ako sú inhibítory farnezyl proteín transferázy, ktoré revertujú ras transformovaný fenotyp, obnovujú uniformný monovrstvový charakter rastu pri bunkách v kultúre. Túto reverziu je možné ľahko monitorovať zrátaním počtu buniek v tkanivových kultivačných platniach. Transformované bunky budú dosahovať vyšší počet buniek ako bunky, ktoré revertovali na netransformovaný fenotyp. Zlúčeniny, ktoré revertujú transformovaný fenotyp, by mali produkovať protinádorové účinky pri tumoroch majúcich ras mutácie.
Metóda:
Zlúčeniny sú vyšetrované v tkanivovej kultúre NIH 3T3 buniek transformovaných T24 aktivovaným ľudským H-ras génom. Bunky sú umiestnené v počiatočnej hustote
200000 buniek na jamku (povrch 9,6 cm2) na šesťjamkových tkanivových kultivačných platniach. Testované zlúčeniny sú okamžite pridané do 3,0 ml bunkového kultivačného média v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentráciou DMSO v bunkovom kultivačnom médiu 0,1 %. Testované zlúčeniny sú použité v koncentráciách 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu s vehikulom ošetreným DMSO ako kontrolou. (V prípade, že je vysoká aktivita pozorovaná pri 5 nM, potom je testovaná zlúčenina testovaná aj pri nižších koncentráciách). Bunky sa nechajú proliferovať počas 72 hodín. Potom sa bunky oddelia v 1,0 ml trypsín-EDTA bunkovom disociačnom médiu a počítajú sa na Coulterovom počítači častíc.
Meranie:
Počty buniek vyjadrené ako bunky na jamku sa meria pri použití Coulter Particle Counter.
Všetky počty buniek sa korigujú na počiatočnú vstupnú hustotu buniek odčítaním 200 000.
Kontrolný počet buniek = (počet buniek inkubovaných s DMSO vehikulom - 200 000)
Počet buniek s testovanými zlúčeninami = (počet buniek inkubovaných s testovanou zlúčeninou - 200 000) % inhibície testovanou zlúčeninou = počet buniek s test, zlúčeninou = (1--) x 100 % kontrolný počet buniek
IC50 (t. j. koncentrácia testovanej zlúčeniny nutná na inhibíciu aktivity enzýmu o 50 %) počítané, pokiaľ sú dostatočné údaje dostupné, sú zhrnuté v tabuľke 11.
Tabuľka 11
zlúč. č. lCsoínM) IC50 (nM)
5 32 88 136
12 66 89 24
14 3,8 91 47
22 63 92 218
23 395 93 45
24 16 94 62
25 86 96 0,78
29 345 98 15
34 3,0 100 11
35 3,4 101 366
39 104 102 24
40 340 104 4,5
56 23 105 3,8
58 96 107 12
59 0,4 109 409
60 70 111 16
61 310 112 18
63 53 119 46
66 19 120 7
67 51 122 133
68 35 123 41
69 14 125 128
71 288 126 208
72 4,6 12S 177
73 6,1 130 3,2
74 100 130 547
75 i7 137 655
76 18 143 82
78 4,6 146 65
79 657 148 25
80 500 152 67
SI 83 153 3,5
83 174 154 4.5
84 231 155 69
86 91 156 1 25
87 251 160 | 40
Príklad C. 3:
Model sekundárnych tumorov pre inhibítor famezyl proteín transferázy
Enzým famezyl proteín transferáza katalyzuje kovalentnú väzbu famezylovej skupiny odvodenej od famezylpyrofosfátu na produkt onkogénu p21ras. To spôsobí pripojenie p21Tas na plazmatické membrány. Po pripojení na plazmatické membrány umožňujú mutantné alebo onkogénne formy p21ras signál pre transformáciu a nekontrolovateľný rast malígnych nádorových buniek. Preto inhibítory proteínu famezyltransferázy budú brániť pripojeniu p21ras na membránu a budú inhibovať rast ras-transformovaných tumorov.
„Holé“ myši sa inokulujú 1 x 106 NIH 3T3 fibroblasty transformovanými T24 aktivovaným ľudským ras-génom (T24 bunky), subkutánne v oblasti slabiny. Po troch dňoch, keď dôjde k prichyteniu tumoru, sa začne liečba testovanou zlúčeninou podanou orálne. Testovaná zlúčenina je rozpustená v 20 % (3-cyklodextrínu v 0,1 N roztoku HCI a je podaná ako 0,1 ml roztoku zlúčeniny na 10 g telesnej hmotnosti myši. Bežne použité dávky sú 6,25, 12,5 a 25 mg/kg. V priebehu 15 nasledujúcich dní liečby sa monitoruje telesná hmotnosť a veľkosť tumoru. Na konci liečby sa zvieratá usmrtia a zvážia sa tumory.
„Priemerná vehikulom ošetrená hmotnosť tumoru“ je definovaná ako priemerná hmotnosť tumoru od 10 až 15 myší ošetrených testovanou zlúčeninou.
„Priemerná hmotnosť tumoru“ je definovaná ako priemerná hmotnosť tumoru od 10 až 15 myší neošetrených testovanou zlúčeninou.
t redukcie konečnej hmotnosti tumoru >
priemerná hnotnoat tunoru
- (1 ----) X 100 priemerná vehikulom ošetrená hmotnosť tumoru
Tabuľka 12
Zlúčenina č. % redukcie konečnej hmotnosti. tumoru pri dávke 25 mg/kg bid, po
14 66
34 56
35 39
56 42
59 56
75 86
D. Príklady kompozícii
Nasledujúce príklady dokladajú typické farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme na systémové alebo lokálne podanie teplokrvným živočíchom podľa predkladaného vynálezu.
Termín „aktívna zložka“ (A. S.), ako je použitý v týchto príkladoch, znamená zlúčeninu podľa vzorca (I), jej farmaceutický prijateľnú kyslú alebo bázickú adičnú soľ alebo stereochemicky izomerickú formu.
Príklad D. 1:
Orálne roztoky g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 1 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najskôr 10 g 2,3-dihydroxybutándioovej kyseliny a potom 20 g A. S. Druhý roztok sa kombinuje so zvyšnou časťou prvého roztoku a pridá sa do nej 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného sa rozpustí v 0,5 1 vody a pridajú sa 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Posledný roztok sa zmieša s predchádzajúcim, pridá sa voda do objemu 20 1 za zisku orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg A. S. na čajovú lyžičku (5 ml). Vzniknutý roztok sa plní do vhodných kontajnerov.
Príklad D.2:
Kapsuly g A. S., 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa dôkladne premieša dohromady. Vzniknutá zmes sa potom plní do 1000 vhodných kapsúl z tuhej želatíny, keď každá obsahuje 20 mg A. S.
Príklad D.3:
Poťahované tablety Príprava obsahu tabliet
Zmes 100 g A. S., 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dôkladne premieša a potom zvlhčí roztokom dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preoseje, suší a opäť preoseje. Potom sa do nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premieša a komprimuje do tabliet, za vzniku 10 000 tabliet, každá tableta obsahuje 10 mg aktívnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metycelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztopí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k predchádzajúcemu a potom sa pridá 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizujc. Obsah tabliet sa potiahne takto získanou zmesou v poťahovacom prístroji·
Príklad D.4: Injekovateľné roztoky
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v asi 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa pridá za miešania 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g A. S. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní sa vodou na injekcie do objemu 1 1, za vzniku roztoku A. S. 4 mg/ml. Roztok sa sterilizuje filtráciou a plní sa do sterilných kontajnerov.
Príklad D.5:
Capíky g A. S. sa rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándioovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. 12 g surfaktantu a 300 g triglyceridov sa zmieša dohromady. Táto zmes sa zmieša s predchádzajúcim roztokom. Takto získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 - 38 °C za vzniku 100 čapíkov, kde každý obsahuje 30 mg/ml A. S.

Claims (28)

1. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) ich stereoizomerické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami, kde prerušovaná čiara znamená voliteľnú väzbu; X je kyslík alebo síra;
R1 je vodík, Cnjalkyl, Ar1, Ar2C1.6alkyl, chinolinylC1.6alkyl, pyridylC1_6alkyl, hydroxyC1_5alkyl, C|.6alkyloxyC|.6alkyl, mono- alebo di(Ci_6alkyl)aminoC|.ealkyl, aminoCj.ealkyl, alebo zvyšok vzorca -Alk’-C(=O)-R9, -Alk'-S(O)-R9 alebo -Alk‘-S(O)2-R9, kde Alk1 je Cj.6alkándiyl,
R9 je hydroxy, C^alkyl, C^alkyloxy, amino, C .8alkylamino alebo Ci.8alkylamino substituovaný C^alkyloxvkarbonylom;
R2, R3 a R16 sú každý nezávisle vodík, hydroxy, halogén, kyano, C^alkyl, C].6alkyloxy, hydroxyC^alkyloxy, Cj.6alkoxyCi.6alkoxy, aminoC^alkoxy, mono- alebo dijC^alkyl)aminoC16alkyloxy, Ar1, Ar2C16alkyl, Aroxy, Ar2C; alkyloxy, hydroxykarbonyl, C|.6alkyloxykarbonyl, trihalogénmetyl, trihalogénmetoxy, C2.6alkenyl, 4,4-dimetyloxazolyl; alebo pokiaľ sú v susednej polohe, môžu R2 a R3 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca -O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2.CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) alebo
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4 a R5 sú nezávisle vodík, halogén, Ar1, C].6alkyl, hydroxyC|.6alkyl, C| 6alkyloxyCb6alkyl, C^alkyloxy, Cb6alkyltio, amino, hydroxykarbonyl, C|.6alkyloxykarbonyl, CbíalkylS(O)C,.6alkyl alebo C,.6alkylS(O)2C^alkyl; R6 a R7 sú každý nezávisle vodík, halogén, kyano,alkyl, C^alkyloxy, Ar:oxy, trihalogénmetyl, Ci^alkyltio, di(Ci_6alkyl)amino alebo pokiaľ sú v susednej polohe, môžu R6 a R7 dohromady tvoriť dvojmocný zvyšok vzorca -O-CH2-O- (c-1) alebo
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodík, C1.6alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, Cj^alkyloxykarbonyl, C .6alkylkarbonylC|.6alkyl, kyanoC].6-alkyl, Ci.6alkyloxykarbonylC1.6alkyl, karboxyCi.6alkyl, hydroxyC|.6alkyl, aminoC|.6alkyl, mono- alebo di(C|.6alkyl)aminoC^alkyl, imidazolyl, halogénC|_6alkvl, C].6alkyloxyCi-^alkyl, aminokarbonylC|.6alkyl alebo zvyšok vzorca -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-RR12 (b-3), kde R10 je vodík, C|.6alkyl, C|.6alkylkarbonyl, Ar1, Ar2C|.6alkyl, C|_6alkyloxykarbonylC|.6alkyl, zvyšok vzorca -Alk2-OR13 alebo-Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Ci_i2alkyl, Ar1 alebo ArCi^alkyl;
R12 je vodík, Ci.6alkyl, C1.6alkylkarbonyl, Cujalkyioxykarbonyl, Cl_6alkylaminokarbonyl, Ar1, A^Ci^alkyl, C|.6alkylkarbonylC|.6alkyl, zvyšok prirodzenej aminokyseliny, Ar’karbonyl, Ar2Cb6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C1.6alkyloxyC1.alkylkarbonyl, hydroxy, C _6alkyloxy, aminokarbonyl, di(C1.6alkyl)aminoC1.6alkylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, C|.6alkylkarbonylamino alebo zvyšok vzorca -Alk2-OR13 alebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je Cj^alkándiyl;
R13 je vodík, C^alkyl, C^alkylkarbonyl, hydroxy-Cj_(1alkyl, Ar1 alebo AÄľ^alkyl;
R14 je vodík, C^alkyl, Ar1 alebo Ar2C].6alkyl;
R15 je vodík, Cj^alkyl, Cj^alkylkarbonyl alebo ArC^.alkyl;
R17 je vodík, halogén, kyano, Cbčalkyl, C^alkvloxykarbonyl, Ar1;
R18 je vodík, C1_6alkyl, C1.6alkyloxy alebo halogén; R19 je vodík alebo C^alkyl;
Ar1 je fenyl alebo fenyl substituovaný CbÉalkylom, hydroxy, amino, C^alkyloxy alebo halogénom; a
Ar2 je fenyl alebo fenyl substituovaný C].6alkylom, hydroxy, amino, Ci_6alkyloxy alebo halogénom.
2. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je kyslík.
3. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde prerušovaná čiara znamená väzbu.
4. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R1 je vodík, C^-alkyl, C|.6alkyloxyC|.6alkyl alebo mono- alebo di(C1.6alkyl)aminoCwalkyl.
5. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 je vodík a R2 je halogén Cwalkyl, C2.6alkenyl, C-.6alkyloxy, trihalogénmetoxy alebo hydroxyCi_6alkyloxy.
6. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R8 je vodík, hydroxy, halogénC^alkyl, hydroxyC|.6alkyl, kyano-C^alkyl, CwalkyloxykarbonylC1.salkyl, imidazolyl alebo zvyšok vzorca -NR1'R12, kde R11 je vodík alebo C^ualkyl a R12 je vodík, Cj.ealkyl, Cj^alkyloxy, Ci^alkyloxyC^alkylkarbonyl, hydroxy alebo zvyšok vzorca -Alk2-OR13, kde R13 je vodík alebo Ci^alkyl.
7. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 4-(3-chlórfeny l)-6-((4-chlórfeny l)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-l -metyl-2( 111)-chinolinón; 6-(amino(4-chlórfenyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-4-(3-chlórfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-((4-chlórfenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)me- ty 1)-4-(3 -etoxy fény 1)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón; 6-((4-chlórfenyl) (l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-etoxyfeny 1)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón monohydrochloridmonohydrát;
6-(amino(4-chlórfeny 1) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3-etoxyfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón a 6-amino(4-chlórfenyl) (1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-1 -metyl-4-(3 -propylfenyl)-2( 1 H)-chinolinón alebo jeho stereoizomerická forma alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo zásadou.
8. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát podľa nároku 7, ktorým je (B)-6-(amino(4-chlórfenyl) (1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(3 -chlórfenyl)-1 -metyl-2( 1H)-chinolinón alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
9. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát podľa nároku 7, ktorým je 6-[amino(4-chlórfenyl) (1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-chlórfenyl)-1 -metyl-2( 1 H)-chinolinón v stereochemicky izomérnej forme majúci optickú rotáciu (a)D 20= +22,86° (c = 49,22 mg/5 ml v metanole).
10. Spôsob prípravy (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
a) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zahŕňa hydrolýzu éterového medziproduktu všeobecného vzorca (II) alebo R17CH2COOC2H5, kde R17 má význam uvedený v nároku 1 a potom prípadne so zásadou, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b-1);
alebo
d) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-g) (II) , kde R je C^alkyl a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, vo vodnom roztoku kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R1 je vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, a prípadne jej N-alkyláciu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (J-a), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, pričom R1 nepredstavuje vodík;
b) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b) (I-b), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zahŕňa reakciu ketónového medziproduktu všeobecného vzorca (III) (XXX) ; kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, s medziproduktom vzorca (IV-a) (IV-a), kde P je prípadná chrániaca skupina, ktorá sa odstraňuje po adičnej reakcii, v prítomnosti silnej bázy a v rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny vzorca (I-b);
c) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b-1) kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zahŕňa reakciu medziproduktu vzorca (XXI) kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, s medziproduktom vzorca (IV-a), definovanom v stupni b), a ďalej reakciu s chloridom titanitým, v prítomnosti vody, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (XXIII)
R1 R16 R‘ p 2 K ej HN <
| .OH
Jt 1 L
H—N ^*\ ,
1, kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, a ďalej reakciu takto získaného medziproduktu vzorca (XXIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca R17CH2COC1 (i-g) , kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, zahŕňa reakciu medziproduktu vzorca (XIII) (XXII), kde W predstavuje odstupujúcu skupinu a ostatné všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV)
HNRR|: (XIV), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, v rozpúšťadle, za vzniku požadovanej zlúčeniny vzorca (I-g); pokiaľ je to žiaduce, mení sa produkt všeobecného vzorca (1) na svoju farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou mení pôsobením alkálie na voľnú bázu; a/alebo sa pripravuje stereochemicky izoméma forma získanej zlúčeniny.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) (xii) , •r’ ,6 kde substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 a R19 majú význam uvedený v nároku 1; a ich stereoizomerické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami, ako medziprodukty na prípravu (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) <vi) , kde substituenty R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, R17, R18 a R19 majú význam uvedený v nároku 1; a ich stereoizomerické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami, ako medziprodukty na prípravu (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
13. 6-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-chlórfeny 1)-1 -mety 1-2-( 1H)-chinolinón, ako medziprodukt na prípravu (imidazol-5-yI)-metyl-2-chinolinónových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné nosiče a ako aktívnu zložku (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát podľa nárokov 1 až 8.
15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zlož18 ku obsahuje (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát definovaný v nároku 9.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je v jednotkovej dávkovacej forme.
17. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet alebo toboliek.
18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúca sa tým, že každá jednotková dávkovacia forma obsahuje 0,1 až 200 mg aktívnej zložky.
19. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie ako liečivo.
20. (lmidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónový derivát podľa nároku 9 na použitie ako liečivo.
21. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na inhibíciu abnormálneho rastu buniek.
22. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na inhibíciu rastu nádorov.
23. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na inhibíciu rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný ras onkogén.
24. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na inhibíciu proliferatívnych chorôb.
25. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na liečbu rakoviny pľúc, rakoviny podžalúdkovej žľazy, rakoviny hrubého čreva, hematopoetických nádorov lymfatického radu, myeloidnej leukémie, folikulámej rakoviny štítnej žľazy, myelodysplastického syndrómu (MDS), nádorov mezenchýmového pôvodu (napr. fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómu, teratokarcinómu, neuroblastómu, gliómu, benígnych nádorov kože, karcinómu prsníka, karcinómu obličiek, karcinómu vaječníka, karcinómu močového mechúra a epidermálneho karcinómu.
26. Použitie (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiva na inhibíciu abnormálneho rastu buniek.
27. Použitie (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiva na inhibíciu rastu nádorov.
28. Použitie (imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiva na inhibíciu rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný ras onkogén.
SK704-98A 1995-12-08 1996-10-16 (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze SK283335B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203427 1995-12-08
PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) 1995-12-08 1996-10-16 Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK70498A3 SK70498A3 (en) 1998-10-07
SK283335B6 true SK283335B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=8220926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK704-98A SK283335B6 (sk) 1995-12-08 1996-10-16 (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6037350A (sk)
EP (2) EP0865440B1 (sk)
JP (1) JP3257559B2 (sk)
KR (1) KR100272676B1 (sk)
CN (1) CN1101392C (sk)
AP (1) AP1108A (sk)
AR (1) AR004992A1 (sk)
AT (2) ATE215541T1 (sk)
AU (1) AU711142B2 (sk)
BG (1) BG62615B1 (sk)
BR (1) BR9610745A (sk)
CA (1) CA2231105C (sk)
CY (1) CY2289B1 (sk)
CZ (1) CZ293296B6 (sk)
DE (2) DE69635966T2 (sk)
DK (2) DK0865440T3 (sk)
EA (1) EA000710B1 (sk)
EE (1) EE03484B1 (sk)
ES (2) ES2175137T3 (sk)
HK (2) HK1012188A1 (sk)
HR (1) HRP960576B1 (sk)
HU (1) HU221227B1 (sk)
IL (1) IL123568A (sk)
MX (1) MX9802068A (sk)
MY (1) MY114444A (sk)
NO (1) NO314036B1 (sk)
NZ (1) NZ320244A (sk)
PL (1) PL184171B1 (sk)
PT (2) PT1162201E (sk)
SI (2) SI1162201T1 (sk)
SK (1) SK283335B6 (sk)
TR (1) TR199800825T2 (sk)
TW (1) TW494101B (sk)
UA (1) UA57717C2 (sk)
WO (1) WO1997021701A1 (sk)
ZA (1) ZA9610254B (sk)

Families Citing this family (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293296B6 (cs) * 1995-12-08 2004-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu
ES2182327T3 (es) 1997-06-02 2003-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinlinona como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculos lisos.
US20030114503A1 (en) * 1997-06-16 2003-06-19 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
JP2002518387A (ja) * 1998-06-16 2002-06-25 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体
US6420555B1 (en) 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
BR9911869A (pt) * 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
EE04582B1 (et) 1998-07-06 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesüülproteiintransferaasi inhibiitorite kasutamine radiosensibiliseerimisomadustega farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud kasutamiseks vähi kiiritusravis
FR2780892B1 (fr) * 1998-07-08 2001-08-17 Sod Conseils Rech Applic Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
BR9913315A (pt) * 1998-08-27 2001-05-22 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer
AU4925499A (en) 1998-08-27 2000-03-21 Pfizer Products Inc. Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PL199080B1 (pl) * 1998-12-23 2008-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
TR200201296T2 (tr) 1999-02-11 2002-07-22 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri
US6143766A (en) * 1999-04-16 2000-11-07 Warner-Lambert Company Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase
EP1420015A1 (en) * 1999-06-11 2004-05-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Imidazolyl derivatives
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
PT1233787E (pt) * 1999-11-09 2005-04-29 Conseils Rech S Et D Applic Sc Produto contendo um inibidor da transducao dos sinais das proteinas g heterotrimericas em associacao com um outro agente anticanceroso para utilizacao terapeutica no tratamento do cancro
EP1106612B1 (en) * 1999-11-30 2004-02-11 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives useful for inhibiting farnesyl protein transferase
HN2000000266A (es) * 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
ES2262626T3 (es) * 2000-02-04 2006-12-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama.
WO2001062234A2 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
EP1263437A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
AU2001244167A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
JP2003525244A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗腫瘍性アルキル化剤とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
AU2001254672A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
US20030186925A1 (en) * 2000-02-29 2003-10-02 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
EP1261341A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
AU2001252147A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1261374A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
AU2001239275A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
CA2397657A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
JP2003525239A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
US6844357B2 (en) * 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
JO2361B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO2002024687A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
JP4974437B2 (ja) * 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体
US7196094B2 (en) 2000-09-25 2007-03-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
WO2002042296A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
DK1339407T3 (da) * 2000-11-28 2006-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom
CA2432137C (en) 2000-12-19 2010-12-21 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethynyl-phenyl)-1-methyl-1h-quinolin-2-one, 2,3-dihydroxybutanedioate salts and method of production
ATE325116T1 (de) * 2000-12-27 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferasehemmende 4- heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate
WO2002051835A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
AU2002236813A1 (en) 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002064142A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
CA2438421C (en) * 2001-03-12 2010-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of imidazole compounds
US20020151563A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-17 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth
EP1408971A4 (en) 2001-06-21 2006-01-25 Ariad Pharma Inc NEW QUINOLINES AND THEIR USES
WO2003000705A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US6740757B2 (en) 2001-08-29 2004-05-25 Pfizer Inc Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
DE60231646D1 (de) 2001-12-19 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8-annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren
US7241777B2 (en) * 2002-03-22 2007-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
JP4384505B2 (ja) 2002-04-15 2009-12-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
WO2004022097A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
ES2391087T3 (es) 2003-04-11 2012-11-21 Medimmune, Llc Anticuerpos de IL-9 recombinantes y usos de los mismos
US20050003422A1 (en) 2003-07-01 2005-01-06 Mitch Reponi Methods for assessing and treating cancer
CA2533626A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
AU2004286198C1 (en) 2003-08-18 2011-02-24 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
CN1856470A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 喹啉钾通道抑制剂
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
CA2559285A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US7524961B2 (en) 2004-05-03 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Diastereoselective addition of lithiated N-methylimidazole on sulfinimines
US7572916B2 (en) 2004-05-03 2009-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline
JP5008554B2 (ja) * 2004-05-03 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008518023A (ja) 2004-10-27 2008-05-29 メディミューン，インコーポレーテッド 同族抗原に対する親和性を改変することによる抗体特異性の調節
RS52741B (en) * 2004-11-05 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. THERAPEUTIC USE OF FARNEZILTRANSPHERASE INHIBITORS AND PROCEDURES FOR MONITORING THEIR EFFICIENCY
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
AU2006261920A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
JP5225092B2 (ja) * 2005-10-14 2013-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チピファルニブの新規ｉｖ調合物
AU2006331542A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
CN101472914B (zh) 2006-04-20 2015-05-20 詹森药业有限公司 C-fms激酶抑制剂
US8697716B2 (en) * 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
SG170032A1 (en) 2006-08-28 2011-04-29 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2703007A1 (en) 2007-03-30 2014-03-05 MedImmune, LLC Antibodies with decreased deamidation profiles
JO2959B1 (en) 2007-05-14 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
EP2160386B1 (en) * 2007-05-23 2012-07-11 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CN101932720A (zh) 2007-10-31 2010-12-29 米迪缪尼有限公司 蛋白质支架
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
WO2010056985A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CN102369202A (zh) * 2008-11-13 2012-03-07 链接医药公司 氮杂喹啉酮衍生物及其应用
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN103080093A (zh) 2010-03-16 2013-05-01 达纳－法伯癌症研究所公司 吲唑化合物及其应用
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103328971B (zh) 2010-07-28 2016-09-28 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
PT2670753T (pt) 2011-01-31 2017-01-10 Novartis Ag Novos derivados heterocíclicos
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CN104039790B (zh) 2011-10-28 2016-04-13 诺华股份有限公司 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP6307075B2 (ja) 2012-07-25 2018-04-18 セルデックス セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ｋｉｔ抗体及びその使用
IN2015DN00659A (sk) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
EP2909193B1 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
CA2888210C (en) 2012-10-16 2021-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
NZ714765A (en) 2013-06-06 2021-12-24 Pf Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
HUE056325T2 (hu) 2013-08-26 2022-02-28 Biontech Res And Development Inc SIALYL-LEWIS A elleni humán antitesteket kódoló nukleinsavak
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
EP3076969B1 (en) 2013-12-06 2021-09-01 Novartis AG Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112016016390B1 (pt) 2014-01-21 2023-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Produto compreendendo modulador alostérico positivo do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e ligante da proteína de vesícula sináptica 2a
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
WO2015187811A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR20240123432A (ko) 2014-12-11 2024-08-13 피에르 파브르 메디카먼트 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
LT3265123T (lt) 2015-03-03 2023-01-25 Kymab Limited Antikūnai, naudojimas ir būdai
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016172342A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
ES2787073T3 (es) 2015-08-17 2020-10-14 Kura Oncology Inc Métodos para tratar pacientes con cáncer con inhibidores de la farnesiltransferasa
WO2017034877A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as cb-1 inverse agonists
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
KR20180073674A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법
EP3909983A1 (en) 2015-12-02 2021-11-17 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
HUE053927T2 (hu) 2016-11-03 2021-07-28 Kura Oncology Inc Farneziltranszferáz inhibitorok rák kezelésében történõ alkalmazásra
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US10954210B2 (en) 2016-12-08 2021-03-23 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof
JP7160833B2 (ja) 2017-04-13 2022-10-25 サイロパ ビー．ブイ． 抗ｓｉｒｐアルファ抗体
EP3630835A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
KR20200024158A (ko) 2017-05-31 2020-03-06 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
US11542331B2 (en) 2017-06-06 2023-01-03 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands
US11707522B2 (en) 2017-10-13 2023-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Human antibodies to Tn antigen
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
MX2020012305A (es) 2018-05-18 2021-03-25 Kura Oncology Inc Sintesis de tipifarnib.
CA3106418A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
WO2023102378A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Kura Oncology, Inc. Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity
WO2023141082A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
CN117229206A (zh) * 2023-09-18 2023-12-15 延安大学 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101115A (en) * 1980-10-23 1983-01-12 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
CZ293296B6 (cs) * 1995-12-08 2004-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu

Also Published As

Publication number Publication date
SK70498A3 (en) 1998-10-07
ES2260156T3 (es) 2006-11-01
HUP9900185A2 (hu) 1999-04-28
KR100272676B1 (ko) 2000-11-15
EP1162201A9 (en) 2002-04-03
CN1101392C (zh) 2003-02-12
JPH10511405A (ja) 1998-11-04
WO1997021701A1 (en) 1997-06-19
PT865440E (pt) 2002-09-30
DK1162201T3 (da) 2006-07-17
HRP960576B1 (en) 2002-04-30
EP0865440A1 (en) 1998-09-23
CY2289B1 (en) 2003-07-04
IL123568A (en) 2001-08-08
ES2175137T3 (es) 2002-11-16
IL123568A0 (en) 1998-10-30
HUP9900185A3 (en) 1999-11-29
DE69635966D1 (de) 2006-05-18
KR19990063891A (ko) 1999-07-26
AU711142B2 (en) 1999-10-07
NO980927L (no) 1998-06-08
MX9802068A (es) 1998-08-30
CZ157398A3 (cs) 1998-10-14
SI0865440T1 (en) 2002-08-31
BR9610745A (pt) 1999-07-13
EA199800443A1 (ru) 1998-10-29
EP0865440B1 (en) 2002-04-03
HU221227B1 (en) 2002-08-28
EP1162201B1 (en) 2006-03-29
ATE321757T1 (de) 2006-04-15
EP1162201A3 (en) 2003-11-26
AR004992A1 (es) 1999-04-07
DK0865440T3 (da) 2002-07-22
BG62615B1 (en) 2000-03-31
CZ293296B6 (cs) 2004-03-17
ZA9610254B (en) 1998-06-05
EE9800146A (et) 1998-10-15
PL325962A1 (en) 1998-08-17
HK1012188A1 (en) 1999-07-30
NO314036B1 (no) 2003-01-20
US6420387B1 (en) 2002-07-16
PT1162201E (pt) 2006-08-31
CN1203598A (zh) 1998-12-30
HRP960576A2 (en) 1998-02-28
AU7294896A (en) 1997-07-03
ATE215541T1 (de) 2002-04-15
MY114444A (en) 2002-10-31
HK1042482B (zh) 2006-06-09
NZ320244A (en) 1999-06-29
BG102458A (en) 1999-06-30
EP1162201A2 (en) 2001-12-12
TR199800825T2 (xx) 1998-08-21
US6037350A (en) 2000-03-14
CA2231105C (en) 2005-09-13
CA2231105A1 (en) 1997-06-19
EA000710B1 (ru) 2000-02-28
JP3257559B2 (ja) 2002-02-18
DE69635966T2 (de) 2006-11-30
HK1042482A1 (en) 2002-08-16
UA57717C2 (uk) 2003-07-15
AP1108A (en) 2002-10-02
TW494101B (en) 2002-07-11
SI1162201T1 (sl) 2006-08-31
NO980927D0 (no) 1998-03-04
US6169096B1 (en) 2001-01-02
DE69620445D1 (de) 2002-05-08
EE03484B1 (et) 2001-08-15
AP9801257A0 (en) 1998-06-30
DE69620445T2 (de) 2002-12-12
PL184171B1 (pl) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283335B6 (sk) (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
EP1019395B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
US6187786B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
CZ371799A3 (cs) Chinazolinony inhibující farnesyltransferázu
MXPA98002067A (en) Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20161016