PL184171B1 - Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania (imidazol-5-ilo)-metylo-2-chinolinonu - Google Patents
Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania (imidazol-5-ilo)-metylo-2-chinolinonuInfo
- Publication number
- PL184171B1 PL184171B1 PL96325962A PL32596296A PL184171B1 PL 184171 B1 PL184171 B1 PL 184171B1 PL 96325962 A PL96325962 A PL 96325962A PL 32596296 A PL32596296 A PL 32596296A PL 184171 B1 PL184171 B1 PL 184171B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- alkyloxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims description 12
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims description 12
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 142
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 142
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- -1 amino, hydroxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 193
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 5
- AVGQUILLCRPWKH-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)-3-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)C(C)=C1C1=CN=CN1 AVGQUILLCRPWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- POYSUXIHCXBJPN-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C)=CC2=C1 POYSUXIHCXBJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 38
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 17
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQOUWOJPPGRPPW-UHFFFAOYSA-N 2-bis(4-methylphenyl)phosphanylethyl-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC(C)=CC=1)CCP(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 YQOUWOJPPGRPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010021101 Lamin Type B Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N (e)-1,2-dimethoxyethene Chemical group CO\C=C\OC SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004327 2-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101001130128 Arabidopsis thaliana Leucoanthocyanidin dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000016649 Copaifera officinalis Species 0.000 description 1
- 239000004859 Copal Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N Farnesyl pyrophosphate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WRYKIHMRDIOPSI-UHFFFAOYSA-N magnesium;benzene Chemical compound [Mg+2].C1=CC=[C-]C=C1.C1=CC=[C-]C=C1 WRYKIHMRDIOPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,3-triol Chemical compound OCCC(O)O CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
1. Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (1), w którym: linia kropkowana oznacza ewentualne wiazanie; X oznacza tlen lub siarke; R1 oznacza wodór, C1 -1 2 alkil, Ar1 , chinolinylo C 1 -6 alkil, C 1 -6alkiloksy C 1 -6alkil, mono- lub di(C1 -6alkilo)amino C 1 -6alkil, amino C 1 -6allal, lub rodnik o wzorze -Alk1 -C(=O)-R9, gdzie Alk1 oznacza C 1 -6alkanodiyl, R9 oznacza grupe aminowa, grupe C 1 -8alkiloaminowa lub C 1 -8alkiloaminowa podstawiona przez C 1 -8 alkiloksykarb onyl, R2, R3 oraz R1 6, kazdy z nich oznacza niezaleznie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupe cyjanowa, C 1-6alkil, C 1 -6alkiloksyL, hydro- ksy C 1 -6alkiloksyl, C 1 - 6alkiloksyC1 -6alkiloksyl, aminoC1-6alkiloksyl, mono- lub di(C1 -6alkilo)aminoC1 -6alkiloksyl, Ar1 , A r 2 C 1 -6alkil, trichlo- ro wcometyl, trichlorowcometoksyl, C 2- 6alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajduja sie w siadujacych pozycjach, R2 i R3 wziete razem, moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-CH 2-O- (a-1), -O-CH 2-CH 2-O- (a-2), lub -O -C H C H - (a-3), R4 or az R5 kazdy znich oznacza niezaleznie wod ór, atom chlorowca, C1 -6alkil,hydroksy C 1 -6 alkil,C1 -6 alkiloksy-C1 -6 alkil,lub C 1 -6 alkilo S(O)C1 -6alkil; R6 oraz R7, kazdy z nich oznacza niezaleznie wodór, atom chlorowca, grupe cyjanowa, C 1 -6alkil, C1-6alkiloksy, trichlorowcometyl, gru- pe C1 -6alkilotio, grupe di(C1 -6 alkilo)aminowa lub kiedy znajduja sie w sasiadujacych pozycjach, R6 i R7 wziete razem, moga tworzyc dwu- wartosciowy rodnik o wzorze .................................................................. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna (imidezol-5-ilo)metylą-2-chinąlinonu, kompozycja fermeceujyczne, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania (imidaząl-5-ilo)metylo-2-chinąlmonu. Nowe związki hamują białkową transferazę farnezylową w związku z czym znajdują zastosowanie jako leki.
Onkogeny często kodują komponenty białkowe dróg przekazywania sygnałów, co prowadzi do stymulacji wzrostu komórkowego oraz mitogemezy. Ekspresja onkogenu w hodowanych komórkach prowadzi do transformacji komórkowej, che-ekte-yzującej‘ się zdolnością komórek do wzrostu na żelu agarowym oraz wzrostu komórek w postaci gęstych ognisk, wykazujących brak kontaktowego zahamowania wzrostu, które wykazująniep-zekszjełcąne komórki. Mutacja i/lub nadmierna ekspresja niektórych onkogenów, często towarzyszy ludzkim nowotworom. Szczególną grupę onkogenów, znaną jako ras, zidentyfikowano u ssaków, ptaków, insektów, mięczków, roślin, grzybów i drożdży. Rodzina ssaczych onkogenów ras obejmuje trzy główne grupy („izoformy”): onkogeny H-ras, K-ras oraz N-ras. Te onkogeny ras zawierają kod blisko spokrewnionych białek, o nazwie grupowej p21ras. Z chwiląprzyłączenia do błony komórkowej, mutu, ące lub onkogenne postaci p21ras, będądoste-czały sygnału dla transformacj i i niekontrolowanego wzrostu złośliwych komórek nowotworowych. Dla osiągnięcia potencjału transformacji, prekursor ąnkoprąteiny p2 iras musi przej ść enzymatycznie katalizowaną farnezylacj ę reszty cysternowej, zlokalizowanej na karboksylowym końcu tet-apepjydu. A zatem, inhibitory enzymu. który katalizuje tę modyfikację białkowej j-ensfe-ezr farnuzylowej. będą zapobiegać przyłączeniu p21-p do błony komórkowej i blokować nieprawidłowy wzrost nowotworów rαs·-j-ensfo-mowenrch. I stąd, na ogół jest akceptowane przez specjalistów to, że inhibitory transfe^zy fa-nezyląwej mogą być bardzo przydatne jako czynniki przeciwnowątworowe w przypadku nąwąjwo-ów, w których ras ma swój udział w transformacji.
Ponieważ, zmutowane, onkogenne formy ras często znajduje się w wielu nowotworach ludzkich, a zwłaszcza w ponad 50% przypadków nowotworów okrężnicy i trzustki (Kohl i inni, Science, tom 260, i834-i837, i993), zasugerowano, że inhibitory j-ansferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne przeciwko tym rodzajom nowotworu.
Z EP-03 7i564, znenajusj (l·H-aząl- i -iląmetylą) podstawiona chinolina i pochodne chinolinonu, które powstrzymują eliminację kwasów witaminy A z osocza. Niektóre z tych związków mają również zdolność hamowania tworzenia androgenów z p-ogesjegenów i/lub hamowania działania kompleksu enzymatycznego aromatazy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki według niniejszego wynalazku, wszystkie mające podstawnik fenylowy w pozycji-4 części 2-chinolinąnowej i w których część imidazolowajest związana poprzez atom węgla z resztą cząsteczki, wykazują aktywność hamującą białkowej transferazy farnezylowej.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej (imidezol-5-ilą)-metylo-2-chinolinonu o wzorze (I)
w którym:
linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie X oznacza tlen lub siarkę;
184 171
Ri oznacza wodór, Ci_i2alkil, Ari chinolinyloC1.6alkil, Ci_6alkiloksyCi_6alkil, mono- lub di(C i _6alkilo)aminoCi _6alkil, aminoC i -alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-C (=O)-R9, gdzie Alk- oznacza Ci^alkanodiyl,
R9 oznacza grupę aminową, grupę Ci^alkiloaminowąlub Ci.8alkiloaminowąpodstawionąprzez Ci^alkiloksykarbonyl;
R2, R3 oraz R16, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, Ci—alkil, Ci^alkiloksyl, hydroksyCi^alkiloksyl, Cr6alOiloOsyCr6alOiloOsyl, amino Ci^alkiloksyl, mono- lub di(Cl.6alkilo)aminoCi_6alkiloksyi, Ari, aRCj —alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2_6alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (a-i),
-O-CH2-CH2-O- (a-2). lub
-O-CH-CH- (a-3),
R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Cj—alkil, hydroOsyCj-alkil, Ci_6alkiloksy-^i_6alkil, lub Cl.6alkiloS(O)Ci.6alkii)
R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj—alkil, Ci_6alkiloksy, trichlorowcometyl, grupę Ci^alkilotio, grupę di(Ci_6alkilo)aminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (o2);
R8 oznacza wodór, Cj-alkil, hydroksyl, cyjanoCi.6alkil, Ci.6alkiloOsykarbonyloCj_6alOil, karboksyCi^alkil, hydroksyCj^alkil, aminoCj^alkil, mono- lub di(Cl_6alkilo)aminoCJ.6alkii, imidazolil, chlorowcoCi^alkil, Cj.6alkioksyCj.6alkil, aminokarbonyloCi.6alkil lub rodnik o wzorze
-O-R i (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R^d (b-3), gdzie R.0 oznacza wodór, Cj—alkil lub rodnik o wzorze -A1O2-ORD lub -Alk2-NR14R1i;
Ri oznacza wodór lub Cj.j2alkil;
R’2 oznacza wodór, Cj-aikii, Ci.jaalkilokabbonyl, C1_(alkiloksyka(boyyl, Ar 1, Ατ^ηΛοnyl, Ar)Ci.6alOilbOarbbnyl, amiooOarboonlb-Oarbbo.nl, Cl_6kl0ilo0snCi_6al0ilo0arboonl, hydroksyl, Ci_6al0iloksnl, aminoOarbbnyl, di(Ci_6αlkilo)aminoCl.£αl0ilo0arbbnyl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -AlO^ORi lub -Alk2-NR14R15; gdzie A|O2 oznacza Ci.6alkanodinl,
Ri oznacza wodór, C.-alkil, hydroksyl.6alkil lub Ar.
R’4 oznacza wodór, C.^alkil lub Ar.
R.5 oznacza wodór, Cj^alkii, Cl_6alOilokarboonl lub Ar1;
R’7 oznacza wodór, grupę cyjanową, C.-alkil, Ci.6alOilbksykarbooyl, Ar.
Ri oznacza wodór, Cr6alkil, Ci_6alkilb0sn lub atom chlorowca;
Ri oznacza wodór lub C.—(ΙΟιΙ;
A? oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cl.6alkilbksylem lub atomem chlorowca; a
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj^ałOilem, hydroksylem, grupą aminową, CuklOiloksylem lub atomem chlorowca, jej postaci stereoizomerycznej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej, kwasowej lub zasadowej, soli addycyjnej.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X oznacza tlen.
Kbrznstoyj'est związek według wynalazku, w którym linia kropkowana oznacza wiązanie.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R. oznacza wodór, C. —alkil, Ci^alkilbOsnCl.6alOil lub mono- lub di(Ci_6αlkilb)αminoCi_6αlkil.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza wodór, a R2 oznacza atom chlorowca, C.-alkil, C2_6alkennl, Ci_6alOiloksnl, trichlorometoksyl lub hydroksyCi6alkiloksyl.
184 171
Korzystny jest związek według wyoalcaku, w którym R8 oznacza wodór, hydroksyl, chlorowcyCl-alkil, hydrfksyCl_6alkil, cyjanyC1.6alkil, C1 ^alkilo -alkil, imiCazflil lub rodnik o wzorze -NR1 ‘R^, w któiym R11 oznacza wodór lub C t2akiil, a R12 oznacza wodór, C μ-a-, kil, C1-alkiloksy, C1-alkiloksyC1-alkilokarbonyl, hydroksyl lub rodnik o wzorze -A^-OR13, w którym Ru oznacza wodór lub C-alkil.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:
4-(3-chlorffeoyly)-6l[(4-chlyrofeoylo)hydrfksy(1lmetylo-1.Hlimidazol-5lilf)metyly]-1-metylo-2(1H)lChinflmon,
6-[αmino(4-chlorofenylo)-1-metylo-1.H-imidazol-5-ily)metyly]-4-(3-zhlyrofeoylo)-1 -metylo-2( 1 H)-zhiooliooo;
6- [(4-chlorofeoylo)hydroksy(-1 -metylo-1 H-imidazoll5 -ily)metyly] -4-(3 -etfksyfeoylo)-1 -metylo^ 1H)-zhinfliooo;
monohydrat mfnfchlyrowoCyrka --[(4-zhlorofeoylo)(-1 -metylo- 1 H-imidazol-ó-i^metylo]l4-(3-etoksyfeoylo)-1-metylo-2(1H)-chinolmona;
6-[aminf(4-chlorofenylo)( 1-metylo-1%limidazol-5lilo)metyly]l4-(3letoksyfenyl lo)-1-metylo-2(1H)-zhinfliooo; i
6-amino(4-chlorofenylo)( 1 -met;^d(^-1 H-imidazol-5 lilo)metyly] -1 lmetylyl4l(3 -prfaylyfenylo)-2(1.H)lChioyliooo oraz ich stereoizomeryzzoe formy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe, sole addycyjne.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest (B)-6-[cminf(4-zhloryfeoyΊo)(]lmety]o-1/%imidczoll5lilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1.H)-chinylioz5n lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól addycyjna, a zwłaszcza -l[cmino(4lchlofofenylo)( 1 -metylo-1 H-imidazol-5-ily)metylo]l4l(3 -zhlorffenylo)-1 lmetyly-2(1H)-chioolinfo w stereochemicznej postaci izomerycznej, wykazujący skfccalność optyczną wynoszącą [α]2<0) = +22,86° mierzoną w stężeniu c = 49,22 mg/5ml w metanolu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny pochodną (imiCazol-5lilo)metyly-2-chinflinonu o wzorze (I), w którym X, linia kropkowana, R1, R2, r3, R4, r5, r-, r7, r8, r16, r17, r18 i r]9 mają wyżej’ podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie Cypasazzaloyzh nośników i/lub substancji pomocniczych oraz składnika aktywnego, który według wynalazku polega na tym, że jako składnik aktywny stosuje się pozhfCoą(imidazol-5-ily)metylo-2-zhioolinona o wzorze (I), w którym X, linia kropkowana, R1, R2, R3, R4, r5, R-, r7, r8, r 16, r>7, r18 i r19 mają wyżej podane znaczenie.
Pochodna (imiCazol-5-ily)metyly-2-chioolinfou o wzorze (I), w którym X, linia kropkowana, R1, R2, r3, r4, r5, R-, r7, r8, r16, r17, r18 j r19 mąjąwyżej podane znaczenie, jego postać stereyiafmeryczoαl jego farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna, do stosowania jako lek do hamowania białkowej transferazy famezylowej u ssaków.
Związek według wynalazku, do stosowania jako lek do hamowania oieprawiCłfwegy wzrostu komórek.
Związek według wynalazku, do stosowania jako lek do hamowania wzrostu komórek nowytwyra.
Związek według wynalazku, do stosowania jako lek do hamowania wzrostu komórek nowotworu wykazujących ekspresję zaktywowaoego ookogenu ras.
Związek według wynalazku, do stysowaniarako lek do hamowania chorób pryliferαzyrnyzh.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania afzhodoer (imidaayl-5-ily)metylf-2-chil oolinyoa o wzorze (I), w którym X, linią kropkowana, R1, R2, r3, r4, r5, r-, r7, r8, r1-, r17, r18 j R19mαjąwyżer podane znaczenie, lub jej postaci stersyizfmeryczoej, jej farmaceutycznie Copal szczanej, kwasowej lub zasadowej, soli addycyjnej, który ' to sposób według wynalazku polega na tym, że
a) hydrolizuje siz po średni eter o etzro e (II), w którym ó oznacza C lozdkil, a liniakropkowana, R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8, r16, r17, Ris i Ri9mają wyżej podane znaczenie, w wodnym roztworze kwasu, korzystnie wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (t-a), w którym Ri oznacza wodór i ewentualnie przekształca się związek o wzorze (t-a), w którym Ri oznaczą wodór, do związku o wzorze (t-a);
(II) (I-a)
b) przeprowadza się reakcję ketonu pośredniego o wzorze (ktt), w którym linia kropkowana Ri, R2, R3, r6, r7, R16, R’7, r) i r” mająwyżej podane znaczenie, ze związkiem pośrednim o wzorze (tV-a), w którym R4 i R5 mająwyżej podane znaczenie, a P oznacza ewentualną grupę zabezpieczającą, którą usuwa po reakcji aUUycji, w obecności odpowiedniej mocnej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (t-b);
c) przeprowadza się reakcję związku pośredniego o wzorze (Xttt), w którym linia kropkowana, R) R2, R3, R6, r7, R16, R17, Ri i R” mająwyżej podane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, z reagentem o wzorze (XIV), w którym R” i R” mająwyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (t-g);
(XIII) d-g)
18-4 171 lub przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi lub, jeśli jest to wskazane, związek o wzorze (I) w farmaceutycznie sól lub na odwrót, przekształca się kwasową sól addycyjną do wolnej zasady za pomocą alkaliów; i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne formy.
Stosowane, poprzednio jak i w dalszej części, określenie atom chlorowca, oznacza atom fluoru, chloru, bromu oraz jodu; Cj -alkil oznacza rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1 -6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i im podobne; Cj-alkil obejmuje rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionymjak zdefiniowane dla Cj-alkilu, jak również wyższe ichhomologi zawierające 7 lub 8 atomów węgla, takiejak na przykład heptyl lub oktyl; Cj. j2alkil obejmuje rodniki Cj-alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 9-12 atomów węgla, takie jak na przykład nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; Cj^alkil obejmuje rodniki CM2alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 13-16 atomów węgla, takie jak na przykład tridecyl, tetradecyl, pentadecyl oraz heksadecyl; Cb-C-alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe, o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierające jedno podwójne wiązanie i mające 2-6 atomów węgla, takie jak na przykład, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo2-butenyl i im podobne; C j-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-6 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, J ,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl oraz rozgałęzione ich izomery. Symbol ,,C(=O)”, oznacza grupę karbonylową, a „S(O)”-sulfotlenek.
Farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe, sole addycyjne, o których wyżej wzmiankowano, obejmująpostaci, terapeutycznie aktywnych soli addycyjnych nietoksycznego kwasu i nietoksycznej zasady, które związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Związki o wzorze (I), które mająwłasności zasadowe, mogąbyć przekształcone „do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, kwasowych soli addycyjnych, poprzez działanie na wymienioną formę zasadową odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejimyąna przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i im podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tzn. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy) i im podobne kwasy.
Związki o wzorze (I), które mająwłasności kwasowe, mogąbyć przekształcone do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, zasadowych soli addycyjnych, poprzez działanie na wymienioną formę kwasową, odpowiednią organiczną lub nieorganiczna., zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują, na przykład, sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i im podobne, sole z organicznymi zasadami, np. sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabamina. oraz sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i im podobne.
Określenie, zasadowa lub kwasowa sól addycyjna, obejmuje również hydraty i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) sązdolne utworzyć. Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany i im podobne.
Przez określenia stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I), jak wyżej stosowane, należy rozumieć wszystkie możliwe związki utworzone z tych samych atomów, związanych taką samą sekwencjąwiązań, ale mających różne przestrzenne struktury, które nie są zamienne, które mogąposiadać związki o wzorze (I). O ile nie wskazano lub zaznaczono inaczej, oznaczenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych izomerów stereochemicznych, które wymieniony związek może posiadać. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne izomery związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i z domieszkąkażdego z nich, sąobjęte zakresem niniejszego wynalazku.
184 171
Niektóre spośród związków o wzorze (I), mogą również występować w ich formach tautomerycznych. Formy takie, chociaż nie wskazane formalnie we wzorze powyżej, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Ilekroć w dalszej części stosowany jest termin „związki o wzorze (I)”, obejmuje on również farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe i zasadowe, sole addycyjne oraz wszystkie formy stereoizomeryczne.
Korzystnie, podstawnik R18 występuje w pozycji 5 lub 7 części chinolinonowej, a podstawnik R’9 w pozycji 8, jeśli R18 występuje pozycji 7.
Interesującymi związkami są te spośród związków o wzorze (I), w którym X oznacza tlen.
Interesujące są również te spośród związków o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie, tworząc wiązanie podwójne.
Inną grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym RJ oznacza wodór, Cj-alkil, Cj.yalkiloksyCj.yalkil, diiCjyalkiloj^a^ii^^^^o^^j-yalkil lub rodnik o wzorze -Alk-CRO)^ , gdzie Alk oznacza metylen, a R9 oznacza grupę Cj.galkiloaminową, która jest podstawiona C j .yalkiloksykarbonylem.
Jeszcze inną grupę interesujących związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza wodór lub atom chlorowca; a R2 oznacza atom chlorowca, Cj-yalkil, C2-C6alkenyl, Cj^alkiloksyl, trichlorowcometoksyl lub hydroksyCj^alkiloksyl.
Kolejnągrupę interesujących związków, stanowiąte związki o wzorze (I), w którym R2 i R3 znajdują się w sąsiadujących pozycjach i tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-3).
Jeszcze inną grupę interesujących związków·', stanowią te związki o wzorze (I), w którym R5 oznacza wodór, a R4 oznacza wodór lub Cj-alkil.
Jeszcze inną grupę interesujących związków··', stanowią te związki o wzorze (I), w którym R7 oznacza wodór, a R6 oznacza Cj-yalkil lub atom chlorowca, korzystnie chloru, a zwłaszcza 4-chloro.
Szczególną grupę związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym Rg oznacza wodór, hydroksyl, chlorowcoCj.6alkil, hydroksyCj-,alkil, cyjanoCj-yalkil, Cj-yalkiloksykarbonyloCj_6alkil, imidazolil lub rodnik o wzorze -NRHR12, w którym R1 J oznacza wodór lub Cj ^alkil, a Rj2 oznacza wodór, Cj—alkil, Cj^alkiloksyl, hydroksyl, Cj.yalkiloksyCjyalkilokarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk-ORj gdzie RJ oznacza wodór lub Cj-alkil.
Korzystne związki są te, w których Rj oznacza wodór, Cj—alkil, Cj-alkiloksyCj-alkil, d^Cj.yalkilojaminoCjyalkil lub rodnik o wzorze -AlkCRO)^, gdzie Alk oznacza metylen, a R9 oznacza grupę Cj.galkiloaminową, która jest podstawiona Cj-alkiloksykarbonylem; R2 oznacza atom chlorowca, Cj—alkil, CĄ-C-alkenyl, Cj-alkiloksyl, trichlorowcometoksyl, hydroksyCj-alkiloksyl lub Ari; R3 oznacza wodór; R4 oznacza metyl związany z azotem w pozycji 3 imidazolu; R5 oznacza wodór; Ry oznacza atom chloru; R7 oznacza wodór; Rg oznacza wodór, hydroksyl, chlorowcoCj^alkil, hydroksyCj.yalkil, cyjanoCj.yalkil, Cj.yalkiloksykarbonyloCj.yalkil, imidazolil lub rodnik o wzorze -NRJR12, gdzie Rn oznacza wodór lub Cj.^alkil, a Rj oznacza wodór lub Cj -alkil, Cj^alkiloksyl, Cj-alkiloksyCj-yalkilokarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk-ORj gdzie Rn oznacza Cj —alkil; Rn oznacza wodór i RJ oznacza wodór.
Jak przedstawiono wyżej, związki o wzorze (I), w którym X oznacza tlen, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-a), mogą być wytworzone poprzez hydrolizę pośredniego eteru o wzorze (II), gdzie R oznacza Cj —alkil, zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak mieszanie związku przejściowego o wzorze (II) w wodnym roztworze kwasu. Odpowiednim kwasem jest na przykład kwas chlorowodorowy. Następnie, uzyskany chinolinon, w którym RJ oznacza wodór, może być przekształcony do chinolinonu, w którym RJ oznacza jak zdefiniowano powyżej, oprócz wodoru, znanym ze stanu techniki N-alkilowaniem.
Związki o wzorze (I), w którym Rg oznacza hydroksyl, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-b), mogą być wytworzone poprzez wyżej przedstawioną reakcję pośredniego ketonu o wzorze (III), ze związkiem pośrednim o wzorze (IV-a), gdzie P oznacza ewentualną grupę zabezpieczającą, takąjak, na przykład, grupa sulfonylowa, np. grupa dimety16
184 171 loaminosulfonylowa, która może być usunięta po reakcji addycji. Wymieniona reakcja wymaga obecności odpowiedniej, mocnej zasady, takiej jak na przykład butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, tej-ahydrofUran i w obecności odpowiedniej pochodnej silanowej, takiej jak, na przykład triutylochlorosilen. Podczas przebiegu procesu przejściowa pochodna silanu jest hydrolizowana. Inne procedury, z analogicznymi do pochodnej silanu grupami zabezpieczającymi, mogą być również stosowane.
Związki o wzorze (I), w którym R8 oznacza rodnik o wzorze -N-R1 'R12, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-g), mogą być wytworzone zgodnie z wyżej przedstawioną reakcją. związku pośredniego o wzorze (XIII), w którym W oznacza odpowiednią, grupę ądszczupielną. tekągak, na przykład atom chlorowca, z reagentem o wzorze (XIV). Reakcję taką można przeprowadzić, mieszając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, tetrahrd-ąfUran.
(XIII)
Związki o wzorze (I) mogąbyć również wytworzone poprzez przekształcenie związków o wzorze (I) w inne związki o wzorze (I). Związki w których linia kropkowana oznacza wiązanie, mogą być przekształcone w związki w których linia kropkowana nie oznacza wiązania, za pomocą znanych ze stanu techniki metod uwodorniania. I odwrotnie, związki w których linia kropkowana nie oznacza wiązania, mogąbyć przekształcone w związki w których linia kropkowana oznacza wiązanie, za pomocą znanych ze stanu techniki, reakcji utleniania.
Związki o wzorze (I), w którym R8 oznacza hydroksyl, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-b), mogąbyć przekształcone w związki o wzorze (I-c), w którym R8p oznaczajak R’0 za wyjątkiem wodoru, na drodze znanych ze stanu techniki reakcji o-alkilowania lub ą-ecrląwania; takich jak, na przykład reakcja związku o wzorze (I-b) z czynnikiem alkilującym, jpkimjak R8p-W, w odpowiednich warunkach, jak na przykład, w dipolEirnym eprąjycznym rozpuszczalniku, np. DMF, w obecności zasady, np. wodorku sodu. W oznacza odpowiednią grupę o^czepia^ą taką jak na przykład, atom chlorowca lub grupę sulfonylową.
(I-b)
(I-c)
Alternatywnie, w stosunku do reakcji powyżej, związki o wzorze (I-c) mogą również być wytworzone w środowisku kwaśnym, w reakcji związku przejściowego o wzorze (t-b) z reagentem o wzorze R^-OH.
Związki o wzorze (I-b), mogą być również przekształcane w związki o wzorze (I-g), w którym R” oznacza wodór, a R” oznacza Cl_l6alkilokkrbocyl, poprzez Uzikkcie na związek o wzorze (t-b), w środowisku kwaśnym, np. kwasu siarkowego, związkiem C”16klOilo-CN, w reakcji typu Ritte/a. Ponadto, związki o wzorze (t-b) mogą być również przekształcane w związki o wzorze (I-g), w którym R” i R” oznaczają wodór, w wyniku działania na związki (I-b) octanem amonu, a następnie NH3 (wod.).
Związki o wzorze (I-b) mogąbyć również przekształcane w związki o wzorze (t-d), w którym R8 oznacza wodór, poprzez poddanie związków o wzorze (I-b) działaniu środowiska redukującego, na przykład, mieszanie w środowisku kwasu trifluorooctowego w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub alternatywnie, mieszanie związków o wzorze (t-b) w środowisku kwasu octowego w obecności formamidu. Ponadto, związki o wzorze (t-d), w którym R8ozckcza wodór, mogą być przekształcane w związki o wzorze (I-e), wOtórzm R8b oznacza Ci_6alkil, poprzez reakcję związków o wzorze (I-d) z reagentem o wzorze (V), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, dieter 2-meto0syetylowz w obecności zasady, takiej jak, na przykład, butanolan potasu.
Związki o wzorze (I-f), oznaczające związki o wzorze (t), w którym X oznacza siarkę, mogą być wytwα)zkce poprzez reakcję odpowiedniego związku o wzorze (I-a), z reagentem takim jak pentαsikrczeO fosforu lub odczynnik Lawessona, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na
Związki o wzorze (k), w którym R” oznacza wodór, a X oznacza tlen, przy czym wymienione związki sąpr(edstkwione wzorem (t-a-i), mogąbyć wztwkr(kce poprzez reakcję mionu o wzorze (Vk) z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, takim jak, na przykład, bezwodnik kwasu octowego, w wyniku czego tworzy się odpowiedni ester w pozycj i 2 części chinolinowej. Wymieniony ester chinoliny może być hyd)oiizowkcy in situ do odpowiedniego chicoiicocu, z zastosowaniem zasady, takiej jak, na przykład, węglan potasu.
184 171
(VI) (I-a-1)
Alternatywnie, związki o wzorze (I-a- i) mogąbyć wytwarzane poprzez reakcję nitronu o wzorze (VI) z reagentem elekt-ofilowym zawierającym sulfonyl, takim jak na przykład, chlorek p-joluenosulfonylu. w obecności zasady, takiej jak na przykład, wodny roztwór węglanu potasu. W reakcji tej początkowo tworzy się pochodna 2-hyd-ąksychinoliny, która następnie jaująmeryzuju do poszukiwanej pochodnej chinolinonu. Stosowanie, znanych ze stanu techniki, warunków katalizy transferu fazy, może zwiększać szybkość reakcji.
Związki o wzorze (I-a-1) mogąbyć również wytwarzane poprzez fotochemiczne przegrupowanie wewnąt-zcząsjeczkąwe związków o wzorze (VI). Wspomniane przegrupowanie można przeprowadzić poprzez rozpuszczenie reagentów w obojętnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku i naświetlanie przy długości fali 366 nm. Korzystne jest stosowanie odgazowanego roztworu oraz prowadzenie reakcji w obojętnej atmosferze, takiej jak, na przykład atmosfera gazowego azotu lub argonu pozbawionego tlenu, dla zminimalizowania niepożądanych reakcji
Związki o wzorze (I) mogą być również przekształcone do każdego innego via znane ze stanu techniki reakcje lub transformacje grup funkcyjnych. Wiele spośród tego typu transformacji zostało już wyżej opisanych. Inne przykłady stanowi hydroliza estrów kwasów ke-bąksylowych do odpowiedniego kwasu karboksylowego lub alkoholu; hydroliza amidów do odpowiednich kwasów karboksylowych lub amin; hydroliza nihyli do odpowiednich amidów; grupy aminowe imideząlu lub fenylu mogąbyć zastąpione wodorem, na drodze znanych ze stanu techniki reakcji dieząwenia. a następnie zastąpienie grupy diazowej wodorem; alkohole mogąbyć przekształcone w estry i eju-y; pierwsząrzędąwu aminy mogąbyć skonwerjowene do drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin; podwójne wiązania mogąbyć uwodornione do odpowiedniego wiązania pojedynczego.
Związki pośrednie o wzorze (III) mogąbyć wytwarzane poprzez reakcję pochodnej chinolinonu o wzorze (VIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (IX) lub jego pochi^(h^iąz grupami funkcyjnymi, w odpowiednim środowisku, takim jak, na przykład środowisko mocnego kwasu, np. kwasu polifosforowego i w odpowiednim rozpuszczalniku. Związki pośrednie o wzorze (VIII) mogąbyć wytwarzane poprzez cyklizację związku pośredniego o wzorze (VII), poprzez mieszaI84 i7i
I9 nie w obecności mocnego kwasu, np. kwasu polifbsfo)owegb. Ewentualnie, po wspomnianej reakcji cyklięacji, może n-stępować etap utleniania, który można przeprowadzić mieszając, utworzony w wyniku cyklizacji związek pośredni, w odpowiednim rozpuszczalniku, t—kim j—k, na przykład, chlorowcowany rozpuszczalnik -rom-tyczny, np. brombbenęon, w obecności środka utleniającego, np. bromu lub jodu. Na tym etapie, stosow-na może być również wymian— podstawnik— R1, n- drodze, zn-nych ze st-nu techniki, re-kcji transformacji grupy funkcyjnej.
Związki pośrednie o wzorze (HI-a-1), stanowiące związki pośrednie o wzorze (kkk), w którym liοϊ— kopkow—na ozn-cz- wiąz—nie, R! Rn oznaczają wodór, a X oznacz— tlen, mogąbyć wytw-)zkoo ze związku pośredniego o wzorze (XVkk), który dogodnie yytw-rz- się z-bozpiocz-pąc odpowiedni keton. Wspomni—ny związek pośredni o wzorze (XVkk), miesz- się ze związkiem pośrednim o wębaęo (XVkkk), w obecności zak-dy, t—kiej jkk wodorotlenek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, tkkmj—k alkohol, np. met-obl. Wytworzony w ten sposób związek pośredni o wzorze (XVk) poddaje się hydrolizie do ketalu ot-z btw6aciu pierścieni- części izoks-zolowej, poprzez miesz-oie związku pośredniego o wzorze (XVk) z kw-som, t-km j-k o- przyki-d, TiCJ, w obecności wody. Następnie, stosuje się bezwodnik octowy dl- wytworzenia związku pośredniego o wzorze (XV), który poddaje się z—mknięciu pierścieni— w obecności z—s—dy, t—kiej j-k na przyk—d, toat-butanbl—n potasu.
(XV) (III-a-1)
184 171
Związki pośrednie o wzorze (III-a-1) mogąbyć łatwo przekształcone do związków pośrednich o wzorze (III-a), określającym związki pośrednie o wzorze (III), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie, X oznacza tlen, RJ 7 oznacza wodór, a RJ oznacza podstawnik inny niż wodór, z zastosowaniem, znanych ze stanu techniki, procedur N-alkilowania.
(III-a)
Alternatywną drogą wytwarzania związków pośrednich o wzorze (III-a-1), w którym X oznacza tlen, a RJ oznacza wodór, jest stosowanie jako materiału wyjściowego, związku pośredniego o wzorze (XVI), który dogodnie przeprowadza się w związek pośredni o wzorze (XIX), z zastosowaniem katalitycznych warunków uwodorniania, np. gazowego wodoru i palladu na węglu, w obojętnym dla środowiska reakcji rozpuszczalniku, takim jak, np. tetrahydrofuran. Związki pośrednie o wzorze (XIX), przekształca się w związki pośrednie o wzorze (XX), poddając związki pośrednie (XIX) reakcji acetylowania, np. przez działanie bezwodnikiem kwasu karboksylowego, np. bezwodnkiem octowym, w obojętnym dla środowiska reakcji rozpuszczalniku, takim jak, np. toluen, a następnie działanie zasadą, takąjak, np. tert-butanolan potasu, w obojętnym dla środowiska reakcji rozpuszczalniku, takimjak, np. 1,2-dimetoksyetan. Związki pośrednie o wzorze (III-a-1) mogąbyć wytworzone poprzez poddanie związków pośrednich o wzorze (XX) działaniu środowiska kwaśnego.
Związki o wzorze (II), mogąbyć wytwarzane poprzez reakcję związku pośredniego o wzorze (X), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, takąjak na przykład, atom chlorowca, z pośrednim ketonem o wzorze (XI). Reakcję tę przeprowadza się przekształcając związek pośredni o wzorze (X) do związku metaloorganicznego, a następnie mieszając go z mocnązasadą, takąjak butylolit, a następnie dodając pośredni keton o wzorze (XI). Chociaż, w wyniku tej reakcji tworzy się w pierwszej chwili pochodna hydroksy (tzn. R8 oznacza hydroksy), to wymieniona pochodna hydroksylowa może być łatwo przekształcona w inne związki pośrednie, w których R8 jest inny, na drodze znanych ze stanu techniki, transformacji grup funkcyjnych.
184 171
(II)
Pośredni nitron o wzorze (VI) może być wytworzony poprzez N-utlenianie pochodnych chinoliny o wzorze (Xkl), za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, na przykład, kwasu m-chloro-peroksybenzoesowego lub H2O2, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład, dichlorometan.
(XII)
Wspomniane N-utlenianie może być również przeprowadzone na prekursorze chinoliny o wzorze (Xtl).
Oczekuje się, że związki pośrednie o wzorze (Xtt) będą metabolizowały in vivo do związków o wzorze (I) via związki pośrednie o wzorze (Vt). A zatem, związki pośrednie o wzorze (XIt) i (VI), mogą działać jako przedleto związków o wzorze (t).
Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków pośrednich mają co najmniej jedno centrum ste)oogecce. To centrum ste)eogecco może występować w R lub S konfiguracji.
Związki o wzorze (I), wytworzone opisanymi wyżej sposobami, stanowią na ogół mieszaniny racemiczne ecancjome)ów, które mogąbyć rozdzielone zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami. Związki racemiczne o wzorze (t) mogąbyć przekształcone do odpowiednich Uiastereomerzczcych soli na drodze reakcji z odpowiednim kwasem οΕ^^ζ^ι. Następnie, wymienione sole diaste)eoizome)zczne rozdziela się, na przykład, na drodze krystalizacji frakcjonowanej, a ecaccjomorz uwalnia się za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób rozdzielania form ecancJomerzczcych związków o wzorze (I) obejmuje chromatografię cieczową, z zastosowaniem stacjonarnej fazy chi)alcej. Wymienione czyste stereochemiczne formy izomeryczne, mogą również pochodzić z odpowiednich, czystych stereochemicznie form izomerycznych, stosownych materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficzme. Korzystnie, jeśli poszuklwacyjest specyficzny stereoizomer, wymieniony związek będzie syntezowany stereospecyficznzmi sposobami wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, będzie się stosowało enaccjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
184 171
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek, w tym komórek stransformowanych, poprzez podawanie skutecznej ilości nowego związku. Nieprawidłowy wzrost komórek odnosi się do wzrostu komórek niezależnego od normalnych mechanizmów regulujących (np. utraty hamowania kontaktowego). Obejmuje to nieprawidłowy wzrost: (1) komórek (nowotworów) wykazujących ekspresję onkogenu ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko ras jest zaktywowane w wyniku onkogennej mutacji innego genu; (3) łagodnych i złośliwych komórek innych chorób proliferacyjnych, w których występuje nieprawidłowa aktywacja ras. Ponadto, sugeruje się w literaturze, że onkogeny ras nie tylko przyczyniają się do wzrostu nowotworów in vivo, poprzez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych, ale również pośrednio, tzn. poprzez ułatwienie wywołanej przez nowotwór angiogenezy (Rak J. i inni, Cancer Research, 55,4575-4580,1995). A zatem wydaje się, że atakowanie, farmakologiczne zmutowanych onkogenów ras, mogłoby powstrzymywać wzrost guza litego in vivo, częściowo, poprzez zahamowanie wywoływanej przez nowotwór angiogenezy.
Tak więc, związki według wynalazku znajdą zastosowanie w sposobie hamowania wzrostu nowotworu, poprzez podawanie skutecznej ilości nowego związku pacjentowi, np. ssakowi (a zwłaszcza człowiekowi), wymagającemu takiego leczenia. W szczególności, nowe związki znajdujązastosowanie w sposobie zahamowania wzrostu nowotworów wyrażających ras zaktywowany onkogen, poprzez podawanie skutecznej ilości tego związku. Przykładami nowotworów, które mogąbyć hamowane sąmiędzy innymi, rak płuc (np. gruczolakorak), raki trzustki (np. takie jak, na przykład zewnatrzwydzielniczy rak trzustki), raki okrężnicy (np. rak jelita grubego, taki jak na przykład, gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), nowotwory krwiotwórczej linii limfoidalnej (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z limfocytów B, chłoniak Burkitta), białaczki szpikowe (na przykład, białaczka szpikowa ostra (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniak mięsakowy, mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potwomiakoraki, nerwiaki zarodkowe, glejaki, łagodne nowotwory skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), rak sutka, rak nerki, rak jajników, rak pęcherza i rak naskórka.
Nowe związki znajdujązastosowanie w sposobie hamowania chorób proliferacyjnych, zarówno łagodnych j ak i złośliwych, w których białka ras sąnienormalnie zaktywowane w wyniku onkogennej mutacji w genach, tzn. sam gen ras nie jest zaktywowany przez mutację do formy onkogennej, przy czym wymienione hamowanie polega na podawaniu skutecznej ilości związków według niniejszego wynalazku, osobnikowi wymagającemu takiego leczenia. Na przykład, łagodne schorzenie proliferacyjne, takie jak nerwiakowłókniakowatość lub nowotwory, w których ras jest zaktywowany wskutek mutacji lub nadmiernej ekspresji onkogenów kinazy tyrozynowej, mogąbyć hamowane związkami według niniejszego wynalazku.
A zatem, niniejszy wynalazek zapewnia związki o wzorze (I) do stosowania jako lek, jak również stosowanie tych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku, służącego do leczenia, jednego lub kilku, z wyżej wymienionych stanów.
Niektóre spośród związków pośrednich o wzorze (XIII), w którym W oznacza atom chlorowca, mogą również przejawiać aktywność hamującą białkową transferazę farnezylową.
Mając na uwadze ich przydatne własności farmakologiczne, podmiotowe związki mogą być preparowane do podawania w różnych farmaceutycznych postaciach. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość danego związku, jako składnika aktywnego, w postaci soli kwasowej lub zasadowej, łączy się w dokładnej domieszce z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może przybierać bardzo różnorodne postaci, w zależności od wskazanej formy preparatu do podawania. Wskazane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne miały postać dawki jednostkowej, odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, przygotowując kompozycje w postaci dawki doustnej, można stosować dowolne z zazwyczaj używanych mediów farmaceutycznych, takie jak na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i im podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory;
184 171 lub nośniki w postaci ciała stałego, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, wiążące, dezyotegrujące i im podobne, w arzypαCka proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki, repreaeotają najbardziej korzystną postać dawki jednostkowej, w którym to przypadku stosuje się, oczywiście, nośniki farmaceutyczne w postaci ciała stałego. W przyaadka kompozycji pozajelitowych, nośnik będzie zazwyczaj stanowiła sterylna woda, przynajmniej w większej części, chociaż mogą być dodawane inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Mogąbyć, na przykład, wytwarzane roztwory ioiekzyjoe, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub miesząoioa roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Mogąbyć, na przykład, wytwarzane również zawiesiny iniekcyjne, w którym to przypadku mogąbyć stosowane fdpywiedoie nośniki ciekłe, środki roztwarzające i im podobne. W przypaCka kompozycji odpowiednich do podawania araezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z właściwymi dodatkami dowolnego rodzaju w mniejszych ilościach, które to dodatki nie wywołują wyraźnie szkodliwych efektów na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać wprowadzanie przezskórne i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu pożądanej kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, np. jako plaster przezskóroy, jako plaster miejscowy, jako maść. Szczególnie korzystne jest prsparowcoae wyżej wymieoiooyzh kompozycji fαrmcceatyzznyzh w postaci dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i ajeCnylizenia dawkowania. Stosowana w niniejszym opisie i zastrzeżeniach postać dawki jednostkowej, odnosi się do oieznacaoej dawki, odaywiedniej jako dawka jednostkowa, każdej dawki zawierającej wcześniej określoną, ilość składnika aktywnego, fbliczyną na wywołanie ayżądcoegy efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem terapeutyzaoym. Przykładami takich postaci CαwekjeCoostkywych są tabletki (w tym tabletki nacięte lub powlekane), kapsułki, pigułki, fpakfwαoiα proszków, opłatki, iniekcyjoe roztwory lub zawiesiny, jednostkowe pojemności łyżeczki od herbaty i łyżki stołowej i im podobne oraz rozdzielone ich wielokrotne ilości.
Specjaliści, na podstawie wyników przedstawionych w niniejszym fprazowaniu testów, z łatwolziąwyznazzą skatecznąCαwkc. Na ogół, fkfellc się, że skuteczna dawka wynosić będzie od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki jako Cwu-, trzy-, czterokrotnie lub wielfkfytl nej podzielonej dawki, w fCpowieCoich odstępach czasowych. Pojedyncze dawki mogąbyć sprepafowαos w postaci dawek jednostkowych, oαprzykłaC, zawierających 0,01-500 mg, a zwłaszcza 0,1-200) mg składnika aktywnego w jednostkowej dawce.
Część doświadczalna
Poniżej, „THF” oznacza tetrąhydrofiirao, „DIPE” oznacza eter Caizypropylywy, „DCM” oznacza Cichlyrometąo, „DMF” yaoazzą N,N-CimetylffyrmαmiC, a „ACN” oznacza azetyoitryl. Absolutna konfiguracja stereochemiczna niektórych spośród związków o wzorze (I) nie została eksperymentalnie określona, w tych przypadkach stereochemicznie iaymeryzane formy, które zostały wyodrębnione jako pierwsze są oznaczone jako „A”, a jako drugie oanazzooe jako ,,B”, bez dalszego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1 la) Miesza się afaez całą noc, w temperaturze 100°C, N-feoylo-3-(3-zhlyryfenyly)-2-propenfαmid (58,6 g) i kwas polifosforowy (580 g). Produkt, (±)l4-(3-chlyfofenylo)-3,4l -Cahydro-2(l·H)-chinolinon, stosuje się bez dalszego fzayszczaoia (zw. poś. 1-a).
lb) Miesza się w ciągu 48 godzin w temparαtarae 140°C, związek pośredni (1-a) (58,6 g), kwas 4lzhlorobaozoasowy (71,2 g) i kwas pylifosffrowy (580 g). Ncstcpoaa, maeszcnioę reα.kcylnąprzelewą się do lodowatej wody i filtruje się. Uzyskany osCC przemywa się wodą, a następnie fozcieńzaynym roztworem NH4OH, po czym przenosi się do DCM. Warstwę ffgąmcznąsasay się (MgSO4), oCfiltrfwuje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatogrcfazaoie na kolumnie z żelem kfznmiynkywym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje, a nastcpoie rekrystalizajs z CT^CU/CH^OH/DIPE, w wyoika czego otrzymuje się 2,2 g (±)l--(4HWoro1bsnzoao)-4l(3l lChlyrffeoylo)-3,4-dihy¢d·o-2(1H)-chioylioonu (zw. poś. 1-b, t.t. 194,8°C).
184 171
c) Do roztworu związku pośredniego (1 -b) (26 g) w b-Όmobenzeniu (250 ml), wprowadza się kroplami brom (3,4 ml) w bromąbenzunie (80 ml), po czym miesza się w temperaturze 160°C przez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i alkelizuje za pomocą NH4OH. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, pozostałość przenosi się do ACN i odfiltrowuje. w wyniku przemycia osadu wodą i wysuszenia na powietrzu, uzyskuje się 24 g (92,7%) produktu. Próbkę rekrysjalizugu się z CH2Cl 2/CH3OH/DIPE, w wyniku czego otrzymuje się 2,8 g 6-(4-chlorobe:ι^zoilo)-4-(3-chlorofenylo)-2(1H)-chiną1mąnu (zw. poś. 1-c, t.t. 234,8°C).
id) Do mieszaniny związku pośredniego (1-c) (20 g) i chlorku benzylojriejyloemąniąwego (5,7 g) w tetraihydrofuranie (200 ml) oraz wodorotlenku sodu (10N) (200 ml), dodaje się jodometan (6,2 ml), po czym miesza się w tempurajurze pokojowej przez całą noc. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99,75/0,25/0,1). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 12,3 g (75%) 6-(4-ch1orobenzoilo)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chiną1mąnu (zw. poś. i-d, t.t. 154,7°C).
W podobny sposób, ale wychodząc ze związku pośredniego (1-b), wytwarza się (±)-6-(4-ch1o-ąbunzoilą)-4-(3-ch Iorofenylo)-3,4-dihy<±iO-1 -metylo-2(1 Hj-chinolinon (zw. poś. 1 -e).
Przykład A.2
Do roztworu 6-bromą-4-(3-ch1ąrofeny1o)-2-mejoksychino1iny (6,7 g) w THF (60 ml), w tempureturzu -20°C i w atmosferze N2, wprowadza się kroplami butylo^ w heksanie (1,6M)(12,75 ml), po czym prowadzi się mieszanie w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut. Po wprowadzeniu, w temperaturze -20°C i w atmosferze N2, roztworu (1 -butylo- 1//-imidezą1-5-i1o)(4-ch1ą-ofeny1ą)mejanąnu (3,35 g) w jejrahydrąfurenie (30 ml), miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po dodaniu wody, ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną za pomo^^octanu etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g (całk. wyd. 48%) (±)-α (1 -butylo-1#- imidazol-5-i1ą)-4-(3-ch1o-ofeny1ą)-α (4-ch1ąrofuny1o)-2-mejoksy-6-chiną1inąmetaną1u (zw. poś. 2).
Przykład A.3
3a) Do roztworu N.N-dimetylo-1/7-imidezo1o-1-su1fonamidu (8,4 g) w tetrahydrofuranie (150 ml), dodaje się powoli, w temperaturze -78°C, butylolit (30,1 ml), po czym miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C. Po dodaniu ch1ąrątriejy1ąsi1enu (8,1 ml) prowadzi się mieszanie do czasu, aż mieszanina reakcyjna osiągnie temperaturę 20°C. Następnie, schładza się ponownie mieszaninę reakcyjną do temperatury -78°C, dodaje butylolit (30,1 ml) i miesza się w tej temperaturze w ciągu i godziny, po czym pozwala na wzrost temperatury do -15°C. Po ponownym schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury -78°C, dodaje się do niej roztwór 6-(4-chlorobenz onoj-l-metylo^-feny lo-2( 1H)-chinolinonu (15 g) w jetrahydrofuranie (30 ml), po czym prowadzi się mieszanie do czasu, aż mieszpnine reakcyjna osiągnie temperaturę 20°C. Następnie, mieszaninę reekcyjnąhydro1izuje się i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę oiganiczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 26 g (100%) (±)-4- 1.2-dihydro-1-mejy1ą-2-ąksą-4-funy1o-6-chino1iny1o)hydroksymejy1ą]-N.N-dimety1o-2-(triety1ąsi1i1ą)- 1.H-imidpzolo-i-su]fbnemidu (zw. poś. 3-a).
Miesza się w ciągu 2 godzin, w jempereju-·zu 110°C, związek pośredni (3-a) (26 g) w kwasie siarkowym (2,5 ml) z wodą (250 ml). Po przelaniu mieszaniny reakcyjnej do lodu, analizuje sięjązapomocąNH4OH, po czym ekstrahuje się DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2C l2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,2). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,4 g (11%) (±)-4-[(4-chlorofenyło)(1,2-dihydro-1-metylo-2-okso-4-feny1ą-6-chiną1iny1ą)hydroksymety1o]-N,N-dimuty1ą-1H-imidazolo-i-su1fbnemidu (zw. poś. 3-b).
I84 i7i
Przykład A.4
Do chlorku tionylu (25 ml) dodaje się, w temperaturze pokojowej, związek (3) (3 g), po czym miesz— się przez c—łą noc, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 40°C. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik do czasu uzysk—nia stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 3,49 g chlorowodorku (±)-4-(3-chlorofooylo)-3-motylo-6-[1-(4-motylofenylo)-1-(4-motyIo-4H-pirbl-3-ilo)etylo]-2(3.H)-chinohoonu (zw. poś. 4).
Przykład A.5
a) w bkrągłodoooej kolbie (5 1) z bddęiel-czom wody, miesz— się toluen (1900 ml), po czym wprowadza się porcj-mi (4-chlorofeoyloX4-nitrofonylo)met-oon (250 g) i kw—s p-toluenosulfonown (54,5 g). N-stępoie, wlew- się do miesz-oioy reakcyjnej glikol etylenowy (237,5 g), po czym mieszsię w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po odp—row—mu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszcza się w octaoio etylu (51) i pazemnw- dwukrotnie 10% K2cO3. N-ktepoio, oddziel— się w—)stwę org-oiczmą, suszy (MgSO4), odfiltrowuje i odparowuje roępukzcz—oik. Otrzym-oą pozostałość miesz— się w DkPE, odfiltrowuje i suszy pod zmniejszonym ciśoiooiom (40°C, 24 godzimy), w wyniku czego otrzymuje się 265 g (91 %) 2-(^4-<^;τll^l^<^lf2t^y^SoI^-^ ^((4^I^iϊl^)b^i3t^o^^^)^1,3-diokkoIkou (zw. poś. 5--).
b) Do roztworu związku pośredniego (5-a) (25 g) w motkoolu (100 ml) o tempoa-tuaęe pokojowej, dodaje się wodorotlenek sodu (16,4 g) i (3-metoksyfeoylo)-acetooitayl (20,6 ml), po czym miesza się przez całą ooc w tempea-turze pokojowej. Po dodaniu wody, os—d odfiItaowuJo się, przemywa zimnym mot-ooIem i suszy się, w wyniku czego otrzymuje się 30 g (90%) 5-[2-(4chIorofenylo)-1,3-dioksolan-2-ylo)-3-(3-metokkyfenylo)-2,1-bonęizoksaęolu (zw. poś. 5-b).
c) w -p-a-cie P-rata pod ciśnieniem 2,6 · 105P-, prowadzi się w ciągu 12 godzin, w temperaturze pokojowej, uwodoroi-oie związku pośredniego (5-b) (30 g) w THF (250 ml), z z—stosow—oiem j-ko k-tallzktor— p-ll-du na węglu (3 g). Po wprowadzeniu H2 (1 rówoow-żoik-), k-t-lizator odfiltrowuje się przez celit, a filtr-t odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 31,2 g (100%) (3-metoksyfonylo)[2-amino-5-[2-(4-chlorofenylo)-3,3-dioksol-o-2-ylo]feonlo]mot-oonu (zw. poś. 5-c).
d) Do roztworu związku pośredniego (5-c) (31,2g) w toluenie (300 ml), dodaje się bezwodnik octowy (13,9 ml), po czym miosz- się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 2 godzin. Po odparowaniu miesz—nioy re-Ocyjoej do sucha, uzyskuje się 36,4 g(100%) rN- [2-(3-metoksybenęoilo)-4-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-diokol-o-2-ylo]feoylo]acet-midu (zw. poś. 5-d), który stosuje się bez dkIkzogo oczyszczania.
e) Do roztworu związku pośredniego (5-d) (36,4 g) w 1,2-dimetokkyet-oie (350 ml), dodaje się porcj-mi, w temperaturze pokojowej, teat-but-ool-n potasu (33 g), po czym miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej. N-stępoio, mieszaoinę reakcyjną hydrolizuje się i ekstrahuje za pomocą DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), odfiltaowuje i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 43 g (100%) 6-[2-(4-chlorofenylo)-1,3-dio-ksolao-2-ylo]-4-(3--motokknfenyϊo)-2(3.H1-chiooliobou (zw. poś. 5-o), któay stosuje się bez dalszego oczyszczania.
f) Miesz- się pod chłodnicązwaotoą, pazez całą ooc, związek pośredni (5-e) (43 g) w HCl (3N, 400 ml) z metanolem (150 ml). Schłodzonąmioszaoioę reakcyjną odfiltrowuJo się, a wytrącony osad przemywa wodą, eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 27 g (94%) 6-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-metoksyfenylo)-2(3.H1-chinolinoou (zw. poś. 5-f).
g) Do roztworu związku pośredniego (5-f) (7,6 g), chlorku beoęyIotrietnIoamooiowogo (BTEAC) (2,23 g) w THF (80 ml) i wodorotlenku sodu (40%, 80 ml), dodaje się jodek metylu (1,58 ml), po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, dodaje się wodę i eksta-hujo się miesz-oioę reakcyjną za pomocą oct-ou etylu. Warstwę oag-niczoą suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się oa kolumnie chromatograficęoej z żelem kaęemibo0owym (oluent: DCM 100%). Poszukiw-oe fa—kcje zbiora się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czogo otrzymuje się 7,1 g (90%) 6-(4-chlorobonęollo)M-(3-motoOknfonylo)-3-motylo-2(1.H)-chinolinoou (zw. poś. 5-g).
184 171
Przykład A.6
a) 3-(3-chiorofenylo)-5-[2-(4-chioΓbfenylo)-r,3-dioksblan-2-ylo]-2,1-benzizoksikzol (zw. poś. 6-a), wytwarza się analogicznym sposobem jak związek pośredni (5-b).
b) Miesza się związek pośredni (6-a) (30 g) w HCl (3N, 220 ml) z metanolem (165 ml), w temperaturze 100°C, w ciągu 5 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodu i alkaiizuje za pomocaM-l·; (wodny). Po odfiltrowaniu osadu, przemyciu wodą, eterem dietylowym i wysuszeniu, otrzymuje się 24,9 g (93%) (4-ch1brofenn1o)[3-(3-chlorofenylo)-2,1-beozizoksazoi-5-ilo]metaobou (zw. poś. 6-b), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
c) Do roztworu 1 -metyloimidazdlu (1,31 g) w THF (30 mi) dodaje się powoli, w przepływie N* w temperaturze -70°C, butylolit w heksanach (10 ml), po czym miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze -70°C. Po dodaniu chlbrotrietylbsiianu (2,7 ml) pozwala się, aby mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę 15°C. Następnie, schładza się ponownie mieszaninę reakcyjną do temperatury -70°C, po czym dodaje się powoli butylolit (10 ml) i miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym pozwala na wzrost temperatury do -15°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury -70°C, dodaje się do niej roztwór związku pośredniego (6-b) (4,9 g) w THF (60 ml), po czym prowadzi się mieszanie w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Następnie, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjnąwodą, ekstrahuje octanem etylu i dekantuje. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2C1)/'CH3OH7NH'4OH 96/4/0,2) i krystalizuje z mieszaniny 2-propanon/eter dietylowy Osad odfiltrowuje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g (25%) (±)-3-(3-chlorofeoylb)-α-(1-metylo-1.H-imidazol-5-ilb)-2,1-beozizbksazblb-5-metanblu (zw. poś. 6-c).
d) Do roztworu związku pośredniego (6-c) (38 g) w THF (300 ml), dodaje się w temperaturze pokojowej, TiCl3/15% w H2O (200 ml), po czym miesza się w tej temperaturze w ciągu 90 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjnąprzelewa się do lodu, alkalizuje K2CO?,, filtruje przez celit, przemywa octanem etylu i dekantuje. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2C12 CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 i 95/5/0,1), w wyniku czego otrzymuje się i 8,7 g (49%) (ij-P-amino^ [(4^(h]orofeoylo)hydrolksn( 1-mety1b-rH-imidazol-5-ilolmetylo]feny1b] (3 -ch1orofeoylb)metαnbou (zw. poś. 6-d).
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B.1
Miesza się w temperaturze -78°C roztwór 1-mety1oimidkzo1u (4,69 ml) w THF (100 ml). Następnie, dodaj e się kroplami roztwór butylolitu w heksanach (2,5 M, 3 6,7 ml), po czym miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C. Po dodaniu ch1brotrietylbsi1αnu (9,87 ml) podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Następnie, schładza się ponownie mieszaninę reakcyjną do temperatury -78°C, po czym dodaje się kroplami roztwór butylolitu w heksanach (2,5 M, 36,7 ml) i miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym podnosi się temperaturę do -15°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury -78°C, dodaje się do niej roztwór związku pośredniego (1-d) (20 g) w THF (40 ml), po czym podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Następnie, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 0°C i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 36 g produktu. Produkt oczyszcza się chromatograficzme na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1), zbiera się czyste frakcje, odparowuje i krystalizuje z 2-propanoou, CH3OH i (C^tyO. Osad odfiltrowuje się, przemywa ©^^O i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 12,4 g (52%) (±)-4-(3-ch1orofeny1o)-6-[(4-chlbrofeny1b)hydrbksy(1-metylo-1H-imidazol-5-i1o)-1-mety1b-2i 1.H)-chino1monu (zw. 3, t.t. 233,6°C).
W podobny sposób, ale stosując związek pośredni (5-g) lub związek pośredni (1-e), zamiast związku pośredniego (1-d), wytwarza się odpowiednio, (±)-6-[(4-chlorofenylo)hndroksy(1-metylo-1 H-imidαzb1-5-i1o)mety1o]-4-(3-metoksyfennlb)-1 -mety1o-2( 1 Hj-chinolinon (zw. 36)
184 171 i(±)_4-(3 -ehlorofenylo)-y-[(4-ehlorofenyio)hydroksy( l6metylo-1.H6imidazol656ilo)me6tylo]63,4-di^y(d^0“1-metyio-2(1H)-chinolinon (zw. 127).
Przykład B.2
Do roztworu związku pośredniego (2) (2,5 g) w THF (10 ml), dodaje się kwas chlorowodorowy (60 ml), po czym prowadzi się mieszanie, w temperaturze 100°C, w ciągu 3 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się, osad odfiltrowuje, przemywa wodą i eterem etylowym, po czym suszy się, w wyniku czego otrzymuje się 2,7 g (10θ%) (±)-6-[( l6butylo-1.H-imidazoi656 6ilo)6(4-ehlorofenylo) hydroksymetylo]64-(36chlorofenylo)-2-(1H)6chinoiinonu (zw. 8).
Przykład B.3
Do związku (3) (3 g) w DMF (50 ml), w atmosferze N2, dodaje się wodorku sodu (0,28 g), po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 15 minut. Po dodaniu jodometanu (1,5 ml), miesza się, w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny. Następnie, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną i ekstrahuje eterem dietylowym i metanolem. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się 4,4 g pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent CRCf/CROH/NHąOH 95,5/4,5/0,2). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Następnie, w 2-propanonie przekształca się produkt w sól kwasu etanodiowego (1:1) i odfiltrowuje się. Pozostałość krystalizuje się z 2-propanonu, eteru dietylowego i DIPE. Wytworzony osad odfiltrowuje się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,95 g (25%) dihydratu soli kwasu etanodiowego (1:1) (±)-46(3-chlorofenylo)-y-[(46chlorofenyio)metoksy( 1-metylo-1H-lmidazol656ilo)metylo]-1-metyło-2(1H)-chinolinonu (zw. 4, t.t. 154, 6oC).
Przykład B.4
Do roztworu związku (8) (2,44 g), chlorku N,N,N-trietylobenzenometanoamoniowego (0,54 g) w THF (30 ml) i wodorotlenku sodu (40%) (30 ml), dodaje się kroplami, w temperaturze pokojowej, jodometan (0,38 ml), po czym prowadzi się mieszanie w tej temperaturze w ciągu 3 godzin. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje, odparowuje i krystalizuje z 2-propanonu i DIPE. Wytworzony osad odfiltrowuje się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,4 g (56%) (±)646(36chiorofenylo)-6-[(1-butylo6l.H6imidazol-5-ilo)(46ehlorofenyio)hydroksymetyio]-l6metylo-2(1.H)-chinolinonu (zw. 9, t.t. 17^,6°C).
Przykład B.5
Do mieszaniny (±)-6-(4-chlo^ofe^^lo)-^^-imida^o^-^-^lome^^ylo]-1-metylo-4-fenylo-2( 1H)-chinolinonu (7,5 g), chlorku benzylotrietyloamoniowego (2 g) w tHf (75 ml) i wodorotlenku sodu (75 ml), dodaje się jodometan (1,4 ml), po czym prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH'NH4OH 98,5/1,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Frakcję 1 (3,5 g) rekrystalizuje z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 3,3 g (42%) (±)-6-[(4chiorofenylo)(1 -metylo- 1.H-imidazoi-4-llo)metylo]-1 -metylo-4-fenylo-2( lH)-ehinollnonu (zw. 44, t.t. 149,9OC). Frakcję 2 rekrystalizuje się z 2-propanonu, metanolu i eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 1,6 g (20%) (±)-6-[ (46ehlorofenylo)( 1-metylo- JH-imidazol-S-ilojmetylo]-l6metylo646fenylo-2( 1.H)-ehlnolinonu (zw. 2, t.t. 96,8°C).
Przykład B.6
Do roztworu związku (3) (7,2 g) w kwasie trifluorooetowym (150 ml), w temperaturze 0°C i w atmosferze N2, dodaje się borowodorku sodu (5,6 g), po czyn prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie, mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodu, alkalizuje za pomocą 3N NaOH, a następnie stężonego NaOH, po czym ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH 95/5).
184 171
Zbiera się czyste frakcje i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 4,3 g (62%) frakcji i; 0,2 g (3%) frakcji 2 oraz 2 g (29%) frakcji 3. Frakcję i przekształca się w sól kwasu etkcoUiowogo (i:”) w 2-propanonie i eterze dietylowym. Utworzony osad filtruje się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 4,7 g (55%) monohydratu soli kwasu etanolowego (i:i) (i^-k-chlorofenyloj-ó-frkchlorofenyloRi-metylo-i.H-imidazol^-ilojmetyloj-i-metzlo-2(”H)-chi^olinonu (zw. 5, t.t. i57,4°C).
Przykład B.7
Roztwór związku 90 (4,2 g) w dimotoksyotαcio (70 ml), miesza się, w atmosferze N2, w ciągu 30 minut. Po wkropleniu jodometknu (0,83 ml), a następnie tertbutylanu potasu (2 g), prowadzi się mieszanie, w temperaturze pokojowej, w ciągu 30 minut. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluect:czkloheksαC2-propacol/NH4OH 85/5/0,5 do 80/20/i) i przekształca się w sól kwasu etanolowego, krystalizuje z propanom^ i filtruje, w wyniku czego otrzymuje się i,i6g (23,6%) soli kwasu etanolowego (1:1) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[i-(4-chlorofenylo)-i-(1metylo-3H-imiUkzol-5-ilo)etylo]-3-metylo-2(3H)-chicoiinonu; (zw. 12, t.t. 203,9°C).
W podobny sposób, ale zastępując joUometαc dichlorometanem lub dibromometkcem, wytwarza się, oUpowiednio, sól kwasu etαcoUiowego (1:1) (±)-ó-[2reWoro-i-{4-chiorofeny-lo)-3-(3motylo-)H-i:miUk(ol-5-llo)elzio]4^(3-chio)IfOcylo)-3-metylo-2()H)-chicoltt^(ICu (zw. 69) oraz (±)-6-[2bromo-1 -(4-chlorofenylo)- i-(i -metylo-1 H-imidazol-5-ilo)etylo] -4-(3 -chlorofe^^lo)-1 -metylo-2(1.H)-chinolinon (zw. 70).
Przykład B.8
a) Związek (3) (3 g) został rozdzielony (na swoje onaccjomery) i oczyszczony za pomocą chromatografii cieczowej o wysokiej rozdzielczości na Chiracel OD (20 pm; oIuocI: heksan/etanol 50/50). Czyste A-frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 1,6 g ((A); LCI:>99%). Czyste B-frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g ((B); LCt: > 99%). Pozostałość-(A) rozpuszcza się w 2-propanolu i przekształca w sól kwasu etanodiowego (1:1). Otrzymany osad filtruje się i suszy, w wymku czego otrzymuje się 0,6 g (17%) soli kwasu etanolowego (A)-4-(3chloro-fenylo)-6-[(4-chlorofecylo)-hydroksy-( 3-metylo-i.H-imidkzoi-5-ilo)metylo]-3-motzlo-2(”H)-chinohnonu (1:i); [α]2% = +”7,96°C (c= 1% w metanolu) (zw. 23). Pozostałość-^) rozpuszcza się w 2-propacolu i przekształca w sól kwasu etanolowego (i:i). Otrzymany osad filtruje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,6 g (17%) soli kwasu etknodiowogo (i:i) (B)-4-(3-chlorof'enylo)-6-[(4-chlorofenylo)-hydroksy-(3-metylo-3H’-lmiUazol-5-ilo)metylo]-l-metyio-2(”H)-chinolinonu; [α]20ρ = +i8,87°C (c=i% w metanolu) (zw. 24).
b) Związek (i4) (4 g) został rozdzielony (na swoje enancjomorz) i oczyszczony za pomocą chiralnej chromatografii kolumnowej na Chiralcel OD (25 cm; eluent: i 00% etanol; przepływ: 0,5 ml/min; długość fali: 220 nm). Czyste A-frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w DCM (100 ml), filtruje i odparowuje filtrat. Otrzymaną pozostałość miesza się w DtPE (100 ml), filtruje i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g (A)-6-[kmino(4-chlorofenylo)(i-metylo-i.H-imidkzol-5-ilo)metylo]-4-(3chlo)ofecylo)-i-metyio-2(^^)-chicolinonu (zw. 74). Czyste B-frk0cje zbiera się i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z 2-propkColu. Wytrącony osad oUfiitrowuje się, w wyniku czego otrzymuje się i,3 g (B)-6-[αmirlo(4-chlorofenyio)(3-metylo4H-imiUkzoi-5-Πo)metzio]-4-(3-chlorofecylo)-i-metylo^OH-chmolinonu [α]2()0 = +22,86°C (c = 49,22 mg/5 ml w metanolu) (zw. 75).
Przykład B.9
Przez roztwór związku (47) (3,6 g) w THF (40 ml) przepuszcza się powietrze w ciągu 30 minut, po czym dodaje się sól potasową 2-metzlo-2-propanolu. Następnie, prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, hydrolizuje, po czym ekstrahuje się za pomocą DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 2,9 g produktu. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny 2-propanon/DtPE. Wytrącony osad oUfiltrowujo się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g (35%) (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo- 1H-imidazol-4-ilo)metylo]-1 -metylo-2( 1H)-chinolinonu (zw. 48).
Przykład B.10
Mieszaninę (±)-4-[(4-chlorofenylo)( 1,2-dihydro-1 -metylo-2-okso-4-fenylo-6-chinoliny-lo)hydroksymetyło]--N,N-dimetylo-1.H-imidazolo-1-sulfonamidu (2,4 g) w kwasie chlorowodorowym (10 ml), wody (30 ml) i metanolu (15 ml), mieszając, ogrzewa się w temperaturze 110°C w ciągu 14 godzin. Następnie, schładza się mieszaninę reakcyjną, alkalizuje za pomocą NH3 (wodny) i ekstrahuje się DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2O2/ CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje. Pozostałość (1,25 g) krystalizuje się z mieszaniny 2-propanon/DIPE, w wyniku czego otrzymuje się 1 g (48,3%) monohydratu (±)-6-[(4-chlorofenylo)hychoksy(1H-imidazol-4-ilo)metylo]-1-metylo-4-fenylo-2 (LH)-chinolinonu (zw. 43).
Przykład B.1ł
W temperaturze 45°C, rozpuszcza się związek (3) (4 g) w DCM (10 ml) i kwasie octowym (5,6 ml). Następnie, dodaje się kolejno chlorek cynku (5,5 g) i kwas cyjanooctowy (3,5 g). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 120°C, dalsze mieszanie prowadzi się w temperaturze 160°C, w ciągu 10 godzin. Po dodaniu wody, ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną za pomocą DCM. Następnie, warstwę organiczną przemywa się za pomocą 10% K2CO3, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), krystalizuje z mieszaniny 2-propanor/D)IPE, odfiltrowuje i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,95 g (45%) (±)-4-(3chlorofenylo)-e-[(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-1-metylo-e (1-metylo-LH-imidazol-5-ilo)-2-okso-6-chinolinopropanonitrylu (zw. 25, t.t. 151,3°C).
Przykład B.12
Do acetonitrylu (30 ml), mieszając, wkrapla się kwas siarkowy (1 ml), a następnie dodaje się związek (3). Po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze 80°C, mieszaninę reakcyjną schładza się. Następnie, dodaje się 10% K2CO3 i ekstrahuje się za pomocą octanu etylu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje do sucha. Pozostałość (3,58 g) rozpuszcza się w 2-propanonie i przekształca w sól kwasu etanodiowego (1:1). Wytrącony osad odfiltrowuje się, suszy i krystalizuje z mieszaniny 2-propanon/CH3OH. Po odfiltrowaniu i wysuszeniu osadu otrzymuje się 3,5 g (92%) soli kwasu etanodiowego (±)-N-[(4-chlorofenylo)-4-(3-chlorofmylo)-1,2-dihydro-1-metylo-2-okso‘-6-chinolinylo](1-metylo-1//-imidazol-5-ilo)metylo]acetamidu (1:1) (zw. 56).
Przykład B.13
Do mieszaniny związku pośredniego 4 (7 g) w THF (40 ml), dodaje się, w temperaturze pokojowej, NH3 (wodny) (40 ml). Następnie, miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny, po czym hydrolizuje się i ekstrahuje DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSOJ, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanoLNH4OH 80/20/1). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 4,4 g (±)-6-[anino(4-chlorofenylo)( 1 -metylo-1/H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2(1Ń)-chinolinonu (zw. 14).
Przykład B.14
Schładza się roztwór związku 36 (6,2 g) w DCM (140 ml) i wprowadza kroplami tribromoboran (32 ml). Następnie, miesza się w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody, alkalizuje za pomocą NH3 (wodny) i ekstrahuje mieszaniną C^Cl^CH^O. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4 filtruje i odparowuje rozpuszczalnik do uzyskania stałej pozostałości, w wyniku czego otrzymuje się 6 g (100%) (±)-6-[(4-chlorofenylo)hy<droksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-H3-hydroksyfenylo)-1-metylo-2(1.H)-chinolinonu (zw. 54).
Przykład B.i5
Miesza się przez całą noc, w temperaturze 100°C, związek 54 (2,5 g), 2-chloro-N,N-di-metylcKetanoaminę (1,9 g) i węglan potasu (2,2 g) w ACN (50 ml) oraz DMF (50 ml). Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik do uzyskania stałej pozostałości, którą przenosi się do mieszaniny CH2Cl2/woda i dekantuje. Warstwę organiczną suszy się, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość (2,7 g) oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3CO/NH4OH 97/3/0,1 do 90/10/0,1). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczał30
I84 i7i nik. Pozostałość przekształca się w sól kw-su ot-oodibwego (1:1) w 2-propaoooio. Wytrącony osad odfiltrowujo się, przemywa mieszaniną 2-paop-nom/eter Metylowy i suszy. Otrzymaną pozostałość przekształca się do wolnej zasady. Wytrącony osad odfiltrowujo się i suszy. Pozost—łość krystalizuje się z eteru dietylowego. Otrzymany os—d odfiltrowuje się i suszy, w wyoiku czogo otrzymuje się 0,35 g (12%) (±)-6-[(4-chlorofonylo)hydrokkn(3-metylo-3H-imid-zbl-5-ilo1metylo]-4-[3-(2-dlmetylo- 6mioo)etokn]-fenylo]-1-metylo-2(3JH)-chmolinoou (zw. 62).
Przykład B.16
Do mlosz-mloy związku 90 (6 g) w pirydynie (72 ml), dodaje się P4SO10 (12g). Następnie, mieszając, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym dodaje się lodowatą wodę. Otrzymamy os-d odfiltrowuje się, przemywa wodą i przenosi do DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszcęaIoik do uzyskania stałej pozostałości. Pozostałość oczyszcza się chromatoga-ficzoie na kolumoio z żelom krzemionkowym (eluoot: CH2Cl2/CH3CO/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Czyste frakcje zbier- się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość Oryst-lizujo się z mloszam.ion 2-prop6Obo/eter dlotylowy·. Wytrącony osad odfiltrowujo się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1 g (±)4-(3-chIorofooylo)-6-[(4-chIo)bfemyloX3-ńotylb-1//-lmid-zoI-5-i]o)metylo]-3-motyl<b-2(3.H1-;hiobllootib0u (zw. 128).
Przykład B.17
Do roztworu związku pośredniego (6-d) (15 g) i pirydyny (10,7 ml) w DCM (150 ml) wka-pl- się, w temper-turzo pokojowej, miosz-nimę chlorku m-lonylu (6,4 ml) w DCM (50 ml), po czym mioszą się pazez c—łą noc w tomper-turzo pokojowej. Po dodaniu wody mioszaoioę ro-kcyjną dok-ntujo się. Warstwę org-miczną suszy się (MgSO4), fltrujo i odparowuje rozpuszczalnik. Pozost—ość (21 g) oczyszcza się chrom-togaaflcęmle o- kolumnie z żelem O),ęemiomkownm (oluent: CH2Cl2/2prop-ool/NH4OH 92/8/0,4). Poszukiw-oe frakcjo zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, w wyoiku czogo otrzymuje się 10,9 g (60%) (±)-4-(3-chlorofenyio-6-[(4cłdorofenylo)hndrbksy(3-metslo-rH-iiηid-ęoI-5-llo) motnki]-3,2^dhysdrr22^0oso33-hinoiino00rbo0sySanu etylu (zw. 144).
Przykład B.18
a) Do roztworu związku pośredniego (6-d) (7 g) i pirydyny (5 ml) w DCM (70 ml) wka-pla się, w temper—uazo pokojowej, miesz-oloę chlorku benzoilu (3,1 ml) w DCM (25 ml), po czym miesza się, w tompor-tuazo pokojowej, w ciągu 45 minut. Po dod-oiu wody, ńiokę-oioę reakcyjną dek-otuje się. Warstwę org-iiczną suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 8,8 g (±hΛ^2-(3-chloroixe^zoilo)-4-[(4-chlorofenylo)hysdΌksy(1-metyło-3.H-lmldkęoh5-llo)metylo]feonlo]booęono-cotamidu (zw. poś. 7). Produkt stosuje się boz dalszego oczyszczania.
b) Do miesz-oion związku pośaodoiogo 7 (8,8 g) w DME (70 ml) dodaje się tert-butyl-ou potasu (8,7g), po czym miesz- się, w temperaturze 50°C, w ciągu 3 godzin. Po dodaniu wody (5 ml) i odp-aow-oiu rozpuszczalnika, otrzymuje się 8,5 g (±)-4-(3-chlorofeoylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroOsy(3-motyio-1//-imld-zol-5-ilo)metyk)]-3-fonylo]-2(3.H)chlnolinonu (zw. 140).
Przykład B.19
Schładza się do temperatury 5°C NH3 (wodny) (150 ml), po czym dodaje się chlorowodorek (±)-4-(3-chloaofonylo)-1-metylo-6-[1-(4-metylofenylo)-1-(4-metylo-4H-plrol-3-ilo1etylb]-2(1H)-chinollooou (16,68 g) w THF (150 ml). Następoio, miesza się, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin, dekantuje i ekstrahuje za pomocą oct-ou etylu. W-astwę orgamlczmą suszy się (MgSO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik do uzysk-oi- stałej pozostałości. Reakcję przeprowadza się dw- razy. Pozostałości łączy się i oczyszcza chromatograficznie oa kolumnie z żelem krzemionkowym (eluont:toluon/2-paop-mol/NH4OH 70-29-1). Czyste fr-kcje zbiora się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z miosz-oioy CH2Cl2/CH3OH/CH3CN. Wytrącony osad odfiltaowujo się, a warstwę macierzystą odparowuje do uzyskamia stałoj pozostałości, po czym oczyszcza się chaomatoga-ficznio o- kolumoio z żolem Oaęomionkowyń (oluont: CH3OH/NH4OAc (0,5% w H2O) 70/30). Czyste frakcje zbiera się l odparowuje ich rozpuszczalniki do uzyskania stałoj pozostałości. Fa-kcję 2, aekryst-lizujo się z miosz-oioy CH2Cl2/etor diotylbwy. Wytrącony osad odfiltaowujo się i suszy, w wyoiku czego otrzymuje się 0,8 g (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-ńotylo-1.ff-lmld-zol-5-lIo)motylo]-3-chloro-4-(3-chlorofenylo)-3-metylo-2( 1H)-chlooliooou (zw. 143).
Przykład B.20
Do roztworu związku 3 (3,5 g) w motoksy-cotooltylu (10 ml) dodaje się kwas siarkowy (1 ml). Po 3godzlnonm mlosz-miu w tempea-tuaze 80°C, mlosz-ninę reakcyjną schładza się. N—stępole, przelew- się
184 171 ją do lodu, alkaliauje za pomoc ą.NH:, (wodny) i odfiltΓfwaje. Wytrącony osad przenosi się do DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy ('MgSO4), filtruje i odparowuje ryzpuszzzcloik. Pozostałość oczyszcza się zhrzmctOgrafizanie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2CH3OIHNH4OH 96/4/0,3). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje ryzaaszzząloik. Pozostałość przekształca się w chlorowodorek (1:1) i krystalizuje z ACN. Wytrącony osad filtruje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g (58%) monyzhlorowyCyrka (±)lŃ-[(4-cłϋorofsoylo)[4l(3-zhlyrofenylo)-1l2-Cihydro-1lmetylOl2lyksOl 6lChinolinylo](1lm.etylo-1.HlimiCazyl-5lily)matyly]-2-mafksyαcetamida (zw. 89).
Przykład B.21
Roztwór związku pośredniego (4) (3,3 g) w THF (10 ml), dodaje się kroplami, w temperaturze pokojowej, do roztworu metąoocmioy w wodzie (40 ml). Nąstcpoiel miesza się w temperaturze 80°C, w ciągu 45 minut, po czym przenosi się do wody i ekstrahuje za pomocą DCM. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4), filtruje i odparowuje fozpaszcząloik. Pozostałość oczyszcza się chromαtygrαficzoia na kolumnie z żelem kraemiyokywym (elaeot: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z eteru Ciatylywegy. Wytrącony osad filtruje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,89 g (28%) monohydratu (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4lZhlyrofeoyly)(metylocmaoy)( 1-metylo-1.H-imidαafl-5lilf) metylo]-! -metylo-2(1H)chinylioyou (zw. 61).
W tabelach 1-8 zestawiono związki, które zostały wytworzone zgodnie z jednym z wyżej przedstawionych przykładów, a w tabela 9 zestawiono zarówoy doświadczalne (kolumna aątytuływl ana „eksp.”), jak i teoretyczne (kolumna zatytułowana „teoret.”) wyniki analizy elemeotąroej oc zawartość węgla, wodoru i azotu dla związków wytworzonych w części doświadczalnej powyżej.
Tabela 1
| Zw. Nr | Prz. Nr | Ri | R4a | R3 | Dane fizyczne |
| 3 | B. 1 | CH3 | CH3 | OH | t . t .233, 6°C t.t.140-160°C |
| 4 | B. 3 | CH3 | CH3 | OCH3 | .C2H2O4 .H2O t.t.165°C |
| 5 | B. 6 | CH3 | CH3 | H | .C2H2O4 .H2O |
| 6 | B.5 | CH3 | CH2CH3 | H | t.t.180°C .C2H2O 4 .1/2H2O |
| 7 | B.2 | H | CH3 | H | t.t.260°C |
| 8 | B. 2 | H | (CH2HCH3 | OH | - |
| 9 | B. 4 | CH3 | (CH2)3CH3 | OH | t.t.174°C |
| 10 | B. 3 | CH3 | CH3 | OCH2COOCH2CH3 | t.t.185°C .3/2C2H2O 4 |
184 171
c.d. tabeli 1
| 11 | B.3 | CH3 | CH3 | o 3CH2) 3N 3 CH3) 3 | t.t.120°C |
| 12 | B. 7 | CH3 | CH3 | CH3 | t.t (210°C .C2H2O4 |
| 13 | B.7 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | t. t. 196°C .C2H2O4 |
| 14 | B. 13 | CH3 | CH3 | NH2 | t.t (220°C |
| 72 | B. 13 | CH3 | CH3 | NH2 | . 3/2- (E) -C4H4O4 |
| 73 | B. 13 | CH3 | CH3 | NH2 | . 2HCl |
| 74 | B. 8b | CH3 | CH3 | NH2 | (A) |
| 75 | B. 8b | CH3 | CH3 | NH2 | (B) |
| 15 | B. 3 | CH3 | CH3 | O(CH2)3OH | t (t. 135°C |
| 16 | B.3 | CH3 | CH3 | O 3 CH2) 3CH3 | t.t(180°C .C2H2O4.3/2 (H2O) |
| 17 | B.3 | CH3 | CH3 | 0 3CH2) 20-C6Hs | 1.1.144°C .3/2 (C2H2O44 |
| 18 | B. 2 | H | CH(CH3)2 | OH | |
| 19 | B. 4 | CH3 | CH(CH3)2 | OH | t ( t .254°C |
| 20 | B.2 | H | (CHz^OCR | OH | t.t. 112°C |
| 21 | B. 4 | CH3 | (CR^OCR | OH | t ( t.192°C |
| 22 | B. 3 | CH3 | CH3 | O 3 CH2) 3OH | t.t.198°C |
| 23 | B .8a | CH3 | CH3 | OH | t ( t. 150-200°C; (A) ; . C2H2O4 |
| 24 | B. 8a | CH3 | CH3 | OH | t.t.150-200°C; (B) ; .C2H2O4 |
| 25 | B. 11 | CH3 | CH3 | CH2-N | t.t.154 °C |
| 27 | B.2 | H | (CH2) 3OCH3 | OH | |
| 28 | B.4 | CH3 | (CH2)3OCH3 | OH | t.t. 196°C; .H2O |
| 29 | B.3 | CH3 | CH3 | 0 (CRROCRCR | t.t. 105°C; |
| 31 | B.2 | H | CH3 | OH | .3/2 (H2O) |
| 32 | B. 6 | CH3 | (CH2)2OCH3 | H | > 2 60°C t . t.140°C |
| 33 | B. 6 | CH3 | (CH2)2OCH3 | H | .3/2 (C2H2O4) t.t.180°C;.HCl |
1Μ171
c.d. tabeli i
| 56 | B. 12 | CH3 | CH3 | -NHCOCH3 | .C2H2O4 |
| 58 | B. 11 | CH3 | CH3 | -CH2COOCH2CH3 | .C2H2O4.3/2 (H2O) |
| 60 | B. 11 | CH3 | CH3 | 1-imidazolil | - |
| 61 | B.21 | CH3 | CH3 | -NH-CH3 | t.t. 164°C |
| 65 | B. 2 | H | (CH2)2SOCH3 | OH | .H2O |
| 66 | B. 13 | CH3 | CH3 | -N(CH3)2 | .2C2H2O4 . H2O t.t. 160°C |
| 67 | B. 13 | CH3 | CH3 | -NH- ( CH2) 2OCH3 | t.t . 216°C |
| 68 | B. 13 | CH3 | CH3 | -NH- (CH2) .OH | - |
| 69 | B.7 | CH3 | CH3 | -CH2Cl | . 2C2H2O4.H2O |
| 70 | B.7 | CH3 | CH3 | -CH2Br | - |
| 71 | * | CH3 | CH3 | -CH2OH | ,2C2H2O4 |
| 76 77 | B. 4 * | (CH2)2 OCH3 CH3 | CH3 CH3 | OH -CH2OCH3 | t.t. 150°C ,2C2H2O4 t.t. 166°C |
| 78 | B.13 | CH3 | CH3 | -NH-OCH3 | t.t. 170°C |
| 79 | B.20 | CH3 | CH3 | -NH-CONH2 | . 2H2O |
| 80 | * * | CH3 | CH3 | -CH2CONH2 | - |
| 81 | B. 13 | CH3 | CH3 | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | CH3 | CH3 | NH(CH2)2N(CH3)2 | - |
| 83 | B.4 | (CH2)2 N(CH3) | CH3 | OH | . 3/2C2H2O4.3H2O t . t.200°C |
| 84 | * | 2 CH3 | CH3 | -CH2N (CH3) ( | .C2H2O4 t . t . 210°C |
| 85 | B. 4 | CH3 | -N(CH3)2 | ||
| 86 | B. 4 | CH3 | CH3 | NHCOCH2N ( CH3) 2 | - |
| 87 | B. 4 | CH3 | CH3 | -NH(CH2) 9CH3 | - |
| 88 | B . 4 | CH3 | CH3 | -NH(CH2) 2NH2 | - |
| 89 | B.20 | CH3 | CH3 | -NHCOCH2OCH3 | - |
| CH3 | .HCl t .t.220°C |
184 171
c.d. tabeli 1
| 90 | B. 6 | CH3 | CH3 | H | .C2H2O4.H2O |
| 91 | B. 20 | CH3 | CH3 | -NHCOCH2C6H5 | t.t.170°C |
| 92 | B. 20 | CH3 | CH3 | -NHCOCgHs | t.t . 242°C |
| 93 | B. 20 | CH3 | CH3 | -NHCOCONH2 | .C2H2O4 .H2O t.t.18 6°C |
| 94 | B. 13 | CH3 | CH3 | -NHC6H 5 | t.t.165°C |
*: wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 70 ^wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 25
Tabela 2
| Zw. Nr | Prz. Nr | 1 R‘ | R2 | R4a | R5 | R3 | Dane fizyczne |
| 1 | B. 1 | CH3 | H | CH3 | H | OH | t . t . >250°C |
| 2 | B. 5 | CH3 | H | CH3 | H | H | t.t.100-110°C |
| 26 | B.1 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 2-CH3 | OH | t . t . 200°C |
| 30 | B. 6 | CH3 | 3-Cl | CH3 | 2-CH3 | H | t . t. 120-14 0°C; .3/2 .C2H2O4) .H2O |
| 34 | B. 1 | CH3 | 3-OCH2CH3 | CH3 | H | OH | t.t.190°C |
| 35 | B. 6 | CH3 | 3-OCH2CH3 | CH3 | H | H | t . t. 160-180°C; .HCI.H2O |
| 36 | B. 1 | CH3 | 3-OCH3 | CH3 | H | OH | t . t . 210°C |
| 37 | B.1 | CH3 | 3-O ( CH2) 3CH3 | CH3 | H | OH | t.t.l50-160°C |
| 38 | B. 1 | CH3 | 3-O ( CH2) 3CH3 | CH3 | H | OH | t.t.150-160°C |
| 49 | B.1 | CH3 | 4-OCH2CH3 | CH3 | H | OH | t.t.184,2°C |
| 50 | B.1 | CH3 | 3-OCH ( CH3) 3 | CH3 | H | OH | t.t.147,1°C |
| 51 | B. 6 | CH3 | 3-0 ( CH2) 3 CH3 | CH3 | H | H | t.t.164,2°C; . 3/2 .C2H2O4) |
| 52 | B. 6 | CH3 | 3-O (CH2) 2 CH3 | CH3 | H | H | .3/2 . C2H2O4) |
| 53 | B. 6 | CH3 | 3-OCH ( CH3) 3 | CH3 | H | H | t . 1:.133,9°C; .C2H2O4.H2O |
184 171
c.d. tabeli 2
| 54 | B.14 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | - |
| 64 | B. 10 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | .HCl .H2O |
| 55 | B. 6 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | H | 1.1. >250°C |
| 57 | B. 1 | ch3 | 2-OCH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 59 | B. 13 | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 95 | B. 8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (A) |
| 96 | B. 8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (B) |
| 62 | B. 15 | ch3 | 3-0 (CH2) 2N (CH3) 2 | ch3 | H | OH | - |
| 63 | B. 11 | ch3 | 3-0 (CH2) 2OH | ch3 | H | OH | - |
| 97 | B. 1 | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 98 | B. 13 | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | NH2 | t.t .240°C |
| 99 | B. 1 | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 100 | B. 13 | ch3 | 3- (CH2)2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 101 | ★ | ch3 | 3-0 (CH2)2OCH3 | ch3 | H | OH | .3/2 (C2H2O4) t. t. 193°C |
| 102 | B. 1 | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | OH | t.t ,>250°C |
| 103 | B. 13 | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 104 | B. 1 | ch3 | 3-Br | ch3 | H | OH | - |
| 105 | B. 13 | ch3 | 3-Br | ch3 | H | nh2 | - |
| 106 | B. 1 | ch3 | 3-OCF3 | ch3 | H | OH | - |
| 107 | B. 13 | ch3 | 3-0CF3 | ch3 | H | nh2 | t.t ,168°C |
| 108 | B. 1 | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | OH | - |
| 109 | B. 13 | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | nh2 | - |
| 110 | B. 1 | ch3 | 3-F | ch3 | H | OH | - |
| 111 | B. 13 | ch3 | 3-F | ch3 | H | NH2 | t ,t. >250°C |
| 112 | B. 1 | ch3 | 3-(E)CH=CHCH3 | ch3 | H | OH | t.t. >250°C |
| 113 | B. 2 | H | 3-Cl | ch3 | 3-Cl | OH | - |
| 114 | B. 4 | ch3 | 3-Cl | ch3 | 3-Cl | OH | - |
| 115 | B. 1 | CK3 | 3-Cl | H | 3-CH3 | OH | - |
| 116 | B. 4 | ch3 | 3-Cl | ch3 | 3-CH3 | OH | - |
| 117 | * * | ch3 | 3-CN | ch3 | H | OH | - |
| 160 | B. 1 | ch3 | 3-CF3 | ch3 | H | OH | - |
*:wytworzone przez transformację grupy funkcyjnej związku 54 **: wytworzone przez transformację grupy funkcyjnej związku 104
184 171
Tabela 3
| Zw. Nr | Prz. Nr | R1 | R8 | Dane fizyczne |
| 39 | B. 4 | CH2CONHCH(COOCH3) (CH2CH(CH3)2) | H | t.t.240°c (S) |
| 40 | B. 4 | CH2-2-chinolinyl | H | t. t. 240°C . 2HC1 |
| 41 | B. 4 | CH2CONHCH (COOCH3) (CH2CH (CH3) 2) | OH | t.t.>260°C (S) |
Tabela 4
i ch3
| Zw. Nr | Prz. Nr | R2 | R4 | RSa | R6 | R8 | Dane fizyczne |
| 42 | B. 6 | H | H | H | 4-Cl | H | t.t.l70°C; .C2H2O4.1/2H2O |
| 43 | B. 10 | H | H | H | 4-Cl | OH | t.t.l80°C; .H2O |
| 44 | B.5 | H | H | ch3 | 4-Cl | H | t.t. 152°C |
| 45 | B. 6 | 3-Cl | H | H | 4-Cl | H | t.t.l75°C; .C2H2O4 |
| 46 | B.5 | 3-Cl | H | CH2CH3 | 4-Cl | H | t.t.l32°C; .C2H2O4 |
| 47 | B.5 | 3-Cl | H | ch3 | 4-Cl | H | t.t.H5°C; .3/2C2H2O4 |
| 48 | B. 9 | 3-Cl | H | ch3 | 4-Cl | OH | t.t. 230°C |
| 118 | B. 4 | 3-Cl | 3-CH3 | ch3 | 4-Cl | OH | t.t. 220°C |
184 171
ι ch3
Tabela 5
| Zw. Nr | Prz. Nr | -r2r3- | R6 | R8 |
| 119 | B. 1 | -O-CH2-O- | 4-Cl | OH |
| 120 | B. 13 | -O-CH2-O- | 4-Cl | NH2 |
| 121 | B. 1 | -O-CH2CH2-O- | 4-Cl | OH |
| 122 | B. 13 | -O-CH2CH2-O- | 4-Cl | NH2 |
| 123 | B. 1 | -O-CH=CH- | 4-Cl | OH |
i
CHj
Tabela 6
| Zw. Nr | Prz. Nr | X | R2 | R3 | R1 | R8 | Dane fizyczne | |
| 124 | B. 1 | O | podw. | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | OH | t.t .230°C |
| 125 | B. 13 | O | podw. | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | NH2 | t . t.218°C |
| 126 | B. 1 | O | pojed. | 3-Cl | H | H | OH | . C2H2O4. H2O t.t. 160°C |
| 127 | B. 1 | O | Pojed· | 3-Cl | H | H | OH | - |
| 128 | B. 16 | s | podw. | 3-Cl | H | H | NH2 | - |
I84 i7i
Tabela 7
| Zw. Nr | Prz. Nr | R1 | R17 | R18 | R19 | R8 | Dane fizyczne |
| 129 | B. 17 | H | CN | H | H | H | - |
| 130 | B. 4 | CH3 | CN | H | H | H | t . t.202°c |
| 131 | B. 17 | H | CN | H | H | OH | - |
| 132 | B. 4 | CH3 | CN | H | H | OH | - |
| 133 | B.17 | H | CN | H | H | -CH2CN | - |
| 134 | B. 4 | CH3 | CN | H | H | -CH2CN | t.t.l38°C |
| 135 | B. 18 | H | CH3 | H | H | OH | - |
| 136 | B. 4 | CH3 | CH3 | H | H | OH | - |
| 137 | B.13 | CH3 | CH3 | H | H | NH2 | t . t.>250°C |
| 138 | B. 18 | H | C6Hs | H | H | H | - |
| 139 | B. 4 | CH3 | C6Hs | H | H | H | . 3/2C2H2O4 t.t.180°C |
| 140 | B. 18 | H | C6Hs | H | H | OH | - |
| 141 | B. 4 | CH3 | c6h5 | H | H | OH | - |
| 142 | B. 13 | CH3 | CsHs | H | H | NH2 | - |
| 143 | B. 13 | CH3 | Cl | H | H | NH2 | - |
| 144 | B. 17 | H | -COOCH2CH3 | H | H | OH | - |
| 145 | B. 4 | CH3 | -COOCH2CH3 | H | H | OH | - |
| 146 | B. 1 | CH3 | H | 8-CH3 | H | OH | - |
| 147 | B. 13 | CH3 | H | 8-CH3 | H | NH2 | . h2o |
| 148 | B. 1 | CH3 | H | 7-Cl | H | OH | - |
| 149 | B. 1 | CH3 | H | 7-CH3 | H | OH | - |
| 150 | B. 1 | CH3 | H | 5-CH3 | H | OH | - |
| 151 | B.1 | CH3 | H | 8- OCH3 | H | OH | - |
| 161 | B. 1 | CH3 | H | 7-CH3 | 8-CH3 | OH | t.t . 255°C |
184 171
Tabela 8
| zw. Nr | Prz. Nr | R2 | R3 | RS | R7 | R3 | Dane fizyczne |
| 152 | B. 1 | 3- OCH2 CH3 | H | 4- OCH2CH3 | H | OH | .3/2 C2H2 O4 |
| 153 | B. 1 | 3-Cl | H | H | H | OH | - |
| 154 | B. 1 | 3-Cl | H | 4-CH3 | H | OH | - |
| 155 | B. 1 | 3-Cl | H | 4-OCH3 | H | OH | - |
| 156 | B. 1 | 3-Cl | H | 4-CF3 | H | OH | - |
| 157 | B. 1 | 3-Cl | H | 2-Cl | 4-Cl | OH | - |
| 158 | B. 1 | 3-Cl | 5-Cl | 4-Cl | H | OH | - |
| 159 | B. 1 | ch3 0' | H | 4-Cl | H | OH | |
| 162 | B. 1 | 3-Cl | H | 4-S-CH3 | H | OH | t.t.169°C .C2H2O4 .h2o |
| 163 | B. 1 | 3-Cl | H | 4- N(CH3)2 | H | OH | t.rozkł.> 172°C |
| 164 | B. 1 | 3-Cl | H | -CH=CH-CH=CH-* | OH | . C2H2O4 |
*: R-i R, razem wzięte, aby utworzyć dwawartfścifwe wiązanie aymięCay pozycj ami 3 i 4 na części fenylowej
Tabela 9
| Zw. Nr | Węgiel | Wodór | Azot | |||
| Eksp. | Teor. | Eksp. | Teor. | Eksp. | Teor?. | |
| 57 | 67,78 | 69, 66 | 4,82 | 5,24 | 7, 83 | 8,40 |
| 58 | 58,59 | 58,50 | 4,58 | 4076 | 5, 96 | 6, 20 |
| 59 | 69, 98 | 69,80 | 5,38 | 5,45 | 11, 06 | 11,23 |
| 60 | 65, 89 | 66, 67 | 4,35 | 4,29 | 11,30 | 12, 96 |
| 62 | 66, 51 | 68,56 | 5,74 | 5,75 | 9, 67 | 10,32 |
| 63 | 66, 64 | 67, 50 | 5,29 | 5,08 | 7, 63 | 8,14 |
| 64 | 62,20 | 61, 60 | 4,70 | 4,79 | 7,97 | 7,98 |
| 65 | 58,90 | 59, 59 | 4, 42 | 4, 66 | 6, 79 | 7, 19 |
| 68 | 64,29 | 65,29 | 4,87 | 4,91 | 10,13 | 10,50 |
| 71 | 60, 68 | 60, 62 | 3,86 | 4,24 | 6, 87 | 7,07 |
184 171
c.d. tabeli 9
| 73 | 54,33 | 57, 67 | 4,51 | 4,30 | 9,26 | 9, 96 |
| 74 | 66, 64 | 66, 26 | 4,28 | 4,53 | 11, 33 | 11, 45 |
| 75 | 66, 26 | 66, 26 | 4,39 | 4,53 | 11,30 | 11, 45 |
| 79 | 59, 89 | 59, 16 | 4,65 | 4,79 | 12,18 | 12,32 |
| 80 | 64,27 | 65,54 | 4,71 | 4,55 | 10,36 | 10,54 |
| 81 | 64,27 | 64,17 | 4, 44 | 4,39 | 10,92 | 11,09 |
| 82 | 65,98 | 66, 43 | 5, 88 | 5, 57 | 11, 61 | 12,49 |
| 85 | 66, 20 | 67,31 | 5,22 | 5,06 | 10, 44 | 10,83 |
| 86 | 64,83 | 64,81 | 4,96 | 5,09 | 12,12 | 12, 19 |
| 87 | 69, 63 | 70,58 | 6, 88 | 6, 72 | 8,70 | 8,90 |
| 88 | 65,21 | 65, 42 | 5, 10 | 5, 11 | 13,22 | 13,15 |
| 97 | 71,38 | 71, 97 | 5, 60 | 5, 41 | 8, 17 | 8, 68 |
| 98 | 71,38 | 72, 11 | 5, 58 | 5, 63 | 11, 31 | 11, 60 |
| 100 | 71, 92 | 72,50 | 5,65 | 5,88 | 10,92 | 11,27 |
| 103 | 70,72 | 71,71 | 5, 42 | 5, 37 | 11,80 | 11,95 |
| 104 | 60,56 | 60, 63 | 3, 99 | 396 | 7,84 | 7,86 |
| 105 | 60,33 | 60, 75 | 3, 72 | 4, 15 | 10,28 | 10, 49 |
| 106 | 62,37 | 62,29 | 3,71 | 3,92 | 7,71 | 7,78 |
| 108 | 74,22 | 74,50 | 4,94 | 4,93 | 7,83 | 7,90 |
| 109 | 74,17 | 74, 64 | 5,23 | 5,12 | 10, 60 | 10,55 |
| 110 | 68,17 | 68,43 | 4,28 | 4, 47 | 8075 | 8,87 |
| 115 | 65, 98 | 66,13 | 4,08 | 4,32 | 8,53 | 8,57 |
| 116 | 66, 49 | 66, 67 | 4,38 | 4,60 | 8, 47 | 8,33 |
| 117 | 67,97 | 69, 93 | 4,60 | 4, 40 | 11,14 | 11, 65 |
| 120 | 67,35 | 67, 40 | 4, 62 | 4, 65 | 11, 14 | 11,23 |
| 121 | 67,32 | 67,77 | 4,72 | 4,71 | 7,78 | 8,18 |
| 122 | 67,88 | 67, 90 | 4,72 | 4,91 | 10,88 | 10,92 |
| 123 | 69, 75 | 70,23 | 4,77 | 4,47 | 8,06 | 8, 47 |
| 128 | 65,88 | 66; 12 | 4,24 | 4,32 | 8,37 | 8,57 |
| 132 | 65,20 | 65,25 | 3,77 | 3, 91 | 10, 42 | 10, 87 |
| 136 | 66,77 | 66, 67 | 4, 64 | 4, 60 | 8,34 | 8,33 |
| 142 | 69,26 | 70, 09 | 4,42 | 4,63 | 9,59 | 9, 91 |
| 145 | 64,36 | 64, 06 | 4,19 | 4,48 | 7,49 | 7,47 |
| 148 | 61,88 | 61,79 | 3, 65 | 3,84 | 7, 88 | 8,01 |
| 150 | 66,56 | 66, 67 | 4,64 | 4, 60 | 8,08 | 8,33 |
| 151 | 64,76 | 64, 62 | 4,86 | 4,45 | 7,80 | 8,07 |
| 153 | 70,99 | 71, 13 | 5, 17 | 4,86 | 9, 25 | 9,22 |
| 154 | 71, 67 | 71,56 | 5, 08 | 5, 15 | 9, 14 | 8,94 |
| 158 | 61,72 | 61, 79 | 3, 76 | 3, 84 | 7, 96 | 8,01 |
| 159 | 69, 28 | 69, 50 | 5,21 | 5,29 | 10, 01 | 10, 13 |
| 160 | 62,71 | 64, 19 | 3, 91 | 4,04 | 7,36 | 8,02 |
171
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.l: Próba, in vitro, hamowania białkowej transferazy famezylowej
Ludzką białkową transferazę famezylową wytwarza się zasadniczo jak zostało to opisane w publikacji (Y. Reiss i inni, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, tom 1,241 -245, 1990). Ludzkie komórki kostniakomięsaka, przekształcone przez wirusa Kirsteria (KHOS) (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), wyhodowane jako guzy lite w organizmach myszy lub wyhodowane jako monowarstwowe kultury komórek, stosuje się jako źródło ludzkiego enzymu, w skrócie, komórki lub guzy homogenizuje się w buforze zawierającym 50 mM Tris, 1 ml EDTA, 1 mM EGTA i 0,2 mM fluorku fenylometylosulfonylu (pH 7,5). Następnie, wiruje się homogenaty 28 000 x g w ciągu 60 minut i zbiera się supematanty. Wywarza się frakcję 30-50% siarczanu amonowego i wytrącony osad roztwarza się ponownie w małej objętości (10-20 ml) buforu do dializ, zawierającego 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitolu i 20 fM ZnCl2. Frakcję siarczanu amonowego dializuje się przez całą noc, wobec dwóch zmian tego samego buforu. Materiał po dializie umieszcza się w 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc. Piscataway, NJ, USA), która wcześniej została zrównoważona za pomocą 100 ml buforu do dializ, uzupełnionego 0,05 M NaCl. Kolumnę przemywa się za pomocą dodatkowej ilości 50 ml buforu do dializ i 0,05 M NaCl, a następnie z gradientem 0,05-0,25 M NaCl wytworzonego w buforze do dializ. Aktywne enzymy eluuje się za pomocą liniowego gradientu 0,25-1,0 M NaCl, wytworzonego w buforze do dializ. Frakcje zawierające 4-5 ml eluatu zbiera się i analizuje na aktywność białkowej transferazy famezylowej. Frakcje o aktywności enzymatycznej łączy się i uzupełnia 100 pm ZnCl2. Próbki enzymów przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C.
Aktywność białkowej transferazy famezylowej mierzy się z zastosowaniem Famesyl Transferase [3H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International pic., England), w warunkach podanych przez producenta, w celu przetestowania inhibitorów enzymu, substraty w postaci 0,20 pCi pirofosforanu [3H]-famezylu i biotynylowanego B peptydu (biotyna-YRASNRSCAIM) miesza się z badanym związkiem w buforze reakcyjnym zawierającym 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2,20 ml KCJ, 5 mM ditiotreitolu, 0,01% Triton Χ-100. Badane związki dostarcza się w objętości 10 pl dimetylosulfotlenku (DMSO), aby uzyskać stężenia rzędu 1-10 pg/ml w końcowej objętości 100 pl. Następnie, mieszaninę reakcyjnąogrzewa się do temperatury 3 7°C. Reakcję enzymatyczną rozpoczyna się dodając 20 pl rozcieńczonej, ludzkiej białkowej transferazy famezylowej. Dodaje się wystarczającą ilość preparatu enzymatycznego, dla wytworzenia 4000-15 000 cpm produktu reakcji, w czasie 60 minutowej reakcji inkubacji w temperaturze 37°C. Reakcję kończy się dodając STOP/ odczynnika zatrzymującego reakcję opłaszczonego na perełkach produkcji (Amersham). Produkt reakcji, [3H]-famezylo-(Cys)-biotyna lamina B peptyd, wychwytuje się przez streptawidynę opłaszczoną na perełkach. Ilość zsyntetyzowanego [3H]-famezylo-(Cys)-biotyna lamin B peptydu, w obecności lub pod nieobecność związków testowanych, była wyrażona ilością zliczeń na minutę (cpm) na liczniku Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu uznawano za aktywność białkową transferazy famezylowej. Aktywność białkowej transferazy famezylowej zaobserwowaną w obecności związku testowanego, normalizowano w stosunku do aktywności transferazy famezylowej w obecności 10% DMSO i wyrażano jako procent zahamowania, w oddzielnych badaniach, niektóre spośród testowanych związków, wykazujące 50% lub większe hamowanie aktywności białkowej transferazy famezylowej, były oceniane pod względem zależności zahamowania aktywności enzymatycznej od stężenia. Wpływy testowanych związków w tych badaniach były obliczane jako IC50 (stężenie badanego związku wywołujące 50% zahamowanie aktywności enzymatycznej) z zastosowaniem programu komputerowego LGIC50, napisanego przez Science Information Division z R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) na komputerze VAX.
184 171
Tabela 10
| Zw. Nr | ICsn^M) | Zw. Nr | ICsn(FM) |
| 1 | 6, 0 | 58 | 2,8 |
| 2 | 8,0 | 59 | 0, 14 |
| 3 | 1,7 | 60 | 0, 62 |
| 4 | 24 | 61 | 1,1 |
| 5 | 25 | 63 | 1,0 |
| 7 | 1,6 | 64 | 11, 6 |
| 12 | 4,2 | 66 | 4,0 |
| 15 | 18,4 | 67 | 5,9 |
| 24 | 2,7 | 69 | 3,4 |
| 25 | 2,2 | 71 | 26 |
| 29 | 57 | 74 | 100 |
| 34 | 1, 6 | 75 | 0, 86 |
| 35 | 0,39 | 95 | 57 |
| 36 | 2,8 | 96 | 0, 11 |
| 37 | 10, 1 | 97 | 2,9 |
| 39 | 0, 59 | 98 | 6, 4 |
| 42 | 910 | 99 | 1,7 |
| 45 | 1000 | 100 | 0,52 |
| 52 | 5,7 | 146 | 68 |
Przykład C.2: Próba odwrócenia fenotypu komórki stransbrmbwkoej przez ras” Wprowadzenie zkktywowkonch onkogenc^w, takich jaO zmutowany gen ras do komórek
NIH 3T3 myszy, konwertuje te komórki do przekształconego fenotypu. Komórki nabierają charakteru nowotworowego, wykazują niezależny wzrost w półpłynnym środowisku oraz tracą kontaktowe hamowanie. Utrata kontaktowego hamowania wytwarza kultury komórkowe, które nie tworząjuż jednolitych monowarstw. Komórki, raczej narastają do wielokomórkowych guzków i rosną do bardzo wysokich gęstości nasycenia w plastikowych naczyniach do hodowli tkanek. Środki, takie jak inhibitory białkowej transferazy farnezylowej, które odwracają ras stransformowany fenotyp, przywracają komórkom kultury jednolity, mboowarstwown wzorzec wzrostu. To odwrócenie jest z łatwością monitorowane poprzez zliczanie ilości komórek na płytkach hodowli tkankowej. Przekształcone komórki będą osiągały wyższą liczbę komórek, niż komórki, które powróciły do nieprzekształconego fenotypu. Związki, które odwracają
I84 i7i przekształcony fomotyp, powiooy wywoływać efokty przociwoowotworowe w nowotworach zawierających mutacjo geou ras.
Metodyka:
Związki testuje się w hodowli tk-mkowej komórek NkH 3T3, str-msformowamych przoz T24 z-ktywowany, ludzki gen H-ras. Komórki posiowa się przy wyjściowej gęstości 200 000 komórek ma dołek (powierzchnia 9,6 cm2) n- płytkach do hodowli tkankowej o sześciu dołkach. Testowano związki są n-tychńi-st dodawano do 3,0 ml roztworu czyooika wzrostu komórkowego w 3,0 pl objętości DMSO, z końcowym stężomiom DMSO w roztworze czymoika wzrostu komóakowogo, wynoszącym 0,1%. Tostowamo związki wprowadza się w stężeniach 5, 10,50,100 i 500 mM, r-zem z poddanym dział-niu DMSO podłożem kontrolnym. (W przypadku wysokiej aktywności, obserwowanej przy 5 mM, tostowaoy związek bada się o-wot pazy niższych stężeol-ch). Komórkom pozwala się oa 72 godzinny wzrost. Następnio, komórki oddziela się za pomocą 1,0 ml komórkowego medium oddzielającego trnpkyo--EDTA i zlicza za pomocą licznika cząstek Coulter—.
Pomiary:
Liczbę komórek, wyrażoną w ilości komórek o- dołek, miorzy się za pomocą licznika Coulter Particie Couotor. Wszystkie obliczeni- są korygowane w stosunku do początkowej gęstości komóaok, poprzez odjęcie 200 000. Kontrolna liczba komórek = [liczb- komórek w hodowli kontrolnej inkubow-ooj z podłożem DMSO - 200 000]. Liczb- komórek z tostow-mym związkiem = [liczb- komórek w hodowli inkubowamoj z testow-oym związkiem - 200 000].
% z-h—mow-olo przez testow-my związek = [ 1- liczb- komórek z testow-mnń zwlązkiom/kootroloa liczba komórek] x 100%.
Wartość kC50 (tzm. stężenia wymag-mego do z-haηbwkoia aktywności eozym-tycznoj w 50%) zost-ła obliczona, jośli dostępm- była wystarczając- ilość d-oych i jost zest-wloma w t-beli 11.
T -b e 1 a 11
| Zw. Nr | IC50 (M) | Zw.Nr | IC5P (M) |
| 5 | 32 | 88 | 136 |
| 12 | 66 | 89 | 24 |
| 14 | 3, 8 | 91 | 47 |
| 22 | 63 | 92 | 218 |
| 23 | 395 | 93 | 45 |
| 24 | 16 | 94 | 62 |
| 25 | 86 | 96 | 0, 78 |
| 29 | 345 | 98 | 15 |
| 34 | 3,0 | 100 | 11 |
| 35 | 3,4 | 101 | 366 |
| 39 | 104 | 102 | 24 |
| 40 | 340 | 104 | 4,5 |
c.d. tabeli 11
| 56 | 23 | 105 | 3,8 |
| 58 | 96 | 107 | 12 |
| 59 | 0,4 | 109 | 409 |
| 60 | 70 | 111 | 16 |
| 61 | 310 | 112 | 18 |
| 63 | 53 | 119 | 46 |
| 66 | 19 | 120 | 7 |
| 67 | 51 | 122 | 133 |
| 68 | 35 | 123 | 41 |
| 69 | 14 | 125 | 128 |
| 71 | 288 | 126 | 208 |
| 72 | 4,6 | 128 | 177 |
| 73 | 6,1 | 130 | 3,2 |
| 74 | 100 | 130 | 547 |
| 75 | 1,7 | 137 | 655 |
| 76 | 18 | 143 | 82 |
| 78 | 4,6 | 146 | 65 |
| 79 | 657 | 148 | 25 |
| 80 | 500 | 152 | 67 |
| 81 | 83 | 153 | 3,5 |
| 83 | 174 | 154 | 4,5 |
Przykład C.3: „Inhibitor białkowej transferazyfamezylowej w modelu guza wszczepionego”
Enzym białkowej transferazy farnezylowej katalizuje kowalencyjne przyłączenie części famezylowej, pochodzącej z pirofosforanu famezylu, do onkogennego produktu p21nis. To kieruje przyłączeniem p21ras do błon plazmatycznych. Po przyłączeniu do błon plazmatycznych, mutujące lub onkogenne formy p2pa będą zapewniały sygnał dla transformacji i niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworu złośliwego, i stąd, inhibitory białkowej transferazy famezylowej będą zapobiegały przyłączaniu p21ra do błony i hamowały wzrost ras-transformowanych nowotworów.
IJ84I7I
Myszom wszczepia się podskórnie, w okolicy p-chwlnowej, 1x 106 fibroblatów NkH 3T3 (komórki T24) przekształconych T24 zaktnwow-oym ludzkim H-ras gooem. Po trzech dolach, dla ustalomia się nowotworów, rozpoczyo- się loczomio testowanymi związkami vla drogę doustną. Testowano związki rozpuszcza się w 20% β-cyklodokkt)yoie w 0,1 N roztworze HCl i podaje doustnie w 0,1 ml roztworu związku ni- 10 g wagi ciała myszy. Rutynowo stosowane dawki wynosiły 6,25,12,5 oraz 25 mg/kg. Podczas 15 dniowego leczenia monitoruje się wagę ciała i wielkość nowotworu. Po zakończeniu leczeoia, zwierzęta uśmierca się i w-ży nowotwory.
„Środoi ciężar nowotworu poddanego dzi-ł-nlu podłoża”, jest zdefiniowany j-ko średni cięż-a nowotworu z 10-15 myszy, podd-oych dział-miu tostow-oogo związku.
„Śaodmi ciężar nowotworu” jest zdefiniowany j-ko środoi ciężar nowotworu z 10-15 myszy, nie podd-oych dzi-ł-oiu testowanogo związku.
% zmniejszenia końcowego ciężaru nowotworu = [1 - średni cięż-r nowotworu/średni cięż-r nowotworu poddanego działaniu podłoża] x 100%
Tabela I2
| Zw. Nr | % zmniejszenia końcowego ciężaru nowotworu przy dawce 25 mg/kg bid,po |
| 14 | 66% |
| 34 | 56% |
| 35 | 39% |
| 56 | 42% |
| 59 | 56% |
| 75 | 86% |
D. Przykłady kompozycji
Preparaty, poniżej, st-mowią przykłady typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci d-wki jednostkowej, według mioiojszego wyn-l-zku, odpowiedniej dl- systemowego lub miojscowego podawania ciepłokrwistym. zwioazętom.
„Skł-doik aktywny” (A.k.), jaki jest stosow-oy w tych przykładach, odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej, kw-sbweJ lub zasadowej, soli addycyjnej lub jego stereochemicznie izomerycznej formy.
Przykład D.1: Roztwory doustne
W 41 wrzącej, oczyszczonej wody, rozpuszcza się 9 g 4-hydaokkybonęoes-ou motylu i 1 g 4-hydaoksybemęoos-ou propylu, w 3 1 togo roztworu rozpuszcza się o-jpierw 10 g kw-su 2,3-dihydroOsybut-oodiOarbbksylowogo, - następoio 20 g A.k. Too ostatni roztwór łączy się z pozostałą częściąutworzooego roztworu or-z 1211,2,3-propanotriolu i dodajo się 3170% roztworu sorbitolu. w 0,5 1 wody rozpuszcza się 40 g s-ch-ayoy sodowej, po czym dodaje się 2 ml eseocji m-lioowoj i 2 ml esencji agrestowej. Teo ost-tmi roztwór łączy się z utworzonym, dodaje się wody q.s. do objętości 201, co z-powol- roztwór do pod-wami- doustnego zawierający 5 mg A.k. w łyżeczce od herbaty (5 ml). Wytworzonym roztworom napołol- się odpowiednie pojemniki.
Przykład D.2: Kapsułki
Miosza się imtonsywnio razem 20 g A.k., 6 g si-acz-ou sodowo-l-uaylowego, 56 g skrobii, 56 g laktozy, 0,8 g koloid-lnego ditlonku krzemu oraz 1,2 g ste-ayoiaou magnezu. Wytworzoną
184 171 mieszaniną napełnia się następnie 1000 odpowiednich utwardzonych kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera 20 mg A.I.
Przykład D.3: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Miesza się starannie 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobii, po czym nawilża się roztworem 5 g siarczanu sodowo-dodecylowego i 10 g pbliwionlbpirb1idbou w 200 ml wody. Następnie, przesiewa się mieszaninę wilgotnego proszku, suszy i ponownie przesiewa, po czym dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Następnie, całość miesza się starannie i sprasowuje w tabletki, w wyniku czego otrzymuje się 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego alkoholu etylowego, dodaje się 5 g etylocelulozy w 150 mi dichlorometanu. Następnie, dodaje się 75 mi dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propkootrib1u. Topi się 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszcza w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodaje się do wytworzonego roztworu, po czym wprowadza się do niego 2,5 g bktkdeceniknu magnezu, 5 g pbiiwinylbpiro1idoou i 30 ml stężonej barwnej zawiesiny, po czym całość homogenizuje się. Tak wytworzoną mieszaniną powleka się rdzeń tabletki w aparacie do powlekania.
Przykład D.4: Roztwory inieOcyjne
W około 0,51 wrzącej wody do iniekcji rozpuszcza się 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hndroksybenzbeskou propylu. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C, mieszając, wprowadza się 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Po schłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej i uzupełnieniu za pomocą wody do iniekcji q.s. 11, otrzymuje się roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór sterylizuje się na drodze filtracji i napełnia do sterylnych pojemników:
Przykład D.5: Czopki
Rozpuszcza się 3 g A.I. w roztworze 3 gramów kwasu 2,3-dihydrbksybutkoodiOarboksylowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Topi się razem 12 gramów środka powierzchniowo czynnego i 300 gramów triglicerydów i miesza się starannie z utworzonym roztworem. W ten sposób wytworzoną mieszaninę przelewa się do form w temperaturze 37-3 8°C, w wyniku czego otrzymuje się 100 czopków, z których każdy zawiera 30 mg/mi A.I.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I), w którym:linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;X oznacza tlen lub siarkę;R1 oznacza wodór, C^^alkil, Ari chinolinyloC1-5alkil, Cj^alkiloksyC^alkil, mono- lub di(Ci_6alkilo)aminoCi aminoC, .6alkil, lub rodnik o wzorze -Alki-C(=O)-R9, gdzie Alki oznacza C^alkanodiyl,R9 oznacza grupę aminową, grupę C^alkiloaminowąlub Ci.8alkiloaminowąpodstawionąprzez Cj^alkiloksykarbonyl;R2, R3 oraz R16, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj-alkii, C^alkiloksyl, hydroksyCi ^alkiloksyl, Ci^alkiloksyCj^alkiloksyl, amino C ^alkiloksyl, mono- lub di(Ci.6aikilo)aminoCi.6alkiloksyl, Ari Ar2Ci.6alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2.6alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajdująsię w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogątworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-O-CH2-O- (a-l,,-O-CH2-CH2-O- (a-2, . bib-O-CH=CH- (j^,,R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Ci^alkil, hydroksyCi^alkil, Ci^a^iloksy-^i^alkil, lub Ci.6alkiloS(O)Ci.6alkil;R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, Ci^alkil, Ci^alkiloksy, trichlorowcometyl, grupę Ci^alkilotio, grupę di(Ci_6alkilo)aminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (<--));R8 oznacza wodór, Ci^alkil, hydroksyl, cyjanoCi^alkil, Ci_6alkiloksykarbonyloCi.6alkil, karboksyCi_6alkil, hydroksyCi-ydkil, aminoCi-ydkil, mono- lub di(Ci_6alkilo)aminoCi_6alkil, imidazolil, chiorowcoCl_6alkil, Cj 6alkioksyCi 6alkil, aminokarbonyloCi 6alkil lub rodnik o wzorze-O-R10 0-4,,-S-R10 0--2,,-N-Ri‘R‘2 03,, gdzie R*o oznacza wodór, CMalkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;184 171R11 oznacza wodór lub C1.12alkil;R12 oznacza wodór, C1_6alkil, Cj^alkilokarbonyl, C,.6alkilok.sykarbonyl, Ar1 Ar*karbonyl, Ar2C1-alkilokarbonyl, aminokarbonylo-karbonyl, C1_()alkiloksyC16alkilokarbonyl, hydroksyl, C,-alkiloksyl, aminokarbonyl, di(C1_6alkilo)aminoC1.6alkilokarbonyl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R*5; gdzie Alk2 oznacza Cj-alkanodiyl,R13 oznacza wodór, C,-alkil, hydroksyl-alkil lub Ar1R]4 oznacza wodór, C,-alkil lub Ar1;R15 oznacza wodór, C-alkil, C-alkilokarbonyl lub Ar1;R17 oznacza wodór, grupę cyjanową, C-alkil, C-alkiloksykarbonyl, Ar1;R18 oznacza wodór, C1 -alkil, C-alkiloksy lub atom chlorowca;R19 oznacza wodór lub Ct-alkil;Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-alkiloksylem lub atomem chlorowca; aAr2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-alkiloksylem lub atomem chlorowca, jego postać stereoizomeryczna, jego farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna.2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza tlen.3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym linia kropkowana oznacza wiązanie.4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza wodór, C1 -alkil, C1-alkiloksyC1-alkil lub mono- lub di(C1-alkilo)aminoC1-alkil.5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza wodór, a R2 oznacza atom chlorowca, C1 —alkil, C2-alkenyl, C ^alkiloksyl, trichlorometoksyl lub hydroksyl -alkiloksyl·6. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R8 oznacza wodór, hydroksyl, chlorowcoC]-alkil, hydroksyl-alkil, cyjanoC -alkil, C1-alkiloksykarbonyloC1 -alkil, imidazolil lub rodnik o wzorze -NR1IR12, w którym R11 oznacza wodór lub C1_12alkil, a R^ oznacza wodór, C-alkil, C^-alkiloksy, C]-alkiloksyC1-alkilokarbonyl, hydroksyl lub rodnik o wzorze -Alk2-OR*3, w którym R13 oznacza wodór lub C1-alkil.7. Związek według zastrz. 1, którym jest:4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon,6-[amino(4-chlorofenylo)-1 -metylo- 1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2( 1 H)-chinolinon;6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(-1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3etoksyfenylo)-1 -mctylo-2(1//)-chinolinon;monohydrat monochlorowodorku 6-[(4-chlorofenylo)(-1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)me tylo] -4-(3 -etoksyfenylo)-1 -metylo-2( 1 H)-chinolinonu;6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon; i6-amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-4-(3propylofenylo)-2(1H)-chinolinon oraz ich stereoizomeryczne formy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe lub zasadowe, sole addycyjne.8. Związek według zastrz. 7, którym jest (B)-6-[ammo(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1 -metylo-2(1H)-chinolinon lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól addycyjna.9. Związek według zastrz. 7, którym jest 6-[amino(4-chlorofenylo)( 1-metylo-1//-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3 -chkHOfenylo)-1-metylo-2( 1H)-chinolinon w stereochemicznej postaci izomerycznej, wykazujący skręcalność optyczną wynoszącą [α]20ο = +22,86° mierzoną w stężeniu c = 49,22 mg/5 ml w metanolu.10. Kompozycja fzrmaceumczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne' nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny pochodną (imidazyl-5-ilo)metylo-2-zhinolinfnu o wzorze (I)184 171 w którym:linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;X oznacza tlen lub siarkę;R1 oznacza wodór, Cbl2alkil, Ar1, chinolinyloCj^alkil, C1_6alkiloksyC1.6alkil, mono- lub di(Cj ,6alkilo)aminoC j _6alkil, aminoC j -alkil, lub rodnik o wzorze -AUri-C (=O)-R9, gdzie Alk- oznacza C^alkanodiyl,R9 oznacza grupę aminową, grupę Cj.8alkiloaminową lub Cj„8alkiloaminowąpodstawionąprzez Cj-jalkiloksykarbonyl;R2, R3 oraz Rj każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1^6alkil, CRalkiloksyl, hydroksyCj^alkiloksyl, Ci^alkiloksyC^alkiloksyl, amino Cj^alkiloksyl, mono- lub di(Ci-,alkilo)aminoCi_6alkiloksyl, Arl AriCj^alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2.6alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-O-CH2-O- (a-l),-O-CH2-CH2-O- (a-2), lub-O-CHCH- (a-3),R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Cj-yalkil, hydroksyCj-alkil, Cj^alkiloksy-Cj^alkil, lub CjalkiloS^Cj^alkil;R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj^alkil, Cj^alkiloksy, trichlorowcometyl, grupę CRalkilotIo, grupę d^C^alkilojaminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (c-2);R8 oznacza wodór, Cj^alkil, hydroksyl, cyjanoCj_6alkil, Cj^alkiloksykarbonyloCj-yalkil, karboksyC^alkil, hydroks^Cj^alkil, amInoCj^alkil, mono- lub d^Cj-jalki^amInoCj-salkil, imidazolil, chlorowcoCj-,alkil, C, (ClkiIoksyCC.-alkii, aminokarbonylo<CR6alkil lubrodnik o wzorze-O-R10 (b-1),S-R10 (b-2),-N-R11^2 (b-3), gdzie Rj oznacza wodór, Cj^alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-ORJ3 lub -A^-NR^R15;RJ oznacza wodór lub Cj.^alkil;R12 oznacza wodór, Cj-yalkil, Cj^alkilokarbonyl, Cj^alkiloksykarbonyl, ArJ Arikarbonyl, AriCjyalkilokarbonyl, aminokarbonylo-karbonyl, Cj^a^loks^Cj^alkilokarbonyl , hydroksyl, Cj^alkiloksyl, aminokarbonyl, di(Cj_6alkilo)aminoC1_6alkilokarbonyl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -A^-OR^ lub -Alk2-NR14RU; gdzie Alk2 oznacza Cj.6alkanodiyl,R13 oznacza wodór, Cj^alkil, hydroksyCj-yalkIl lub Ari;RJ oznacza wodór, Cj^alkil lub ArJR*5 oznacza wodór, Cj-alkil, Cj^alkilokarbonyl lub Ar1;1&417ΪR17 oznacza wodór, grupę cyjanową, Ci-alkil, C1.6alkiloksykarbonyl, Ar1;R18 oznacza wodór, Ci-alkil, C^alkiloksy lub atom chlorowca;R19 oznacza wodór lub C,-alkil;Ar’ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Ci-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C’-alkiloksylem lub atomem chlorowca; aAr2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Ci-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C’-alkiloksylem lub atomem chlorowca, jego postać stereoizomeryczna, jego farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna.11. Sposób wytwarzania kompozycji fzrmaceutyeznej pzlegający na miesaaniu zannafeutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz składnika aktywnego, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się pochodną (imidezol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I) w którym:linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;X oznacza tlen lub siarkę;Ri oznacza wodór, Ci.^alkil, Ar’, chinolinyloCi-alkil, Ci-alkiloksyC’-alkil, mono- lub di(C ’ -alkilą)aminąC i -alkil, eminoCl-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk’-C (=O)-R9, gdzie Alk’- oznacza Cl-alkanądiyl,R9 oznacza grupę aminową, grupę C ’ -elkiloamlnowąlub C1.galkiloaminowąpądstewionąprzez C1-elkiloksyka-bonyl; R2, R3 oraz R'6, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj-alkil, Ci-alkiloksyl, hrd-oksrCl-alkiloksyl, Cl-alkiloksrCl-alkiloksyl, amino C’-alkiloksyl, mono- lub di(Ci-alkilą)aminoCi-alkiloksrl, Ar’, A^Ci-alkil, trichlorowcometyl, trichląrowcąmetoksyl, C2_elkunyC, 4,4-dimetyląąksaząlil; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwarjościąwy rodnik o wzorze-O-CH2-O- (a-i),-O-CH2-CH2-O- (a-2), lub-0-CH=CH- (a-3),R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Ci-alkil, hydroksyC’-alkil, C’-alkiloksy-C’-alkil, lub ^-ρ^ϊ^^^,-ρΜΙ;R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, Ci-alkil, Cl-elkiląksr, trichlo-owcąmejyl, grupę ^-ρΙ^^^, grupę di(Ci-alkilo)aminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (c-2);R8 oznacza wodór, C’—alkil, hydroksyl, cyjenąCi-plkil, Ci-alkiloksykarbonyloCi-alkil, kerbąksyC,-alkil, hydroksyC’-alkil, aminoC’-alkil, mono- lub di(C1-elkilo)aminoC’-alkil, imidazolil, chlorowcoC’-alkil, Ci-alkiloksyC’-alkil, eminąka-bonyloC’-alkil lub rodnik o wzorze184 171-O-R10 (b-1),-S-R10 (b-2),-N-R‘iR12 (b-3), gdzie Rio oznacza wodór, Cj.6alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;Ri oznacza wodór lub Ci.^alkil;R32 oznacza wodór, Ci-alkil, Ck^alkilokarbonyl, Ci6alkiloksykarbonyl, Ar1 Ar'karbonyl, Ar2Ci.6alkilokarbonyl, aminokarbonylo-karbonyl, C1_6alkiloksyC1_6alkilok.arbonyl, hydroksyl, Ci.6alkiloksyl, aminokarbonyl, di(Cw6dk.ilo)aminoC1_6alkilokarbonyl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14Ri5; gdzie Alk oznacza Ci^alkanodiyl,Ri oznacza wodór, C^alkU, hydroksyl.6alkil lub Ar1;R]4 oznacza wodór, Cj^alkil lub Ar1;R1 oznacza wodór, C1-alkil, C1.6alkilokarbonyl lub Ar1;R17 oznacza wodór, grupę cyjanową, C1-alkil, C36alkiloksykarbonyl, Ar1;R18 oznacza wodór, C1_6alkil, C1-1alkiloksv lub atom chlorowca;R19 oznacza wodór lub C16alkil;A? oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C16alkiloksylem lub atomem chlorowca; aAr2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C^alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1_6alkiloksylem lub atomem chlorowca, jego postać stereoizomeryczna, jego farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna.12. Pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I) w którym:linia kropkowana oznacza ewentualne wizanie;X oznacza tlen lub siarkę;R1 oznacza wodór, C1_12alkil, Ar1 chinolinyloC1.6alkil, C1_6alkiloksyC1.6alkil, mono- lub di(C 1 ^alkilojaminoC 1 ^alkil, aminoC 1 _6alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-C (-O)-R9, gdzie Alk- oznacza C1_6alkanodiyl,R9 oznacza grupę aminową, grupę C1.8alkiloaminową lub C1 ^alkiloaminowąpodstawionaprzez C1 ^alkiloksykarbonyl; R2, R3 oraz R'6, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C16alkil, C1_6alkiloksyl, hydroksyC16alkiloksyl, C16alkiloksyC1.6alkiloksyl, amino C1_6alkiloksyl, mono- lub di(C1.6alkilo)aminoC1_6alkiloksyl, AT, Ar2C1-alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2^alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-O-CH2-O- (a-l),-O-CH2-CH2-O- lub-0-CH=CH- (a-3),184 171R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, Cj-alkil, hydroksyCj-alkil, Cj-alkiloksy-Cj-alkil, lub C]-alkiloS(O)C1-alkil;R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj-alkil, Cj-alkiloksy, trichlorowcometyl, grupę Cj-alkilotio, grupę di(Cj-alkilo)aminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (c-2);R8 oznacza wodór, C,—alkil, hydroksyl, cyjanoCj-alkil, Cj-alkiloksykarbonyloCj-alkil, karboksyC]-alkil, hydroksyCj-alkil, aminoCj-alkil, mono- lub di(Cj -alkilo)aminoCj -alkil, imidazolil, chlorowcoC]-alkil, Cj-alkiloksyCj-alkil, aminokarbonyloCj-alkil lub rodnik o wzorze-O-R10 (b-1),-S-R1” (b-2),-N-RHR12 (b-3), gdzie R10 oznacza wodór, Cj—alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-ORJ3 lub -Alk2-NR14R15;RH oznacza wodór lub Cj.^alkil;R’2 oznacza wodór, Cj-alkil, Cj.^alkilokarbonyl, Cj-alkiloksykarbonyl, ArJ, Ar'karbonyl, ArCj-alkilokarbonyl, aminokarbonylo-karbonyl, Cj-alkiloksyCj-alkilokarbonyl, hydroksyl, Cj-alkiloksyl, aminokarbonyl, di(Cj-alkilo)aminoCj-alkilokarbonyl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -Alk2-ORB lub -Alk2-NR14RJ5; gdzie Alk2 oznacza Cj-alkanodiyl,R] oznacza wodór, Cj-alkil, hydroksyCj-alkil lub Af;R14 oznacza wodór, Cj-alkil lub Ar]Rj oznacza wodór, Cj-alkil, Cj-alkilokarbonyl lub Ar)R]7 oznacza wodór, grupę cyjanową, Cj-alkil, Cj-alkiloksykarbonyl, A?;R18 oznacza wodór, Cj-alkil, Cj-alkiloksy lub atom chlorowca;R19 oznacza wodór lub Cj_6alkil;A? oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cj-alkiloksylem lub atomem chlorowca; aAr2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Cj-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, Cj-alkiloksylem lub atomem chlorowca, jego postać stereoizomeryczna, jego farmaceutycznie dopuszczalna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna, do stosowania jako lek do hamowania białkowej transferazy farnezylowej u ssaków.13. Związek według zastrz. 12, do stosowania jako lek do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek.14. Związek według zastrz. 12, do stosowania jako lek do hamowania wzrostu komórek nowotworu.15. Związek według zastrz. 14, do stosowaniajako lek do hamowania wzrostu komórek nowotworu wykazujących ekspresję zaktywowanego onkogenu ras.16. Związek według zastrz. 12, do stosowaniajako lek do hamowania chorób proliferacyjnych.17. Sposób wytwarzania pochodnej (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I)I84 i7i w którym:linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;X oznacza tlen lub siarkę;R1 oznacza wodór, Cj.nalkil, Ar1, chinolinyloC[.6alkil, C1.6alkiloksyC1_6alkil, mono- lub di(C 1 --lkilo)aminoC 1 ^alkil, aminoC 1 -—kil, lub rodnik o wzorze -Alk1-C (=O)-R9, gdzie Alk1- oznacza Cj^alkanodiyl,R9 oznacza grupę aminową, grupę C1_8alkiloaminową lub C,.8alkiloaminowąpodstawionąprzez C^alkiloksykarbonyl;R2, R3 oraz R16, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, Cj^alkil, C^alkiloksyl, hydroksyC^alkiloksyl, C^alkiloksyC^alkiloksyl, amino Cb6alkiloksyl, mono- lub di(C1.6alkilo)aminoC1_6alkiloksyl, Ar1, A^C^alkil, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, CJ-^lkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; lub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R2 i R3 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-O-CH2-O- (a-l),-O-CH2-CH2-O- (a-2), 1^^-O-CH=CH- (a-3)R4 oraz R5 każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, C^alkU, hydroksyC1--lkil, C1-—lkiloksy-C1-—lkil, lub C1-alkiloS(O)C1,6alkil;R6 oraz R7, każdy z nich oznacza niezależnie wodór, atom chlorowca, grupę cyjanową, C^alkil, C^alkiloksy, trichlorowcometyl, grupę Cb6alkilotio, grupę diiC^alkilojaminowąlub kiedy znajdują się w sąsiadujących pozycjach, R6 i R7 wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (c-2(;R8 oznacza wodór, C1-alkil, hydroksyl, cyjano^-alkil, C1-alkiloksykarbonyloC1 -alkil, karboksyC-alkil, hydroksyC1-alk.il, amino^ -alkil, mono- lub di(C1-alkilo)aminoC1 -alkil, imidazolil, chlorowcoC-alkil, C1 6—lkioksyC1-alkil, aminokarbonyloC, 6—lkil lub rodnik o wzorze-O-R10 (b--1,-S-R10 (b-2(,-N-R11R’2 (b-33, gdzie R1 oznacza wodór, C1--lkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NRMR’5;R1 oznacza wodór lub C1.12alkil;R’2 oznacza wodór, Cj-ealkil, CM6alkilokarbonyl, (J-alkilokskkarbonyl, Ar Α1^-0οnyl, Ar2Cr6al0ilokkrbbonl, aminbkarbboylb-karbonyl, Cl-klOilbksnCl-klkilbkaabboyl, hydroksyl, C1-alkiloksyl, amiookaabboyl, di(C'-al0ilb1aminoCl--l0ilok-abbnnl, grupę aminową, lub rodnik o wzorze -Alk2-ORB lub -A^-NR^R^; gdzie Alk2 oznacza Cl-klOkoodiyl,R'3 oznacza wodór, C1-alkil, hydroksyl-alkil lub Ar1R'4 ozo-cz- wodór, C1-alkil lub Ar1;R1 oznacz- wodór, C-alkil, C'--lkilbkk)bonnl lub A)1;Rn ozo-cz- wodór, grupę cyjanową, C1-alkil, Cr6alkiloksnkaabboyl, Ań;R1 oznacz- wodór, C1-alkil, C1--lkiloOsn lub -tom chlorowca;R]9 oznacza wodór lub C-alkil;Ar' oznacza fenyl lub fenyl podstawiony Ct -alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C3-al0ilbksylem lub atomem chlorowca; aAj2 oznacz- fenyl lub fenyl podstawiony C1-alkilem, hydroksylem, grupą -minową, C'-alOiloksnlem lub -tomem chlorowca, jego post-ć stereoizomernczna, jego farmaceutycznie dopuszcz-lna, kwasowa lub zasadowa, sól addycyjna, znamienny tym, że-) Ι^ΓοΙώμίε się pośredni eter o w/rrze (Uh w którym R omiacza (J-alkil, a lmla prze—1wan- R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8, r16, r17, r18 i r19 maj^wyżej podane znaczenie, w wodnym roztworze kw-su, korzystnie wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (k-—), w którym R1 oznacza wodór i ewentu-lnie przekształca się związek o wzorze (k-—), w którym R1 oznacz— wodór, do związku o wzorze (k-a);184 171R—Ο
- 2) N-alkilacja ——R’ (II) (I-a)b) przeprowadza się reakcję ketonu pośredniego o wzorze (III), w którym linia przerywana R1, R2, R3, R6, r7, Rj6, r17, r1 i R1 mająwyżej podane znaczenie, ze związkiem pośrednim o wzorze (IV-a), w którym R4 i R5 mają-wyżej podane znaczenie, a P oznacza ewentualną grupę zabezpieczającą, którą usuwa po reakcji addycji, w obecności odpowiedniej mocnej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-b);c) przeprowadza wid za akcję ak/i^zzw a^t^^^Γadτ^iś^f^<c o v^zoβc (ΧΙΠΙ,χ^όρηη linim przeaywana, R1, R2, r3, R6, r7, R^, r*8 i r19 mająwyżej ayCane znaczenie, a W oznacza yCpowieCoią grupę odszczepicloą, z reagentem o wzorze (XIV), w którym R11 i R12 mająwyżej pyCcoe aoazzeoie, w odpowiednim ryapuszzaaloiku, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-g);(XIII) (I-g) lub przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi lub, jeśli jest to wskazane, związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopus;zczainą sól addycyjną lub na odwrót, przekształca się kwasową sól addycyjną do wolnej zasady za pomocą alkaliów; i/lub wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne formy * * *184 171
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95203427 | 1995-12-08 | ||
| PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325962A1 PL325962A1 (en) | 1998-08-17 |
| PL184171B1 true PL184171B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=8220926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325962A PL184171B1 (pl) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania (imidazol-5-ilo)-metylo-2-chinolinonu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6037350A (pl) |
| EP (2) | EP1162201B1 (pl) |
| JP (1) | JP3257559B2 (pl) |
| KR (1) | KR100272676B1 (pl) |
| CN (1) | CN1101392C (pl) |
| AP (1) | AP1108A (pl) |
| AR (1) | AR004992A1 (pl) |
| AT (2) | ATE321757T1 (pl) |
| AU (1) | AU711142B2 (pl) |
| BG (1) | BG62615B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610745A (pl) |
| CA (1) | CA2231105C (pl) |
| CY (1) | CY2289B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293296B6 (pl) |
| DE (2) | DE69620445T2 (pl) |
| DK (2) | DK0865440T3 (pl) |
| EA (1) | EA000710B1 (pl) |
| EE (1) | EE03484B1 (pl) |
| ES (2) | ES2260156T3 (pl) |
| HK (2) | HK1012188A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960576B1 (pl) |
| HU (1) | HU221227B1 (pl) |
| IL (1) | IL123568A (pl) |
| MX (1) | MX9802068A (pl) |
| MY (1) | MY114444A (pl) |
| NO (1) | NO314036B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ320244A (pl) |
| PL (1) | PL184171B1 (pl) |
| PT (2) | PT865440E (pl) |
| SI (2) | SI0865440T1 (pl) |
| SK (1) | SK283335B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800825T2 (pl) |
| TW (1) | TW494101B (pl) |
| UA (1) | UA57717C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997021701A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610254B (pl) |
Families Citing this family (225)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL123568A (en) * | 1995-12-08 | 2001-08-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | History (Imidazole - 5Il) Methyl-2-quinolinone inhibitors of Prenzyl transferase, their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their preparation and drugs containing them |
| TR199902923T2 (xx) * | 1997-06-02 | 2000-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Yumu�ak kas h�cresi �o�almas� inhibit�rleri olarak (imidazol-5-il)metil-2-kuinolinon t�revleri. |
| US20030114503A1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer |
| JP2002518387A (ja) * | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | イミダゾリル誘導体 |
| US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| AU762423B2 (en) * | 1998-07-06 | 2003-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties |
| PL193296B1 (pl) * | 1998-07-06 | 2007-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej |
| FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
| EP1107962B1 (en) | 1998-08-27 | 2005-02-23 | Pfizer Products Inc. | Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
| EE200100118A (et) | 1998-08-27 | 2002-06-17 | Pfizer Products Inc. | Vähivastaste vahenditena kasulikud alkünüül-asendatud kinoliin-2-ooni derivaadid |
| AU2478500A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| WO2000034437A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| SK286072B6 (sk) * | 1998-12-23 | 2008-02-05 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1,2-anelované chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty, farmaceutický prostriedok aich použitie |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| ID29584A (id) | 1999-02-11 | 2001-09-06 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan kuinolin-2-on tersubstitusi heteroaril yang bermanfaat sebagai zat-zat anti kanker |
| US6143766A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
| EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US7034024B1 (en) * | 1999-11-09 | 2006-04-25 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Product inhibiting transduction of G heterotrimeric protein signals combined with another anti-cancer agent for therapeutic use in cancer treatment |
| DE60008206T2 (de) * | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
| HN2000000266A (es) * | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
| AU2001233726A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer |
| CA2397558A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosing regimen |
| US20030125326A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| CA2397240A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Peter Albert Palmer | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| JP2003525236A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| CA2397657A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| US20030212008A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-11-13 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| CA2397256A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Mary Ellen Margaret Rybak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| EP1261348A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| WO2001064199A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| CA2397349A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Ivan David Horak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| EP1267872A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| CA2397690A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| US6844357B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
| EP1322636A1 (en) | 2000-09-25 | 2003-07-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6- (substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| DE60135919D1 (de) | 2000-09-25 | 2008-11-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6-heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| US7153958B2 (en) | 2000-11-21 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| ES2261523T3 (es) * | 2000-11-28 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de farnesil proteina transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria. |
| JP2004516287A (ja) | 2000-12-19 | 2004-06-03 | ファイザー・プロダクツ・インク | ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−フェニル）−１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オン，２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩の結晶形および製造方法 |
| ATE319704T1 (de) * | 2000-12-27 | 2006-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| EP1351954B1 (en) * | 2000-12-27 | 2006-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives |
| AU2002236813A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
| DE60230017D1 (de) * | 2001-02-15 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
| MXPA03008205A (es) | 2001-03-12 | 2004-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazol. |
| US20020151563A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-17 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth |
| EP1408971A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-01-25 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINOLINES AND THEIR USES |
| US6706699B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| US6740757B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
| US20030134846A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
| ES2323265T3 (es) | 2001-12-19 | 2009-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. |
| US7241777B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-07-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2003229688B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| CA2497628A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR101224235B1 (ko) | 2003-04-11 | 2013-01-25 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ９ 항체 및 그의 용도 |
| US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
| US7326788B2 (en) * | 2003-07-22 | 2008-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
| EP2272566A3 (en) | 2003-08-18 | 2013-01-02 | MedImmune, LLC | Humanisation of antibodies |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| AU2004276237B2 (en) | 2003-09-23 | 2008-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline potassium channel inhibitors |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089504A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| JP2007529555A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| ATE398612T1 (de) * | 2004-05-03 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diastereoselektive addition von lithiiertem n- methylimidazol an sulfinimine |
| DE602005021878D1 (de) | 2004-05-03 | 2010-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diastereoselektives syntheseverfahren mit 6-brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin |
| JP5008554B2 (ja) * | 2004-05-03 | 2012-08-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法 |
| EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| SI2362218T1 (sl) * | 2004-11-05 | 2014-12-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Postopki za spremljanje učinkovitosti inhibitorjev farneziltransferaze |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| WO2006102095A2 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| US20070004660A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Baumann Christian A | Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| CN106176584A (zh) * | 2005-10-14 | 2016-12-07 | 詹森药业有限公司 | 用于静脉施用的替比法尼制剂 |
| WO2007075923A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| PE20080074A1 (es) | 2006-04-20 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como agentes inhibidores de la quinasa c-fms |
| DK2021335T3 (da) | 2006-04-20 | 2011-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| PL2292663T3 (pl) | 2006-08-28 | 2014-03-31 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Antagonistyczne ludzkie przeciwciała monoklonalne swoiste wobec ludzkiego LIGHT |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2336120T3 (pl) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) |
| MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| EP2068923A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES |
| JO2959B1 (en) | 2007-05-14 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor |
| CA2685967A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| EP2160386B1 (en) * | 2007-05-23 | 2012-07-11 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| CA2697399C (en) | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
| NZ584145A (en) | 2007-09-14 | 2012-03-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| AU2008319298B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-07-31 | Medimmune, Llc | Protein scaffolds |
| CA2708281A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-08-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
| US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| JP5547194B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-07-09 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体 |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100160372A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-24 | Link Medicine Corporation | Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor |
| MX2011005096A (es) * | 2008-11-13 | 2011-11-18 | Link Medicine Corp | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. |
| ES2401691T3 (es) | 2008-11-28 | 2013-04-23 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| NZ596053A (en) | 2009-05-12 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| BR112012023021A2 (pt) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos de indazol e seus usos |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| CA3186328A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| WO2012062750A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| CA2825605C (en) | 2011-01-31 | 2019-05-07 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
| IN2013MN02170A (pl) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
| EP3569598A1 (en) | 2011-11-17 | 2019-11-20 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| US10213432B2 (en) | 2012-05-16 | 2019-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
| KR102268351B1 (ko) | 2012-07-25 | 2021-06-22 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-kit 항체 및 그의 용도 |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| IN2015DN00659A (pl) | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| AU2013329311A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-04-30 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| ES2628365T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T |
| PL2909192T3 (pl) | 2012-10-16 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T |
| AU2013331493A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-04-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| MX363243B (es) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones. |
| BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| WO2015053871A2 (en) | 2013-08-26 | 2015-04-16 | MabVax Therapeutics, Inc. | NUCLEIC ACIDS ENCODING HUMAN ANTIBODIES TO SIALYL-LEWISa |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| BR112016008258A2 (pt) | 2013-10-15 | 2017-10-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de ror?t de quinolinila |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| AU2014334619A1 (en) | 2013-10-15 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| ES2676734T3 (es) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| AU2014337044A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| AU2014358773A1 (en) | 2013-12-06 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| ES2748633T3 (es) | 2014-01-21 | 2020-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
| KR20220049612A (ko) | 2014-01-21 | 2022-04-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| HUE055189T2 (hu) | 2014-06-04 | 2021-11-29 | Biontech Res And Development Inc | Humán monoklonális antitestek a GD2 ganglioziddal ellen |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| DK3229838T3 (da) | 2014-12-11 | 2020-10-19 | Pf Medicament | Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf |
| JP6854762B2 (ja) | 2014-12-23 | 2021-04-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤 |
| CN114504652A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
| JP6861166B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-04-21 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
| JP2018517673A (ja) | 2015-04-21 | 2018-07-05 | アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＥｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬組成物 |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CN108371711A (zh) | 2015-08-17 | 2018-08-07 | 库拉肿瘤学公司 | 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法 |
| WO2017034877A1 (en) * | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as cb-1 inverse agonists |
| CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| CA3002954A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| CN108925136B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特赛恩斯公司 | 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体 |
| CN109415437B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| SG11201903786UA (en) | 2016-11-03 | 2019-05-30 | Kura Oncology Inc | Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer |
| US10954210B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-03-23 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof |
| MX2019012233A (es) | 2017-04-13 | 2020-01-14 | Aduro Biotech Holdings Europe Bv | Anticuerpos anti-sirpa. |
| US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| EP3694889A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| JP2021526513A (ja) | 2018-05-18 | 2021-10-07 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | ティピファニブの合成 |
| CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20210277009A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| TW202327590A (zh) * | 2021-11-30 | 2023-07-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 |
| WO2023141082A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| IL123568A (en) * | 1995-12-08 | 2001-08-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | History (Imidazole - 5Il) Methyl-2-quinolinone inhibitors of Prenzyl transferase, their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their preparation and drugs containing them |
-
1996
- 1996-10-16 IL IL12356896A patent/IL123568A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 AP APAP/P/1998/001257A patent/AP1108A/en active
- 1996-10-16 UA UA98052686A patent/UA57717C2/uk unknown
- 1996-10-16 AT AT01202750T patent/ATE321757T1/de active
- 1996-10-16 DE DE69620445T patent/DE69620445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DK DK96934727T patent/DK0865440T3/da active
- 1996-10-16 US US09/084,717 patent/US6037350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SI SI9630477T patent/SI0865440T1/xx unknown
- 1996-10-16 EP EP01202750A patent/EP1162201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DE DE69635966T patent/DE69635966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 CA CA002231105A patent/CA2231105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SI SI9630736T patent/SI1162201T1/sl unknown
- 1996-10-16 CN CN96198750A patent/CN1101392C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 BR BR9610745A patent/BR9610745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 PT PT96934727T patent/PT865440E/pt unknown
- 1996-10-16 JP JP52163897A patent/JP3257559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 ES ES01202750T patent/ES2260156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 EA EA199800443A patent/EA000710B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 HU HU9900185A patent/HU221227B1/hu unknown
- 1996-10-16 DK DK01202750T patent/DK1162201T3/da active
- 1996-10-16 TR TR1998/00825T patent/TR199800825T2/xx unknown
- 1996-10-16 CZ CZ19981573A patent/CZ293296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 EP EP96934727A patent/EP0865440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 AU AU72948/96A patent/AU711142B2/en not_active Expired
- 1996-10-16 NZ NZ320244A patent/NZ320244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 WO PCT/EP1996/004515 patent/WO1997021701A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-16 KR KR1019980702363A patent/KR100272676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 AT AT96934727T patent/ATE215541T1/de active
- 1996-10-16 SK SK704-98A patent/SK283335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 ES ES96934727T patent/ES2175137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PL PL96325962A patent/PL184171B1/pl unknown
- 1996-10-16 PT PT01202750T patent/PT1162201E/pt unknown
- 1996-10-16 EE EE9800146A patent/EE03484B1/xx unknown
- 1996-11-30 TW TW085114832A patent/TW494101B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ZA ZA9610254A patent/ZA9610254B/xx unknown
- 1996-12-05 HR HR960576A patent/HRP960576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 MY MYPI96005129A patent/MY114444A/en unknown
- 1996-12-06 AR ARP960105548A patent/AR004992A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-04 NO NO19980927A patent/NO314036B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 MX MX9802068A patent/MX9802068A/es unknown
- 1998-05-18 BG BG102458A patent/BG62615B1/xx unknown
- 1998-12-15 HK HK98113364A patent/HK1012188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 US US09/363,353 patent/US6169096B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-12 US US09/689,211 patent/US6420387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 HK HK02102891.4A patent/HK1042482B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 CY CY0200047A patent/CY2289B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184171B1 (pl) | Nowa pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania (imidazol-5-ilo)-metylo-2-chinolinonu | |
| EP1106610B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
| US6914066B2 (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| IL130362A (en) | History of Quinoline-8,1 Connected Converted to Nimedazoles Linked Through Nitrogen or Carbon as Inhibitors of Prenzyl Transfer, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| CZ371799A3 (cs) | Chinazolinony inhibující farnesyltransferázu | |
| WO2002024687A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives | |
| MXPA98002067A (en) | Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer | |
| AU2003229688A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |