NO313143B1 - Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler - Google Patents

Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO313143B1
NO313143B1 NO19994268A NO994268A NO313143B1 NO 313143 B1 NO313143 B1 NO 313143B1 NO 19994268 A NO19994268 A NO 19994268A NO 994268 A NO994268 A NO 994268A NO 313143 B1 NO313143 B1 NO 313143B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
chlorophenyl
compounds
halo
Prior art date
Application number
NO19994268A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994268D0 (no
NO994268L (no
Inventor
Marc Gaston Venet
Patrick Rene Angibaud
Yannick Aime Eddy Ligny
Virginie Sophie Poncelet
Gerard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO994268D0 publication Critical patent/NO994268D0/no
Publication of NO994268L publication Critical patent/NO994268L/no
Publication of NO313143B1 publication Critical patent/NO313143B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 1,8-annelerte 2-kinolinonderivater, fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger omfattende de nye forbindelser og deres fremstilling, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av en medisin, samt intermediater for fremstilling av forbindelsene og deres fremstilling.
Onkogener koder ofte for proteinkomponenter i signaltrans-duksjonsveiene som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til cellulær transformasjon, karakterisert ved cellenes evne til å vokse i myk agar, og veksten av celler som tette sen-tre som mangler kontaktinhiberingen utvist av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener er ofte forbundet med human cancer. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras, hvilke er blitt identi-fisert i pattedyr, fugler, insekter, bløtdyr, planter, sopp og gjær. Familien av pattedyr-ras-onkogener består av tre hovedmedlemmer ("isoformer"): H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogener koder for svært beslektede proteiner generisk kjent som p21<ras>. Med en gang de er knyt-tet til plasmamembraner, vil de mutante eller onkogene former av p21<ras> gi et signal til transformasjonen og ukontrollert vekst av maligne tumorceller. For å oppnå dette transformasjonspotensialet må forløperen av p21<ras->onko-proteinet undergå en enzymatisk katalysert farnesylering av cysteinresten lokalisert i et karboksylterminalt tetra-peptid. Derfor vil inhibitorer av enzymet som katalyserer denne modifikasjon, farnesylproteintransferase, forhindre membranbindingen av p21<ras> og blokkere den avvikende vekst av ras-transformerte tumorer. Således er det generelt ak-septert i faget at farnesyltransferaseinhibitorer kan være nyttige som anticancermidler for tumorer hvor ras bidrar til transformasjon.
Fordi muterte onkogene former av ras ofte finnes i mange humane cancertyper, mest merkbart i mer enn 50 % av colon-og pankreaskarsinomer (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834-1837, 1993), er det blitt foreslått at farnesyltransferaseinhibitorer kan være svært nyttige mot disse typer cancer.
I EP-0 371 564 er det beskrevet (lH-azol-1-ylmetyl) substi-tuerte kinolin- og kinolinonderivater, hvilke undertrykker plasmaeliminasjonen av retinosyrer. Noen av disse forbindelser har også evnen til å inhibere dannelsen av andro-gener fra progestiner og/eller inhibere virkningen av aro-mataseenzymkomplekset.
Det er uventet blitt funnet at de foreliggende nye forbindelser, som alle har en fenylsubstituent i 4-stillingen i den 1, 8-annelerte 2-kinolinonenhet som bærer en nitrogen-eller karbonbundet imidazol, viser farnesylproteintrans-feraseinhiberende aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel:
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: den stiplede linje representerer en valgfri binding;
X er oksygen eller svovel;
-A- er et bivalent radikal med formel:
hvor et hydrogenatom valgfritt kan være erstattet av Ci-4-alkyl eller Ar<1>;
R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci-6-alkyl;
R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci-6-alkyl, C3.-6-alkyloksy;
R<5> er et radikal med formlene:
hvor R<13> er hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R<14> er hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R<6> er hydrogen, hydroksy, halo, eller et radikal med formel :
-N-R<8>R<9> (e-3),
hvor
R<8> er hydrogen;
R<9> er hydrogen;
og Ar<1> er f enyl.
R<13> kan også være bundet til ett av nitrogenatomene i imid-azolringen med formel (d-1).
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4-alkyl definerer rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonradi-kaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci-6-alkyl inkluderer Ci-4-alkyl og de høyere homo-loger derav som har 5-6 karbonatorner, slik som f.eks. pen-tyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylfenyl og lignende.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I), hvilke har basiske egenskaper, kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (det vil si butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-amino-salisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet syreaddisjonssalter omfatter også hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som anvendt her, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomer bundet med den samme se-kvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjo-nale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan besitte. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske betegnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Blandingen kan inneholde alle di-astereomerer og/eller enantiomerer av basismolekylstruk-turen av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i tette blandinger med hverandre er ment å bli omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen ovenfor, er ment å være in-kludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når -A- er et bivalent radikal med formel (a-4), (a-5) eller (a-8) , er CH2- eller CH-enheten i det bivalente radikal fortrinnsvis bundet til nitrogenatomet i 2-kinolinonenheten av forbindelsene med formel (I) eller intermediatene av formlene (II), (IV), (VI) og (VII).
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes heretter, er det ment også å inkludere de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
En gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: a) den stiplede linje representerer en valgfri binding; b) X er 0 eller S; c) R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, d-s-alkyl; d) R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, d-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy; e) R5 er et radikal med formel (d-1) , hvor R<13> er hydrogen eller Cj.-6-alkyl; eller R<5> er et radikal med formel (d-2) , hvor R13 er hydrogen eller Cj.-6-alkyl, og R14 er hydrogen eller Ci-6-alkyl; f) R<6> er hydrogen, hydroksy, halo eller amino; g) -A- er (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-8), (a-9)
eller (a-10).
En spesiell gruppe av forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding; X er 0 eller S; R2 er hydrogen, og R<1> er halo, fortrinnsvis klor, spesielt 3-klor; R<4> er hydrogen, og R<3 >er halo, fortrinnsvis klor, spesielt 4-klor; R<5> er et radikal med formel (d-1), hvor R<13> er hydrogen eller Ci_4-alkyl; og R<6> er hydrogen.
En annen spesiell gruppe av forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding; X er 0 eller S; R<2> er hydrogen, og R<1> er halo, fortrinnsvis klor, spesielt 3-klor; og R<4> er hydrogen, og R<3> er halo, fortrinnsvis klor, spesielt 4-klor; R<5 >er et radikal med formel (d-2) , hvor R<13> er hydrogen eller Ci-4-alkyl, og R<14> er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R<6> er hydrogen, hydroksy, halo eller amino.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding; X er oksygen; R<1> er 3-klor; R2 er hydrogen; R<3> er 4-klor; R<4> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (d-1) , hvor R<13> er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R<6> er hydrogen; og -A- er
(a-1), (a-2) eller (a-3).
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding; X er oksygen; R<1> er 3-klor; R2 er hydrogen; R<3> er 4-klor; R<4> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (d-2) , hvor R<13> er hydrogen, og R14 er Ci-4-alkyl; R6 er amino; og -A- er
(a-l), (a-2) eller (a-3).
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er: 7-(3-klorfenyl)-9 - [ (4-klorfenyl)-lH-imidazol-1-ylmetyl]-2,3-dihydro-lH, 5H-benzo[ij]kinolizin-5-on,
7-(3-klorfenyl)-9-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-1, 2-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij] kinolin-4-on,
8- [amino- (4-klorfenyl) (1-metyl-lH-imidazol-5-yl) metyl] - 6-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on og
8- [amino- (4-klorfenyl) (1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] -6-(3-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH, 5ff-benzo[ij]kinolizin-5-on,
de stereoisomere former og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel (I) , hvor R<6> er hydroksy og R<5> er et radikal med formel (d-2), hvor R<14> er Ci_6-alkyl, refe-reres til som forbindelser med formel (I-a-1) og kan fremstilles ved å reagere et intermediatketon med formel (II) med et intermediat med formel (III-l). Reaksjonen krever nærværet av en egnet sterk base, slik som f.eks. butyllitium, i et passende løsemiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran, og nærværet av et hensiktsmessig silanderivat, slik som f.eks. trietylklorsilan. Under opparbeidings-prosedyren hydrolyseres et intermediatsilanderivat. Andre prosedyrer med beskyttelsesgrupper analoge med silanderi-vater kan også anvendes.
Forbindelsene med formel (I) , hvor R6 er hydroksy og R<5> er et radikal med formel (d-2), hvor R<14> er hydrogen, refe-reres til som forbindelser med formel (I-a-2) og kan fremstilles ved å reagere et intermediatketon med formel (II) med et intermediat med formel (III-2), hvor PG er en beskyttelsesgruppe, slik som f.eks. en sulfonylgruppe, f.eks. en dimetylaminosulfonylgruppe, hvilken kan fjernes etter addisjonsreaksjonen. Reaksjonen utføres analogt med frem-stillingen av forbindelser med formel (I-a-1), etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen PG, og gir forbindelser med formel (I-a-2).
Forbindelser med formel (I-g), definert som forbindelser med formel (I) hvor R5 representerer et radikal med formel (d-1), kan fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (XVIII) med et intermediat med formel (XVII), hvor W er en passende utgående gruppe, slik som f.eks. klor, brom, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. acetonitril, og valgfritt i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Forbindelser med formel (I-g) kan også fremstilles ved å N-alkylere et intermediat med formel (XIX) , hvor Y er karbon eller svovel, slik som f.eks. et 1,1<1->karbonyldiimidazol, med et intermediat med formel (XVI).
Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran, valgfritt i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, og ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur.
Forbindelser med formel (I-g) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med ammoniakk og etterfølgende behandling med isotiocyanat, som beskrevet i EP-0 293 978, side 12, linje 33, til side 13, linje 20.
Forbindelsene med formel (I-a) kan konverteres til forbindelser med formel (I-b), definert som en forbindelse med formel (I) hvor R<6> er hydrogen, ved å underkaste forbindelsene med formel (I-a) passende reduksjonsbetingelser, slik som f.eks. omrøring i eddiksyre i nærvær av formamid. Videre kan forbindelser med formel (I-a) konverteres til forbindelser med formel (I-c) hvor R<6> er halo, ved å reagere forbindelsene med formel (I-a) med et egnet halogeneringsmiddel, slik som f.eks. tionylklorid eller fosfor-tribromid. Suksessivt kan forbindelsene med formel (I-c) behandles med et reagens med formel H-NR<8>R<9> i et reaksjonsinert løsemiddel, for derved å oppnå forbindelser med formel (I-d).
En forbindelse med formel (I-f), definert som en forbindelse med formel (I) hvor X er svovel, kan fremstilles ved å reagere den tilsvarende forbindelse med formel (I-e), definert som en forbindelse med formel (I) hvor X er oksygen, med et reagens som fosforpentasulfid eller Lawessons reagens, i et egnet løsemiddel, slik som f.eks. pyridin.
Et intermediat med formel (II-b), definert som et intermediat med formel (II) hvor den stiplede linje representerer en binding, kan fremstilles ved å oksidere et intermediat med formel (II-a), definert som intermediater med formel (II) hvor den stiplede linje ikke representerer en binding, ved å følge kjente oksidasjonsmetoder kjent i faget, f.eks. behandling med brom i et passende løsemiddel, slik som brombenzen, eller behandling med jod i nærvær av eddiksyre og kaliumacetat.
Oksidasjonsreaksjonen kan gi opphav til biprodukter hvor det bivalente radikal -A- er oksidert. For eksempel kan oksidasjon av intermediatene med formel (II-a) hvor -A-
er (a-2) , gi intermediater med formel (II-b) hvor -A- er (a-1).
Intermediater med formel (XVI) hvor R<6> er hydrogen, der forbindelsene er representert ved formel (XVI-a), kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (II) med et passende reduksjonsmiddel, slik som f.eks. natriumborhydrid, i et egnet løsemiddel, slik som f.eks. metanol. Valgfritt kan intermediater med formel (XVI) konverteres til intermediater med formel (XVII) hvor R6 er hydrogen, der forbindelsene er representert ved formel (XVII-a), ved å behandle (XVI-a) med et egnet reagens, slik som f.eks. metansulfonyloksyklorid, eller et halogeneringsmiddel, slik som f.eks. P0C13 eller S0C12.
Intermediater med formel (II-a) kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (IV) med intermediater med formel (V) i nærvær av polyfosforsyre (PPA), ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Valgfritt kan reaksjonen utføres i et reaksjonsinert løsemiddel.
Alternativt kan et intermediat med formel (II-a) lages i en totrinnssyntese ved å syklisere et intermediat med formel (IV) i nærvær av polyfosforsyre (PPA) og deretter behandle det således oppnådde intermediat (VI) med et intermediat med formel (VIII) i nærvær av PPA. Totrinnssyntesen kan ut-føres i en "one-pot"-syntese, eller hvis ønsket, kan intermediater med formel (VI) isoleres og renses før reaksjon med intermediater med formel (V).
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å behandle intermediater med formel (VIII), hvor X er oksygen eller svovel og Z er hydroksy eller halo, med et intermediat med formel (VII) i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. diklormetan, og i nærvær av en base, slik som f.eks. trietylamin, for å plukke opp syren frigjort under reaksjonen.
Intermediater med formel (II-b-1), som er intermediater med formel (II-b) hvor X er oksygen og -A'- er et bivalent radikal med formel (a-4) eller (a-5), kan fremstilles ved å starte fra et intermediat med formel (IX). Intermediatene (IX) fremstilles hensiktsmessig ved å beskytte de tilsvarende ketoner kjent i faget. Intermediater med formel (IX) omrøres med intermediater med formel (X) i nærvær av en base, slik som natriumhydroksid, i et passende løsemiddel, slik som en alkohol, f.eks. metanol. De således oppnådde intermediater med formel (XI) konverteres til intermediater med formel (XII) i nærvær av et egnet reagens, slik som en syre, f.eks. TiCl3, i nærvær av vann; eller ved hydrogene-ring under sure betingelser i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. platina-på-karbon; og ved etterfølgende behandling med eddiksyreanhydrid. Intermediater med formel (XII) undergår ringlukning i nærvær av en base, slik som f.eks. kalium-tert.-butoksid, og etterfølgende hydrolyse som gir intermediater med formel (XIII). Etter konversjon av me-toksygruppen til intermediater med formel (XVIII) til hydroksy ved behandling med et egnet middel, slik som f.eks. bortribromid, behandles intermediatene med formel (XIV) med et intermediat med formel (XV), hvor A<1> er et bivalent radikal med formel (a-4) eller (a-5), og gir derved intermediater med formel (II-b-1).
Forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene har minst ett stereogent senter i sin struktur. Dette stereo-gene senter kan være til stede i en R- eller S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I), som fremstilt i de beskrevne prosesser ovenfor, er generelt racemiske blandinger av iso-merer, hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter f.eks. ved se-lektiv eller fraksjonell krystallisering, og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) på, involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral, stasjo-nær fase. De rene, stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene, stereokjemisk isomere fo-rner av de hensiktsmessige startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil fortrinnsvis forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremgangsmåter ved fremstilling. Disse fremgangsmåter vil fordelaktig anvende enantiomert
rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereoisomere former derav har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de inhiberer farnesylproteintransferase (FPTase), hvilket kan utledes fra resultatene oppnådd i de farmakologiske eksempler C-l og C-2.
Ytterligere er det antatt at forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er et radikal med formel (d-2) , også kan inhibere geranylgeranyltransferase (GGTase).
Forbindelsene av oppfinnelsen kan inhibere den abnorme cellevekst, inklusive transformerte celler, når en effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen administreres. Abnorm cellevekst refererer til cellevekst uavhengig av normale regulatoriske mekanismer (f.eks. tap av kontaktinhibering). Dette inkluderer den abnorme vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert ras-onkogen; (2) tumorceller hvor ras-proteinet er aktivert som et resultat av onkogen mutasjon av et annet gen; (3) benigne og maligne celler av andre celledelingssykdommer hvor avvikende ras-aktivering skjer. Videre er det blitt foreslått i litteraturen at ras-onkogener ikke bare bidrar til veksten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumor-cellevekst, men også indirekte, det vil si ved å fremme tumorindusert angiogenese (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Således kunne farmakologisk målsøking av mutante ras-onkogener muligens undertrykke fast tumorvekst in vivo, delvis ved å inhibere tumorindusert angiogenese .
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også inhibere tumorvekst når en effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse administreres til et individ, f.eks. et pattedyr (mer spesielt et menneske) som trenger slik behandling. Spesielt kan forbindelsene inhibere veksten av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved administrasjonen av en effektiv mengde av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på tumorer som kan inhiberes, men ikke begrenses til, er lungecancer (f.eks. adenokarsinom), pankreatiske cancere (f.eks. pankreatisk karsinom, slik som f.eks. eksokrint, pankreatisk karsinom), coloncancere (f.eks. colorektale karsinomer, slik som f.eks. colonadenokarsinom og colonadenom) , hematopoietiske tumorer av lymfoid tilknytning (f.eks. akutt lymfocyttisk leukemi, B-cellelymfom, Burkitts lymfom), myeloide leuke-mier (f.eks. akutt myelogen leukemi (AML)), tyreoid folli-kulær cancer, myelodysplastisk syndrom (MDS) , tumorer av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkom og rhabdomyo-sarkom), melanomer, teratokarsinomer, neuroblastomer, gli-omer, benigne hudtumorer (f.eks. keratoakantomer), bryst-karsinom, nyrekarsinom, ovariekarsinom, blærekarsinom og epidermalt karsinom.
Forbindelsene kan også inhibere celledelingssykdommer, både benigne og maligne, hvor ras-proteiner er avvikende aktivert som et resultat av onkogen mutasjon i gener, det vil si ras-genet selv er ikke aktivert ved mutasjon til en onkogen form, der inhiberingen oppnås ved administrasjon av en effektiv mengde av forbindelsene beskrevet her, til et individ som trenger en slik behandling. For eksempel kan den benigne celledelingsforstyrrelsen neurofibromatose eller tumorer hvor ras er aktivert på grunn av mutasjon eller overekspresjon av tyrosinkinaseonkogener, inhiberes av forbindelsene av denne oppfinnelse.
Således bringer den foreliggende oppfinnelse for dagen an-vendelsen av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av en medisin for å behandle én eller flere av de ovenfor nevnte tilstander.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farma-søytiske former for administrasjonshensikter.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av den ønskede preparatform for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønsket i enhetsdoseringsform egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan f.eks. hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale, flytende pre-parater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løs-ninger; eller faste bærere, slik som stivelser, sukkere, kaolin, lubrikanter, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser for å påhjelpe f.eks. løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren omfatter saltløsning, glu-koseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for per-kutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetra-sjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Tilsetningsstoffene kan fremme administrasjonen til huden og/eller kan være til nytte ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de tid-ligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Enhetsdoseringsformer som anvendt i beskriv-elsen og kravene heretter, refererer til fysisk diskrete enheter som enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning sammen med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje, spiseskje og lignende, og segregerte multipler derav.
Fagmannen kan enkelt bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert heretter. Generelt er det på-tenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være hensiktsmessig å admini-strere den krevde dose som to, tre, fire eller flere under-doser ved passende intervaller gjennom dagen. Dnderdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 0,5-500 mg, og spesielt 1 mg til 200 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform.
De følgende eksempler er gitt i den hensikt å illustrere.
Eksperimentell del
Heretter betyr "ACN" acetonitril, "THF" betyr tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diisopropyleter, "DCM" betyr diklormetan, og "DMF" betyr N,N-dimetylformamid.
For noen forbindelser med formel (I) ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller ble den stereokjemisk isomere form som først ble isolert, betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasj on.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
Trietylamin (9,2 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av indolin (20 g) i DCM (200 ml), og blandingen ble avkjølt til 5 °C. En løsning av m-klorcinnamoylklorid (40 g) i DCM (100 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Vann ble tilsatt, den organiske fase ble dekantert, vasket med vann, tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: sykloheksan/etylacetat, 90/10), og ga 41 g (73 %) 1-[3-(3-klorfenyl)-1-okso-2-propenyl]-2,3-dihydro-ltf-indol (interm. 37).
På tilsvarende måte ble 1-[3-(3-klorfenyl)-l-okso-2-propen-yl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (interm. 38) syntetisert.
Eksempel A. 2
Intermediat 37 (40 g) og polyfosforsyre (350 g) ble omrørt og varmet ved 140 °C i 16 timer. 4-klorbenzosyre (44 g) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt og varmet ved 140 °C i
2 timer 3 0 minutter. Blandingen ble avkjølt til 80 °C, is ble forsiktig tilsatt, og blandingen ble brakt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og gjort basisk med en vandig ammoniakkløsning. Presipitatet ble tatt opp i DCM og filtrert fra. Den organiske fase ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H, 99,5/0,5 til 99/1), og ga 12 g (20 %) (+)-8-(4-klorbenzoyl)-6-(3-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on (interm. 11).
På en tilsvarende ble (±)-9-(4-klorbenzoyl)-7-(3-klorfenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-lH, 5H-benzo[ij]kinolizin-5-on (interm. 8) syntetisert.
Eksempel A. 3
En blanding av brom (4,2 ml) i brombenzen (80 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat 11 (34,2 g) i brombenzen (300 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med en vandig ammoniakk-løsning. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble for-delt mellom DCM og vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM). To fraksjoner ble samlet, og ga 16 g 8-(4-klorbenzo-yl) -6-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on (interm. 24) og 2,1 g (6,2 %) 8-(4-klorbenzoyl)-6-(3-klorfenyl)-4ff-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on (interm. 25) .
Eksempel A. 4
En blanding av intermediat (9) (20,9 g), jod (32,8 g) og kaliumacetat (19 g) i eddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 130 °C i 3 dager. Blandingen ble helt ut varm på is og Na-HS03 og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H, 99/1 til 97/3) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i dietyleter, filtrert fra og tørket, og ga 16,9 g (81 %) 8-(4-klorbenzoyl)-1,2-dihydro-6-fenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on (interm. 21).
Eksempel A. 5
a) En blanding av (4-klorfenyl)(3-metoksy-4-nitrofenyl) metanon (40,7 g), 1,2-etandiol (31,2 ml) og 4-metylbenzen-sulfonsyre (5,31 g) i metylbenzen (320 ml) ble omrørt og refluksert ved å bruke et Dean-Stark-apparat. Blandingen ble vasket med K2C03 (10 %) og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løse-midlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 22,48 g (50,4 %) 2-(4-klorfenyl)-2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-1, 3-dioksolan (interm. 39) .
b) Intermediat (39) (22,48 g) og 3-klorbenzenacetonitril (15 ml) ble tilsatt til en løsning av natriumhydroksid
(11,25 g) i metanol (91 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 24 timer. Isvann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og med etanol og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/sykloheksan, 60/40) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 8,5 g (27,3 %) 3-(3-klorfenyl)-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl] -7-metoksy-2,1-benzisoksazol (interm. 40).
c) En blanding av intermediat (40) (14 g) i konsentrert HC1 (3,5 ml) og THF (140 ml) ble hydrogenert under et 2,4 x IO<5>
Pa (2,4 bar) trykk i 6 timer med platina-på-karbon (5 %; 1,4 g) som en katalysator i nærvær av en 10 % løsning av tiofen i metanol (0,35 ml). Etter tilstrekkelig opptak av H2 ble katalysatoren filtrert gjennom celitt, og filtratet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 11,8 g (84,3 %) [2-amino-5-(4-klorbenzoyl)-3-metoksy-fenyl](3-klorfenyl)metanon (interm. 41).
d) En blanding av intermediat (41) (11,7 g) og eddiksyreanhydrid (28 ml) i toluen (150 ml) ble omrørt og refluksert
i 24 timer. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Produk-
tet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 14,5 g N-acetyl-W- [2- (3-klorbenzoyl) -4- (4-klorbenzoyl) -6-metoksy-fenyl]acetamid (interm. 42).
e) Kalium-tert.-butoksid (13,5 g) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av intermediat (42) (14,5 g) i dimetyleter
(150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter hydrolysert. Løsemidlet ble dampet inn. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løse-midlet ble dampet inn til tørrhet, og ga 11 g (86,6 %) 6-(4-klorfenyl) -4- (3-klorfenyl) -8-metoksy-2 (1H)kinolinon (interm. 43).
f) En bortribromidløsning i DCM (1 M; 95 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en blanding av intermediat (43)
(10 g) i DCM (100 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter hydrolysert, alkalisert med K2C03 (10 %) og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OH, 90/10. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 9,6 g 6-(4-klorfenyl)-4-(3-klorfenyl) -8-hydroksy-2(1H)kinolinon (interm. 44). g) En blanding av intermediat (44) (15 g), 1,2-dibrometan (12,6 ml), kaliumkarbonat (20,2 g) og trikaprylylmetyl-ammoniumklorid (Aliquat 336) (1,6 ml) i ACN (120 ml) og DCM (180 ml) ble omrørt ved 50 °C i 24 timer og deretter av-kjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble dekantert og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc, 95/5) . To rene fraksjoner ble samlet, og deres løsemidler ble dampet inn, og ga 4,5 g (28,6 %) 9-(4-klorfenyl)-7-(3-klorfenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-5-on (interm. 45). h) Natriumborhydrid (NaBH4) (0,21 g) ble tilsatt ved 5 °C til en blanding av intermediat (45) (2,5 g) i metanol
(30 ml) og THF (30 ml) . Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 30 minutter, deretter hydrolysert, ekstrahert med DCM og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet, og ga 2,3 g (±)-7-(3-klorfenyl) -9- [ (4-klorfenyl) hydroksymetyl] -2, 3-dihydro-5H-pyrido [1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-5-on (interm. 46).
i) En blanding av intermediat (46) (2,3 g) i tionylklorid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 2,6 g (±)-9-[klor (4-klorfenyl)metyl]-7-(3-klorfenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benz-oksazin-5-on (interm. 47) .
På en tilsvarende måte ble også (±)-8-[klor (4-klorfenyl)-metyl] -6-(3-klorfenyl)-2H,4H-oksazolo[5,4,3-ij]kinolin-4-on (interm. 48) fremstilt.
Eksempel A. 6
Intermediat (37) (23 g) og polyf osf orsyre (PPA) (120 g) ble omrørt ved 140 °C i 24 timer. Blandingen ble helt ut i isvann, filtrert, vasket med vann, omrørt i NH3 (vandig), vasket med vann og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet, og løse-midlet ble dampet inn. En del av denne fraksjonen ble krystallisert fra dietyleter/2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,6 g (±)-6-(3-klorfenyl)-1,2,5, 6-tetrahydro-4tf-pyrrolo [3, 2,1-ij ] kinolin-4-on (interm. 3).
Eksempel A. 7
a) Pyridin (25 ml) ble tilsatt til en blanding av 3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoksazin (17,8 g) i DCM (200 ml).
Blandingen ble avkjølt på et isbad og helt ut i en blanding av m-klorcinnamoylklorid (33 g) i DCM (100 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, og blandingen ble dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet for å gi et residuum, hvilket ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: sykloheksan/etylacetat, 80/20) og omkrystallisert fra ACN/dietyleter, og ga 26 g (65,8 %) 4-[3-(3-klorfenyl)-l-okso-2-propen-l-yl]-2,3-dihydro-4H-l,4-ben-zoksazin (interm. 51).
b) A1C13 (7,2 g) ble tilsatt til en blanding av intermediat (51) (5 g) i klorbenzen (50 ml). Blandingen ble omrørt og
refluksert ved 80 °C i 2 timer, deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM, filtrert fra, vasket med CH2Cl2/dietyleter og tørket for å gi et residuum, hvilket ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH3- OH, 99/1), og ga 3,4 g (62 %) (+)-7-(3-klorfenyl)-2,3, 6, 7-tetrahydro-5ff-pyrido [1,2, 3-de] -l,4-benzoksazin-5-on (interm. 7) .
Eksempel A. 8
a) Butyllitium (1,6 M i heksan, 22,4 ml) ble tilsatt ved
-70 °C under nitrogenstrøm til en blanding av 1-metylimidazol (2,94 g) i THF (50 ml) . Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 3 0 minutter. Trietylsilylklorid (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble brakt til romtemperatur og avkjølt til -70 °C. Butyllitium (1,6 M i heksan, 22,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, deretter brakt til -15 °C og avkjølt til -70 °C. Intermediat 12 (3,8 g) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble brakt til -10 °C. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og en liten mengde metanol. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 4 g (88 %)
(±) -4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl)hydroksy (1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-8-metoksy-2 (1H) kinolinon (interm. 49).
b) En bortribromidløsning i DCM (1 M; 27,6 ml) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C til en løsning av intermediat (49)
(2,8 g) i DCM (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, og ga 2,9 g (100 %) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] -8-hydroksy-2 (1H) kinolinon (interm. 50) .
Eksempel A. 9
Natriumborhydrid (0,51 g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (23) (2,9 g) i metanol (20 ml) og THF (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt i vann og dampet inn. Metanol ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med DCM og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og dampet inn, og ga 2,9 g (100 %) (+)-7-(3-klorfenyl) -9- [hydroksy(4-klorfenyl)metyl] -2, 3-dihydro-lff, 5H-benzo[ij ] kinolizin-5-on (interm. 52).
På en tilsvarende måte ble (±)-7-(3-klorfenyl)-9-[hydroksy-(4-klorfenyl) metyl] -2, 3, 6, 7-tetrahydro-lH, 5H-benzo [ij]kino-lizin-5-on (interm. 53) syntetisert.
Eksempel A. 10
Metansulfonylklorid (1,6 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (52) (2,6 g) og trietylamin (4,1 ml) i DCM (30 ml) , og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt i vann og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og dampet inn, og ga 3,4 g (±)-7-(3-klorfenyl)-9-[hydroksy-(4-klorf enyl) metyl] -2,3,6, 7-tetrahydro-lH, 5H-benzo [i j ] kino-lizin-5-on (interm. 54).
Eksempel A. 11
a) 1,1<1->karbonyldiimidazol (41 g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en blanding av 2-amino-5-brom-3-nitrobenzosyre (55 g) i DCM (700 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 27-metoksymetanaminhydroklorid
(24,6 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og hydrolysert med vann. Presipitatet ble filtrert fra, og filtratet ble dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/etylacetat, 98/2) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Presipitatet ble tatt opp i 3 N HC1 (250 ml). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, og ga 23 g 2-amino-5-brom-N-metoksy-N-metyl-3-nitrobenzamid (interm. 55, smp.
129 °C).
b) En blanding av l-brom-3-klorfenyl (37,3 ml) i THF
(300 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av magnesium
(7,7 g) i en liten mengde THF, mens temperaturen ble holdt ved 50-60 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og avkjølt til 5 °C. En blanding av intermediat (55)
(30,7 g) i THF (300 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 15 minutter, hydrolysert, ekstrahert med etylacetat, filtrert over celitt og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/sykloheksan, 50/50). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble
dampet inn, og ga 17,5 g (46,4 %) (2-amino-5-brom-3-nitro-fenyl) (3-klorfenyl)metanon (interm. 56, smp. 134 °C) . c) TiCl3 (15 % i H20, 400 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (56) (16 g) i THF (230 ml).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM. Den kombinerte organiske fase ble vasket med 10 % K2C03, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 18 g (2,3-diamino-5-bromfenyl)(3-klorfenyl)metanon (interm. 57).
d) En blanding av intermediat (57) (18 g) og eddiksyreanhydrid (19 ml) i toluen (400 ml) ble omrørt og refluksert
i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket, og ga 13,2 g (90 %) N, N>-[5-brom-3-(3-klorbenzoyl)-1,2-fenylen]-diacetamid (interm. 58).
e) Kalium-tert.-butoksid (18 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat (58) (13,2 g) i DME
(140 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, og blandingen ble nøytralisert
med 3 N HC1. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og med DIPE og tørket, og ga 10,75 g (86 %) N- [6-brom-4-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-2-okso-8-kinolinyl]acetamid (interm.
59) . f) En blanding av intermediat (59) (10,75 g), metyljodid (3,57 ml) og Ag2C03 (16,93 g) i DMF (150 ml) ble omrørt ved 80 °C under N2-strøm i 90 minutter. Blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over celitt, vasket med vann og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 10,9 g (98 %) N- [6-brom-4-(3-klorfenyl)-2-metoksy-8-kinolinyl]acetamid (interm. 60). g) Butyllitium (1,6 M i heksan, 18,5 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat (60) (5 g) i THF (70 ml). Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 30 minutter, brakt til -40 °C og avkjølt igjen til -70 °C. (4-klorfenyl) (1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metanon (6,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur og deretter hydrolysert. Etylacetat ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3-OH/NH4OH, 95/5/0,1). Den rene fraksjon ble samlet, dampet inn, omkrystallisert fra 2-propanon, ACN og DIPE, og ga 1,3 g (32,5 %) (±)- N- [4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl) - hydroksy (1 -metyl- 1H-imidazol-5-yl) metyl] -2 -metoksy-8-kino-linyl]acetamid (interm. 61, smp. 143 °C) . h) En blanding av intermediat (61) (3 g) i HBr (48 % i H20, 45 ml) og 1,4-dioksan (40 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt ut i is, mettet med fast K2C03 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, dampet inn og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH3OH og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,4 g (55 %) (±)8-amino-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] -2 (1H)kino-linon (interm. 62).
Tabellene I-l til 1-2 lister intermediater fremstilt i hen-hold til ett av eksemplene ovenfor.
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. 1
En løsning av 1-metylimidazol (4,55 ml) i THF (200 ml) ble avkjølt til -70 °C. Butyllitium (1,6 M i heksan, 35,9 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -70 °C i
30 minutter. Trietylsilylklorid (10,4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tillatt å varmes langsomt til romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til -70 °C, og butyllitium (1,6 M i heksan, 35,9 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble om-rørt ved -70 °C i 1 time og ble deretter tillatt å varmes til -15 °C. Badet ble fjernet, og blandingen ble avkjølt til -70 °C. Intermediat (24) (20 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -70 °C i 30 minutter. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H, 97/3/0,1), og ga 24 g (±)-6-(3-klorfenyl) -8- [ (4-klorfenyl) hydroksy(l-metyl-ltf-imidazol-S-yl ) metyl ] -1, 2 -dihydro- 4H-pyrrolo [ 3,2,1 - i j ] kinolin- 4 - on (forb. 5, smp. 213,6 °C) .
Eksempel B. 2
En blanding av forbindelse 1 (2,5 g) i formamid (10 ml) og eddiksyre (20 ml) ble omrørt ved 160 °C i 4 timer. Blandingen ble helt ut i is, gjort basisk med en vandig ammoniakk - løsning og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H, 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i 2-propanon/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1 g (41 %) (+)-6-(3-klorfenyl)-8-[ (4-klorfenyl) (l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] -1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ij]kinolin-4-on-monohydrat (forb. 6, smp. 147,0
°C) .
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse 5 (2 g) i tionylklorid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 2,07 g (100 %) (±)-8-[klor(4-klorfenyl) (1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] -6- (3-klorfenyl) - 1,2-dihydro-4ff-pyrrolo [3,2-ij] kinolin-4-on-monohydroklorid (forb. 7).
Eksempel B. 4
En blanding av forbindelse 7 (2,07 g) i THF (15 ml) ble helt ut i en vandig ammoniakkløsning (40 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ekstrahert med DCM og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH, 50/50/1) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra CH2Cl2/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,65 g (±)-8-[amino(4-klorfenyl) (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ij]kinolin-4-on (forb. 8).
Eksempel B. 5
Forbindelse 8 (12,4 g) ble separert og renset ved kiral kolonnekromatograf i over Chiracel OD (eluent: 100 % CH3OH) . To rene fraksjonsgrupper ble samlet. Løsemidlet i den før-ste fraksjonsgruppe ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol (200 ml) og DIPE (200 ml). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 4,4 g (A)- 8-[amino (4-klorfenyl) (l-metyl-l#-imidazol-5-yl)metyl] -6- (3-klorfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ij]kinolin-4-on (forb. 9); [ a]™ = -27,94° (c = 9,1 mg/ml i metanol)). Løse-midlet i den andre fraksjonsgruppen ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol (250 ml) og DIPE (350 ml). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 4,1 g
(B)-8-[amino(4-klorfenyl)(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ij]kinolin-4-on
(forb. 10); [ a] 2° = +28,21° (c = 9,1 mg/ml i metanol)).
Eksempel B. 6
En blanding av intermediat (50) (2,7 g), dibrommetan (3 ml) og kåliumkarbonat (2,8 g) i DMF (90 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert
over celitt, vasket med vann og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løse-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,86 g (31 %) (±)-6-(3-klorfenyl)-8-[(4-klorfenyl)hydroksy-
(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl] -2Jf,4H-oksazolo[5,4, 3-ij] - kinolin-4-on (forb. 15) .
Eksempel B. 7
En blanding av forbindelse 6 (1,2 g) og fosforsulfid
(2,4 g) i pyridin (30 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer og deretter helt ut i vann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket rikelig med vann, tatt opp i DCM, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,36 g (29,2 %) (±)-6-(3-klorfenyl)-8-t(4-klorfenyl) (1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-tion (forb. 27).
Eksempel B. 8
En blanding av intermediat (62) (1,8 g) og etylace timi dat (0,9 g) i metanol (40 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i DCM og K2C03 (10 % i H20) . Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,4 g (21,2 %) (±)-6-(3-klorfenyl)-8-[(4-klor f enyl) hydroksy (1 -me tyl - lff- imidazol - 5 -yl) metyl ] - 2 -metyl - 4H-imidazol [4,5,1-ij]kinolin-4-on (forb. 30, smp. 170 °C) . På en tilsvarende måte ble også (±)-6-(3-klorfenyl)-8-[ (4-klor f enyl) hydroksy (1 -me tyl - 1H- imidazol - 5 -yl) metyl ] - 2 - f enyl - 4H-imidazol[4,5,1-ij]kinolin-4-on (forb. 31) fremstilt.
Eksempel B. 9
En blanding av intermediat (62) (2,1 g) og 1,1'-karbonyldiimidazol (4,1 g) i THF (60 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90/10/0,5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3OH og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,7 g (31,8 %) (±)-6-(3-klorfenyl)-8-[ (4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl] -4H-imidazol[4,5,1-ij]kinolin-2,4(1H)-dion (forb. 34, smp.
256 °C) .
Eksempel B. 10
En blanding av intermediat (62) (2,1 g) i vann (21 ml) og svovelsyre (36 N, 42 ml) ble avkjølt til 5 °C på et isbad. NaN02 (3,6 ml; løsning 80 g/100 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved 5 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time på et isbad, helt ut i isvann og alkalisert med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,35 g (16,3 %)
(±) -6- (3-klorfenyl) -8 - [ (4-klorfenyl)hydroksy (1 -metyl- 1H-imidazol-5-yl)metyl] -4H-1, 2, 3-triazol [4, 5,1-ij ] kinolin-4-on (forb. 35, smp. 226 °C).
Eksempel B. ll
En blanding av intermediat (54) (3,4 g) og imidazol
(2,01 g) i ACN (40 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble dampet inn, og residuet ble tatt opp i DCM. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromato-
graf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H, 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Krystallisering fra etylacetat og DIPE ga 1,9 g (65 %) (±)-7-(3-klorfenyl) -9-[(4-klorfenyl)- 1H- imidazol-1-ylmetyl]-2,3-dihydro-lH5H-benzo[ij]kinolin-5-on (forb. 36, smp. 195,2 °C) .
Eksempel B. 12
1,1'-karbonyldiimidazol (4 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (53) (5,4 g) i THF (70 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: sykloheksan/2-propanol/NH4OH, 80/20/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Residuet ble tatt opp i dietyleter og filtrert fra, og ga 1,3 g (22 %) (±)-7-(3-klorfenyl)-9-[(4-klorfenyl)- 1H- imidazol-1-ylme tyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH5H-benzo[ij]kinolizin-5-on (forb. 37, smp. 93,6 °C) .
Eksempel B. 13
En blanding av intermediat (48) (2,3 g) og imidazol (1,8 g) i ACN (50 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Løse-midlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i DCM, vasket med vann og dekantert. Den organiske fase ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,3 g (±) -6-(3-klorfenyl)-8-[(4-klorfenyl) -1H-imidazol-1-ylmetyl]-2H4H-oksazolo[5,4,3-ij]kinolin-4-on (forb. 52).
Eksempel B. 14
Fosforsulfid (6 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 38 (3 g) i pyridin (40 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 6 timer. Isvann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH, 98,5/1,5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,1 g (±)-6-(3-klorfenyl) -8- [ (4-klorfenyl) -1H-imidazol-1-ylmetyl] -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij]kinolin-4-tion (forb. 50).
Tabellene F-l og F-3 lister forbindelsene som ble fremstilt i overensstemmelse med ett av eksemplene ovenfor.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl
" In vi tro- test for inhibering av farnesylproteintransferase"
Human farnesylproteintransferase ble fremstilt hovedsakelig som beskrevet (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, vol. 1, 241-245, 1990). Kirsten-virustransf ormerte humanosteosarkom(KHOS) celler (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA), dyrket som faste tumorer i nakne mus eller dyrket som monolagcelle-kulturer, ble anvendt som en kilde til humant enzym. Kort fortalt ble celler eller tumorer homogenisert i buffer inneholdende 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA og 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluorid (pH 7,5). Homogenatene ble sen-trifugert 28 000 x g i 60 minutter, og supernatanten ble samlet. En 30-50 % ammoniumsulfattraksjon ble fremstilt, og det resulterende presipitat ble resuspendert i et lite (10-20 ml) volum av dialysebuf f er inneholdende 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitol og 20 uM ZnCl2. Ammoniumsulf at fraksjonen ble dialysert over natten mot to skift av den samme buffer. Det dialyserte materialet ble applisert på 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscata-way, NJ, USA), som var blitt preekvilibrert med 100 ml dia-ysebuffer supplert med 0,05 M NaCl. Kolonnen ble vasket med ytterligere 50 ml dialysebuffer pluss 0,05 M NaCl, etterfulgt av en gradient fra 0,05 M til 0,25 M NaCl fremstilt i dialysebuffer. Enzymaktiviteten ble eluert med en lineær gradient av 0,25-1,0 M NaCl fremstilt i dialysebufferen. Fraksjoner inneholdende 4-5 ml volumer med kolonneeluat ble samlet og analysert for farnesylproteintransferaseaktivitet. Fraksjoner med enzymaktivitet ble slått sammen og supplert med 100 uM ZnCl2. Enzymprøver ble lagret frosne ved -70 °C.
Aktiviteten til farnesylproteintransferase ble målt ved å anvende "Farnesyl Transferase [<3>H] Scintillation Proximity Assay" (Amersham International plc, England) under betingelser spesifisert av produsenten. For å teste for inhibering av enzymet ble 0,20 uCi [3H]-f arne sylpyr of osf at sub-stratet og det biotinylerte lamin-B-peptidsubstrat (biotin-YRASNRSCAIM ) blandet med testforbindelser i en reak-sjonsbuffer bestående av 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitol og 0,01 % Triton X-100. Testforbindelsene ble levert i et 10 ul volum av dimetylsulfoksid (DMSO) for å oppnå konsentrasjoner på 1 og 10 ug/ml i et endelig volum på 100 ul. Reaksjonsblandingen ble varmet til 37 °C. Enzymreaksjonen ble startet ved å tilsette 20 ul fortynnet human farnesylproteintransferase. Tilstrekkelig enzympreparat ble tilsatt for å frembringe mellom 4000 og 15000 cpm av reaksjonsproduktet i løpet av en 60 minutters reaksjonsinkubering ved 37 °C. Reaksjoner ble terminert ved tilsetningen av "STOP/scintillation proximity bead reagent"
(Amersham). Reaksjonsproduktet [<3>H]-farnesyl-(Cys)-biotin-lamin-B-peptid ble fanget på det streptavidinbundne "scintillation proximity bead". Mengden av [<3>H]-farnesyl-
(Cys) -biotin-lamin-B-peptid syntetisert i nærvær eller fra-vær av testforbindelser ble kvantifisert som cpm ved tel-ling på en "Wallac Model 1480 Microbeta Liquid"-scintilla-sjonsteller. Produktets cpm ble vurdert å være farnesylproteintransferaseaktivitet. Proteinfarnesyltransferase-aktiviteten observert i nærvær av testforbindelse ble normalisert til farnesyltransferaseaktivitet i nærvær av 10 % DMSO og uttrykt som prosent inhibering. I separate studier ble noen testforbindelser som utøver 50 % eller høyere inhibering av farnesylproteintransferaseaktivitet, evaluert for konsentrasjonsavhengig inhibering av enzymaktivitet. Effektene av disse forbindelser i disse studier ble beregnet som IC50 (konsentrasjon av testforbindelse som frembringer 50 % inhibering av enzymaktivitet) ved å bruke LGIC50-dataprogram skrevet av Science Information Division of R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) på en VAX-maskin.
Forbindelse 36 ble funnet å ha en IC50 på 21 nM, og forbindelse 38 å ha en IC50 på 15 nM.
Eksempel C. 2
" Ras- transformert cellefenotypereversjonstest"
Innsetting av aktiverte onkogener, slik som det mutante ras-gen, i muse-NIH3T3-celler konverterer cellen til en transformert fenotype. Cellene blir tumorigene, viser for-ankret uavhengig vekst i semifast medium og mister kontaktinhibering. Tap av kontaktinhibering frembringer celle-kulturer som ikke lenger danner uniforme monolag. Cellene stables heller opp i multicellulære noduler og gror til svært høye metningstettheter i vevskulturskåler av plast. Midler, slik som proteinfarnesyltransferaseinhibitorer, hvilke snur den ras-transformerte fenotype, gjenoppretter det uniforme monolags vekstmønster hos celler i kultur. Denne reversjon er enkelt monitorert ved å telle antall celler i vevskulturplater. Transformerte celler vil oppnå høyere celletall enn celler som har snudd til en utransfor-mert fenotype. Forbindelser som snur den transformerte fenotype, bør frembringe antitumoreffekter i tumorer som bærer ras-genmutasjoner.
Metode
Forbindelser screenes i vevskulturer i NIH3T3-celler transformert av det T24-aktiverte humane H-ras-gen. Celler sås
med en initiell tetthet på 200 000 celle pr. brønn (9,6 cm<2 >overflateareal) i seksbunnede klasevevskulturplater. Testforbindelser tilsettes øyeblikkelig til 3,0 ml cellevekst-medium i et 3,0 ul volum DMSO, med en endelig konsentrasjon av DMSO i cellevekstmediet på 0,1 %. Testforbindelsene kjøres ved konsentrasjoner på 5, 10, 50, 100 og 500 nM sammen med en DMSO-behandlet vehikkelkontroll. (I tilfelle høy aktivitet observert ved 5 nM, testes testforbindelsen ved enda lavere konsentrasjoner.) Cellene tillates å celle-dele i 72 timer. Deretter løsnes cellene i 1,0 ml trypsin-EDTA-celledissosiasjonsmedium og telles i en Coulter-partikkelteller.
Målinger
Celletall uttrykt som celler pr. brønn ble målt ved å bruke en Coulter-partikkelteller.
Alle celletellinger ble korrigert for den initielle celle-inngangstetthet ved å trekke fra 200 000.
Kontrollcelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med DMSO-vehikkel - 200 000].
Testforbindelsescelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med testforbindelse - 200 000].
IC50 (det vil si testforbindelseskonsentrasjon krevd for å inhibere enzymaktivitet med 50 %) beregnes dersom til-strekkelige data er tilgjengelige, summert i tabell C.2.
Eksempel C. 3
" Farnesylproteintransferaseinhibitor - sekundær tumor-modell"
Enzymet farnesylproteintransferase katalyserer den kova-lente binding av en farnesylenhet avledet fra farnesylpyro-f osf at til det onkogene produkt p21<ras>. Dette leder p21ras til å binde til plasmamembraner. Mutante eller onkogene former av p21<ras> vil med en gang de er bundet til plasmamembraner frembringe et signal for transformasjonen og ukontrollert vekst av maligne tumorceller. Derfor vil inhibitorer av proteinfarnesyltransferase forhindre membranbindingen av p21<ras> og inhibere vekst av ras-transformerte tumorer.
Nakne mus inokuleres med 1 x IO<6> T24-aktiverte humane H-ras-gentransformerte NIH3T3-fibroblastceller (T24-celler) subkutant i det ingvinale området. Etter 3 dager for å tillate tumorer å bli etablert begynner behandling med testforbindelser via den orale rute. Testforbindelsene løses i 20 % P-syklodekstrin i 0,1 N HCl-løsning og administreres oralt som 0,1 ml forbindelsesløsning pr. 10 g muse-kroppsvekt. Rutinemessig anvendte doser er 6,25, 12,5 og 25 mg/kg. Kroppsvekter og tumorstørrelser monitoreres i løpet av de følgende 15 dager med behandling. Ved slutten av behandlingen avlives dyrene, og tumorene veies.
Den "gjennomsnittlige vehikkelbehandlede tumorvekt" defineres som den gjennomsnittlige tumorvekt fra 10-15 mus behandlet med testforbindelsen.
"Den gjennomsnittlige tumorvekt" defineres som den gjennomsnittlige tumorvekt fra 10-15 mus som ikke behandles med testforbindelsen.

Claims (10)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) : et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: den stiplede linje representerer en valgfri binding; X er oksygen eller svovel; -A- er et bivalent radikal med formel: hvor et hydrogenatom valgfritt kan være erstattet av Ci-4- alkyl eller Ar<1>; R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci-6-alkyl; R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6-alkyl, Cx- e-alkyloksy; R<5> er et radikal med formlene: hvor R<13> er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R<14> er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R6 er hydrogen, hydroksy, halo, eller et radikal med for mel : hvor R<8> er hydrogen; R<9> er hydrogen; og Ar<1> er f enyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den stiplede linje representerer en valgfri binding; X er 0 eller S; R<1> og R<2 >er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci_6-alkyl; R<3 >og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy; R<5> er et radikal med formel (d-1), hvor R<13> er hydrogen, eller R<5> er et radikal med formel (d-2) , hvor R<13> er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og R<14> er hydrogen eller Ci_6-alkyl; R<6> er hydrogen, hydroksy, eller et radikal med formel -NR<8>R<9>, hvor R<8> er hydrogen, og R<9> er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at X er oksygen; den stiplede linje representerer en binding; R<1> er 3-halo; R<2 >er hydrogen; R3 er 4-halo; R<4> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (d-1) , hvor R<13> er hydrogen; eller R<5> er et radi kal med formel (d-2) , hvor R<13> er hydrogen og R<14> ér Ci_4-alkyl; R<6> er hydrogen, halo, hydroksy eller amino; og -A-er (a-1), (a-2) eller (a-3).
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er:
7- (3-klorfenyl) -9- [ (4-klorfenyl) - lff-imidazol-1 -ylmetyl] - 2, 3-dihydro-lH, 5H-benzo [ij ] kinolizin-5-on,
7- (3-klorfenyl) -9- [ (4-klorfenyl) - 1H-imidazol-1 -ylmetyl] - 1,2-dihydro-4Jf-pyrrolo [3,2,1-ij ] kinolin-4-on, 8-[amino-(4-klorfenyl) (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-klorfenyl) -1, 2-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij ] kinolin-4-on eller
8- [amino- (4-klorfenyl) (1 -metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] -6-(3-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H,5ff-benzo[ij]kinolizin-5-on, en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en far-masøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i ethvert av kravene 1-4.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, hvor en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 4, for fremstilling av en medisin.
8. Forbindelse karakterisert ved formel (II): et syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor den stiplede linje representerer en valgfri binding; X, RI, R2, R3, R4 og -A- er som definert i krav 1.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvor: a) et intermediatketon med formel (II) reageres med et intermediat med formel (III-l) eller (III-2) i nærvær av en egnet sterk base, og i nærvær av et passende silanderivat, valgfritt etterfulgt av fjerning av en beskyttelsesgruppe PG; b) forbindelse med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvor R<6> er hydroksy, konverteres til forbindelser med formel (I-c) hvor R6 er halo, valgfritt detterfulgt av behandling med et intermediat med formel H-NR<8>R<9>, som gir forbindelser med formel (I-d) ; c) et intermediat med formel (XVIII) itf-alkyleres med et intermediat med formel (XVII) i et reaksjonsinert løse-middel, og valgfritt i nærvær av en egnet base; d) et intermediat med formel (XIX) W-alkyleres med en forbindelse med formel (XVI); hvor den stiplede linje og radikalene X, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<8>, R<9> og R<13> og -A- er som definert i krav 1, W er en passende utgående gruppe, og Y er karbon eller svovel i reaksjonsskjemaene ovenfor; e) eller forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller, hvis ønsket, en forbindelse med formel (I) konverteres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt - et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en intermediat-forbindelse med formel (II) som krevd i krav 8, hvor: a) et intermediat med formel (VI) behandles med et intermediat med formel (V) i nærvær av polyfosforsyre (PPA); b) eller et intermediat med formel (IV) behandles med et intermediat med formel (V) i nærvær av polyfosforsyre (PPA) ; c) intermediater med formel (II-a), definert som intermediater med formel (II) , hvor den stiplede linje ikke representerer en binding, kan konverteres til intermediater med formel (II-b), definert som et intermediat med formel (II) hvor den stiplede linje representerer en binding, ved oksidasjon hvor radikalene X, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og -A- i reaksjonsskjemaene ovenfor er som definert i krav 1; d) eller forbindelser med formel (II-a) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller, hvis ønsket, en forbindelse med formel (II-a) konverteres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt - et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (II-a) konverteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO19994268A 1997-03-10 1999-09-02 Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler NO313143B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200709 1997-03-10
EP97200708 1997-03-10
PCT/EP1998/001296 WO1998040383A1 (en) 1997-03-10 1998-03-03 Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994268D0 NO994268D0 (no) 1999-09-02
NO994268L NO994268L (no) 1999-11-08
NO313143B1 true NO313143B1 (no) 2002-08-19

Family

ID=26146222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994268A NO313143B1 (no) 1997-03-10 1999-09-02 Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6187786B1 (no)
EP (1) EP0970079B1 (no)
JP (1) JP4272262B2 (no)
KR (1) KR100549096B1 (no)
CN (1) CN1128797C (no)
AT (1) ATE251159T1 (no)
AU (1) AU748702B2 (no)
BR (1) BR9808843A (no)
CA (1) CA2283587C (no)
DE (1) DE69818649T2 (no)
ES (1) ES2209127T3 (no)
HK (1) HK1024689A1 (no)
HU (1) HUP0001498A3 (no)
IL (1) IL130362A (no)
NO (1) NO313143B1 (no)
NZ (1) NZ336234A (no)
PL (1) PL191564B1 (no)
RU (1) RU2204553C2 (no)
SK (1) SK283927B6 (no)
TR (1) TR199902203T2 (no)
TW (1) TW591030B (no)
WO (1) WO1998040383A1 (no)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
US6420555B1 (en) 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
CA2335435A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Imidazolyl derivatives
IL140721A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties
SK285231B6 (sk) * 1998-07-06 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Použitie 6-[(imidazol-5-yl)metyl]chinolínovej zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu artropatie
DE69923849T2 (de) * 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PT1140935E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados da quinolina 1,2-ciclizada
US6143766A (en) * 1999-04-16 2000-11-07 Warner-Lambert Company Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase
EP1420015A1 (en) * 1999-06-11 2004-05-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Imidazolyl derivatives
WO2001036395A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
DE60008206T2 (de) 1999-11-30 2004-12-02 Pfizer Products Inc., Groton Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase
KR20010077400A (ko) * 2000-02-02 2001-08-17 성재갑 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제
AU2001233726A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer
ATE375794T1 (de) 2000-02-24 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
JP2003525246A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
WO2001064197A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
WO2001064198A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
AU2001240658A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
JP2003525235A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
EP1261374A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
CA2397349A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
AU2001235496A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents
CA2397694A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1263437A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
CA2397425A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
EP1319661B1 (en) * 2000-09-21 2006-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing a tricyclic fused heterocyclic derivative
US7053105B2 (en) 2000-09-25 2006-05-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2002220559A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
EP1322644A1 (en) 2000-09-25 2003-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
US7173040B2 (en) 2000-09-25 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives
WO2002042296A1 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
EP1339407B1 (en) * 2000-11-28 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
ES2260316T3 (es) 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
ATE415161T1 (de) * 2001-02-15 2008-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
WO2002072574A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of imidazole compounds
ES2323265T3 (es) * 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
WO2003080058A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Janssen Pharmaceutica. N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
ATE336496T1 (de) * 2002-04-15 2006-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
WO2004022097A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20110094361A (ko) 2003-04-11 2011-08-23 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
FR2860235A1 (fr) * 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
DK1815247T3 (da) 2004-11-05 2013-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutisk anvendelse af farnesyltransferaseinhibitorer og fremgangsmåder til overvågning af deres effektivitet
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
CA2634598A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
DK2021335T3 (da) * 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MY162024A (en) 2006-08-28 2017-05-31 La Jolla Inst Allergy & Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
JP5456658B2 (ja) 2007-03-30 2014-04-02 メディミューン，エルエルシー 抗体製剤
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
KR101686247B1 (ko) 2007-10-31 2016-12-14 메디뮨 엘엘씨 단백질 스캐폴드
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
EP2370436A1 (en) * 2008-11-13 2011-10-05 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
EP2947073B1 (en) * 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
JP6034784B2 (ja) 2010-07-28 2016-11-30 ジャンセン ダイアグノスティックス，エルエルシー ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による治療に対する急性白血病応答を判定するための方法
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
EP2877493B1 (en) 2012-07-25 2018-03-21 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
EP2906598A1 (en) 2012-10-09 2015-08-19 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
WO2014056567A1 (de) * 2012-10-11 2014-04-17 Merck Patent Gmbh Materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen
ES2891755T3 (es) 2013-06-06 2022-01-31 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
KR102362630B1 (ko) 2013-08-26 2022-02-15 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
HUE055189T2 (hu) 2014-06-04 2021-11-29 Biontech Res And Development Inc Humán monoklonális antitestek a GD2 ganglioziddal ellen
ES2934940T3 (es) 2014-12-11 2023-02-28 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
MX2017011194A (es) 2015-03-03 2018-04-10 Kymab Ltd Anticuerpos, usos y métodos.
KR20210048600A (ko) 2015-08-17 2021-05-03 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법
WO2017096017A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
JP7090545B2 (ja) 2015-12-02 2022-06-24 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用
AU2017353838A1 (en) 2016-11-03 2019-05-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
KR20200015602A (ko) 2017-05-31 2020-02-12 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2018226671A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
CN111630069A (zh) 2017-10-13 2020-09-04 勃林格殷格翰国际有限公司 针对Thomsen-nouvelle(Tn)抗原的人抗体
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008325A (en) * 1972-05-17 1977-02-15 Pfizer Inc. Control of rice blast disease employing certain pyrido compounds
GB1394373A (en) 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
US4014883A (en) * 1973-09-10 1977-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Indoloquinolines, intermediates and processes
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
CA2002859C (en) 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB9212833D0 (en) 1992-06-17 1992-07-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW316902B (no) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL191564B1 (pl) 2006-06-30
SK121799A3 (en) 2000-05-16
TR199902203T2 (xx) 1999-12-21
DE69818649T2 (de) 2004-07-01
HK1024689A1 (en) 2000-10-20
US20020049327A1 (en) 2002-04-25
US6187786B1 (en) 2001-02-13
JP2001515487A (ja) 2001-09-18
TW591030B (en) 2004-06-11
EP0970079B1 (en) 2003-10-01
US6444812B1 (en) 2002-09-03
RU2204553C2 (ru) 2003-05-20
CA2283587C (en) 2007-05-01
IL130362A0 (en) 2000-06-01
DE69818649D1 (de) 2003-11-06
ATE251159T1 (de) 2003-10-15
EP0970079A1 (en) 2000-01-12
KR20000069559A (ko) 2000-11-25
HUP0001498A2 (hu) 2000-11-28
PL335518A1 (en) 2000-04-25
AU748702B2 (en) 2002-06-13
BR9808843A (pt) 2000-07-04
NO994268D0 (no) 1999-09-02
NZ336234A (en) 2000-10-27
CN1249753A (zh) 2000-04-05
AU7031898A (en) 1998-09-29
HUP0001498A3 (en) 2001-01-29
KR100549096B1 (ko) 2006-02-06
WO1998040383A1 (en) 1998-09-17
SK283927B6 (sk) 2004-05-04
ES2209127T3 (es) 2004-06-16
JP4272262B2 (ja) 2009-06-03
NO994268L (no) 1999-11-08
CA2283587A1 (en) 1998-09-17
IL130362A (en) 2004-02-19
CN1128797C (zh) 2003-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313143B1 (no) Farnesyltransferase-inhiberende 1,8-annelerte kinolinonderivater substituert med N- eller C-bundede imidazoler
US6458800B1 (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
NO317576B1 (no) Farnesyltransferase-inhiberende quinazolinoner
NO314036B1 (no) Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater
NO314037B1 (no) Farnesyltransferase-inhiberende 2-kinolonderivater
US7067531B2 (en) Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
US7153958B2 (en) Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
CZ316799A3 (cs) 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu
MXPA01006614A (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
MXPA99009763A (en) Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones