TW494101B - Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑽ 4101 A7 ------ _____ B7 --------———___ _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎（咪唑-5-基）甲基-2-喳咻酮衍生物， 其製備，包含該新穎化合物之醫藥組合物，及此等化合物 作爲醫藥之用途，以及藉由投予該化合物之治療方法。 致癌基因會不斷地使訊息轉導途徑之蛋白質成份編碼， 其會導致刺激細胞生長及有絲分裂發生。在培養細胞中之 致癌基因表現，會導致細胞轉化，其特徵爲細胞在柔瓊脂 中生長之能力及細胞之生長爲濃密病灶，係缺乏藉由未經 轉化細胞所顯示之接觸抑制作用。某些致癌基因之突變及 /或過度表現，係經常與人類癌症有關聯。一種特定致癌 基因族群係稱爲ras，其已被確認在哺乳動物、鳥類、昆 蟲、軟體動物、植物、眞菌及酵母中。哺乳動物ras致癌 基因之族群，係由三個主要成員所組成（”異構重組物”）： H ras、K-ras及N-ras致癌基因。此等ras致癌基因係對總 稱爲p21ras之高度相關蛋白質編碼。一旦已連接至漿膜， 貝Jp21 s之突變種或致癌基因形式，將提供惡性腫瘤細胞 之轉化與未經控制生長之信號。爲獲取此種轉化潛力， P21ras腫瘤蛋白質之先質，必須經歷位在羧基末端四肽中 之半胱胺酸殘基之酵素催化法呢基化作用。因此，會催化 此變性作用之酵素之抑制劑-法呢基蛋白質轉移|每，將防 止之薄膜附著，及阻斷『於_轉化腫瘤之迷行生長。 因此’在此項技藝中一般所接受的是，法呢基轉移酶抑制 劑可極有用地作爲其中ras會助長轉化之腫瘤之抗癌劑。 由於經突變，故ras之致癌基因形式經常被發現在許多 人類癌症中，最値得注意的是在超過50%之結腸及胰癌中 本紙張尺度適财_家噼（CNS) A4規格（21Qx 297公幻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 494101 A7 B7 五、發明説明（2 ) (Kohl 等人，Science,第260卷，1834-1837，1993)，其 已指出法呢基轉移I每抑制劑可極有用地抵抗此等類型之癌 症0 在EP-0,371,564中，已描述（1H-唑-1-基甲基）取代之 喳咻及喳啉酮衍生物，其會壓抑視黃酸之血漿排除作用。 一些此等化合物亦具有抑制雄性激素自黃體製劑形成之能 力，及/或抑制芳香酶錯合物之作用。 令人意外的是，已發現本發明新穎化合物，全部具有苯 基取代基於2-喳啉酮部份之4-位置上，且其中咪唑部份係 經由碳原子結合至分子之其餘部份，其顯示法呢基蛋白質 轉移酶抑制活性。 本發明係涵蓋式（I)化合物
R
R 障專 中利 W ^ 綠理 (I)， I.-------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其藥學上可接受之酸或驗加成鹽，及其立體化學異構物形 式，其中 虛線表示一個選用鍵結；X爲氧或硫； R1爲氳、C1M2垸基、Arl、Ar2(：1_6垸基、十林基^6燒基 11比呢基(：卜6垸基、祕q_6垸基、6垸氧基垸基 本紙張尺度適 494101 A7 B7 五、發明説明（3) 、單-或二（Ci-6烷基）胺基Ci-6烷基、胺基C卜6烷基， 或式-Α11^-(：(=0)-ϋ9、-AlU-SNhR9或-Alki-SOh-R9， 其中人11^1爲(：1-6烷二基， R9爲羥基、Cu垸基、Cu烷氧基、胺基、Q-8烷胺基 或被Cu烷氧基羰基取代之Ci-8烷胺基； R2、R3及R16各獨立爲氫、幾基、函基、氰基、Ci-6燒基 、Ci-6垸氧基、羥基Ci-6垸氧基、Ci-6垸氧基Ci-6垸氧基 、胺基Ci-6烷氧基、單-或二（Ci-6烷基）胺基Cu烷氧基 、Ar1、AHCi-e烷基、Ar2氧基、ArZCi-e垸氧基、羥基羰 基、C卜6烷氧基羰基、三函基甲基、三函基甲氧基、C2 —6 晞基、4,4_二甲基噚唑基；或 當在相鄰位置上時，R2與R3 —起採用，可形成下式二價基 團 -0-CH2-0_ (a_l)， -O-CH2 -CH2 Ό~ (a_2)， -〇-CH=CH- (a-3), -O-CH2"CH2 (a-4), +ch2-ch2-ch2 - (a_5)，或 -CH=CH-CH=CH- (a-6)； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4與R5各獨立爲氫、函基、Ar1、Ci-e烷基、羥基Ci-e烷 基、Ci-6燒氧基Cl-6燒基、Ci-6燒氧基、Ci-6燒硫基、胺 基、羥基羰基、Cu烷氧基羰基、Ci-6垸基垸基 或Ci-6燒基S(0)2Ci-6燒基·， R6與R7各獨立爲氫、画基、氰基、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 、Ar2氧基、三鹵基甲基、（：卜6烷硫基、二（Cu垸基）胺 基，或 當在相鄰位置上時，R6與R7 —起採用，可形成下式二價基 團 -O-CH2"〇 (c-l),或 -CH二CH-CH二CH- (c-2); R8爲氫、Q-6烷基、氰基、羥基羰基、Cu垸氧基羰基、 Q-6烷基羰基山-6烷基、氰基Ci-e烷基、Ci-6烷氧基羰基 Cl-6燒基、竣基Cl-6燒基、經基Cl-6燒基、胺基Cl-6燒基 、單-或二（Cbe烷基）胺基山一6烷基、咪唑基、鹵基Cn 烷基、Q-6烷氧基Q-6烷基、胺基羰基Q-6烷基，或下式 基團 -0-R10 (b-1), -S-R10 (b_2), - N-RnR12 (b-3), 其中R1()爲氬、Ci-6烷基、Q —6烷基羰基、Ar1、Ar^Cn 烷基、垸氧基羰基Ci-e烷基，或式-Alk2-〇R13 或-Alk2-NR14R15 基團； R11爲氫、（^-12烷基、Ar1或Ar2Ci_6烷基； R12爲氫、Ci-6燒基、Ci -丨6燒基藏基、Ci-6燒氧基藏 基、Cu烷基胺基羰基、Ar1、ArWu烷基、Cn 烷基羰基Ci-6烷基、天然胺基酸、Ar1羰基、Ai^Cn 烷基羰基、胺基羰基羰基、Cu烷氧基Cu烷基 羰基、羥基、Ci-6烷氧基、胺基羰基、二（Ci-6烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基）胺基Ci-6烷基羰基、胺基、Ci-6烷基胺基、Ci-6 烷基羰基胺基，或式-Alk2-0R13或-Alk2-NR14R15 基團； 其中人11^2爲(：1-6烷二基； 1^13爲氫、（：1-6烷基、（：1-6烷基羰基、羥基(：1-6烷 基、Ar1或Ar2Ci_6烷基； R14爲氫、Ci_6垸基、Ar1或ArWu垸基； R15爲氫、Ci-6燒基、Ci-6垸基幾基、Ar1或Ar2Ci一6 烷基； 尺17爲氫、鹵基、氰基、〇1-6燒基、〔1-6垸氧基藏基、八1·1 5 R1 8爲氫、Ci-6烷基、Q-6烷氧基或鹵基； R19爲氫或Ci-6烷基；
Ar1爲苯基或被Ci-6烷基、羥基、胺基'Ci-e烷氧基或鹵 基取代之苯基；及
Ar2爲苯基或被Cu垸基、羥基、胺基、（^-6烷氧基或鹵 基取代之苯基。 R4或R5亦可結合至咪唑環中氮原子之一。在該情況中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮上之氫係被R4或R5取代，且R4與R5之意義，當結合至 氮時，係被限制於氳、Ar1、Ci-6燒基、巍基Ci-6燒基、 Cu烷氧基Q-6烷基、Cu烷氧基羰基、烷基S(0) Cu烷基、Cu烷基SWhCi-e烷基。 於前文定義及後文中使用時，画基係定義氟基、氯基、 溴基及碘基；烷基係定義具有1至6個碳原子之直鏈與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 分枝鏈飽和烴基，譬如甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、 己基及其類似基團；q —8烷基係涵蓋直鏈與分枝鏈飽和烴 基，如在Ci-6燒基中所定義者，以及其含有7或8個碳原子 之高碳同系物，例如庚基或辛基；Cl-12垸基再一次涵蓋 hi烷基，及其含有9至12個碳原子之高碳同系物，例如 壬基癸基、Η基、十二基；Ci-i6燒基再一次涵蓋 垸基，及其含有13至16個碳原子之高碳同系物，例如十三 基十四基、十五基及十六基；烯基係定義含有一個 雙鍵且具有2至6個碳原子之直鍵與分枝鏈烴基，例如乙烯 基、2-丙埽基、3-丁埽基、2-戊烯基、3-戊埽基、3-甲基_ 2-丁烯基及其類似基團；Cii烷二基係定義具有丨至6個碳 原子之二價直鍵與分枝鍵飽和烴基，例如亞甲基、1，2-乙 垸一基、1,3-丙垸二基、1,[丁垸二基、1,5-戊烷二基、 1,6己垸二基及其分枝異構物。術詞〃c(=〇)"係指羰基， ，s(o)係指亞諷及"s(0)2"指磺醯基。"天然胺基酸••一 阔係扎一種經由共價醯胺鏈結所結合之胺基酸，該醯胺鏈 結係經由胺基酸之羧基與此分子其餘部份之胺基之間，藉 由失去一分予水所形成。天然胺基酸之實例爲甘胺酸、丙 胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、 苯基丙胺酸、色胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺 酸、天冬素、麩醯胺、天門冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精 胺酸、織胺酸。 如上文所述之藥學上可接受之酸或鹼加成鹽，係意謂包 括式（I )化合物所能夠形成之具治療活性之無毒酸與無毒 IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公幻 五、發明説明（7 ) 鹼加成鹽形式。具有驗性之式⑴化合物 藥學上可接受之酸加錢，其方式是以適2轉化成其 式。適當酸包括例如無機酸，譬如氨南酸孩驗形 澳酸；硫酸；硝酸；韻及類似酸 现酸或氳 酸、丙酸、錢醋酸、乳酸、丙酮酸、2機酸，例如醋 珀酸（意即丁二酸）、順丁缔二酸、反、丙—酸、琥 酒石酸、檸檬酸、甲垸續酸、乙燒麵蘋果酸、 酸及其類似酸。 胺基柳酸、雙羥萘 具有酸性質之式⑴化合物可被轉化成其 ，其方式是以適當有機或無機驗處: 如二1式ΠΓί:金屬與驗土金屬鹽，二 例如亨星如加_)、"基^萄糖=機:之鹽， ，及與胺基酸之鹽，例如精胺酸、離：装：巴胺鹽 酸或驗加成鹽術語亦包括式⑴化合物;==物。 :::=式，式-例爲例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使=匕合物之立體化學異構物形式-詞，如在前文中 不同三次 示，否則 成，㈣=定義式（1)化合物可具有，而由相同原子所组 成藉相同鍵結順序所結合，但具有不可交 、、 兀結構疋所有可能之化合物。除非另有提及或指 之化學命名係涵蓋該化合物可具有之所有可能的立 子異構物形式。該混合物可含有該化合物之基本分予 本紙張尺度適财_ ^T^sTa. ( 21〇 χ 297公釐〜 494101
五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結構之所有非對映異構物及/或對掌異構物。式（I )化合 物之所有立體化學異構物形式，呈純式或呈彼此之互混物 形式’兩者均意欲被包含在本發明之範圍内。 一些式（I )化合物亦可以其互變異構形式存在。此種形 式雖然並未明確地顯示在上文化學式中，但係意欲包含在 本發明之範圍内。 0 於後文中任何時候使用之”式（I )化合物"―詞，係意謂 亦包括藥學上可接受之酸或驗加成鹽及所有立體異構物形 式0 取代基R18較佳係位在喳咻酮部份之5或7位置上，而當 R18在7-位置上時，取代*Ri9係位在8位置上。 令人感興趣之化合物係爲其中X爲氧之式（I )化合物。 亦令人感興趣之化合物係爲下述式（I )化合物，其中虛 線表示一個鍵結，以形成一個雙鍵。 另一組令人感興趣之化合物係爲下述式（I )化合物，其 中R1爲風、Cl -6燒基、Ci-6燒氧基Ci-6燒基、二（Ci__6垸 基）胺基Ci_6燒基，或式-Alki-CpOkR9基團，其中Aik1 爲亞甲基，且R9爲被垸氧基羰基取代之烷基胺基 〇 又另一組令人感興趣之化合物係爲下述式（I)化合物， 其中R3爲氫或鹵基；且R2爲鹵基、Q —6烷基、c2 —6歸基、 Cl-6烷氧基、三画基曱氧基或羥基Cl-6燒氧基。 另外一組令人感興趣之化合物係爲下述式（I )化合物， 其中R2與R3係在相鄰位置上，且一起採用以形成式（a_i) -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 494101 A7 B7 五、發明説明（9 ) 、（a-2)或（a-3)之二價基團。 又另外一組令人感興趣之化合物係爲下述式（I )化合物 ，其中R5爲氫，且R4爲氫或Q_6烷基。 又另一組令人感興趣之化合物係爲下述式（I )化合物， 其中R7爲氫；且舻爲心·^烷基或鹵基，較佳爲氯基，尤其 是4-氣基。 一組特殊化合物係爲下述式（I )化合物，其中R8爲氫、 羥基、南基Cu垸基、羥基Q-6烷基、氰基Ci-6烷基、 Ci-6垸氧基羰基Ci-6烷基、咪唑基，或式-NRHR12基團， 其中R11爲氫或Ci-w烷基，且R12爲氫、Cu烷基、（：丨一6 烷氧基、羥基、Q-6烷氧基Ci_6烷基羰基，或式-Alk2-0R13 基團，其中R13爲氫或山_6烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳化合物爲下述化合物，其中R1爲氫、山-6烷基、 Q-6烷氧基Q-6垸基、二（Cb6烷基）胺基Cu烷基，或式 -Alki-CtOkR9基團，其中Aik1爲亞甲基，且R9爲被Cn 烷氧基羰基取代之Q-8烷胺基；R2爲i基、Cu烷基、 C2-6烯基、Ci_6烷氧基、三函基甲氧基、羥基Ci_6烷氧基 或Ar1 ; R3爲氫；R4爲甲基，經結合至咪唑之3-位置上之 氮；R5爲氫；R6爲氯基；R7爲氫；R8爲氫、羥基、鹵基 Cl-6燒基、經基Cl-6燒基、鼠基Cl-6燒基、燒乳基藏 基(：卜6垸基、咪唑基，或式-NRnR12基團，其中R11爲氳 或Ci-u燒基，及R12爲氳、Ci_6垸基、〇1_6燒氧基、Cn 烷氧基h-6烷基羰基，或式-Alk2-〇R13基團，其中R13爲 Q-6烷基；R17爲氫及R18爲氳。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 經濟部中夬檩準局員工消費合作衽中製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 最佳化合物爲： 4-(3-氯苯基）-6-[(4-氯苯基）羥基（卜甲基-1H-咪唑-5-基）甲基甲基-2(1H)_喳啉S同； 6-[胺基（4-氣苯基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氣苯基）-1-甲基-2(1H)_喳啉_ ; ^[(扣氣苯基彡羥基“-甲基-:^-咪吵+基:^基]-^ 3-乙氧苯基）-1-甲基; 6-[(4-氯苯基）（1 -甲基-1H-咪佳基）甲基]-4-(3-乙 氧苯基-1-甲基-2(1H)_喳咻酮單據酸鹽單水合物； [胺基（4-氣苯基）（1 -甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-( 3_乙氧苯基）-1-甲基-2(1Η)-4啉酮； 6-胺基（4-氯苯基）（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1 -甲 基—4-(3-丙基苯基）-2(1Η)_嗜啉酮；其立體異構物形式或 藥學上可接受之酸或驗加成鹽；及 (B)-6-[胺基（4-氯苯基）（1-甲基-III·咪唑-5-基）甲基]- 4一（>氣苯基）-1-甲基-2(1H)_嗖啉酮；或其藥學上可接受 之酸加成鹽。 式（I )化合物，其中X爲氧，該化合物係由式（I_a)表示 ’其可經由水解式（II)中間物醚，其中R爲Ci6烷基，根 據技藝上已知之方法製成，譬如將式（II)中間物在酸水溶 液中攪拌。一種適當酸爲例如鹽酸。接著，可將所形成而 其中R1爲氫之喳啉酮，藉技藝上已知之N-垸基化作用轉化 成。奎啡酮，其中R1具有如上文定義而除了氫以外之意 ---------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 494101 A7 B7 1^-
R1 五、發明説明（11 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (II) 式（I)化合物，其中R8爲羥基，該化合物係被稱爲式（I-b)化合物，其可經由將式（III)中間物酮與式（IV-a)中間 物反應而製成，其中P爲選用保護基，例如磺醯基，如二 甲胺基磺醯基，其可在加成反應後移除。該反應需要有適 當強驗存在，例如丁基鐘，於適當溶劑中，例如四氫p夫喃 ，及有適當矽烷衍生物存在，例如三乙基氯矽烷。於處理
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（Ι-b-l)化合物，係爲式（I-b)中虛線爲一個鍵結，且 R1爲氫之化合物，其可經由將式（XXI)中間物與式（IV-a) 中間物反應而製成，如上文關於式（I-b)化合物之合成所 述者。將如此獲得之式（XXII)中間物進行異哼唑部份之開 環作用，其方式是將其與酸一起攪拌，譬如TiCl3，於水 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（12 ) 存在下進行。随後使用適當試劑，譬如R17CH2C0C1或 R17CH2C00C2H5處理式（XXIII)中間物，直接產生式（I-b-l )化合物或其中間物，可使用一種鹼，譬如第三-丁醇鉀，
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（XXI)中間物可合宜地經由在酸性條件下處理式（XVI) 中間物而製成，如後文所述。 式（I )化合物，其中R8爲式-N-RHR12基團，該化合物 係以式（I-g)表示，其可經由將式（XIII)中間物與式（XIV) 試劑反應而製成，於式（XIII)中之W係爲適當脱離基，譬 如鹵基。該反應可經由將反應物在適當溶劑中，例如四氫 咬喃中攪拌以進行之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（13 )
ιηκ12 (xiv)
•-Ρ 隨人 中利 π - V β,Ι (XIII) (I-g) 式（I )化合物亦可經由使式（I)化合物轉化成其他式（I )化合物而製成。 其中虛線表示一個鍵結之化合物，可藉技藝上已知之氫 化方法，轉化成其中虛線不表示一個鍵結之化合物。反之 ，其中虛線不表示一個鍵結之化合物，可藉技藝上已知之 氧化反應，轉化成其中虛線表示一個鍵結之化合物。 式（I)化合物，其中R8爲羥基，該化合物係以式（I-b)表 示，其可藉技藝上已知之0-垸基化或0-醯化反應，轉化成 式（I-c)化合物，其中R8a具有R1。之意義，惟氫除外；譬 如在適當條件中，例如偶極性非質子性溶劑，如DMF，於 鹼存在下，例如氫化鈉，使式（I-b)化合物與垸基化劑 如R8a-W反應。W爲適當脱離基，例如函基或磺醯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 R16
HN、夕 R8a-W
(I-b) (I-c) 以下述作爲上述反應程序之一種替代方式，式（Ι-c)化 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7五、發明説明（14 ) 合物亦可經由將式（I-b)中間物與式R8a-〇H試劑，於酸性 媒質中反應而製成。 亦可使式（I-b)化合物轉化成式（I-g)化合物，其中R11 爲氫且R12爲Ci-H垸基羰基，其方式是使式（I-b)化合物 在酸性媒質中，譬如硫酸，與(：卜16烷基-CN，在Ritter型 反應中進行反應。再者，亦可使式（I-b)化合物轉化成式（ I-g)化合物，其中R11與R12爲氫，其方式是使化合物（I-b )與醋酸銨反應，及接著以NH3(水溶液）處理。 亦可使式（I-b)化合物轉化成式（I-d)化合物，其中R8爲 氫，其方式是使式（I-b)化合物接受適當還原條件，譬如 在三氟醋酸中攪拌，於適當還原劑譬如硼氫化鈉存在下進 行，或者，將式（I-b)化合物於甲醯胺存在下，在醋酸中 攪拌。再者，可使其中R8爲氫之式（I-d)化合物轉化成式（ I-e)化合物其中1?81>爲(：1_6烷基，其方式是使式（I-d)化 合物與式（V)試劑，在適當溶劑譬如二乙二醇二甲醚中，§專 中利 於鹼例如丁醇鉀存在下反應。 |曾< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式（I-f)化合物，經定義爲式（I )中X爲硫之化合物，其 可經由將其相應之式（I-a)化合物，與試劑例如五硫化磷 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（15 ) 或Lawesson氏試劑，在適當溶劑譬如p比被中反應而製成。
(I-a)
式（I )化合物，其中R1爲氫且X爲氧，該化合物係定義 爲式（Ι-a-l)化合物，其可經由使式（VI)氮氧化物與羧酸 酐例如醋酐反應，因此在喳啉部份之2位置上形成其相應 酯而製成。該喳啉酯可使用鹼，例如碳酸鉀，在原位水解G 成其相應之4啉酮 >16
2·水解 酯形成
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者，式（卜a-Ι)化合物可經由將式（VI)氮氧化物與含 有磺醯基之親電子試劑，譬如氣化對-甲苯磺醯，於鹼例 如碳酸鉀水溶液存在下反應而製成。此反應最初係涉及形 成2 -羥基-喳咻衍生物，接著互變異構化成爲所要之喳啉 酮衍生物。應用技藝上已知之相轉移催化條件，可提高反 應速率。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X m公釐） 494101 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 式（Ι-a-l)化合物亦可藉由式（VI)化合物之分子内光化 學重排而製成。該重排可以下述方式進行，使試劑在對反 應呈惰性之溶劑中溶解，並在366毫微米波長下照射。可 有利地使用經脱氣溶液，並在惰性大氣下，例如不含氧之
亦可使式（I )化合物經由技藝上已知之反應或官能基轉 換而互相轉化。許多此種轉換已描祕上文。其他實例係 爲幾酸瞒之轉成其減之舰搞；賴之水解成其 相應之羧酸或胺；咖之轉成其相應之麟；^味峻或 苯基上之胺基可被氫取代，其方式是以技藝上已知之重氮 化反應，及接著以氫置換重氮基；可使醇類轉化成酯類與 醚類，可使一級胺類轉化成二級或三級胺類；可使雙鍵氫 化成其相應之單鍵。 式（ΠΙ)中間物可經由將式（¥111)嚐咻酮衍生物與式（ιχ )中間物或其官能性衍生物，在適當條件下，例如強酸， 如多磷酸，在適當溶劑中反應而製成。式（VIH)中間物可 經由式（VII)中間物之環化作用而形成，其方式是在強酸 -18 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I-------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、發明説明（17)===進:攪拌。可視情況在該環化作用後， 物，在適當溶^/可經由將環化作用後所形成之中間 =例，存在下進行。在此階段下，亦可Ϊ4 疋&叱基轉換反應，適當地改變R1取代基。 β ^ s 霞 R2
R 17
R rQ~RlS R19 (VII)
(VIII)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裴· 1式（11卜&-1)中間物，係爲式（111)中虛線爲一個鍵結、 R與R17爲氫且X爲氧之中間物，其可自式（χνπ)中間物 開始製備，其係合宜地藉由保護其相應之酮而製成。將該 式（XVII)中間物與式（XVIII)中間物一起攪拌，於鹼存在 下，譬如氫氧化鈉，在適當溶劑中，譬如醇，例如甲醇中 進行。使如此獲得之式（XV丨）中間物進行縮酮之水解，及 異嘮唑部份之開環作用，其方式是於水存在下，將式（XVI )中間物與一種酸例如Tic 13 —起攪拌。接著，使用酷酐以 製備式（XV)中間物，其係於驗例如第三〜丁醇钟存在下進 行閉環作用。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 494101 A7 B7 五、發明説明（18 ) 〇 〇
(XVII) Ό酸/水 2) Ac20 R R2
16 'CN (XVIII)
驗
中利I ^ λ£| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（ΙΙΙ-a-l)中間物可容易地使用技藝上已知之N-烷基 化程序，轉化成式（II I-a)中間物，其係定義爲式（I Π)中 間物，其中虛線表示一個鍵結，X爲氧，R17爲氫及R1不爲 氫0 (III-a-1)
一種製備式（in-a-ι)中X爲氧且R1爲氫之中間物之替代 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明説明（19 ) A7 B7 方式，係從式（XVI)中間物開始，其可合宜地使用催化氫 化條件轉化成式（XIX)中間物，例如利用氫氣及鈀/碳， 在對反應呈惰性之溶劑譬如四氫呋喃中進行。使式（XIX) 中間物轉化成式（XX)中間物，其方式是使中間物（χιχ)接 雙乙醯化反應，例如以羧酸奸，如醋肝，在對反應呈惰性 之溶劑例如甲苯中處理，及接著以鹼譬如第三-丁醇鉀， 在對反應呈惰性之溶劑中處理，例如1，2 -二甲氧基乙燒。 式（ΠΙ-a-l)中間物可經由在酸性條件下處理式（χχ)中間 物而獲得。 R3 R16 R7
丨十利I 曾片: 璋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（II)中間物可經由將式（X)中間物，其中w爲適當脱離 基，例如函基，與式（XI)中間物酮反應而製成。此反應係 經由使式（X)中間物轉化成有機金屬化合物進行之，其方 式是將其與強鹼譬如丁基鋰一起攪拌，接著添加式0丨）中 間物酮。雖然此反應最初係獲得羥基衍生物（意即R8爲幾 基），但該羥基衍生物可經由進行技藝上已知之（官能基） 轉化作用，而被轉化成其他中間物，其中R8具有另一種定 義0 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 494101 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 A7 B7
式（VI)中間物氮氧化物可經由以適當氧化劑，例如間_ 氯-過氧苯甲酸或H2〇2，在適當溶劑譬如二氣甲垸中，使 式（XII)喳啉衍生物N-氧化而製成 R3 R16
該N-氧化作用亦可在式（Xu)喳啉之先質上進行。式（χιι )中間物係被假定在活體内經由式（VI)中間物被代謝成式 (I )化合物。因此，式（XII)與（VI)中間物可充作式（1)化 合物之前體藥物。 式（I )化合物及一部份中間物，具有至少一個立體原中 心在其結構中。此立體原中心可以R或s組態存在。 式（I )化合物’當在上述程序中製成時，通常爲對掌異 構物之外消旋混合物，其可按照技藝上已知之解析程序彼 此分離。式（I )之外消旋化合物，可經由與適當對掌性酸 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494101 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 反應’而轉化成其相應之非對映異構物鹽形式。該非對映 異構物盥形式係接著藉例如選擇性或分別結晶分離，並藉 驗使對掌異構物自其釋出。一種分離式（I )化合物對掌異 構物形式之替代方式，係涉及使用對掌固定相之液相層析 。該純JL體化學異構物形式，亦可衍生自適當起始物質之 相應純立體化學異構物形式，其條件是該反應係以立體特 異方式發生。較佳情況是，若需要一種特定立體異構物， 則該化合物係藉立體特異製備方法合成。此等方法可有利 地採用對掌異構物上純的起始物質。 本發明係提供一種抑制細胞異常生長之方法，該細胞包 括經轉化細胞，其方式是投予有效量之本發明化合物。細 胞之異常生長係指細胞生長與正常調整機制無關（例如喪 失接觸抑制作用）。這包括下述異常生長：（丨）表現經活 化ras致癌基因之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)腫瘤細胞，其中 ras蛋白質係由於另一種基因之致癌基因突變之結果而被 活化；（3)其他增生性疾病之良性與惡性細胞，其中發生 迷行ras活化作用。再者，於文獻中已指出ras致癌基因不 僅會助長腫瘤在活體内之生長，其方式是直接作用於腫瘤 細胞生長，而且會間接地意即藉由幫助腫瘤所引致之血管 生成（Rak· J·等人，癌症研究期刊，55，4575-4580，1995 )。因此，可想像出藥理學上標的之突變種ras致癌基因， 可部份藉由抑制腫瘤所引致之血管生成，而壓抑活體内之 固體腫瘤生長。 本發明亦提供一種抑制腫瘤生長之方法，其方式是對需 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 494101 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 要此，治療之病患，例如哺乳動物（且更特別是人類）投予 有效量之本發明化合物。特定言之，本發明係提供一種抑 制表現經活化ras致癌基因之腫瘤生長之方法，其方式是 投予有效量之本發明化合物。可被抑制之腫瘤之實例= ，但不限於，肺癌（例如腺癌）、胰臟癌（例如胰癌，譬如 外t泌胰癌）、結腸癌（例如結腸直腸癌，例如結腸腺^與 結腸腺瘤）、淋巴系之造血腫瘤（例如急性淋巴球白血病、、 B'細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤）、骨髓白血病(例如急 性骨骑性白血病（AML))、甲狀軸胞癌、脊髓發育不良= 候誤⑽S)、間質起源之腫瘤（例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤 ):黑色素瘤、畸胎癌、神經胚細胞瘤、神經膠瘤、皮 之良性腫瘤（例如角質棘皮瘤）、乳癌、腎臟、卵巢癌、 胱癌及表皮癌。 本發明亦可提供一種抑制増生性疾病之方法，該疾病包 括良性與惡性，其中ras蛋白質係經迷行地活化，由於基 因之致癌基因突變之結果所造成，意即ras基因本身^ 藉由突變成致癌基因突變而被活化成致癌基因形式，其中 該抑制作用係藉由將有效量之本文中所述之化合物投予恭 要此種治療之病患而達成。例如良性増生性病症神=纖二 瘤或其中ras係由於酪胺酸激酶致癌基因之突變或過产表 現而被活化之腫瘤，可藉本發明之化合物抑制。 又 因此，本發明係揭示作爲醫藥使用之式（j )化合物，〆 及此等式（I )化合物於治療一或多種上述症狀用之藥= 造上之用途〇 巧^ ^^裳 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ~ 24 -
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ----— B7 五、發明説明（23 ) 部份式（XIII)中間物，其中w爲鹵基者，亦可顯示法 呢基蛋白質轉移ΐ每抑制活性。 鑒於其有用之藥理性質，故可將主題化合物調配成供投 藥目的用之各種醫藥形式。爲製備本發明之醫藥組合物， 可將呈鹼或酸加成鹽形式而作爲活性成份之有效量特定化 合物’與藥學上可接受之栽劑合併成密切互混物，該载劑 可採取極多種形式，依投藥所要之製劑形式而定。此等醫 藥組合物一般期望呈單一劑量形式，以較佳地適合以口服 、直腸、經皮投藥或藉非經腸注射。例如，在製備呈口服 劑量形式之組合物時，於口服液體製劑之情況中，譬如懸 浮液、糖漿、酏劑及溶液，可採用任何常用醫藥媒質，例 如水、二醇、油類、醇類及其類似物；或在粉末、丸劑、 膠囊及片劑之情況中，爲固體栽劑，譬如澱粉、糖類、高 嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。由於片劑與 膠囊易於投藥，故其係代表最有利之口服劑量單位形式， 於此種情況中顯然係採用固體醫藥栽劑。對非經腸組合物 而言，载劑經常包括無菌水，至少是大部份，惟可加入其 Μ成份’例如爲f助溶解。例如，可製備可注射溶液，其 中栽劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之 混合物。亦可製備可注射懸浮液，於此種情況中可採用適 當液體栽劑、懸浮劑及其類似物。在適合用於經皮投藥之 組合物中，栽劑係視情況包含浸透加強劑及/或適當潤濕 劑，視情況以較少比例併用任何性質之適當添加劑，讀添 加劑不會造成對皮膚之顯著有害作用。該添加劑可促進對 -25 - 本紙張尺度適用中國^?^準（cNs)八4規格（-— ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ----------______ B7__ 五、發明説明（24 ) 〜 --- 皮膚投藥，及/或可繁助製備所要之組合物。此等組合物 可以各種方式投藥，例如作成經皮貼藥、作成點滴、二成 軟膏。尤其有利的是，將前迷醫藥組合物調配成劑量單位 形式，以祕投藥關量之#性。㈣單料式，者於 本專利說明書及申請專利_中使㈣，騎適合作:單 一劑量之物理上不連續單位，各單位含有經計算以產生所 要治療效果之預定量活性成份，且伴隨著所需要之醫藥栽 劑。此種劑量單位形式之實例，係爲片劑（包括經刻劃或 塗層片劑）、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或 懸浮液、荼匙量藥、大匙量藥等，及其分離多重藥劑。 熟諳此藝者可容易地從後文所提出之試驗結果測定有效 量。一般而言，意欲涵蓋之有效量係爲0.0001亳克/公斤 至100毫克/公斤體重，且特別是0.001毫克/公斤至10毫 克/公斤體重。可適當地於一整天之適當間隔下，以二、 三、四或更多亞劑量投予所需要之劑量。該亞劑量可經調 配成單位劑量形式，例如每單位劑量形式含有0.01至500 毫克，且特別是0.1毫克至200毫克之活性成份。 實驗部价 後文nTHFn意謂四氫呋喃，"DIPEn意謂二異丙基醚，" DCM"意謂二氣甲垸，"DMF意謂Ν,Ν-二甲基甲醯胺及"ACN" 意謂乙猜。一部份式（I )化合物之絕對立體化學組態，並 未以實驗方式測定。於彼等情況中，第一個被分離之立體 化學異構物形式係稱爲"Α"，而第二個係稱爲，未進一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） I •裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 步指出實際立體化學組態。 4.中間物之掣備 實例A.1 la) 將N-苯基-3-(3-氣苯基）-2-丙缔醯胺（58 6克）與多 嶙酸（580克）在i〇(rc下攪拌過夜。使用產物無需進一步純 化，產生定量（± )-4-(3-氣苯基）-3,4-二氳一2( i {^一喳咻 酮（中間物Ι-a)。 lb) 將中間物（l-a)(58.6克）、4_氣苯甲酸（71·2克）及 多磷酸（580克）在14〇。(：下攪拌48小時。將混合物倒入冰水 中，並過濾。沉澱物以水，然後以稀皿4〇11溶液洗滌，並 溶於DCM中。將有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及蒸發。殘留物 藉管柱層析於矽膠上純化（溶離劑：ch2ci2/ch3oh/nh4oh 99/1/0· 1)。收集純溶離份，並蒸發及自dCh/dOIi/ DIPE再結晶，產生2·2克（土）-6-(4-氣苯甲酿基）-4-(3-氣 苯基）-3,4-二氫-2(1H)-嗜p林酮（中間物Ι-b，熔點194.8°C )° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lc) 將溴（3.4¾升）在溴苯（80毫升）中，於室溫下逐滴 添加至中間物（l-b)(26克）在溴苯（250毫升）中之溶液内， 並將此混合物在160°C下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫 ，並以ΝΗ40Η鹼化。使混合物蒸發，將殘留物溶於ACN中並 過濾。沉澱物以水洗滌及風乾，產生24克（92.7%)產物。 將試樣自CH2C12/CH30H/DIPE再結晶，產生2,8克6-(4-氣 苯甲醯基）-4-(3-氣苯基）-2(1Η)_喳啉酮；熔點234.8°C( 中間物1-c)。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 _--------__— — 五、發明説明（26 )
Id)將碘甲烷（6·2毫升）添加至中間物（i-c)(20克）與氯 化苄基二乙基銨（5· 7克）在四氳α夫喃（2〇〇毫升）與氫氧化鋼 (10Ν)(200毫升）中之混合物内，並將混合物在室溫下攪拌 過夜。添加醋酸乙酯，並將混合物傾析。有機層以水洗滌 ’乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發直至乾燥。殘留物藉管柱層 析於妙膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 99.75/ 0·25/0·1)。收集純溶離份並蒸發，產生12.3克（75%)6-( 4-氯苯甲醯基）-4-(3-氯苯基）-1-甲基-2(1H)-4P林酮；熔 點 154·7°〇(中間物i-d)。 以類似方式，但自中間物（pb)開始，製備（土）-6-(4-氯苯曱醯基）-4-(3-氣苯基）-3,4-二氫-1 -曱基-2(1H)_ 口奎 咻酮（中間物卜e)。 實例A.2 在_2(TC及心下，將丁基鋰在己垸（1.6Μ)(12·75毫升）中 ，逐滴添加至6-溴-4-(3-氣苯基）-2-甲氧基喳喵（6.7克） 在THF(60毫升）中之溶液内，並將混合物於々οχ：下攪拌30 分鐘。於-20°C及N2下，添加（1 -丁基-1H-咪唑-5-基）（4-風苯基）甲S同（3·35克）在四氫咬喃（30毫升）中之溶液，並 將混合物於室溫下攪拌一夜。添加水，並將混合物以醋酸 乙酯萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾及蒸發。殘留物 藉管柱層析於矽膠上純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H 97/3/0.1)。收集純溶離份並蒸發，產生2.5克（總計48%) (士）-從-(1 -丁基-1H-咪唑-5-基）-4-(3-氣苯基）-從-(4-氣苯基）-2-甲氧基-6-喳咁甲醇（中間物2)。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] " I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 _____ B7 五、發明説明（27 ) 實例A.3 3a)於-78°C下，將丁基鋰（30.1亳升）慢慢添加至N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺（8·4克）在四氫呋喃（15〇毫升） 中之溶液内，並將混合物在-78°C下攪拌15分鐘。添加氣 基三乙基矽烷（8.1毫升），並攪拌混合物直到溫度抵達2〇 °C爲止。使混合物冷卻至-78°C，添加丁基鐘（30.1亳升） ，將混合物於-78°C下攪拌1小時，並使其達-i5°c。使混 合物再一次冷卻至-78°C，添加6-(4-氣苯甲醯基）-1-甲基-4-苯基-2(1H)_喳啉酮（15克）在四氫呋喃中之溶液，並將 混合物授拌直到溫度抵達20°C爲止。使混合物水解並以醋 酸乙酯萃取。使有機層乾燥（MgS04)、過濾及蒸發至乾燥 。使用產物無需進一步純化，產生26克（1〇〇%)(±)-4-[( [氣苯基）（1,2-二氫-1 -甲基-2-氧基-4-苯基-6-喳啉基） 羥甲基]-N，N-二甲基-2-(三乙基矽垸基）-lH-咪唑-1-磺醯 胺（中間物3_a)。 將中間物（3-a)(26克）在硫酸（2·5毫升）與水（250毫升） 中之混合物攪拌並在110°C下加熱2小時。將混合物倒入冰 中，以ΝΗ40Η鹼化及以DCM萃取。使有機層乾燥（MgS04)、 過濾及蒸發直到乾燥。殘留物藉管柱層析於矽膠上純化（ 溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 99/1/0.2);收集純溶離份 並蒸發，產生2.4克（11%)(土）-4-[(4_氣苯基）（1,2-二氫-1 -甲基-2-氧基-4-苯基奎琳基）獲曱基]-N，N-二曱基-1H-咪唑-1-績醯胺（中間物3-b)。 實例A,4 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
494101 A7 B7 發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將化合物⑶（3克）於室溫下添加至二齡亞硫酿（25毫 升）中。將混合物攪拌及在4〇。〇下回流過夜。蒸發溶劑至 乾燥。使用產物無需進一步純化，產生3.49克（土卜4-(3一 氯苯基）-甲基-6-[l-(4-甲基苯基）4-(4-甲基-4H_吡咯— 3-基）乙基]-2(1H)-喳啡酮鹽酸鹽（中間物4)。 實例A5 a) 將甲苯（1900毫升）在使用水分離器之圓底燒瓶（5升） 中攪拌。分次添加（4-氣苯基）（4-硝基苯基）甲酮（25〇克） 。分次添加對-甲苯-磺酸（54.5克）。將乙二醇（237·5克） 傾倒至混合物中。將混合物攪拌及回流48小時。使溶劑蒸 發。使殘留物溶於醋酸乙酯（5升）中，並以k2C03 10%溶 液洗滌.兩次。分離有機層，乾燥（jjgs〇4)，過濾及使溶劑 蒸發。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾並乾燥（眞空，4(TC ’ 24小時），產生265克（91%)2-(4-氣苯基）-2-(4-硝基苯 基）-1,3-二氧伍圜（中間物5-a)。 b) 於室溫下，將氫氧化鈉（16.4克）與（3-甲氧苯基）乙 月青（20.6毫升）添加至中間物（5-a) (25克）與甲醇（100毫升） 之溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。添加水，過濾 沉澱物，以冷甲醇洗滌及乾燥。使用產物無需進一步純化 ，產生30克（90%)5-[2-(4-氣苯基）-1,3-二氧伍圜-2-基]_ 3_(3-甲氧苯基）-2,1-苯幷異哼唑（中間物5-b)。 0使中間物（5-b)(30克）在THF(250毫升）中，以鈀/碳 (3克）作爲觸媒，於2.6 105Pa壓力下，在帕爾裝置中，在 室溫下氳化12小時。在H2吸收後（1當量），經過矽藻土過 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" r ii 494101 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 滤觸媒’並蒸發滤液直到乾燥爲止。使用產物無需進/步 純化，產生31.2克（1〇〇%)(3_甲氧苯基）[2〜胺基=-[2-(4-風苯基）-1，3_二氧伍困-2-基]苯基]甲嗣（中間物5_c)。 d) 將醋酐（13.9毫升）添加至中間物（5-c)(3i 2克）於甲 苯（300毫升）中之溶液内，並將混合物攪拌及回流2小時。 使混合物蒸發直到乾燥，並使用產物無需進一步純化，產 生36·4克（100%) N-[2-(3-甲氧苯甲醯基）-4-[2-(4-氯苯 基基）-1,3-二氧伍園-2-基]苯基]乙酿胺（中間物5-d)。 e) 將第三-丁醇#p(33克）於室溫下分次添加至中間物（ 5-d)(36·4克）於1,2-二甲氧基乙燒（350毫升）中之溶液内 ’並知混合物於室溫下授摔過夜。使混合物水解，並以DCM 萃取。使有機層乾燥（MgS04)，過濾及蒸發直到乾燥。使 用產物無需進一步純化，產生43克6-[2-(4-氣苯基）-1，3- 二氧伍園-2-基]-4-(3-曱氧苯基）-2(1H)-喳啉酮（中間物 5，e) 〇 f) 將中間物（5-e)(43克）在HC1(3N，400毫升）與甲醇（ 150毫升）之混合物授拌及回流過夜。使混合物冷卻及過遽 。沉澱物以水及乙醚洗滌，並乾燥。使用產物無需進一步 純化，產生27克（94%)6-(4_氣苯甲醯基）-4-(3-甲氧苯基 )-2(1Η)-喳咻酮（中間物5-f)。 g) 將碘化甲烷（1.58毫升）添加至中間物（5-0(7.6克） 與氣化苄基三乙基銨（BTEAC)(2.23克）於THF(80毫升）與氫 氧化鈉（40%，80毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪 拌2小時。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。使有機 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.
rL 、v" 494101 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 層乾燥（MgSOd，過濾並使溶劑蒸發。殘留物藉急驟式管 柱層析於碎膠上純化（溶離劑：DCM 100%)。收集所要之 溶離份，並蒸發溶劑，產生7.1克（90%)6-(心氣苯甲醯基 )-4-(3-甲氧苯基）-1-甲基-2(111)-嗜啉酮（中間物51)。 實例A.6 a) 3-(3-氣苯基）-5-[2-(4-氯苯基）-1,3-二氧伍圜-2 一 基]-2，1-苯幷異哼唑（中間物6-a)，係以類似中間物（5，b) 之方式製備。 b) 將中間物（6-a)(30克）在HC1 3N (220毫升）與甲醇（ 165毫升）中之混合物，於l〇(TC下攪拌5小時。將混合物倒 入冰中，並以皿3(水溶液）鹼化。濾出沉澱物，以水及乙 醚洗滌並乾燥，產生24.9克（93%)(4_氣苯基）[3-(3-氣苯 基）-2，卜苯幷異哼唑-5-基]甲酮（中間物6-b)。使用產物 無需進一步純化。 c) 將丁基鋰在己烷（1〇毫升）中，在-70°C及N2流動下， 慢慢添加至卜甲基咪唑（1.31克）在THF(30毫升）中之溶液 内。將混合物在-70°C下攪拌45分鐘。添加氣三乙基矽烷 (2·7毫升）。使混合物溫熱至15°C並冷卻至-70°C。慢慢添 加丁基裡（10毫升）。將混合物在-70°C下授拌1小時，使其 溫熱至-15°C並冷卻至-70°C。添加中間物（6-b)(4.9克）在 THF(60毫升）中之溶液。將混合物在-7〇°C下攪拌30分鐘， 然後以水使其水解，以醋酸乙酯萃取，及傾析。使有機層 乾燥（MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘留物（8.2克）藉管柱 層析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 96/4/ -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 494101 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（31 ) 〇·2)，並自2-丙酮/乙醚結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生 1.5克（25%)(土）-3-(3-氣苯基）-從-(4-氣苯基）-從-(1 _ 甲基-1H-咪唑-5-基）-2,卜苯幷異哼唑-5-甲醇（中間物6-c )° d)將TiCh / 於10(200毫升）中，於室溫下添加至 中間物（6-c)(38克）在THF(300毫升）中之溶液内。將混合 物於室溫下攪拌90分鐘。將混合物傾倒在冰中，以k2C〇3 鹼化，於矽藻土上過濾，使用醋酸乙酯洗滌及傾析。使有 機層乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析 於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0.1及 95/5/0.1)，產生 18.7克（49%)(土）-[2_胺基-5-[(4-氣苯 基）羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]苯基](3-氯苯基）甲 酮（中間物6-d)。 B.最後化合物之製備 實例B.1 將1-甲基咪唑（4.69亳升）在四氫吱喃（1〇〇毫升）中，於 -78°C下攪拌。逐滴添加丁基鐘在己烷（2.5 M)(36·7毫升） 之溶液，並將混合物在-78°C下攪拌15分鐘。添加氣基三 乙基矽燒（9·87毫升）並使混合物升溫至室溫。使混合物冷 卻至-78°C，逐滴添加丁基鋰在己烷（2·5 Μ)(36·7毫升）中 之溶液，將混合物在-78°C下攪拌1小時，並使其升溫至 -15°C。使混合物冷卻至-78°C，添加中間物（l-d)(20克） 在THF(40毫升）中之溶液，並使混合物升溫至室溫。使混 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 494101 A7 ______ B7_ _ 五、發明说明（犯） 合物在〇°C下水解，並以醋酸乙酯萃取。使有機層乾燥（Mg S04)，過濾及蒸發至乾燥，產生36克產物。產物藉管柱層 析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0.1 )。收集純溶離份，蒸發及自2-丙酮、CHsOH及（C2H5)2〇結 晶。濾出沉澱物，使用（C2H5)20洗滌並乾燥，產生12.4克 (52%)(土）4-(3-氯苯基）-6-[(4_氣苯基）羥基（1 -甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1-甲基-2(1H)-喳咻酮；（化合物3， 熔點233.6°C) ° 以類似方式，但使用中間物（5-g)或中間物（Ι-e)替代中 間物（14)，個別製備（士）-6-[(4-氣苯基）羥基（1-甲基-111-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-甲氧苯基）-1-曱基-2(111)-嗜 啡酮（化合物36)與（± )-4-(3-氣苯基）-6-[(4-氣苯基）羥 基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-3,4-二氫-1-甲基-2(1H)- 口奎p林綱（化合物127)。 實例 添加鹽酸（60毫升）至中間物（2)(2·5克）在THF( 10毫升） 中之溶液内，並將混合物攪拌及在l〇〇°C下加熱3小時。使 混合物冷卻，濾出沉澱物，以水，然後以乙醚洗滌，及乾 燥，產生2.7克（1〇〇%)(±)-6-[(卜丁基-in-咪唑-5-基）- ([氯苯基）羥甲基]-4-(3-氣苯基）-2(1η)-喳啉酮（化合物 8) 〇 實例 ，氫化鈉（〇·28克）在&下添加至化合物（3)(3克）在[)抓（ 50毫升）中之混合物内，並將混合物攪拌15分鐘。添加碘 -34 - 本紙張尺度適用——»—— -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 外 4101 A7 ----- B7 五^5^7^ ^ --— 甲烷（1·5毫升），並將混合物於室溫下攪拌丨小時。使混合 物水解，及以乙醚及甲醇萃取。使有機層乾燥（MgS〇4)， 過濾及蒸發直到乾燥，產生4.4克殘留物。殘留物藉管柱 層析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 95.5/ 4·5/0·2)。收集純溶離份及蒸發。使產物在2_丙酮中轉化 成乙二酸鹽（1 : 1)並過濾。殘留物自2-丙酮、乙醚及DIPE 結晶0濾出沉澱物，使用乙醚洗滌，乾燥及自2-丙酮、甲 醇及DIPE再結晶。濾出沉澱物，使用乙醚洗滌並乾燥，產 生0.95克（25%)(士）-4-(3-氣苯基）-6-[(4-氣苯基）甲氧 基（1-甲基-1Η-咪唑-5-基）甲基]-1-甲基-2(1Η)-嗜啡酮乙 燒二酸鹽（1 : 1)二水合物（化合物4，熔點154.6°C)。 實例B.4 將破甲垸（0.38毫升）於室溫下逐滴添加至化合物（8)( 2.44克）與氣化N，N)N-三乙基苯曱銨（〇·54克）在四氫呋喃（ 30毫升）與氳氧化鈉（4〇%)(30毫升）中之溶液内，並將混 合物於室溫下攪拌3小時。添加水，並將混合物以醋酸乙 酯萃取。使有機層乾燥（MgS04)，過濾及蒸發。殘留物藉 管柱層析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 96·5/3·5/0· 1)。收集純溶離份，蒸發及自2-丙酮與DIPE 結晶。濾出沉澱物，以乙醚洗滌乾燥，產生1·4克（56% )(土）-4-(3-氣苯基）-6-[(1_丁基-111-咪唑-5-基）（4-氣苯 基）羥甲基Μ-曱基-2(1Η)_喳啡酮；（化合物9，熔點174.6 〇C)。 f例 Β·5 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇Χ 297公釐） I ^ 辦衣------1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ----- -B7______ 五、發明説明（34 ) ~ 〜 將琪甲垸（1·4亳升）添加至（土）-6_[(4-氣苯基）-111-味 吐4基甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1Η)_4σ林酮（7.5克）與氣 化亨基三乙基銨（2克）在THF(75毫升）與氫氧化銷（75毫升） 中之混合物内，並將混合物於室溫下攪拌1小時。添加水 ’並將混合物以醋酸乙酯萃取。使有機層乾燥（MgS〇4)， 過遽及蒸發直到乾燥。殘留物藉管柱層析於矽膠上純化（ 溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 98·5/1·5/0·1)。收集純溶 離份及蒸發。使溶離份1 (3·5克）自乙醚再結晶，產生3.3 克（42%) (士）-6-[(4_氣苯基）（1-曱基-1Η-咪唑-4-基）甲 基卜卜甲基-4-苯基_2(1Η)-喳咻酮；熔點149.9°C(化合物 44)。溶離份2自2-丙酮、曱醇及乙醚再結晶，產生1·6克 (2〇%)(±)-6-[(4-氣苯基）（1-甲基-111-咪唑-5-基）甲基]-卜甲基-4-苯基-2(1Η)-嗜啉酮（化合物2，熔點96.8°C)。 實例Bj 於〇°C及N2下，將硼氫化鈉（5·6克）分次添加至已溶解於 三氟醋酸（150毫升）中之化合物（3)(7·2克）中，並將混合 物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰中，以NaOH 3Ν， 然後是濃NaOH鹼化，並以醋酸乙酯萃取。使有機層乾燥（ MgS04)，過濾及蒸發直到乾燥。殘留物藉管柱層析於矽膠 上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H 95/5)。收集純溶離份， 並蒸發，產生4.3克（62%)溶離份1 ; 0.2克（3%)溶離份2 及2克（29%)溶離份3。使溶離份1在2-丙酮及乙醚中轉化 成乙二酸鹽（1 : 1)。濾出沉澱物，使用乙醚洗滌並乾燥， 產生4.7克（55%)(士）-4-(3-氣苯基）-6-[(4-氣苯基）（1_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（奶） ~ 甲基-1Η-味唑-5-基）曱基]-1 _甲基-2(1Η)-喳啡酮乙烷二 酸鹽（1 : 1)單水合物（化合物5，熔點157.4°C)。
實例BJ — 將化合物90 (4·2克）在1,2-二甲氧基乙垸（7〇毫升）中之 溶液’於&下攪拌30分鐘。分次添加麟甲垸（〇 83毫升）， 接著是第三-丁醇鉀（2克），並將混合物於室溫下攪拌3〇分 鐘。添加水’並將混合物以醋酸乙醋萃取。使有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾及蒸發。殘留物藉管柱層析於矽膠上純化 (溶離劑：環己垸/2-丙醇/ΝΗ40Η 85/5/0.5至80/20/1) ，並使其轉化成乙二酸鹽，自2-丙酮結晶及過濾，產生 1.16克（23.6%)(士）_4-(3-氣苯基）-6-[1-(4-氣苯基）-1-(卜曱基-1H-咪唑-5-基）乙基]-1-甲基-2(1H)-喳咻酮乙二 酸鹽（1 : 1);(化合物12，熔點203.9。〇。 以類似方式’但藉由一乳甲燒或二溴甲燒取代蛾甲燒， 個別製備（土）-6_[2_氣-1-(4-氣苯基）-1-( }-甲基_11{_咪 吐基）乙基]4 (3鼠苯基）_1_曱基_2(1H)-p查p林酮乙垸 二酸鹽（1 : 1)(化合物69)與（±)-6-[2-溴-1-(4-氣苯基 1一（卜甲基— 1H—咪唑基）乙基]-4-(3-氣苯基）-；[-甲基一2 (1H)-喳咻_(化合物70)。 實例B.8 a)將化合物（3)(3克）藉高效液相層析於Chiracel 〇D ( 20微米；溶離劑：己烷/乙醇50/50)上分離（成其對掌異 構物）及純化。收集純（Ah溶離份，並蒸發溶劑，產生16 克（（A) ; LCI : >99%)。收集純（B)-溶離份，並蒸發溶劑 -37 - 本紙張尺度適用中國國家槔準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I-------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 494101 A7 B7 五、發明説明（36 ) ，產生1.5克（（B) ; LCI : >99%)。將（A)-殘留物溶解於2-丙醇中，並轉化成乙二酸鹽（1 : 1)。濾出沉澱物並乾燥， 產生0.6克（17%) (A)-4-(3-氯苯基）-6-[(氣苯基）-羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1 -甲基-2(1H)-喳咻酮乙烷二 酸鹽（1 ·· 1);[汉]^〇二+17.96〇(c=l%，在甲醇中）（化合 物23)。將（B)-殘留物溶解於2 -丙醇中，並轉化成乙二酸 鹽（1 : 1)。將沉澱物濾除並乾燥，產生〇·6克（17%)(B)-4-(3-氣苯基）-6-[(4-氣苯基）羥基（1-甲基-1H-咪唑基 )甲基]_ 1 -甲基-2-(1Η)-嗜啉酮乙烷二酸鹽（1 ·· 1); [從]^0 = -18.87。（(：二1%，於甲醇中）（化合物24)〇 b)將化合物14 (4克）藉對掌性管柱層析於chirakel 0D (25公分；溶離劑：100%乙醇；流量：〇·5毫升/分鐘 ，波長：220毫微米）上分離（成其對掌異構物）及純化。收 集純（Α)-溶離份，並蒸發溶劑。將此殘留物溶於DCM (1〇〇 毫升）中，過濾及蒸發濾液。將殘留物在DIPE(l〇〇毫升）中 攪拌’過濾並乾澡’產生1·3克（A)-6-[胺基（4-氣苯基）（卜 甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-氣苯基）-1-甲基_2(111)_ 喳啉酮（化合物74)。 收集純（B)-溶離份並蒸發。殘留物自2-丙醇結晶，滤出 沉殿物’產生1·3克（B)-6-[胺基（4-氣苯基）（1 -甲基n 咪峰-5-基）甲基]-4-(3-氣苯基）-卜甲基_2(111)_喳啉酮（[ 從]^〇 = +22.86。（(：二49.22亳克/5毫升，在曱醇中）（化合 物75)。 實例B.9 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^4101 A7 ____ ___ B7 五、發明説明（37 ) 使空氣起泡經過化合物（47) (3.6克）在THF(40毫升）中之 溶液，歷經30分鐘。添加2-甲基-2-丙醇鉀鹽（4.4克）。將 混合物於室溫下攪拌3小時，使其水解，然後以DCM萃取 。分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾及蒸發溶劑，產生2.9 克產物。產物藉管柱層析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/ CH3〇H/NH4OH 97·5/2·5/0·1)。收集純溶離份並蒸發溶劑 。殘留物自2-丙酮/ DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生 1.3克（35%)(±)-4-(3_氣苯基）-6-[(4-氣苯基）幾基（1_ 甲基-1Η-咪唑-4-基）甲基]-1-甲基-2(1Η)_喳啉酮（化合物 48) 〇 實例Β.10 將（±)-4-[(4-氣苯基）（1,2-二氫-1-甲基-2-氧基-4-苯 基-6-喳咻基）羥甲基]^-二甲基-111-咪唑-1-磺醯胺（2.4 •克）在鹽酸（10毫升）、水（30毫升）及甲醇（15毫升）中之混 合物，於110°C下攪拌並加熱14小時。使混合物冷卻，以 NH3(水溶液）鹼化，及以DCM萃取。使有機層乾燥（MgS04) ，過漁及蒸發直到乾燥。殘留物藉管柱層析於碎膠上純化 (溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0.2)。收集純溶離 份並蒸發。殘留物（1.25克）自2 -丙_/ DIPE結晶，產生1 克（48·3%)(± )-6-[ (4-氣苯基）巍基（1H-咪唑-4-基）甲基 ]-卜甲基-4-苯基-2(1Η)-喳啉酉同單水合物（化合物43)。 實例Β.11 使化合物（3)(4克）於45°C下溶解於DCM (10毫升）與醋酸 (5.6毫升）中。添加氣化鋅（5.5克），接著是氰醋酸（3.5克 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------#辦衣------、訂--------§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 494101 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) )。將混合物在120°C下攪拌3小時，然後在160°C下10小時 。添加水，並將混合物以DCM萃取。有機層以K2C03 10% 洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘留物藉管柱層 析於矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 96/4八).2 )，自2-丙酮/ DIPE結晶，過濾並乾燥，產生1.95克（45% )(土）-4-(3-氯苯基）-卢-(4-氣苯基）-1,2-二氫-l-甲基-冷-(1_甲基-1H-咪峰-5-基）-2-氧基查琳丙腈；（化合 物25，熔點 151.3°C) ° 實例B.12 將硫酸（1毫升）逐滴添加至乙腈（30毫升）中，同時攪拌 。添加化合物3 (3克）。將混合物於80°C下攪拌3小時，然 後冷卻。添加K2C03 1〇%，並將混合物以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，乾燥（MgS04)，過濾及蒸發溶劑至乾燥。使 殘留物（3·58克）溶解於2-丙酮中，並轉化成乙二酸鹽（1 : 1)。濾出沉澱物，乾燥及自2-丙酮/CH30H結晶。濾出沉 澱物並乾燥，產生35克（92%)(土）-N-[(4-氣苯基）[4-(3_ 氯苯基）-1,2-二氫-1-甲基-2-氧基-6-喳啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]乙醯胺乙烷二酸鹽（1 : 1)(化合物56)。 實例B.13 將NH3(水溶液）（40毫升）於室溫下添加至中間物4 (7克） 與THF(40毫升）之混合物中。將混合物在8〇°C下攪拌1小時 ，然後使其水解並以DCM萃取。分離有機層，乾燥（MgS04 )，過濾及蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析於矽膠上純化（溶 離劑：甲苯/2-丙醇/ΝΗ40Η 80/20/1)。收集純溶離份， -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 494101 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) 並蒸發溶劑，產生4.4克（土）-6-[胺基（4-氣苯基）（i-甲基一 111-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-氣苯基）-1-甲基-2(11〇-嗜啉 酮（化合物14)。 實例B.14 2使化合物36 (6.2克）在DCM (140毫升）中之溶液冷卻， 並逐滴添加三溴基硼垸（32毫升）。使混合物於室溫下攪拌 兩天。將混合物傾倒至冰水中，以NH3 (水溶液）驗化及以 CHsCh/CHsOH萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)，過濾及 蒸發溶劑直到乾燥，產生6克（100%)(土）-6-[(4-氣苯基）-羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-羥苯基）-1-甲基-2(1H)-喳啉酮（化合物54) 〇 實例B.15 將化合物54(2·5克）、2-氣-N，N-二甲基-乙胺（1.9克）及 碳酸鉀（2·2克）在ACN(50毫升）與DMF(50毫升）中之混合物 ，在100°C下攪拌過夜。蒸發溶劑直到乾燥。使殘留物溶 於CH2C12 /水中，並傾析。使有機層乾燥，過濾及蒸發溶 劑。殘留物（2·7克）藉管柱層析於矽膠上純化（溶離劑： CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0.1 至90/10/0.1)。收集純溶 離份並蒸發溶劑。在2-丙酮中使殘留物轉化成乙烷二酸鹽 (1 : 1)。濾出沉澱物，以2-丙酮/乙醚洗滌及乾燥。使殘 留物轉化成其自由態鹼。濾出沉殿物及乾燥。殘留物自乙 醚結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生0.35克（12%)(土）-6-[ (4_氣苯基）羥基（1-曱基-1H-咪唑-5-基）甲基]_4-[3-[2-( 二甲胺基）乙氧基]-苯基]-1 -甲基-2(1H)-喳啉酮（化合物 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 ΧΜ7公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 494101 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 62) 〇 豊例Β·16 將q(12克）添加至化合物90 (6克）與吡徒（72毫升）之 混合物中。將混合物攪拌及回流6小時。添加冰水。濾出 沉澱物，以水洗滌及溶於DCM中。分離有機層，乾燥（MgS〇4 )，過濾及蒸發溶劑直到乾燥。殘留物藉管柱層析於矽膠 上純化（溶離劑·· CH2C12/CH30H/NH40H 97.5/2.5/0· 1)。 收集純溶離份及蒸發溶劑。殘留物自2-丙酮/乙醚結晶， 濾出沉澱物並乾燥，產生1克（土）-4-(3-氣苯基）-6-[(4_ 氣苯基）（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1 -甲基-2(1H)-。奎 啉硫酮（化合物128)。 1ΜΛΛ1 將氣化乙基丙二醯（6·4毫升）在DCM(50毫升）中之混合物 ，於室溫下逐滴添加至中間物（6-d)(15克）與吡啶（1〇·7毫 升）在DCM(150毫升）中之溶液内。使混合物於室溫下授拌 過夜。添加水’並將混合物傾析。使有機層乾燥（MgS04) ，過濾及蒸發溶劑。殘留物（21克）藉管柱層析於矽膠上純 化（溶離劑：CH2CI2 / 2-丙醇/ ΝΗ4〇Η 92/8/0.4)。收集所 要之溶離份旅蒸發溶劑，產生克（⑼％)(士氣 苯基）-6-[(扣氯苯基）羥基（1-曱基-1H-咪咬-5-基）甲基]— 1,2-二氫-2-氧基-3-喳啉羧酸乙酯（化合物144)。 實例B.18 a)將氣化苯甲酿（3.1毫升）於DCM (25毫升）中之混合物 ，於室溫下逐滴添加至中間物（6-d)(7克）與吡啶（5亳升） -42 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) M規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本覓)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ------B7 __ 五、發明説明（41 ) ~ 在DCM (70毫升）中之溶液内。使混合物於室溫下攪拌45分 鐘。添加水並將混合物傾析。使有機層乾燥（MgS〇4)，過 遽及蒸發溶劑，產生8.8克（土）-N-[2-(3-氣苯甲酿基）—4-[(4 —氣苯基）羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]苯基]苯乙 醯胺（中間物7)。使用產物無需進一步純化。 b)將第三··丁醇鉀（8.7克）添加至中間物7(8.8克）在DME (7〇亳升）中之混合物内。將混合物在50°C下攪拌3小時。 添加水（5毫升），並蒸發溶劑，產生8.5克（士）-4-(3-氣苯 基）—6-[(4_氣苯基）羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-3-苯基-2(1H)-嗜p林酮（化合物140)。 勤 J Β·19 使MW水溶液）（150毫升）冷卻至5°C。添加（土）-4-(3-氣苯基）-卜甲基-6-[l-(4-甲基苯基）-l-(4-甲基-4H-吡洛-3-基）乙基]-2(lH)-喳啉酮鹽酸鹽（16·68克）在THF(150亳 升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，傾析及以醋 酸乙酯萃取。使有機層乾燥（MgS〇4)，過濂及蒸發溶劑直 到乾燥。使反應進行兩次。將殘留物合併及藉管柱層析於 矽膠上純化（溶離劑：甲苯/2-丙醇/ΝΗ40Η 70-29-1)。 收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物自CH2C12/CH30H/CH3CN 結晶。濾出沉澱物及蒸發母層直到乾燥，藉管柱層析純化 (溶離劑：CH30H/NH40Ac (0.5%，於H20中），70/30)。收 集兩份純溶離份，並使其溶劑蒸發直到乾燥。使溶離份2 自CH2C12 /乙醚再結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生〇·8克（ 土）-6-[胺基（4-氣苯基）（1_甲基-1H-咪唑-5-基）甲基卜3- -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 494101 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（42 ) 氣-4-(3-氣苯基）-1-甲基-2(1H)-嗜琳酮（化合物143)。 實例Β·20 將硫酸（1毫升）於室溫下添加至化合物3 (3.5克）在甲氧 基乙猜（1〇毫升）中之溶液内，並將混合物於80°C下攪拌並 加熱3小時。使混合物冷卻，倒入冰中，以NH3 (水溶液) 鹼化及過濾。使沉澱物溶於DCM中。分離有機層，乾燥（ MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析於矽膠上純 化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 96/V0.3)。收集純溶 離份並蒸發溶劑。使殘留物轉化成鹽酸鹽（1 : 1)並自ACN 結晶。將沉澱物過濾並乾燥，產生2.5克（58%)(土）-N-[( 4-氣苯基）[4-(3-氣苯基）-1,2-二氫-1-甲基-2-氧基-喳口林 基](1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-2-甲氧基乙醯胺單藍酸 盥（化合物89)。 眚例B.21 將中間物（4)(3.3克）在THF(10毫升）中之溶液，於室溫 下逐滴添加至曱胺在水（40毫升）中之溶液内。將混合物在 80°C下攪拌45分鐘，溶於水中並以DCM萃取。分離有機層 ，乾燥（MgS04)，過;慮及蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析於 矽膠上純化（溶離劑：CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0·3及95 /5/0.3)。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物自乙醚結晶 。將沉澱物過濾並乾燥，產生0.89克（28%)(± )-4-(3-氣 苯基）-6-[(4-氯苯基）（曱胺基）（1-曱基-1Η-咪唑-5-基）曱 基]-1-甲基-2(1Η)-喳啉酮單水合物（化合物61)。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 一 li 494101 A7 B7 五、發明説明（43 ) 表1至8列出根據上述實例之一所製備之化合物，且表9 列出按上文實驗部份所製成化合物之碳、氫及氮之實驗（ 欄標題π實驗値’’）與理論（欄標题"理論值”）元素分析値。 —--------·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ I# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（44
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 編眈 實例 编號 R1 R4a RS 物理數據 3 B.1 ch3 ch3 OH mp. 233.6°C 4 B.3 ch3 ch3 OCH3 mp. 14(M60°C; .C2H2〇4 ·η2〇 5 B.6 ch3 ch3 H mp. 165°C; •c2h2〇4 ·η2〇 6 B.5 ch3 CH2CH3 H mp. 180°C; .C2H2O4 .l/2H2〇 7 B.2 H CH3 H mp· 26(TC 8 B.2 H (ch2)3ch3 OH - 9 B.4 ch3 (ch2)3ch3 OH mp. 174eC 10 B.3 H ch3 OCH2COOCH2CH3 mp. 185eC; .3/2C2H2〇4 11 B‘3 ch3 CH3 〇(ch2)2n(ch3)2 mp. 120°C 12 B.7 ch3 ch3 ch3 mp· 210eC; .C2H2O4 13 Β·7 ch3 ch3 CH2CH3 mp. 196eC; .C2H2O4 14 Β.13 ch3 ch3 nh2 mp. 220°C 72 Β·13 ch3 ch3 NHo .3/2-(E)-C4R!〇4 73 Β.13 ch3 CH3 nh2 •2HC1 74 B.8b ch3 ch3 nh2 (A) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（45) TZZJ 彳1^4勿 編號 實例 編號 R1 R4a R8 物理數據 1 ώ -¾ 75 B.8b ch3 ch3 NI-I2 (B) I [人: 15 B.3 ch3 ch3 0(CH2)3〇H mp. 135°C ____i 16 B.3 ch3 ch3 〇(CH2)2CH3 mp. 180〇C; •C2H2〇4.3/2(H2〇) 17 B.3 ch3 ch3 0(CH2)2〇-C6H5 mp. 144eC; •3/2(C2H2〇4) 18 B.2 H CH(CH3)2 .OH - 19 B.4 ch3 CH(CH3)2 OH mp. 2549C 20 B.2 H (Ch2)2〇ch3 OH mp. 112°C 21 B.4 ch3 (CH2)2〇CH3 OH mp. 192〇C 22 B.3 ch3 CII3 〇(CH2)2〇H mp. 198°C 23 B.8a ch3 CH3 OH mp. 150-200〇C; (A); .C2H204 24 B.Sa ch3 CH3 OH mp. 150-200〇C; (B); .C2H2〇4 25 B.ll ch3 ch3 ch2-cn mp. 154〇C 27 B.2 H (CH2)3〇CH3 OH - 28 B.4 ch3 (CH2)3〇CH3 OH mp. 196〇C; .Ή2Ο 29 B.3 ch3 ch3 0(CH2)3〇CH2CH3 mp. 105°C; 1 •3/2(H2〇） 31 B.2 H ch3 OH > 260eC 32 B.6 ch3 (CH2)2〇CH3 H mp. 140°C; f ! .3/2(C〇H2〇4) 1 33 B.6 ch3 (CH2)3〇CH3 H mp. 1803C; .HC1 56 B.12 ch3 ch3 -NHCOCH3 .C2H2O4. 58 B.ll ch3 ch3 -CH2COOCH2CI-I3 .C2H2〇4.3/2(H2〇) 60 B.ll ch3 ch3 1-咪σ坐基 - 61 B.21 ch3 ch3 -NH-CH3 mp· 1649C 65 B.2 H (ch2)3s〇ch3 OH •h2o 66 B.13 ch3 ch3 -N(CH3)2 .2C2H2〇4.H2〇 mp. 16CTC 67 B.13 ch3 ch3 -NH-(CH2)2〇CH3 mp. 216°C 68 B.13 ch3 ch3 • -nh-(ch2)2-〇h - 69 B.7 ch3 ch3 -CH2C1 .2C2H2〇4 j mp. 22〇eC 70 B.7 ch3 ch3 -CH2Br - 71 氺 ch3 ch3 -CH〇OH .2C2H2〇4 76 B.4 -(CH2)?〇CH3 CI~h OH mp. 150’C -47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101 A 7 B7 五、發明説明（46 )
編號 實例 編號 R1 R4a R8 物理數據|| 77 氺 ch3 ch3 -CH20CH3 .2C2H204 fe mp.l66°C 78 B.13 ch3 ch3 -NH-OCH3 mp. 170°C 79 B.20 ch3 ch3 -NH-CONH2 •2H2〇 80 氺氺 ch3 ch3 -CH2CONH2 - 81 B.13 ch3 ch3 -ΝΉ-ΟΗ - 82 Β·13 ch3 ch3 -NH(CH2)2N(CH3)2 - 83 Β.4 (ch2)2n(ch3)2 ch3 OH •3/2C2H2O4 .3/2H2〇 mp. 200 °C 84 * ch3 ch3 -CH2N(CH3)2 .C2H2O4 mp. 210°C 85 Β.4 ch3 ch3 -N(CH3)2 - 86 Β.4 ch3 ci-i3 NHCOCH2N(CH3)2 - 87 Β.4 ch3 ch3 -nh(ch2)9ch3 - 88 Β.4 ch3 ch3 -NH(CH2)2NH2 - 89 Β.20 ch3 ch3 -NHCOCH20CH3 .HC1 mp. 220〇C 90 Β.6 ch3 ch3 H - 91 Β.20 ch3 cn3 -NI-ICOCH2C6H5 .C2H2〇4*H2〇 mp. 170eC 92 Β.20 cii3 CII3 -nhcoc6h5 mp. 24TC 93 Β.20 ci-i3 CI-I3 -NHCOCONI-L· .C2H2〇4.H2〇 mp. 186°C 94 Β.13 ch3 CFh -nhc6h5 mp· 165。。 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :藉化合物70之官能基轉換製成 _ *··藉化合物25之官能基轉換製成察專
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 494101
A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 蔡專 勿 編號 實例 編號 R1 R2 R4a R5 R8 -1 物理數據 ώ 7-: 1 B.1 ch3 H ch3 H OH mp. >250°C 5 2 B.5 ch3 H ch3 H H mp. 100-110°C 26 B.1 ch3 3-C1 ch3 2-CH3 OH mp. 200°C 30 B.6 ch3 3-C1 ch3 2-CH3 H mp· 12014CTC; .3/2(C2H2〇4).H2〇 34 B.1 ch3 3-0-CH2-CH3 ch3 H OH mp. 190eC 35 B.6 ch3 3-0-CH2-CH3 ch3 H H mp. 160-180。。； •HC1.H2〇 36 B.1 ch3 3-0-CH3 ch3 H OH mp. 210°C 37 B.1 ch3 3-0-(CH2)2-CH3 CII3 H OH mp. 150-160°C 38 B.1 CII3 3-〇-(c[i2)3-ai3 CII3 II on mp. 150-160°C 49 B.1 ch3 4-0-CH2-CH3 ch3 H OH mp. 184.2〇C 50 Β·1 ci-i3 3-0-CH-(CII3)2 CIi3 H OH mp. 147.rC 51 Β.6 ci-i3 3-〇-(CH2)3-CH3 ch3 H II mp. 164.2°C; •3/2(C2H2〇4) 52 Β.6 ch3 3-0-(CH2)2-CH3 ch3 H H .3/2(C2H204) 53 Β.6 CII3 3-〇-CH-(CH3)2 CI-I3 II H mp. 133.9°C; .C2H2O4.H2O 54 Β.14 ch3 3-OH ch3 H OH - 64 Β.10 ch3 3-OH ch3 H OH .HCl.HoO 55 Β.6 ch3 3-OH ch3 H H mp. >250〇C 57 Β.1 ch3 2-OCH2CH3 ch3 H OH - 59 Β.13 ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 - 95 B.8a ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 (A) 96 B.8a ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 (B) 62 Β·15 ch3 3-〇(CH2)2N(CH3)2 ch3 H OH - 63 B.ll ch3 3-〇(CH2)2-〇H ch3 H OH - 97 B.1 ch3 3-CH9CH3 ch3 H OH - 98 Β.13 ch3 3-CH2CH3 ch3 H ΝΙ-Ϊ2 mp. 240°C 99 B.1 ch3 3-(CH2)2CH3 ch3 H OH - 100 Β.13 ch3 3-(CH2)2CH3 ch3 H nh2 * - 101 * ch3 3-0-(CH2)2〇CH3 ch3 H OH 3/2(C2.H2〇4) mp. 193°C 102 B.1 ch3 3-CH3 CII3 H OH mp. >250〇C 103 Β.13 ch3 3-CH3 ch3 H nh2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（48 ) 萘專 中彳:1 細勿 編號 货例 編號 R1 R2 R4a R5 R8 物理數據 曰 津 104 B.1 ch3 3-Br CII3 II on -- 两: 105 B.13 CII3 3-Br CII3 H nh2 - 106 B.1 CH3 3-O-CF3 CH3 H OH - 107 B.13 ch3 3-O-CF3 ch3 H nh2 mp. 168eC 108 B.1 ch3 3-C6H5 ch3 H OH - 109 B.13 ch3 3-C6H5 ; ch3 H nh2 - 110 B.1 ch3 3-F ch3 H OH - 111 B.13 ch3 3-F ch3 H nh2 mp. >250eC 112 B.1 ch3 3-(E)-CH 二 CH-CH3 ch3 H OH mp. >250°C 113 B.2 H 3-C1 ch3 3-C1 OH - 114 B.4 ch3 3-C1 ch3 3-C1 OH - 115 B.1 ch3 3-C1 H 3-CH3 OH - 116 B.4 ch3 3-C1 ch3 3-¾ OH - 117 伞氺 ch3 3-CN ch3 H OH - 160 B.1 ch3 3-CFs ch3 H OH - 表3 藉化合物54之官能基轉換製成 藉化合物104之官能基轉換製成
中利 !: ， P . Ίmm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 师.人
秘勿 編號 實例 編號 R1 Rs 物理數據 39 B.4 CH2C〇NHCH(C〇〇CH3):CH2CH(CH3)2) Η mp· 24CTC (S) 40 Β·4 CH2-2- 4 π休基 Η mp. 240°C; .2 HC1 41 Β.4 CH2CONHCH(COOCH3)：CH2CH(CH3)2) OH mp. > 260°C (S) -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（49 表4 ··
ch3 WM 中利| 職勿 編號 實例 編號 R2 R4 R5a R6 R8 物理數據 42 B.6 Η H H 4-C1 H mp. 170°C; .C2H2O4 .1/2 H2O 43 B.10 Η H H 4-C1 OH mp. 180°C; .H2O 44 B.5 Η H CH3 4-C1 H mp. 152°C 45 B.6 3-C1 H H 4-C1 H mp. 175eC; .C2H2〇4 46 B.5 3-C1 H CH2CH3 4-C1 H mp. 132〇C; <〇2Η2〇4 47 B.5 3 - Cl H ch3 4-C1 H mp. 115°C; .3/2 C2H2〇4 48 B.9 3-C1 H ch3 4-C1 OH mp. 230〇C 118 B.4 3-C1 3-CH3 ch3 4-C1 OH mp. 222°C · WM 利 曾代 璋埋 師人 表5 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ch3 i匕合物編號 實例編號 -R2-R3- R6 R8 119 B.l -0-CH2-0- 4-C1 OH 120 Β·13 -0-CH2-0- 4-C1 nh2 121 B.l -0-CH2-CH2-0- 4-C1 OH 122 Β.13 -0-CH2-CH2-0- 4-C1 nh2 123 B.l -O-CH-CH- 4-C1 OH -51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101 A7
7 B 五、發明説明（5〇 表6 :
麵φ Η 1-1 丨.Μ 蜂现I l j R，八
C1 化合物 編波 實例 編號 X R2 R3 r16 R8 物理數據 124 125 126 127 128 B.1 B.13 B.1 B.1 B.16 〇 〇 〇 〇 S 雙鍵 雙鍵 單鍵 單鍵 金鍵 3-OCH3 3-OCH3 3-C1 3-CI 3-C1 4-OCH3 4-OCH3 Η Η Η 5-OCH3 5-OCH3 Η Η Η OH νη2 OH on Η mp. 230〇C mp. 218°C .C2H2O4 mp. 160°C 表
薯«丨^:’1!人； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 齡物 編號 實例 編號 R1 R17 r18 R19 R8 物理數據 129 Β.Γ7 Η CN H H H - 130 Β·4 ch3 CN H H H mp. 202°C 131 Β.17 Η CN H H OH - 132 Β.4 ch3 CN H H OH - 133 Β.17 Η CN H H -ch2cn - 134 Β.4 ch3 CN H H -ch2cn mp. 138°C 135 Β.18 Η ch3 H H OH • 136 Β.4 ch3 ch3 H H OH - 137 Β.13 ch3 CH3 H H nh2 mp. >250°C 138 Β.18 Η C6Hs H H H - 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（51 ) 化如勿 編號 實例 編號 R1 R17 R18 r19 R8 物理數滅: 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 161 Β·4 Β.18 Β.4 Β.13 Β.13 Β.17 Β.4 Β.1 Β.13 Β.1 Β.1 Β.1 Β.1 Β.1 CH3 Η CH3 ch3 ch3 H CI-I3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 Cl -cooch2ch3 -COOCH2CH3 H H H H H H H H H H H H H H 8-CH3 8-CH3 7-Cl 7- CH3 5-CH3 8- OCH3 7-CH3 H H H H H H H H H H H H H 8-CH3
H OH OH nh2 nh2 OH OH OH NH2 OH OH OH OH OH .3/2(C2H204) mp. 180°C f •H2〇
mp. 255°C 利 叮弋 埋 人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 8 表 2 R 〇
¾丨： • 'V曾淖一f i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化劍勿 編號 實例 編號 R2 R3 R6 R7 R8 物理數據 152 B.1 3-OCH2CH3 Η 4-OCH2CH3 Η 〇Η .3/2(C2H2〇4) 153 B.1 3-C1 Η Η Η 〇Η - 154 B.1 3-C1 Η 4-CH3 Η 〇Η - 155 B.1 3-C1 Η 4-OCH3 Η 〇Η - 156 B.1 3-C1 Η 4-CF3 Η 〇Η - 157 B.1 3-C1 Η 2-C1 4-C1 〇Η - 158 B.1 3-C1 5-C1 4-C1 Η 〇Η - 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（52 編波 159 162 163 164 表 -CH=CH-CH=CH-
物理數攄 mp. 169°C .C2H2O4.H2O; mp.分解 > 11TC •C2H2O4 :R6與R7—起採用而形成苯基部份上位置3與4間之二價基團 化合物 編號 碳 實驗值 氫 實例 編珑 B.1 B.1 B.1 B.1 R2
3-C1 3-C1 R3 R6 R7 R8 Η Η Η Η 理論值 4-C1 4-S-CH3 4-N(CH3)2
H H H
OH OH OH OH 實驗值 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 57 58 59 60 62 63 64 65 68 71 73 74 75 79 80 81 82 85 86 87 67.78 58.59 69.68 65.89 66.51 66.64 62.20 58.90 64.29 60.68 54.33 66.64 66.26 59.89 64.27 64.27 65.98 66.20 64.83 69.63 69.66 58.50 69.80 66.67 68.56 67.50 6L60 59.59 65.29 60.62 57.67 66.26 66.26 59.16 65.54 64.17 66.43 67.31 64.81 70.58 4.82 4.58 5.38 4.35 5.74 5.29 4.70 4.42 4.87 3.86 4.51 4.28 4.39 4.65 4.71 4.44 5.88 5.22 4.96 6.88 54 - 理論值 5.24 4.76 5.45 4.29 5.75 5.08 4.79 4.66 4.91 4.24 4.30 4.53 4.53 4.79 4.55 4.39 5.57 5.06 5.09 6.72 氮 實驗值 理論值 ti ，代 7.83 5.96 11.06 11.30 9.67 7.63 7.97 6.79 10.13 6.87 9.26 11.33 11.30 12.18 10.36 10.92 11.61 10.44 12.12 8.70 8.40 6.20 11.23 12.96 10.32 8.14 7.98 7.19 10.50 7.07 9.96 11.45 11.45 12.32, 10.54 11.09 12.49 10.83 12.19 8.90 I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 494101 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 疒山 石反 氫 氮 編號 赏驗值 理論值 實驗值 理論值 實驗值 理論僅F ___Τί 88 65.21 65.42 5.10 5.11 13.22 13.15 97 71.38 71.97 5.60 5.41 8.17 8.68 L- 98 71.38 72.11 5.58 5.63 11.31 11.60 100 71.92 72.50 5.65 5.88 10.92 11.27 103 70.72 71.71 5.42 5.37 11.80 11.95 104 60.56 60.63 3.99 3.96 7.84 7.86 105 60.33 60.75 3.72 4.15 10.28 10.49 106 62.37 62.29 3.71 3.92 7.71 7.78 108 74.22 74.50 4.94 4.93 7.83 7.90 109 74.17 74.64 5.23 5.12 10.60 10.55 110 68.17 68.43 4.28 4.47 8.75 8.87 115 65.98 66.13 4.08 4.32 8.53 8.57 116 66.49 66.67 4.38 4.60 8.47 8.33 117 67.97 69.93 4.60 4.40 11.14 11.65 120 67.35 67.40 4.62 4.65 11.14 11.23 121 67.32 67.77 4.72 4.71 7.78 8.18 · 122 67.88 67.90 4.72 4.91 10.88 10.92 123 69.75 70.23 4.77 4.47 8.06 8.47 128 65.88 66.12 4.24 4.32 8.37 8.57 132 65.20 65.25 3.77 3.91 10.42 10.87 136 66.77 66.67 4.64 4.60 8.34 8.33 142 69.26 70.09 4.42 4.63 9.59 9.91 145 6436 64.06 4.19 4.48 7.49 7.47 148 61.88 61.79 3.65 3.84 7.88 8.01 150 66.56 66.67 4.64 4.60 8.08 8.33 151 64.76 64.62 4.86 4.45 7.80 8.07 153 70.99 71.13 5.17 4.86 9.25 9.22 154 71.67 71.56 5.08 5.15 9.14 8.94 158 61.72 61/79 3.76 3.84 7.96 8.01 ' 159 69.28 69.50 5.21 5.29 10.01 10.13 160 62.71 64.19 3.91 4.04 7.36 8.02 -55 - ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 ________B7 五、發明説明（54 ) - C.藥理學實例 實例d:抑制法迄羞 人類法呢基蛋白質轉移碑基本上係按已被描述之方式製 成（Y· Reiss等人之方法：酶學方法上之相關事物 ，24卜紙溯）。使用已在無毛輕中經生長成固體腫 瘤或經生長成單層細胞培養物之Kirsten病毒轉化之人類 骨肉瘤（KH0S)細胞（美國培養物類型收集處，R〇ckviUe，' MD，USA)，作爲人類酵素來源。短暫地將細胞或腫瘤在含 有50 mM Tris、1 mM EDTA、1 mM EGTA 及0.2 mM 氟化苯 基甲績酿之緩街劑（pH値7· 5)中均化。使勻漿在28, 〇〇〇克 下離心60分鐘，並收集上層清液。製備3〇 — 5〇%硫酸銨液 份，並將所形成之沉澱物再懸浮於小（1〇至2〇毫升）體積之 透析緩銜劑中，其中含有20 mM Tris、1 mM二硫基蘇糖醇 及20 " M ZnCl2。使硫酸铵液份對著相同緩街劑之兩次改 變經透析過夜。將已透析之物質塗敷至10 X 1公分之Q快 速流動瓊脂糖（Pharmacia LKB生物科技公司，Piscataway ，NJ, USA)，其已使用經補充0·05 M NaCl之100毫升透析 緩衝劑預先達成平衡。將管柱使用另外50毫升透析緩衝劑 加上0·05 M NaCl·洗滌，接著以在透析緩衡劑中製備之0 05 Μ至0·25 M NaCl梯度液洗滌。以在透析緩銜劑中製成之 0.25至1·0 M NaCl線性梯度液，溶離酵素活性部份。收集 含有4至5毫升體積管柱溶離液之溶離份，並分析法呢基蛋 白質轉移ί每活性。將具有酵素活性之溶離份匯集，並補充 100/iM ZnCl2。將酵素試樣冷凍儲存於_70°C下。 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 494101 A7 ________B7 五、發明説明（55 ) 法呢基蛋白質轉移酶之活性，係使用法呢基轉移酶[3H] 閃爍接近檢測（Amersham International pic·，England) ，在由製造者所指定之條件下度量。爲檢測此酵素之抑制 劑，將〇·2〇 " Ci之[3H]-焦磷酸法呢酯受質及生物素化層 狀B肽受質（生物素-YRASNRSCAIM)與待測化合物在包含5〇 mM HEPES、30 mM MgCl2、20 mM KC1、5 mM二硫基蘇糖醇 、0.01%Triton X-100之反應緩衡劑中混合。將待測化合 物輸送在10微升體積之二甲亞飆（DMS0)中，以在最後體積 100微升中達成1與10微克/亳升之濃度。使反應混合物溫 熱至37°C。藉由添加20微升稀的人類法呢基蛋白質轉移酶 ，使酵素反應開始。添加足夠酵素製劑，以在37°C下之反 應培養60分鐘期間產生4000至15000 cpm間之反應產物。 藉由添加停止/閃爍接近珠粒試劑（Amersham)，使反應終 止。使反應產物[3H]-法呢基（Cys)_生物素層狀B肽捕獲在 鏈黴胺基酸連結之閃爍接近珠粒上。於待測化合物存在或 不存在下所合成之[3H]_法呢基-(Cys)-生物素層狀B肽之 量，係藉由在Wallac 1480型Microbeta液體閃爍計數器 上計數，以cpm定量。產物之cpm被認爲是法呢基蛋白質 轉移胃每活性。於待測化合物存在下所發現之蛋白質法呢基 轉移酶活性，係被正规化成10%DMS0存在下之法呢基轉移 百每活性，並以抑制作用百分比表示。在個別研究中，一些 顯示50%或較大法呢基蛋白質轉移|每活性抑制作用之待測 化合物，係針對酵素活性之濃度依存性抑制作用進行評估 。待測化合物在此等研究中之作用，係被計算爲IC50 (待 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —^1 _ 1 1- . I 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 B7 五、發明説明（56 )
測化合物產生50/。酵素活性抑制作用之濃度），其係利用 由R. I油㈣醫藥研究所咖叫η_, pA, 科學資訊部π ’在m電腦上所撰窝之腿5Q電腦程式。 表10 I 化合物編號 1 2 3 4 5 7 12 15 24 25 29 34 35 36 37 39 42 45 52
6.0 8.0 1.7 24 25 1.6 4.2 18.4 2.7 2.2 57 1.6 0.39 2.8 10.1 0,59 910 1000 5.7 58 59 60 61 63 64 66 67 69 71 74 75 95 96 97 98 99 100 146 2.8 0.14 0.62 1.1 1.0 11.6 4.0 5.9 3.4 26 100 0.86 57 0.11 2 6 1 0 68 9 4 7 52 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例C j ·經Ras二^[^麵胞表現型回復檢測" 活化致癌基因之插入，譬如突變種ras基因進入老鼠 3T3細胞中，會使細胞轉變成經轉化表現型。此等細胞變 成生瘤性，在半固體培養基中顯示固著獨立生長，並失去 接觸抑制作用。接觸抑制作用之喪失，會產生已不再形成 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 297公釐^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494101 A7 _ _ B7 五、發明説明（57 ) 均勾單層之細胞培養物。反而是，細胞堆積成多細胞小瘤 ，並在塑膠組織培養盤中生長至極高飽和密度。藥劑，譬 如蛋白質法呢基轉移碑抑制劑，其會使經ras轉化之表現 型回復，以使培養物中之細胞恢復均勻單層生長式樣。此 種回復作用可容易地藉由計數細胞在組織培養板中之數目 加以監控。與已被回復成未經轉化表現型之細胞相較，經 轉化之細胞會達成較高細胞數目。會使經轉化表現型回復 之化合物，應會在帶有ras基因突變之腫瘤中產生抗腫瘤 作用。 方法： 化合物係在藉T24活化之人類H-ras基因所轉化之NIH 3T3細胞之組織培養物中篩選。在每井（9.6平方公分表面 積）200,000個細胞之初始密度下，將細胞接種於六-井群 集組織培養板中。將待測化合物立即添加至3.0微升DMSO 體積中之3.0亳升細胞生長培養基中，其中DJJS0在細胞生 長培養基中之最後濃度爲0.1%。待測化合物係在5、1〇、 50、100及500 nM濃度下操作，且伴隨著經DMS0處理之媒 液對照組。（如果在5 nM下發現高活性，則待測化合物係 在甚至更低濃度下測試）。使細胞增生72小時。然後，使 細胞在1.0毫升胰蛋白I每-EDTA細胞解離培養基中分開，並 在Coulter粒子計數器上計數。 度量： 以每井之細胞數表示之細胞數目，係使用Coulter粒子 計數器度量。 -59 - 本紙張尺度適财關家標準（CNS)⑽胳（2丨Gx297公董） 衣------訂—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 494101 A7 B7 待測化合物％抑制作用二[卜- 五、發明説明（58 ) 所有細胞計數均藉由減去200,000 ,對最初細胞輸入密 度作修正。 對照細胞計數二[以DMS0媒液培養之細胞之細胞計數- 200,000] 〇 待測化合物細胞計數=[以待測化合物培養之細胞之細 胞計數-200,000]。 待測化合物細胞計數 對照細胞計數]x 若有足夠數據可採用，則計算ICso (意即抑制5〇%酵 活性所需要之待測化合物濃度），摘錄於表丨丨中。❹、 -------—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 I標 k豕 i國 國 -中 用 適 度 尺 張 一紙 本 494101 A7 B7 五、發明説明（59 ) 表 η : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 IC5〇 (nM) Co. No. IC5〇 (nM) 1 5 32 88 136 % 12 66 89 24 14 3.8 91 47 βΤ 22 63 92 218 23 395 93 45 24 16 94 62 25 86 96 0.78 29 345 98 15 34 3.0 100 11 35 3.4 101 366 39 104 102 24 40 340 104 4.5 56 23 105 3.8 58 96 107 12 59 0.4 109 409 60 70 111 16 61 310 112 18 63 53 119 46 66 19 120 7 67 51 122 133 68 35 123 41 69 14 125 128 71 288 126 208 72 4.6 128 177 73 6.1 130 3.2 74 100 130 547 75 1.7 137 655 76 18 143 82 78 4.6 146 65 79 657 148 25 80 500 152 67 81 83 153 3.5 83 174 154 4.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4.94101 A7 B7 五、發明説明（60 ) j匕合物編號 __ IC50 (nM) Co. No. IC50 (nM) 84 231 155 69 86 91 156 25 87 251 160 40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :"走呢基蛋白質棘移μ抑制劑鯖發性腫瘤模式" 法呢基蛋白質轉移胃每，會催化衍生自焦磷酸法呢酯之法 呢基部份之共價黏附至致癌基因產物P2iras。這會導引 P2lfas黏附至漿膜。一旦黏附至漿膜，p21ras之突變種或 致癌基因形式將會提供惡性腫瘤細胞之轉化與未經控制生 長之信號。因此，蛋白質法呢基轉移酶之抑制劑，將會防 止P21ras之薄膜黏附，及抑制經ras-轉化腫瘤之生長。 將無毛老鼠以1 X 1〇6之T24活化之人類H-ras基因轉化 NIH 3T3成纖維細胞（T24細胞），以皮下方式接種在腹股 溝區域。經過三天以使腫瘤變成確立後，經由口腔途徑開 始使用待測化合物治療。待測化合物係溶解於〇· IN HC1溶 液中之20%/?-環糊精中，並以每10克老鼠體重ο·〗毫升化 合物溶液經口服投藥。例行使用劑量爲6.25、12.5及25毫 克/公斤。於隨後進行之15天治療期間，監測體重與腫瘤 大小。於治療結束時，使動物犧牲並將腫瘤稱重。 "平均媒液治療之腫瘤重量”，係定義爲使用待測化合物 治療之10至15隻老鼠之平均腫瘤重量。 平均腫瘤重量n，係定義爲未使用待測化合物治療之10 至15隻老鼠之平均腫瘤重量。 I 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494101 A7 B7 五、發明説明（61 ) 平均腫瘤重量 最後腫瘤重量降低％=[卜-]X 1〇〇% 平均媒液治療腫瘤重量 表12 : 化合物編號 最後腫瘤重量降低％ 於25毫克/公斤劑量下，每日兩次口服 14 66% 34 56% 35 39% 56 42% 59 56% 75 86% D.組合物實例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下述配方係舉例説明根據本發明之典型藥學組合物，其 係呈適合對溫血動物系統或局部投藥之劑量單位形式。 在整個此等實例中使用之"活性成份Π(Α·Ι·)，係關於式 (I )化合物，其藥學上可接受之酸或鹼加成鹽或立體化學 異構物形式。 實例D.1 : 口服溶液 將9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶解於 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494101 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 4升煮沸純水中。在3升此溶液中，首先溶解1〇克2,3-二趣 丁二酸，及接著是20克Α,Ι·。將後述溶液與前述溶液之其 餘部份合併，並於其中添加12升l，2,3-丙垸三醇與3升花 楸醇70%溶液。將40克糖精鈉溶解於〇·5升水中，並添加 2亳升紅複盆子及2亳升醋栗精。將後述溶液與前者合併， 添加水足量至體積20升，提供每一茶匙量（5毫升）包含5亳 克Α·Ι·之口服溶液。將所形成之溶液填充於適當容器中。 豐例D.2 :膠橐 · 將20克Α· I ·、6克月桂基硫酸鈉、56克澱粉、56克乳糖 、0.8克膠質二氧化碎及1.2克硬脂酸鎂，一起激烈攪拌。 接著將所形成之混合物填入1000個適當硬明膠膠囊中，各 包含20毫克A. I ·。 D.3 :塗膜片劑 左童1核芯之製備 將100克Α· I ·、570克乳糖及2〇〇克殿粉之混合物充分混 合，接著以5克十二基硫酸鈉與1〇克聚乙烯基四氫吡咯酮 在約200毫升水中之溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾、乾 燥及再篩濾一次。然後添加100克微晶性纖維素及15克氫 化植物油。將整體充分混合並壓製成片劑，獲得10,000個 片劑，各包含10毫克活性成份。 塗層 於10克甲基織維素在75毫升變性乙醇之溶液中，添加5 2乙基纖維素在150毫升二氣甲烷中之溶液。然後添加75 宅升一乳甲炫與2.5笔升1，2,3_丙三醇0使1〇克聚乙二醇 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·
、1T A7 、一 一——-_-—~ 五、發明说明（63 ) 熔解，並溶解於75毫升二氣甲燒中。將後述落液添加至前 者中，然後添加2·5克十八酸鍰、5克聚6烯基四氫吼哈嗣 及30毫升濃顏色懸浮液，並使整體妈化。以如此獲得之混 合物，在塗覆裝置中，塗覆片劑核芯。 實例JJLU注射溶液 將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與〇2克扣羥基苯曱酸丙酯落 解於约0.5升煮沸之注射用水中。於泠卻至约50°c後’添 加4克乳酸、〇·〇5克丙二醇及4克Α·Ι·，同時攪拌。使溶液 冷卻至室溫，並補充注射用水足量至1升體積，獲得4毫克 Α·1 ·/亳升之溶液。將此溶液藉過濾殺菌，並充填於無菌 容器中。 v.5j· 將3克Α·Ι·溶解於3克2,3-二羥丁二酸在25毫升聚乙二醇 400之溶液中。使12克界面活性劑與300克甘油三酯一起熔 解。將後述混合物與前述溶液充分混合。將如此獲得之混 合物倒入37〜38°C溫度下之模具中，以形成100個栓劑，各 含有30毫克A. I./毫升。 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適 尺 張 紙 I着 公 97 2 494101 A7 B7_五、發明說明（） 專利申請案第彳85114832號 〃W ROC Patent Applii. No. 85114832 補充之物理數碡中文本一附件，(三,)· Supplemental Physical Data in Chinese — Enefc (III) (民國90年2月〇曰） (Submitted on February . -v ，2001) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物號數 物理數據 72 熔點185QC 73 熔點204°C 74 熔點 231.9°C 75 熔點 234-235QC 56 熔點>250°C 58 熔點198QC 60 熔點120°C 68 熔點237°C 71 熔點198°C 79 於200°C昇華 80 熔點200°C 81 熔點228°C 82 熔點130°C 85 熔點193QC 86 熔點212°C 87 熔點100°C 88 熔點213°C 90 熔點139QC 52 熔點180°C 54 210°C分解 64 熔點>230QC 57 熔點223QC 59 熔點197°C 95 質譜 MH+ 499.501 96 質譜 MH+ 499.501 62 熔點 125-135°C 63 熔點140QC 97 熔點244QC
85469-物理數據/CH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 494101 A7 B7 五、發明說明（2 ) -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------Im.裝--------訂--------- f . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
化合物號數 物理數據 99 熔點240°C 100 熔點182°C 103 熔點224QC 104 熔點220°C 105 熔點237°C 106 熔點220°C 108 熔點140°C 109 熔點220QC 110 熔點>250QC 114 熔點>250°C 115 熔點180°C 116 熔點230°C 117 熔點180QC 160 熔點195°C 119 熔點140°C 120 熔點250°C 121 熔點>250°C 122 熔點240QC 123 熔點249°C 127 熔點160°C 128 熔點240°C 132 熔點250QC 136 熔點211QC 141 熔點>250°C 142 熔點180QC 143 熔點180QC 144 熔點>260°C 145 熔點190QC 146 熔點249QC 147 熔點137QC 148 熔點250°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494101 A7 B7 五、發明說明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物號數 物理數據 149 熔點>250°C 150 熔點>250QC 151 熔點136°C 152 1261分解 153 熔點232QC 154 熔點224°C 155 熔點210°C 156 熔點181QC 157 熔點217°C 158 熔點188QC 159 熔點195QC 164 熔點160QC -----------Awi ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 申Μ專利範圍 專利申請案第85114832號 ^ ^K0C Patent Appln. No.85114832 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chine^fi - Enel· (I)、民圏yu年8 3 曰送呈） (Submitted on August , 2001) h—種式(I)化合物(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ⑴，φ\ 其立體異構物形式，其藥學上可接受之酸或鹼加成鹽， 其中 虛線表示一個選用鍵結； X為氧； R為氫、cM2烷基、喳啩基Cl_6烷基、（^_6烷氧基Cu 烧基、單-或二(cw烷基)胺基cv6烷基， 或式-AlkLCpOyR9之基團， 其中Aik1為CN6烷二基， R9為Cy烷胺基或被c16烷氧基羰基取代之cv8烷胺 基； R2、R3及R16各獨立為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-6 基、Cw烷氧基、羥基c16烷氧基、cv6烷氧基c 烷氧基、單-或二(Ci 6烷基)胺基Ci 6烷氧基、三鹵 烧 1-6基 - l i n I l n n 一 口， n n _ϋ ϋ ·ϋ ϋ —ϋ - -66 - 85469b 本紙張尺度顧巾關家鮮（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 494101 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 甲基、J 三齒基甲氧基、c2_6烯基 ， 基；或 4,4-—甲基气唑 當在相鄰俾置上時，R2與R3 — 二價基團 蛛用’可形成下 式 -〇-CH2-〇-~^~CH2-CH2'0 -〇-CH=CH- R4與R5各獨立為氫， (a-1)， (a·2)，或 (a>3); 皆 丨·6烧基、Cl·6烧氧基C 烧签或CU6烷基S(〇)2Ci-6烷基； R6與R7各獨立為氫、鹵基、Cl禮氧基、三_基甲基 Cl·6烧疏基、二(Cu烧基)胺基，或 當在相鄰位置上時，與r7 —起採用，可形成 價基團 ’ 6 -CH=CH-CH=CH- (c.2)； R8為氫、Cm烷基、氰基Cl-0烷基、Ci-6烷氧基羰基c 6烷基、羥基Cm烷基、單-或二(Ci 6烷基)胺基c 烷基、咪唑基、！Cw烷基、Cl_6烷氧基€ι_6 基、胺基羰基Cw烷基，或下式基團 鹵基、Cj 1'6烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -O-R10 -N-RnR12 (b-1) (b-3) 其中R為氫、Ci·6烧基、Ci _6烧氧基幾基烧基，戈 式-Alk2-〇R13 或-Alk2-NR14R15 基團； R11為氩或cM2炫基； R12為氫、Ck烧基、Cu16烧基魏基、Ar1、Ar1緩基、 -67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）、申請專利範圍 鐽結 1-6 1-6 Ar C i ·6院基幾基、胺基毅基毅基、c i A故氧茂’ 基羰基、羥基、烷氧基、胺基羰基、二 U6燒 胺基CU6烷基羰基； 基） 其中Aik為Cu烧二基； Rl3為氫、CN6烷基或Αχ*1 ; Rl4為氫或Cw烷基； 〃 R5為氫或Cu烧基； Rl7為氫； , R18為氫； R19為氫； Ar1為苯基；以及 Ar2為苯基。 2·根據申請寻利範圍第1項之化合物，其中虛線士厂、 3·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri為氣、c 烧基、C!·6烷氧基c"烷基或單-或二(CU0烷基)胺基c 烷基。 土 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氣，且 R2為鹵基、Cw烷基、（：2_6烯基、Cm烷氧基、三函基曱 氧基或羥基CN6烷氧基。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r8為氫、經 基、鹵基Cm烷基、羥基Q-6烷基、氰基CN6烷基、Cu6 烧氧基^基Ci-6烧基、σ米吐基，或式-NRUR12基團，其 中R為鼠或C丨· 1 2烧基’且Rl “為iL、C卜6炫基、C卜6烧 68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- 2请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494101 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 氧基、CV6烷氧基CV6烷羰基、羥基，或式iAlk2-〇R13基 團，其中R13為氫或CV6烷基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 4-(3-氣本基)-6-[(4-氣苯基）¾基（1-曱基嗤-5-基）曱 基]小曱基-2(1H)-喳啩酮， 6-[(4-氯苯基）羥基（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-乙氧 基苯基)-1-甲基-2(1H)-喳啉酮； 6-[(4-氯苯基)(1-曱基-1H-咪唑-5-基）曱基]-4-(3-乙氧基苯 基)-1-曱基-2(1H)-喳咁酮單鹽酸鹽單水合物； 6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-乙氧 基苯基)-1-曱基-2(1H)-喳啉酮，及 6-胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基]-1-曱基-4-(3-丙基苯基)-2(1Η)-喳啉酮；其立體異構物形式或其藥 學上可接受之酸或驗加成鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為6-[胺 基(4-氣苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基]-4-(3-氯苯基)小 甲基-2(1H>喳啉酮；或其藥學上可接受之酸加成鹽。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中化合物為（B)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-曱基-1H-咪唑-5-基)曱基]-4-(3-氯苯 基>1-曱基-2(1Η)-4咁酮；或其藥學上可接受之酸加成 鹽。 9. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中化合物為具有 [a]D20=+22.86°(O49.22 mg/5ml 於甲醇中）之旋光度的 6_ [胺基（4-氣苯基）(1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-氯苯 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---- 訂i ^41〇1(Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 $、申請專利範圍 基)-1-甲基-2(1H)-喳啉酮；或其藥學上可接受之酸加成 鹽。 Ϊ0·—種供抑制腫瘤生長之醫藥組合物，其包含治療上有效 量之根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物作 為活性成份，以及醫藥上可接受之載體。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為供抑制腫 瘤生長之醫藥使用。 12. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徵在於 a)使式(Π)中間物醚’其中R為Cl_6烷基，在酸水溶 液，較佳為鹽酸水溶液中水解，產生式士幻化合 物，其中R1為氫；及視情況使式(I-a)中Ri為氫之 化合物轉化成式(I-a)化合物； r<3 r^>b)使式（III)中間物酮與式（iv-a)中間物，於適當強驗 存在下，在適當溶劑中反應，產生式(I_b)化合物， 其中P為選用保護基’其係在加成反應後移除； -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 494101 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍c)按式(I-b)化合物合成中所述，使式(XXI)中間物與 式(IV-a)中間物反應，按著以酸譬如TiCl3，於水存 在下處理，並使如此形成之中間物（χχιπ)盥適者 試劑譬如 R17CH2C0C1 或 R17ch2c0〇c2H/反應^ 視情況接著以驗譬如第三丁醇鉀處理，產生式(I-b-I)化合物 2 R\—/ · V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ，裝---- X (X 9 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXR7X 0( \ί/ 1 -1 * b 訂-------- 11 7 ¾ 公 97 2 X 10 2一 5 規 4 )A S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 一尺 紙 I本 494101 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 d)使式(XIII)中間物，其中w為適當脫離基，與式 (XIV)試劑，在適當溶劑中反應，產生式(I-g)化合 物； 2 R R(X(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /、中取代基R1至R10均如申請專利範圍第1項中之定 義； 或者，使式（I)化合物互相轉化；或若需要，則使式（1) 化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽，或反之，以驗 使酸加成鹽轉化成自由態鹼形式；及/或製備其立體化 學異構物形式。 13· 6-(4-氯代苯曱醯基)-4-(3-氯代苯基)-1-曱基-2(111>喳咁 ig 〇 -72 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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