JP4272262B2 - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性ｎまたはｃ結合イミダゾール置換１，８−環付加キノリノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は新規な１，８−環付加２−キノリノン誘導体、それらの製造方法、該新規化合物を含んでなる医薬組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、並びに該化合物を投与することによる治療方法に関する。
癌遺伝子はシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードしていることが多く、細胞増殖および有糸分裂誘発を刺激することになる。培養細胞中の癌遺伝子が発現すると、細胞の形質転換を惹起し、それは細胞が軟寒天中で増殖することができそして細胞が非形質転換細胞によって示される接触阻害を欠く密集したフォーカスとして増殖することを特徴とする。一定の癌遺伝子の突然変異および／または異常発現（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）はヒトの癌に関与していることが多い。特定グループの癌遺伝子は、哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体類、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳類ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは三つの主要メンバー（「イソフォーム」）、即ち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、総称的にｐ２１rasとして知られている高度に関連性のあるタンパク質をコードしている。血漿膜に結合すると、ｐ２１rasの突然変異型または発がん性形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および制御されていない増殖のためのシグナルを提供する。このトランスフォーミング潜在力を獲得するためには、ｐ２１rasオンコタンパク質の前駆物質は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に促進されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この改変を促進する酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１rasの膜結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の異常な増殖を遮断する。それ故、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓがトランスフォーメーションに寄与している腫瘍についての抗癌剤として極めて有用である可能性があることが一般的に認められている。
ｒａｓの突然変異を受けた発がん性形態はしばしば多数のヒト癌中、最も顕著には５０％を超える結腸および膵臓癌中に見出されるから（Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６０巻，１８３４−１８３７，１９９３）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はこれらの種類の癌に対して極めて有用でありうるものと示唆されてきた。
欧州特許第０，３７１，５６４号明細書には、レチノイン酸のプラズマ除去を抑制する（１Ｈ−アゾ−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これらの化合物の幾つかはまたプロゲスチンからのアンドロゲンの形成を抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する能力を有する。
意外にも、新規な本化合物は、すべて、窒素−または炭素−結合イミダゾールを有する１，８−環付加２−キノリノン部分の４位にフェニル置換基を有し、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見い出された。
本発明は、式（Ｉ）
式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ＝ （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）
で示される二価基であり；
ここで、場合により１個の水素原子はＣ1-4アルキルまたはＡｒ1によって置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2−オキシ、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキルオキシであるか；或いは
隣接する位置にある場合、Ｒ1およびＲ2は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、或いは隣接する位置にある場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−２）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ5は式
で示される基であり、
ここで、Ｒ13は水素、ハロ、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ5、Ａｒ5−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであるか、或いは式
−Ｏ−Ｒ7 （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ7 （ｅ−２）、または
−Ｎ−Ｒ8Ｒ9 （ｅ−３）
で示される基であり；ここで、
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ6、Ａｒ6−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ7またはＡｒ7−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ8、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ8−カルボニル、Ａｒ8−1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ9またはＡｒ9−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ10またはＡｒ10−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ11、Ａｒ11−Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ａｒ1〜Ａｒ11は各々独立してフェニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選ばれる、
で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異性体型に関する。
Ｒ13はまた式（ｄ−１）のイミダゾール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。その場合、窒素に結合している場合のＲ13の意味は、水素、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに限定される。
上記の定義および下記で使用されるように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ1-6アルキルは、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５〜６個の炭素原子を有するＣ1-4アルキルおよびそれらの高級同族体を含み；Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルまたはそれらの分枝鎖状の異性体のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ2-6アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような一つの二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を表す。用語「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを指しそして「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンを指す。
薬学的に許容されうる酸付加塩は、上記で示されるように、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでなることを意図している。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基型を適当な酸で処理することによって、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；或いは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。
用語、酸付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加型を含んでなる。かかる型の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は、上記で使用されているように、同一の連鎖の結合によって結合している同一の原子から構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有してもよい交換可能でない種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を表す。特記または特別に指示しない限り、化合物の化合的名称は、該化合物が有するすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態または相互の混合状態にある、式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体型で存在してもよい。かかる型は、上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
−Ａ−が式（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）または（ａ−８）の二価基である場合、該二価基中のＣＨ2またはＣＨ部分は好適には、式（Ｉ）の化合物の２−キノリノン部分または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間体の窒素原子に結合している。
下記で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」はまた薬学的に許容されうる酸付加塩およびすべての立体異性体型を含むことを意図している。
興味を起こさせる化合物のグループは、以下の制限の一つまたはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
ａ）点線は任意の結合を表す；
ｂ）ＸはＯまたはＳである；
ｃ）Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシ；特に水素、ハロまたはＣ1-6アルキルから選ばれる；
ｄ）Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシ；特に水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる；
ｅ）Ｒ5は式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであるか；或いはＲ5は式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ14が水素またはＣ1-6アルキルである；
ｆ）Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または−ＮＲ8Ｒ9の基であり、ここでＲ8が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ9が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；特にＲ6は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである；
ｇ）−Ａ−は（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−８）、（ａ−９）または（ａ−１０）である。
特定グループの化合物は、点線が結合を表し；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ2が水素でありそしてＲ1がハロ、好適にクロロ、特に３−クロロであり；Ｒ4が水素でありそしてＲ3がハロ、好適にはクロロ、特に４−クロロであり；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであり；そしてＲ6が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。
他の特定グループの化合物は、点線が結合を表し；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ2が水素でありそしてＲ1がハロ、好適にクロロ、特に３−クロロであり；Ｒ4が水素でありそしてＲ3がハロ、好適にはクロロ、特に４−クロロであり；Ｒ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ14が水素であり；Ｒ6が水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。
好適な化合物は、点線が結合を表し；Ｘが酸素であり；Ｒ1が３−クロロであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が４−クロロであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ6が水素であり、そして−Ａ−が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
他の好適な化合物は、点線が結合を表し；Ｘが酸素であり；Ｒ1が３−クロロであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が４−クロロであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素でありそしてＲ14がＣ1-6アルキルであり；Ｒ6がアミノであり；そして−Ａ−が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
式（Ｉ）の最も好適な化合物は、
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；および
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；それらの立体異性体型および薬学的に許容されうる酸付加塩である。
Ｒ6がヒドロキシでありそしてＲ5が式（ｄ−２）（式中、Ｒ14がＣ1-6アルキルである）の基である式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ａ−１）の化合物と呼称され、式（ＩＩ）の中間体ケトンを、式（ＩＩＩ−１）の中間体と、反応させることによって製造されてもよい。該反応は、例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中の、例えば、ブチルリチウムのような適当な強塩基の存在および、例えば、トリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在を必要とする。後処理操作法の間に中間体シラン誘導体は加水分解される。シラン誘導体と同様な保護基を用いる他の操作法もまた適用することができる。
また、Ｒ6がヒドロキシでありそしてＲ5が式（ｄ−２）（式中、Ｒ14が水素である）の基である式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ａ−２）の化合物と呼称され、式（ＩＩ）の中間体ケトンを、式（ＩＩＩ−２）の中間体と、反応させることによって製造されてもよく、式（ＩＩＩ−２）中、ＰＧは、例えば、スルホニル基、例えば、ジメチルアミノスルホニル基のような保護基であり、それは付加反応の後に除去することができる。該反応は式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造の場合と同様に行い、次いで保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を得る。
式（Ｉ−ｇ）の化合物は、Ｒ5が式（ｄ−１）の基を表す式（Ｉ）の化合物と定義され、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化することによって製造することができ、式（ＸＶＩＩ）中、Ｗは、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱基である。反応は、例えば、アセトニトリルのような反応不活性な溶媒中で、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行われる。撹拌は反応速度を促進してもよい。反応は便宜的には、室温と反応混合物の還流温度との範囲内の温度で行われてもよい。
また、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールのような、Ｙが炭素または硫黄である式（ＸＩＸ）の中間体を、式（ＸＶＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化することによって製造することができる。
該反応は便宜的には、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒中、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下、室温と反応混合物の還流温度との範囲内の温度で行われてもよい。
式（Ｉ−ｇ）の化合物はまた、欧州特許第０，２９３，９７８号明細書、第１２頁、第３３行乃至第１３頁、第２０行に記載のように、式（ＸＶＩＩ）の中間体をアンモニアと反応させ、次いでイソチオシアン酸エステルで処理することによって製造されてもよい。
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば、酢酸中、ホルムアミドの存在下で撹拌することのような適当な還元条件に置くことによって、Ｒ6が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができる。
さらに、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば、塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤と反応させることによって、Ｒ6がハロである式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を式Ｈ−ＮＲ8Ｒ9の試薬で反応不活性な溶媒中で処理し、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ることができる。
Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｆ）の化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｅ）の対応する化合物を、五硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と、例えば、ピリジンのような適当な溶媒中で反応させることによって製造されてもよい。
点線が結合を表す式（ＩＩ）の中間体と定義される式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、点線が結合を表わさない式（ＩＩ）の中間体と定義される式（ＩＩ−ａ）の中間体を、例えば、臭素で、例えば、ブロモベンゼンのような適当な溶媒中で処理するか、またはヨウ素で酢酸および酢酸カリウムの存在下で処理するような当該技術分野で既知の酸化方法に従う酸化によって製造することができる。
該酸化反応は、二価基−Ａ−が酸化される副生成物を生成することができる。例えば、−Ａ−が（ａ−２）である式（ＩＩ−ａ）の中間体の酸化によって、−Ａ−が（ａ−１）である式（ＩＩ−ｂ）の中間体が生成してもよい。
Ｒ6が水素である式（ＸＶＩ）の中間体は、該化合物は式（ＸＶＩ−ａ）で表わされ、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤と、例えば、メタノールのような適当な溶媒中で、反応させることによって製造することができる。場合により、式（ＸＶＩ）の中間体は、Ｒ6が水素である式（ＸＶＩＩ）の中間体に、該化合物は式（ＸＶＩＩ−ａ）で表わされ、（ＸＶＩ−ａ）を、例えば、塩化メタンスルホニルオキシのような適当な試薬、または、例えば、ＰＯＣｌ3もしくはＳＯＣｌ2のようなハロゲン化剤で処理することによって転化されてもよい。
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体を、式（Ｖ）の中間体と、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で、室温と反応混合物の還流温度との範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。場合により、該反応は反応不活性な溶媒中で行われてもよい。
別法として、式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体をポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で環化し、引き続いてかくして得た中間体（ＶＩ）を式（ＶＩＩＩ）の中間体でＰＰＡの存在下で処理する二段合成法で製造することができる。該二段合成法は「ワン−ポット」合成法で行われてもよいか、或いは、所望により、式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体との反応前に単離されそして精製されてもよい。
式（ＩＶ）の中間体は、Ｘが酸素または硫黄でありそしてＺがヒドロキシまたはハロである式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＶＩＩ）の中間体で、例えば、ジクロロメタンのような反応不活性な溶媒中で、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で処理し、反応中に遊離した酸を取得することによって製造することができる。
式（ＩＩ−ｂ−１）の中間体は、Ｘが酸素でありそして−Ａ−が式（ａ−４）または式（ａ−５）の二価基である式（ＩＩ−ｂ）の中間体であり、式（ＩＸ）の中間体から出発して製造することができる。該中間体（ＩＸ）は便宜的には、対応する当該技術分野で既知のケトンを保護することによって製造される。式（ＩＸ）の中間体を、式（Ｘ）の中間体と、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、アルコール、例えば、メタノールのような適当な溶媒中で撹拌する。かくして得た式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体に、酸、例えば、ＴｉＣｌ3のような適当な試薬の存在下、水の存在下か；或いは酸性条件下、例えば、白金−カーボンのような適当な触媒の存在下で水素化し；引き続いて無水酢酸による処理によって転化される。式（ＸＩＩ）の中間体は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で閉環され、引き続いて加水分解され、式（ＸＩＩＩ）の中間体を得る。式（ＸＶＩＩＩ）の中間体のメトキシ基が、例えば、三臭化ホウ素のような適当な試薬による処理によってヒドロキシに転化された後、式（ＸＩＶ）の中間体は、Ａ′が式（ａ−４）または式（ａ−５）の二価基である式（ＸＶ）の中間体で処理され、式（ＩＩ−ｂ−１）の中間体を得る。
式（Ｉ）の化合物および中間体の幾つかはそれらの構造中に少なくとも一つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳ配置に存在してもよい。
上記に記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それは当該技術分野で既知の分割操作法に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、対応するジアステレオマー塩型に、適当なキラル酸を用いる反応によって転化されてもよい。該ジアステレオマー塩型は引き続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体はそれらからアルカリによって遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する他の方式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋立体化学的異性体型はまた、適当な出発物質の対応する該純粋立体化学的異性体型から誘導されてもよいが、但し反応は立体特異的に起こる。好適には、特異的な立体異性体が所望される場合、該化合物は、製造の立体特異的方法によって合成される。これらの方法は有利的には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩および立体異性体型は、それがファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）を阻害する点において貴重な薬理的特性を有し、それは薬理学的実施例Ｃ−１およびＣ−２で得られる結果によって証明することができる。
さらに、Ｒ5が式（ｄ−２）の基である式（Ｉ）の化合物はまたゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）を阻害することができると考えられる。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与するこによって、形質転換細胞を含む、細胞の異常な増殖を阻止する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の消失）。これは、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓプロテインが他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子が、腫瘍細胞増殖に及ぼす直接の効果によるのみならず、間接的に、即ち、腫瘍誘発性血管新生を促進することによって、生体内腫瘍の増殖に貢献するすることが文献で示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０、１９９５）。それ故、薬理学的ターゲッティング突然変異ｒａｓ癌遺伝子は多分、一部、腫瘍誘発性血管新生を阻害することによって、生体内の固体腫瘍増殖を抑圧することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、かかる治療が必要である被検者、例えば、哺乳類（およびさらに特にヒト）に投与することによって腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量に投与によって、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害されてもよい腫瘍の例は、これらに限定されないが、肺癌（例えば、腺癌）、膵癌（例えば、外分泌膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、リンパ球様リネージの造血腫瘍（例えば、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂｕｒｋｅｔｔリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起点の腫瘍（例えば、繊維肉腫および横紋筋腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫瘍）、乳癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果として異常に活性化されている、即ち、ｒａｓ自体が突然変異によって腫瘍形成型に活性化されていない、良性および悪性の増殖性疾患を阻止する方法を提供し、該阻害は本明細書に記載の化合物の有効量をかかる治療が必要な被験者に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性疾患、神経繊維腫、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは重複発現のために活性化されている腫瘍は本発明の化合物によって阻害されてもよい。
それ故、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに一つまたはそれ以上の上記の症候を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
それらの有用な薬理学的特性を考慮して、主題化合物は、投与目的のための種々の医薬形態に製剤されてもよい。
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または酸付加塩型の特定の化合物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と緊密な混合状態で組み合わされ、その担体は投与のために必要な製剤の形態に依存して多種類の形態を取ってもよい。これらの医薬組成物は望ましくは、好適には、経口的、直腸的、経皮的、または、非経口的注射による投与に適する単位剤形とする。例えば、組成物を経口剤形に製剤する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のいずれか、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体が使用されてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合固体医薬担体が明白に使用される。非経口組成物の場合、担体は通常、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれてもよいが、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤が製剤されてもよい。注射懸濁剤も製剤されてもよく、その場合適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は場合により、浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少比率のいずれかの性質をもつ適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、その添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしてもよくそして／または所望の組成物を製造するのに役に立ってもよい。これらの組成物は種々な方法、例えば、経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏として投与されてもよい。上記の医薬組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形に製剤することは特に有利である。本出願の明細書および請求の範囲で使用されるように、単位剤形とは、単位用量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生み出すために算出された活性成分の所定量を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤（スコアドまたはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マルチプルである。
当業者ならば、本明細書の下記に記載する試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般的に、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えされる。必要な用量を、２、３、４またはそれ以上の副用量として１日中の適当な間隔で投与することは適当であってもよい。該副用量は、例えば、単位剤形当たり０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤されてもよい。
以下の実施例は説明の目的のために提供される。
実験の部
下記では、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しそして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対的立体化学配置は実験的には決定されなかった。それらの場合、実際立体化学的配置をさらに調べることなく、最初に単離された立体化学的異性体型は「Ａ」と呼称されそして二番目は「Ｂ」を呼称される。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
トリエチルアミン（９．２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のインドリン（２０ｇ）の溶液に室温で添加し、混合物を５℃まで冷却した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化ｍ−クロロ−シナモイル（４０ｇ）の溶液を滴下し、混合物を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）によって精製し、４１ｇ（７３％）の１−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体３７）を得た。
同様な方法で、１−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体３８）を合成した。
実施例Ａ．２
中間体３７（４０ｇ）およびポリリン酸（３５０ｇ）を撹拌し、１４０℃で１６時間加熱した。４−クロロ安息香酸（４４ｇ）を添加し、溶液を撹拌し、１４０℃で２時間３０分間加熱した。混合物を８０℃まで冷却し、氷を注意深く添加し、混合物を室温まで戻した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、アンモニア水溶液で塩基性にした。沈殿物をＤＣＭに溶かし、濾過した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９．５／０．５〜９９／１）によって精製し、１２ｇ（２０％）の（±）−８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１１）を得た。
同様な方法で、（±）−９−（４−クロロベンゾイル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（中間体８）を合成した。
実施例Ａ．３
ブロモベンゼン（８０ｍｌ）中の臭素（４．２ｍｌ）の混合物を、ブロモベンゼン（３００ｍｌ）中の中間体１１（３４．２ｇ）の溶液に室温で滴下した。混合物を撹拌し、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、アンモニア水溶液で塩基性にした。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水の間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。二つのフラクションを収集し、１６ｇの８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２４）および２．１ｇ（６．２％）の８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２５）を得た。
実施例Ａ．４
酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体（９）（２０．９ｇ）、ヨウ素（３２．８ｇ）および酢酸カリウム（１９ｇ）の混合物を１３０℃で３日間撹拌した。混合物を氷およびＮａＨＳＯ3上に暖かいまま注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１〜９７／３）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、濾過し、乾燥し、１６．９ｇ（８１％）の８−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２１）を得た。
実施例Ａ．５
ａ）メチルベンゼン（３２０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（４０．７ｇ）、１，２−エタンジオール（３１．２ｍｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（５．３１ｇ）の混合物を撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して還流した。混合物をＫ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、２２．４８ｇ（５０．４％）の２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体３９）を得た。
ｂ）中間体（３９）（２２．４８ｇ）および３−クロロベンゼンアセトニトリル（１５ｍｌ）を、メタノール（９１ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液に添加した。混合物を撹拌し、２４時間還流した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールで洗浄し、乾燥した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン６０／４０）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、８．５ｇ（２７．３％）の３−（３−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−７−メトキシ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体４０）を得た。
ｃ）濃ＨＣｌ（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の中間体（４０）（１４ｇ）の混合物を、触媒として白金−炭（５％；１．４ｇ）を用い、メタノール（０．３５ｍｌ）中のチオフェンの１０％溶液の存在下で、２．４×１０5Ｐａ（２．４バール）圧で、６時間水素化した。適切なＨ2の吸収の後、触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥し、１１．８ｇ（８４．３％）の［２−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシフェニル］（３−クロロフェニル）メタノン（中間体４１）を得た。
ｄ）トルエン（１５０ｍｌ）中の中間体（４１）（１１．７ｇ）および無水酢酸（２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、２４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、１４．５ｇのＮ−アセチル−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−クロロベンゾイル）−６−メトキシフェニル］アセトアミド（中間体４２）を得た。
ｅ）カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．５ｇ）を、ジメチルエーテル（１５０ｍｌ）中の中間体（４２）（１４．５ｇ）の混合物に、小分けして添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで加水分解した。溶媒を蒸発させた。水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１１ｇ（８６．６％）の６−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−８−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４３）を得た。
ｆ）ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ；９５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（４３）（１０ｇ）の混合物に、０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで加水分解し、Ｋ2ＣＯ3（１０％）でアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、９．６ｇの６−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４４）を得た。
ｇ）ＡＣＮ（１２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の中間体（４４）（１５ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１２．６ｍｌ）、炭酸カリウム（２０．２ｇ）および塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム（Aliquat３３６）（１．６ｍｌ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水を添加した。混合物をデカントし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ９５／５）によって精製した。二つの純粋なフラクションを収集し、それらの溶媒を蒸発させ、４．５ｇ（２８．６％）の９−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４５）を得た。
ｈ）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．２１ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（４５）（２．５ｇ）の混合物に、５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで加水分解し、ＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、２．３ｇの（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４６）を得た。
ｉ）塩化チオニル（３０ｍｌ）中の中間体（４６）（２．３ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、２．６ｇの（±）−９−［クロロ（４−クロロフェニル）−メチル］−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４７）を得た。
同様な方法で、（±）−８−［クロロ（４−クロロフェニル）−メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体４８）も製造した。
実施例Ａ．６
中間体（３７）（２３ｇ）およびポリリン酸（ＰＰＡ）（１２０ｇ）を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ出し、濾過し、水で洗浄し、ＮＨ3（水性）中で撹拌し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションの一部をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．６ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体３）を得た。
実施例Ａ．７
ａ）ピリジン（２５ｍｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１７．８ｇ）の混合物に添加した。混合物を氷浴上で冷却し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化ｍ−クロロ−シナモイル（３３ｇ）の混合物中に注ぎ出した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をデカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）によって精製し、ＡＣＮ／ジエチルエーテルから再結晶し、２６ｇ（６５．８％）の４−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体５１）を得た。
ｂ）ＡｌＣｌ3（７．２ｇ）を、クロロベンゼン（５０ｍｌ）中の中間体（５１）（５ｇ）の混合物に添加した。混合物を撹拌し、８０℃で２時間還流し、次いで氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶かし、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１）によって精製し、３．４ｇ（６２％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体７）を得た。
実施例Ａ．８
ａ）ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２．４ｍｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（２．９４ｇ）の混合物に、−７０℃で窒素流下で添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。塩化トリエチルシリル（６ｍｌ）を添加した。混合物を室温まで戻しそして−７０℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２．４ｍｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−１５℃まで戻しそして−７０℃まで冷却した。中間体１２（３．８ｇ）を小分けして添加した。混合物を−１０℃まで戻した。水を添加し、混合物を酢酸エチルおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、４ｇ（８８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４９）を得た。
ｂ）ＤＣＭ中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍ；２７．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体（４９）（２．８ｇ）の溶液に、１０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。水を徐々に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２．９ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体５０）を得た。
実施例Ａ．９
水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２３）（２．９ｇ）の溶液に、室温で小分けして添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、蒸発させた。メタノールを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、２．９ｇ（１００％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５２）を得た。
同様な方法で、（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５３）を合成した。
実施例Ａ．１０
塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体（５２）（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ）の溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、３．４ｇの（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５４）を得た。
実施例Ａ．１１
ａ）１，１′−カルボニルジイミダゾール（４１ｇ）を、ＤＣＭ（７００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸（５５ｇ）の混合物に、室温で小分けして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−メタンアミン塩酸塩（２４．６ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で加水分解した。沈殿物を濾過し、濾液をデカントした。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル９８／２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。沈殿物を３Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）中に溶かした。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２３ｇの２−アミノ−５−ブロモーＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（中間体５５、融点１２９℃）を得た。
ｂ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロフェニル（３７．３ｍｌ）の混合物を、少量のＴＨＦ中のマグネシウム（７．７ｇ）の混合物に滴下し、その間温度を５０℃〜６０℃に保った。混合物を室温で１時間撹拌し、５℃まで冷却した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（５５）（３０．７ｇ）の混合物を滴下した。混合物を５℃で１５分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、セライトを通して濾過し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン５０−５０）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１７．５ｇ（４６．４％）の（２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェニル）（３−クロロフェニル）メタノン（中間体５６、融点１３４℃）を得た。
ｃ）ＴｉＣｌ3（Ｈ2Ｏ中１５％、４００ｍｌ）を、ＴＨＦ（２３０ｍｌ）中の中間体（５６）（１６ｇ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合併した有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１８ｇの（２，３−ジアミノ−５−ブロモフェニル）（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体５７）を得た。
ｄ）トルエン（４００ｍｌ）中の中間体（５７）（１８ｇ）および無水酢酸（１９ｍｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１３．２ｇ（９０％）のＮ，Ｎ′−［５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，２−フェニレン］ジアセトアミド（中間体５８）を得た。
ｅ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｇ）を、ＤＭＥ（１４０ｍｌ）中の中間体（５８）（１３．２ｇ）の混合物に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を３Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１０．７５ｇ（８６％）のＮ−［６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体５９）を得た。
ｆ）ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（５９）（１０．７５ｇ）、ヨウ化メチル（３．５７ｍｌ）およびＡｇ2ＣＯ3（１６．９３ｇ）の混合物を、Ｎ2流下で８０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。水を添加した。混合物をセライトを通して濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１０．９ｇ（９８％）のＮ−［６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体６０）を得た。
ｇ）ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１８．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（６０）（５ｇ）の混合物に、Ｎ2流下で−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、−４０℃に戻し、再び−７０℃まで冷却した。（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（６．５ｇ）を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで加水分解した。酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、２−プロパノン、ＡＣＮおよびＤＩＰＥから再結晶し、１．３ｇ（３２．５％）の（±）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体６１、融点１４３℃）を得た。
ｈ）ＨＢｒ（Ｈ2Ｏ中４８％、４５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の中間体（６１）（３ｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ出し、固体Ｋ2ＣＯ3で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．４ｇ（５５％）の（±）−８−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体６２）を得た。
表Ｉ−１〜Ｉ−２は上記の実施例の一つに従って製造した中間体をリストしたものである。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（４．５５ｍｌ）の溶液を−７０℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３５．９ｍｌ）を添加し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。塩化トリエチルシリル（１０．４ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで徐々に加温した。混合物を−７０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、３５．９ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−１５℃まで加温した。浴を取り去り、混合物を−７０℃まで冷却した。中間体（２４）（２０ｇ）を添加し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製し、２４ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物５、融点２１３．６℃）を得た。
実施例Ｂ．２
ホルムアミド（１０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中の化合物１（２．５ｇ）の混合物を１６０℃で４時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ出し、アンモニア水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥ中に溶した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１ｇ（４１％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン一水和物（化合物６、融点１４７．０℃）を得た。
実施例Ｂ．３
塩化チオニル（８ｍｌ）中の化合物５（２ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、２．０７ｇ（１００％）の（±）−８−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン一塩酸塩（化合物７）を得た。
実施例Ｂ．４
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物７（２．０７ｍｌ）の混合物を、室温でアンモニア水溶液（４０ｍｌ）中に注ぎ出した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ５０／５０／１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ジエチルエーテルから再結晶した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．６５ｇの（±）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物８）を得た。
実施例Ｂ．５
化合物８（１２．４ｇ）を分離し、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤによるキラルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＣＨ3ＯＨ）によって精製した。二つの純粋なフラクション群を収集した。第一のフラクション群の溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（２００ｍｌ）およびＤＩＰＥ（２００ｍｌ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、４．４ｇの（Ａ）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物９；［α］20 D＝−２７．９４°（ｃ＝９．１ｍｇ／ｍｌ、メタノール中））を得た。
第二フラクション群の溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（２５０ｍｌ）およびＤＩＰＥ（３５０ｍｌ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、４．１ｇの（Ｂ）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物１０；［α］20 D＝＋２８．２１°（ｃ＝９ｍｇ／ｍｌ、メタノール中））を得た。
実施例Ｂ．６
ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の中間体（５０）（２．７ｇ）、ジブロモメタン（３ｍｌ）および炭酸カリウム（２．８ｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。水を添加した。混合物をセライトを通して濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９６／４／０．２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．８６ｇ（３１％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物１５）を得た。
実施例Ｂ．７
ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物６（１．２ｇ）および硫化リン（２．４ｇ）の混合物を撹拌し、６時間還流し、次いで水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で十分にそそぎ、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９８／２／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．３６ｇ（２９．９％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１，２ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物２７）を得た。
実施例Ｂ．８
メタノール（４０ｍｌ）中の中間体（６２）（１．８ｇ）およびアセトイミド酸エチル（０．９ｇ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよびＫ2ＣＯ3（Ｈ2ＯＨ中１０％）中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．４ｇ（２１．２％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３０、融点１７０℃）を得た。
同様な方法で、（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３１）も製造した。
実施例Ｂ．９
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（６２）（２．１ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（４．１ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．７ｇ（３１．８％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２，４（Ｈ）−ジオン（化合物３４、融点２５６℃）を得た。
実施例Ｂ．１０
水（２１ｍｌ）および硫酸（３６Ｎ、４２ｍｌ）中の中間体（６２）（２．１ｇ）の混合物を氷浴上で５℃まで冷却した。ＮａＮＯ2（３．６ｍｌ；溶液８０ｇ／１００ｍｌ）を滴下し、その間温度を５℃に保持した。混合物を氷浴上で１時間撹拌し、氷水中に注ぎ出し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５／２．５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．３５ｇ（１６．３％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３５、融点２２６℃）を得た。
実施例Ｂ．１１
ＡＣＮ（４０ｍｌ）中の中間体（５４）（３．４ｇ）およびイミダゾール（２．０１ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶かした。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよびＤＩＰＥから結晶化し、１．９ｇ（６５％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（化合物３６、融点１９５．２℃）を得た。
実施例Ｂ．１２
１，１′−カルボニルジイミダゾール（４ｇ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（５３）（５．４ｇ）の溶液に、室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５／２．５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をさらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ８０／２０／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、濾過し、１．３ｇ（２２％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物３７、融点９３．６℃）を得た。
実施例Ｂ．１３
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体（４８）（２．３ｇ）およびイミダゾール（１．８ｇ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に溶かし、水で洗浄し、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９８／２／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．３ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物５２）を得た。
実施例Ｂ．１４
硫化リン（６ｇ）を、ピリジン（４０ｍｌ）中の化合物３８（３ｇ）の混合物に添加した。混合物を撹拌し、６時間還流した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８．５／１．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．１ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオン（化合物５０）を得た。
表Ｆ−１およびＦ−３は上記の実施例の一つに従って製造した化合物をリストしたものである。
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：「ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害についての試験管内検定法」：
ヒトのファルネシルプロテイントランスフェラーゼは実質的に記載の通りに製造した（Ｙ．Ｒｅｉｓｓ等，方法：酵素学における方法のコンパニオン（Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ），第１巻，第２４１−２４５頁，１９９０年）。ヌードマウス中の固形腫瘍として増殖させたかまたは単層細胞培養物として増殖させたカーステンウイルス形質転換ヒト骨肉腫（ＫＨＯＳ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）をヒト酵素の給源として使用した。簡潔には、細胞または腫瘍を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ｐＨ７．５）を含有する緩衝液中でホモジナイズした。ホモジネートを２８，０００×ｇで６０分間遠心分離し、上澄液を収集した。３０−５０％硫酸アンモニウムフラクションを製造し、得られた沈殿物を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ジチオスレイトールおよび２０μＭ ＺｎＣｌ2を含有する少量の（１０〜２０ｍｌ）透析緩衝液中に再懸濁させた。硫酸アンモニウムフラクションを同一緩衝液に対して２回交換して一晩透析した。透析物質を、０．０５Ｍ ＮａＣｌを補足した透析緩衝液の１００ｍｌで予備平衡させた１０×１ｃｍ Ｑ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）に通塔した。カラムを追加の５０ｍｌの透析緩衝液プラス０．０５Ｍ ＮａＣｌで洗浄し、次いで透析緩衝液中で作成した０．０５Ｍから０．２５ＭのＮａＣｌの勾配液で洗浄した。酵素活性を、透析緩衝液中で作成した０．２５Ｍから１．０ＭのＮａＣｌの線形勾配液で溶出した。４〜５ｍｌのカラム溶出液を含有するフラクションを収集し、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性について分析した。酵素活性を有するフラクションを集め、１００μＭ ＺｎＣｌ2を補足した。酵素試料を−７０℃に凍結して貯蔵した。
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの活性は、ファルネシルトランスフェラーゼ［3Ｈ］シンチレーション近接検定法（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して製造業者によって特定された条件下で測定した。酵素の阻害剤について検定するために、０．２０μＣｉの［3Ｈ］−ファルネシルピロリン酸基質およびビオチン化ラミンＢペプチド基質（ビオチン−ＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＭ）を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭジチオスレトール、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１０よりなる反応緩衝液中の試験化合物と混合した。試験化合物を１０μｌ容積のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に添加し、１００μｌの最終容積中の１および１０μｌ／ｍｌの濃度を得た。反応混合物を３７℃まで加温した。酵素反応は、希釈ヒト・ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの２０μｌを添加することによって開始した。１３７℃での反応インキュベーションの６０分間に４０００〜１５０００ｃｐｍの反応生成物を生成するのに十分な酵素試料を添加した。反応は、ＳＴＯＰ／シンチレーション近接ビーズ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加することによって停止させた。反応生成物［3Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチン・ラミンＢペプチドをストレプタビジン結合シンチレーション近接ビーズ上に捕捉した。試験化合物の存在下または不在下で合成した［3Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチン・ラミンＢペプチド量を、Ｗａｌｌａｃ Ｍｏｄｅｌ １４８９ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで計数することによってｃｐｍとして定量した。生成物のｃｐｍはファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性である考えられる。試験化合物の存在下で観察されたプロテインファルネシルトランスフェラーゼ活性を、１０％ＤＭＳＯの存在下のファルネシルトランスフェラーゼ活性に標準化し、阻害率％として表現した。別個の研究では、５０％またはそれ以上の阻害率のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性を示す幾つかの試験化合物を、濃度依存性阻害率の酵素活性について評価した。これらの研究での試験化合物の効果は、ＶＡＸコンピューターでＲ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，Ｐａ，ＵＳＡ）のＳｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎによって書かれたＬＧＩＣ５０コンピュタープログラムを使用して、ＩＣ50（酵素活性の５０％を産み出す試験化合物の濃度）として算出した。
化合物３６は２１ｎＭのＩＣ50を有しそして化合物３８は１５ｎＭのＩＣ50を有することが見い出された。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓ形質転換細胞表現型復帰検定法」
突然変異ｒａｓ遺伝子のような活性化癌遺伝子をマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞中に挿入すると、細胞は形質転換表現型に転換する。細胞は腫瘍発生性になり、半固体培地中で足場非依存性増殖を示しそして接触阻害を失う。接触阻害の消失によって、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物が生成する。むしろ、細胞は多細胞小結節に堆積し、プラスチック組織培養皿中で極めて高い密度まで増殖する。ｒａｓ形質転換表現型に復帰させるプロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のような試薬は、均一な単層増殖パターンを培養物中の細胞に取り戻す。この復帰は、組織培養プレート中の細胞数を計数することによって容易に監視される。形質転換細胞は、非形質転換表現型に復帰した細胞より高い細胞数を達成する。形質転換表現型を復帰させる化合物は、ｒａｓ遺伝子突然変異を有する腫瘍に抗腫瘍効果を及ぼす。
方法：
化合物を、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子によって形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞の組織培養でスクリーニングする。細胞を、６ウエルのクラスター組織培養プレート中にウエル当たり（９．６ｃｍ2表面積）２００，０００細胞の初期密度で接種する。試験化合物を直ちに、３．０μｌ容積のＤＭＳＯ中の３．０ｍｌ細胞増殖培地に添加し、０．１％の細胞増殖培地中のＤＭＳＯの最終濃度とする。試験化合物は、ＤＭＳＯ処理賦形剤対照と共に、５、１０、５０、１００、および５００ｎＭ濃度で行う。（５ｎＭで高い活性が観察される場合、試験化合物はもっと低い濃度で試験する。）細胞を７２時間増殖させる。次いで細胞を１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細胞分離培地中で分離し、Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子計数器で計数する。
測定：
ウエル当たり細胞として表現する細胞数はＣｏｕｌｔｅｒ粒子計数器を使用して測定する。すべての細胞数は、初期細胞入力密度について、２００，０００を引算することによって補正する。
対照細胞計数＝［ＤＭＳＯ賦形剤とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物細胞計数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物の阻害率％＝［１−試験化合物の細胞計数／対照の細胞計数］×１００％
ＩＣ50（即ち、酵素活性を５０％阻害するに要する試験化合物濃度）は、十分なデーターが利用できる場合に算出し、表Ｃ．２に要約する。
実施例Ｃ．３：［ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤二次腫瘍モデル］
酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸から誘導されたファルネシル部分の、癌遺伝子生成物ｐ２１rasへの共有結合の結合を触媒する。これはｐ２１rasを血漿膜に結合させる。一旦血漿膜に結合すると、ｐ２１rasの突然変異株または癌遺伝子型は形質転換および悪性腫瘍細胞の非調節増殖のためのシグナルを提供する。それ故、プロテインファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤はｐ２１rasの膜結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の増殖を阻止する。
ヌードマウスに、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子形質転換ＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞（Ｔ２４細胞）の１×１０6を、鼠径部中に皮下的に接種する。腫瘍が確立した３日後、試験化合物による処理を経口経路によって始める。試験化合物を０．１Ｎ ＨＣｌ中の２０％β−シクロデキシトリン中に溶解し、１０ｇマウス体重当たり０．１ｍｌの試験化合物溶液として経口的に投与する。日常作業的に使用した用量は６．２５、１２．５および２５ｍｇ／ｋｇである。体重および腫瘍の大きさをその後の１５日の処理の間監視する。処理の終了時に、動物を犠牲に供しそして腫瘍を秤量する。
「平均賦形剤処理腫瘍重量」は、試験化合物で処理したマウスの１０〜１５匹の平均腫瘍重量と定義する。
「平均腫瘍重量」は、試験化合物で処理しなかったマウスの１０〜１５匹の平均腫瘍重量と定義する。
最終腫瘍重量減少率％＝［１−平均腫瘍重量／平均賦形剤処理腫瘍重量］×１００％
癌遺伝子はシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードしていることが多く、細胞増殖および有糸分裂誘発を刺激することになる。培養細胞中の癌遺伝子が発現すると、細胞の形質転換を惹起し、それは細胞が軟寒天中で増殖することができそして細胞が非形質転換細胞によって示される接触阻害を欠く密集したフォーカスとして増殖することを特徴とする。一定の癌遺伝子の突然変異および／または異常発現（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）はヒトの癌に関与していることが多い。特定グループの癌遺伝子は、哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体類、植物、真菌および酵母中で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳類ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは三つの主要メンバー（「イソフォーム」）、即ち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、総称的にｐ２１rasとして知られている高度に関連性のあるタンパク質をコードしている。血漿膜に結合すると、ｐ２１rasの突然変異型または発がん性形態は、悪性腫瘍細胞の形質転換および制御されていない増殖のためのシグナルを提供する。このトランスフォーミング潜在力を獲得するためには、ｐ２１rasオンコタンパク質の前駆物質は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に促進されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この改変を促進する酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１rasの膜結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の異常な増殖を遮断する。それ故、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓがトランスフォーメーションに寄与している腫瘍についての抗癌剤として極めて有用である可能性があることが一般的に認められている。
ｒａｓの突然変異を受けた発がん性形態はしばしば多数のヒト癌中、最も顕著には５０％を超える結腸および膵臓癌中に見出されるから（Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６０巻，１８３４−１８３７，１９９３）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はこれらの種類の癌に対して極めて有用でありうるものと示唆されてきた。
欧州特許第０，３７１，５６４号明細書には、レチノイン酸のプラズマ除去を抑制する（１Ｈ−アゾ−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これらの化合物の幾つかはまたプロゲスチンからのアンドロゲンの形成を抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する能力を有する。
意外にも、新規な本化合物は、すべて、窒素−または炭素−結合イミダゾールを有する１，８−環付加２−キノリノン部分の４位にフェニル置換基を有し、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見い出された。
本発明は、式（Ｉ）
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ＝ （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）
で示される二価基であり；
ここで、場合により１個の水素原子はＣ1-4アルキルまたはＡｒ1によって置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2−オキシ、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキルオキシであるか；或いは
隣接する位置にある場合、Ｒ1およびＲ2は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、或いは隣接する位置にある場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−２）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ5は式
ここで、Ｒ13は水素、ハロ、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ5、Ａｒ5−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであるか、或いは式
−Ｏ−Ｒ7 （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ7 （ｅ−２）、または
−Ｎ−Ｒ8Ｒ9 （ｅ−３）
で示される基であり；ここで、
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ6、Ａｒ6−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ7またはＡｒ7−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ8、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ8−カルボニル、Ａｒ8−1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ9またはＡｒ9−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ10またはＡｒ10−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ11、Ａｒ11−Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ａｒ1〜Ａｒ11は各々独立してフェニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選ばれる、
で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異性体型に関する。
Ｒ13はまた式（ｄ−１）のイミダゾール環中の窒素原子の一つに結合していてもよい。その場合、窒素に結合している場合のＲ13の意味は、水素、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルに限定される。
上記の定義および下記で使用されるように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ1-6アルキルは、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５〜６個の炭素原子を有するＣ1-4アルキルおよびそれらの高級同族体を含み；Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルまたはそれらの分枝鎖状の異性体のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ2-6アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような一つの二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を表す。用語「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドを指しそして「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンを指す。
薬学的に許容されうる酸付加塩は、上記で示されるように、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでなることを意図している。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基型を適当な酸で処理することによって、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；或いは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。
用語、酸付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加型を含んでなる。かかる型の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は、上記で使用されているように、同一の連鎖の結合によって結合している同一の原子から構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有してもよい交換可能でない種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を表す。特記または特別に指示しない限り、化合物の化合的名称は、該化合物が有するすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態または相互の混合状態にある、式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体型で存在してもよい。かかる型は、上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
−Ａ−が式（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）または（ａ−８）の二価基である場合、該二価基中のＣＨ2またはＣＨ部分は好適には、式（Ｉ）の化合物の２−キノリノン部分または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間体の窒素原子に結合している。
下記で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」はまた薬学的に許容されうる酸付加塩およびすべての立体異性体型を含むことを意図している。
興味を起こさせる化合物のグループは、以下の制限の一つまたはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
ａ）点線は任意の結合を表す；
ｂ）ＸはＯまたはＳである；
ｃ）Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシ；特に水素、ハロまたはＣ1-6アルキルから選ばれる；
ｄ）Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシ；特に水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシから選ばれる；
ｅ）Ｒ5は式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであるか；或いはＲ5は式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ14が水素またはＣ1-6アルキルである；
ｆ）Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または−ＮＲ8Ｒ9の基であり、ここでＲ8が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ9が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；特にＲ6は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである；
ｇ）−Ａ−は（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−８）、（ａ−９）または（ａ−１０）である。
特定グループの化合物は、点線が結合を表し；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ2が水素でありそしてＲ1がハロ、好適にクロロ、特に３−クロロであり；Ｒ4が水素でありそしてＲ3がハロ、好適にはクロロ、特に４−クロロであり；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであり；そしてＲ6が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。
他の特定グループの化合物は、点線が結合を表し；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ2が水素でありそしてＲ1がハロ、好適にクロロ、特に３−クロロであり；Ｒ4が水素でありそしてＲ3がハロ、好適にはクロロ、特に４−クロロであり；Ｒ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ14が水素であり；Ｒ6が水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。
好適な化合物は、点線が結合を表し；Ｘが酸素であり；Ｒ1が３−クロロであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が４−クロロであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ6が水素であり、そして−Ａ−が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
他の好適な化合物は、点線が結合を表し；Ｘが酸素であり；Ｒ1が３−クロロであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が４−クロロであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素でありそしてＲ14がＣ1-6アルキルであり；Ｒ6がアミノであり；そして−Ａ−が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
式（Ｉ）の最も好適な化合物は、
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；および
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；それらの立体異性体型および薬学的に許容されうる酸付加塩である。
Ｒ6がヒドロキシでありそしてＲ5が式（ｄ−２）（式中、Ｒ14がＣ1-6アルキルである）の基である式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ａ−１）の化合物と呼称され、式（ＩＩ）の中間体ケトンを、式（ＩＩＩ−１）の中間体と、反応させることによって製造されてもよい。該反応は、例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中の、例えば、ブチルリチウムのような適当な強塩基の存在および、例えば、トリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在を必要とする。後処理操作法の間に中間体シラン誘導体は加水分解される。シラン誘導体と同様な保護基を用いる他の操作法もまた適用することができる。
式（Ｉ−ｇ）の化合物は、Ｒ5が式（ｄ−１）の基を表す式（Ｉ）の化合物と定義され、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化することによって製造することができ、式（ＸＶＩＩ）中、Ｗは、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱基である。反応は、例えば、アセトニトリルのような反応不活性な溶媒中で、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行われる。撹拌は反応速度を促進してもよい。反応は便宜的には、室温と反応混合物の還流温度との範囲内の温度で行われてもよい。
式（Ｉ−ｇ）の化合物はまた、欧州特許第０，２９３，９７８号明細書、第１２頁、第３３行乃至第１３頁、第２０行に記載のように、式（ＸＶＩＩ）の中間体をアンモニアと反応させ、次いでイソチオシアン酸エステルで処理することによって製造されてもよい。
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば、酢酸中、ホルムアミドの存在下で撹拌することのような適当な還元条件に置くことによって、Ｒ6が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができる。
Ｒ6が水素である式（ＸＶＩ）の中間体は、該化合物は式（ＸＶＩ−ａ）で表わされ、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤と、例えば、メタノールのような適当な溶媒中で、反応させることによって製造することができる。場合により、式（ＸＶＩ）の中間体は、Ｒ6が水素である式（ＸＶＩＩ）の中間体に、該化合物は式（ＸＶＩＩ−ａ）で表わされ、（ＸＶＩ−ａ）を、例えば、塩化メタンスルホニルオキシのような適当な試薬、または、例えば、ＰＯＣｌ3もしくはＳＯＣｌ2のようなハロゲン化剤で処理することによって転化されてもよい。
上記に記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それは当該技術分野で既知の分割操作法に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、対応するジアステレオマー塩型に、適当なキラル酸を用いる反応によって転化されてもよい。該ジアステレオマー塩型は引き続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体はそれらからアルカリによって遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する他の方式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋立体化学的異性体型はまた、適当な出発物質の対応する該純粋立体化学的異性体型から誘導されてもよいが、但し反応は立体特異的に起こる。好適には、特異的な立体異性体が所望される場合、該化合物は、製造の立体特異的方法によって合成される。これらの方法は有利的には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用する。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩および立体異性体型は、それがファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）を阻害する点において貴重な薬理的特性を有し、それは薬理学的実施例Ｃ−１およびＣ−２で得られる結果によって証明することができる。
さらに、Ｒ5が式（ｄ−２）の基である式（Ｉ）の化合物はまたゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）を阻害することができると考えられる。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与するこによって、形質転換細胞を含む、細胞の異常な増殖を阻止する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の消失）。これは、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓプロテインが他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子が、腫瘍細胞増殖に及ぼす直接の効果によるのみならず、間接的に、即ち、腫瘍誘発性血管新生を促進することによって、生体内腫瘍の増殖に貢献するすることが文献で示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０、１９９５）。それ故、薬理学的ターゲッティング突然変異ｒａｓ癌遺伝子は多分、一部、腫瘍誘発性血管新生を阻害することによって、生体内の固体腫瘍増殖を抑圧することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、かかる治療が必要である被検者、例えば、哺乳類（およびさらに特にヒト）に投与することによって腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量に投与によって、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害されてもよい腫瘍の例は、これらに限定されないが、肺癌（例えば、腺癌）、膵癌（例えば、外分泌膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、リンパ球様リネージの造血腫瘍（例えば、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂｕｒｋｅｔｔリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起点の腫瘍（例えば、繊維肉腫および横紋筋腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫瘍）、乳癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果として異常に活性化されている、即ち、ｒａｓ自体が突然変異によって腫瘍形成型に活性化されていない、良性および悪性の増殖性疾患を阻止する方法を提供し、該阻害は本明細書に記載の化合物の有効量をかかる治療が必要な被験者に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性疾患、神経繊維腫、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは重複発現のために活性化されている腫瘍は本発明の化合物によって阻害されてもよい。
それ故、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに一つまたはそれ以上の上記の症候を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
それらの有用な薬理学的特性を考慮して、主題化合物は、投与目的のための種々の医薬形態に製剤されてもよい。
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または酸付加塩型の特定の化合物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と緊密な混合状態で組み合わされ、その担体は投与のために必要な製剤の形態に依存して多種類の形態を取ってもよい。これらの医薬組成物は望ましくは、好適には、経口的、直腸的、経皮的、または、非経口的注射による投与に適する単位剤形とする。例えば、組成物を経口剤形に製剤する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のいずれか、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体が使用されてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合固体医薬担体が明白に使用される。非経口組成物の場合、担体は通常、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれてもよいが、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤が製剤されてもよい。注射懸濁剤も製剤されてもよく、その場合適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は場合により、浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少比率のいずれかの性質をもつ適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、その添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしてもよくそして／または所望の組成物を製造するのに役に立ってもよい。これらの組成物は種々な方法、例えば、経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏として投与されてもよい。上記の医薬組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形に製剤することは特に有利である。本出願の明細書および請求の範囲で使用されるように、単位剤形とは、単位用量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生み出すために算出された活性成分の所定量を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤（スコアドまたはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マルチプルである。
当業者ならば、本明細書の下記に記載する試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般的に、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えされる。必要な用量を、２、３、４またはそれ以上の副用量として１日中の適当な間隔で投与することは適当であってもよい。該副用量は、例えば、単位剤形当たり０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤されてもよい。
以下の実施例は説明の目的のために提供される。
実験の部
下記では、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しそして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対的立体化学配置は実験的には決定されなかった。それらの場合、実際立体化学的配置をさらに調べることなく、最初に単離された立体化学的異性体型は「Ａ」と呼称されそして二番目は「Ｂ」を呼称される。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
トリエチルアミン（９．２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のインドリン（２０ｇ）の溶液に室温で添加し、混合物を５℃まで冷却した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化ｍ−クロロ−シナモイル（４０ｇ）の溶液を滴下し、混合物を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）によって精製し、４１ｇ（７３％）の１−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体３７）を得た。
同様な方法で、１−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体３８）を合成した。
実施例Ａ．２
中間体３７（４０ｇ）およびポリリン酸（３５０ｇ）を撹拌し、１４０℃で１６時間加熱した。４−クロロ安息香酸（４４ｇ）を添加し、溶液を撹拌し、１４０℃で２時間３０分間加熱した。混合物を８０℃まで冷却し、氷を注意深く添加し、混合物を室温まで戻した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、アンモニア水溶液で塩基性にした。沈殿物をＤＣＭに溶かし、濾過した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９．５／０．５〜９９／１）によって精製し、１２ｇ（２０％）の（±）−８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体１１）を得た。
同様な方法で、（±）−９−（４−クロロベンゾイル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（中間体８）を合成した。
実施例Ａ．３
ブロモベンゼン（８０ｍｌ）中の臭素（４．２ｍｌ）の混合物を、ブロモベンゼン（３００ｍｌ）中の中間体１１（３４．２ｇ）の溶液に室温で滴下した。混合物を撹拌し、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、アンモニア水溶液で塩基性にした。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水の間に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。二つのフラクションを収集し、１６ｇの８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２４）および２．１ｇ（６．２％）の８−（４−クロロベンゾイル）−６−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２５）を得た。
実施例Ａ．４
酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体（９）（２０．９ｇ）、ヨウ素（３２．８ｇ）および酢酸カリウム（１９ｇ）の混合物を１３０℃で３日間撹拌した。混合物を氷およびＮａＨＳＯ3上に暖かいまま注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１〜９７／３）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、濾過し、乾燥し、１６．９ｇ（８１％）の８−（４−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体２１）を得た。
実施例Ａ．５
ａ）メチルベンゼン（３２０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（４０．７ｇ）、１，２−エタンジオール（３１．２ｍｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（５．３１ｇ）の混合物を撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して還流した。混合物をＫ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、２２．４８ｇ（５０．４％）の２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体３９）を得た。
ｂ）中間体（３９）（２２．４８ｇ）および３−クロロベンゼンアセトニトリル（１５ｍｌ）を、メタノール（９１ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの溶液に添加した。混合物を撹拌し、２４時間還流した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールで洗浄し、乾燥した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン６０／４０）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、８．５ｇ（２７．３％）の３−（３−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−７−メトキシ−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体４０）を得た。
ｃ）濃ＨＣｌ（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の中間体（４０）（１４ｇ）の混合物を、触媒として白金−炭（５％；１．４ｇ）を用い、メタノール（０．３５ｍｌ）中のチオフェンの１０％溶液の存在下で、２．４×１０5Ｐａ（２．４バール）圧で、６時間水素化した。適切なＨ2の吸収の後、触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥し、１１．８ｇ（８４．３％）の［２−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）−３−メトキシフェニル］（３−クロロフェニル）メタノン（中間体４１）を得た。
ｄ）トルエン（１５０ｍｌ）中の中間体（４１）（１１．７ｇ）および無水酢酸（２８ｍｌ）の混合物を撹拌し、２４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、１４．５ｇのＮ−アセチル−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−クロロベンゾイル）−６−メトキシフェニル］アセトアミド（中間体４２）を得た。
ｅ）カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．５ｇ）を、ジメチルエーテル（１５０ｍｌ）中の中間体（４２）（１４．５ｇ）の混合物に、小分けして添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで加水分解した。溶媒を蒸発させた。水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１１ｇ（８６．６％）の６−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−８−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４３）を得た。
ｆ）ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ；９５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（４３）（１０ｇ）の混合物に、０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで加水分解し、Ｋ2ＣＯ3（１０％）でアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、９．６ｇの６−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４４）を得た。
ｇ）ＡＣＮ（１２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の中間体（４４）（１５ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１２．６ｍｌ）、炭酸カリウム（２０．２ｇ）および塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム（Aliquat３３６）（１．６ｍｌ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水を添加した。混合物をデカントし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ９５／５）によって精製した。二つの純粋なフラクションを収集し、それらの溶媒を蒸発させ、４．５ｇ（２８．６％）の９−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４５）を得た。
ｈ）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．２１ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（４５）（２．５ｇ）の混合物に、５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで加水分解し、ＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、２．３ｇの（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４６）を得た。
ｉ）塩化チオニル（３０ｍｌ）中の中間体（４６）（２．３ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、２．６ｇの（±）−９−［クロロ（４−クロロフェニル）−メチル］−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体４７）を得た。
同様な方法で、（±）−８−［クロロ（４−クロロフェニル）−メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体４８）も製造した。
実施例Ａ．６
中間体（３７）（２３ｇ）およびポリリン酸（ＰＰＡ）（１２０ｇ）を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ出し、濾過し、水で洗浄し、ＮＨ3（水性）中で撹拌し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションの一部をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．６ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（中間体３）を得た。
実施例Ａ．７
ａ）ピリジン（２５ｍｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１７．８ｇ）の混合物に添加した。混合物を氷浴上で冷却し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化ｍ−クロロ−シナモイル（３３ｇ）の混合物中に注ぎ出した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をデカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）によって精製し、ＡＣＮ／ジエチルエーテルから再結晶し、２６ｇ（６５．８％）の４−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（中間体５１）を得た。
ｂ）ＡｌＣｌ3（７．２ｇ）を、クロロベンゼン（５０ｍｌ）中の中間体（５１）（５ｇ）の混合物に添加した。混合物を撹拌し、８０℃で２時間還流し、次いで氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶かし、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１）によって精製し、３．４ｇ（６２％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５−オン（中間体７）を得た。
実施例Ａ．８
ａ）ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２．４ｍｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（２．９４ｇ）の混合物に、−７０℃で窒素流下で添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。塩化トリエチルシリル（６ｍｌ）を添加した。混合物を室温まで戻しそして−７０℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２．４ｍｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−１５℃まで戻しそして−７０℃まで冷却した。中間体１２（３．８ｇ）を小分けして添加した。混合物を−１０℃まで戻した。水を添加し、混合物を酢酸エチルおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、４ｇ（８８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４９）を得た。
ｂ）ＤＣＭ中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍ；２７．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体（４９）（２．８ｇ）の溶液に、１０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。水を徐々に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２．９ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体５０）を得た。
実施例Ａ．９
水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２３）（２．９ｇ）の溶液に、室温で小分けして添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、蒸発させた。メタノールを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、２．９ｇ（１００％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５２）を得た。
同様な方法で、（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５３）を合成した。
実施例Ａ．１０
塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体（５２）（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ）の溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、３．４ｇの（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）メチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（中間体５４）を得た。
実施例Ａ．１１
ａ）１，１′−カルボニルジイミダゾール（４１ｇ）を、ＤＣＭ（７００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸（５５ｇ）の混合物に、室温で小分けして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−メタンアミン塩酸塩（２４．６ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で加水分解した。沈殿物を濾過し、濾液をデカントした。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル９８／２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。沈殿物を３Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）中に溶かした。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２３ｇの２−アミノ−５−ブロモーＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（中間体５５、融点１２９℃）を得た。
ｂ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロフェニル（３７．３ｍｌ）の混合物を、少量のＴＨＦ中のマグネシウム（７．７ｇ）の混合物に滴下し、その間温度を５０℃〜６０℃に保った。混合物を室温で１時間撹拌し、５℃まで冷却した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（５５）（３０．７ｇ）の混合物を滴下した。混合物を５℃で１５分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、セライトを通して濾過し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン５０−５０）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１７．５ｇ（４６．４％）の（２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェニル）（３−クロロフェニル）メタノン（中間体５６、融点１３４℃）を得た。
ｃ）ＴｉＣｌ3（Ｈ2Ｏ中１５％、４００ｍｌ）を、ＴＨＦ（２３０ｍｌ）中の中間体（５６）（１６ｇ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合併した有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１８ｇの（２，３−ジアミノ−５−ブロモフェニル）（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体５７）を得た。
ｄ）トルエン（４００ｍｌ）中の中間体（５７）（１８ｇ）および無水酢酸（１９ｍｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで室温まで冷却させた。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１３．２ｇ（９０％）のＮ，Ｎ′−［５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−１，２−フェニレン］ジアセトアミド（中間体５８）を得た。
ｅ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｇ）を、ＤＭＥ（１４０ｍｌ）中の中間体（５８）（１３．２ｇ）の混合物に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を３Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１０．７５ｇ（８６％）のＮ−［６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体５９）を得た。
ｆ）ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（５９）（１０．７５ｇ）、ヨウ化メチル（３．５７ｍｌ）およびＡｇ2ＣＯ3（１６．９３ｇ）の混合物を、Ｎ2流下で８０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。水を添加した。混合物をセライトを通して濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１０．９ｇ（９８％）のＮ−［６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体６０）を得た。
ｇ）ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１８．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（６０）（５ｇ）の混合物に、Ｎ2流下で−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、−４０℃に戻し、再び−７０℃まで冷却した。（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（６．５ｇ）を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで加水分解した。酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、２−プロパノン、ＡＣＮおよびＤＩＰＥから再結晶し、１．３ｇ（３２．５％）の（±）−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシ−８−キノリニル］アセトアミド（中間体６１、融点１４３℃）を得た。
ｈ）ＨＢｒ（Ｈ2Ｏ中４８％、４５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の中間体（６１）（３ｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ出し、固体Ｋ2ＣＯ3で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．４ｇ（５５％）の（±）−８−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体６２）を得た。
表Ｉ−１〜Ｉ−２は上記の実施例の一つに従って製造した中間体をリストしたものである。
実施例Ｂ．１
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（４．５５ｍｌ）の溶液を−７０℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３５．９ｍｌ）を添加し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。塩化トリエチルシリル（１０．４ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで徐々に加温した。混合物を−７０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、３５．９ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−１５℃まで加温した。浴を取り去り、混合物を−７０℃まで冷却した。中間体（２４）（２０ｇ）を添加し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製し、２４ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物５、融点２１３．６℃）を得た。
実施例Ｂ．２
ホルムアミド（１０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中の化合物１（２．５ｇ）の混合物を１６０℃で４時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ出し、アンモニア水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥ中に溶した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１ｇ（４１％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン一水和物（化合物６、融点１４７．０℃）を得た。
実施例Ｂ．３
塩化チオニル（８ｍｌ）中の化合物５（２ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、２．０７ｇ（１００％）の（±）−８−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン一塩酸塩（化合物７）を得た。
実施例Ｂ．４
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物７（２．０７ｍｌ）の混合物を、室温でアンモニア水溶液（４０ｍｌ）中に注ぎ出した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、デンカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ５０／５０／１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ジエチルエーテルから再結晶した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．６５ｇの（±）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物８）を得た。
実施例Ｂ．５
化合物８（１２．４ｇ）を分離し、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤによるキラルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＣＨ3ＯＨ）によって精製した。二つの純粋なフラクション群を収集した。第一のフラクション群の溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（２００ｍｌ）およびＤＩＰＥ（２００ｍｌ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、４．４ｇの（Ａ）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物９；［α］20 D＝−２７．９４°（ｃ＝９．１ｍｇ／ｍｌ、メタノール中））を得た。
第二フラクション群の溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（２５０ｍｌ）およびＤＩＰＥ（３５０ｍｌ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、４．１ｇの（Ｂ）−８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物１０；［α］20 D＝＋２８．２１°（ｃ＝９ｍｇ／ｍｌ、メタノール中））を得た。
実施例Ｂ．６
ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の中間体（５０）（２．７ｇ）、ジブロモメタン（３ｍｌ）および炭酸カリウム（２．８ｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。水を添加した。混合物をセライトを通して濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９６／４／０．２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．８６ｇ（３１％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物１５）を得た。
実施例Ｂ．７
ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物６（１．２ｇ）および硫化リン（２．４ｇ）の混合物を撹拌し、６時間還流し、次いで水中に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で十分にそそぎ、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９８／２／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．３６ｇ（２９．９％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１，２ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物２７）を得た。
実施例Ｂ．８
メタノール（４０ｍｌ）中の中間体（６２）（１．８ｇ）およびアセトイミド酸エチル（０．９ｇ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよびＫ2ＣＯ3（Ｈ2ＯＨ中１０％）中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．４ｇ（２１．２％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−メチル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３０、融点１７０℃）を得た。
同様な方法で、（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３１）も製造した。
実施例Ｂ．９
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（６２）（２．１ｇ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（４．１ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．７ｇ（３１．８％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２，４（Ｈ）−ジオン（化合物３４、融点２５６℃）を得た。
実施例Ｂ．１０
水（２１ｍｌ）および硫酸（３６Ｎ、４２ｍｌ）中の中間体（６２）（２．１ｇ）の混合物を氷浴上で５℃まで冷却した。ＮａＮＯ2（３．６ｍｌ；溶液８０ｇ／１００ｍｌ）を滴下し、その間温度を５℃に保持した。混合物を氷浴上で１時間撹拌し、氷水中に注ぎ出し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５／２．５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．３５ｇ（１６．３％）の（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物３５、融点２２６℃）を得た。
実施例Ｂ．１１
ＡＣＮ（４０ｍｌ）中の中間体（５４）（３．４ｇ）およびイミダゾール（２．０１ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶かした。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよびＤＩＰＥから結晶化し、１．９ｇ（６５％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］−キノリジン−５−オン（化合物３６、融点１９５．２℃）を得た。
実施例Ｂ．１２
１，１′−カルボニルジイミダゾール（４ｇ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（５３）（５．４ｇ）の溶液に、室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７．５／２．５／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をさらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ８０／２０／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、濾過し、１．３ｇ（２２％）の（±）−７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン（化合物３７、融点９３．６℃）を得た。
実施例Ｂ．１３
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体（４８）（２．３ｇ）およびイミダゾール（１．８ｇ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に溶かし、水で洗浄し、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９８／２／０．１）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．３ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２Ｈ，４Ｈ−オキサゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−４−オン（化合物５２）を得た。
実施例Ｂ．１４
硫化リン（６ｇ）を、ピリジン（４０ｍｌ）中の化合物３８（３ｇ）の混合物に添加した。混合物を撹拌し、６時間還流した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８．５／１．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮおよびＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．１ｇの（±）−６−（３−クロロフェニル）−８−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオン（化合物５０）を得た。
表Ｆ−１およびＦ−３は上記の実施例の一つに従って製造した化合物をリストしたものである。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害についての試験管内検定法」：
ヒトのファルネシルプロテイントランスフェラーゼは実質的に記載の通りに製造した（Ｙ．Ｒｅｉｓｓ等，方法：酵素学における方法のコンパニオン（Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ），第１巻，第２４１−２４５頁，１９９０年）。ヌードマウス中の固形腫瘍として増殖させたかまたは単層細胞培養物として増殖させたカーステンウイルス形質転換ヒト骨肉腫（ＫＨＯＳ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）をヒト酵素の給源として使用した。簡潔には、細胞または腫瘍を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ｐＨ７．５）を含有する緩衝液中でホモジナイズした。ホモジネートを２８，０００×ｇで６０分間遠心分離し、上澄液を収集した。３０−５０％硫酸アンモニウムフラクションを製造し、得られた沈殿物を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ジチオスレイトールおよび２０μＭ ＺｎＣｌ2を含有する少量の（１０〜２０ｍｌ）透析緩衝液中に再懸濁させた。硫酸アンモニウムフラクションを同一緩衝液に対して２回交換して一晩透析した。透析物質を、０．０５Ｍ ＮａＣｌを補足した透析緩衝液の１００ｍｌで予備平衡させた１０×１ｃｍ Ｑ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）に通塔した。カラムを追加の５０ｍｌの透析緩衝液プラス０．０５Ｍ ＮａＣｌで洗浄し、次いで透析緩衝液中で作成した０．０５Ｍから０．２５ＭのＮａＣｌの勾配液で洗浄した。酵素活性を、透析緩衝液中で作成した０．２５Ｍから１．０ＭのＮａＣｌの線形勾配液で溶出した。４〜５ｍｌのカラム溶出液を含有するフラクションを収集し、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性について分析した。酵素活性を有するフラクションを集め、１００μＭ ＺｎＣｌ2を補足した。酵素試料を−７０℃に凍結して貯蔵した。
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの活性は、ファルネシルトランスフェラーゼ［3Ｈ］シンチレーション近接検定法（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して製造業者によって特定された条件下で測定した。酵素の阻害剤について検定するために、０．２０μＣｉの［3Ｈ］−ファルネシルピロリン酸基質およびビオチン化ラミンＢペプチド基質（ビオチン−ＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＭ）を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭジチオスレトール、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１０よりなる反応緩衝液中の試験化合物と混合した。試験化合物を１０μｌ容積のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に添加し、１００μｌの最終容積中の１および１０μｌ／ｍｌの濃度を得た。反応混合物を３７℃まで加温した。酵素反応は、希釈ヒト・ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの２０μｌを添加することによって開始した。１３７℃での反応インキュベーションの６０分間に４０００〜１５０００ｃｐｍの反応生成物を生成するのに十分な酵素試料を添加した。反応は、ＳＴＯＰ／シンチレーション近接ビーズ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加することによって停止させた。反応生成物［3Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチン・ラミンＢペプチドをストレプタビジン結合シンチレーション近接ビーズ上に捕捉した。試験化合物の存在下または不在下で合成した［3Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチン・ラミンＢペプチド量を、Ｗａｌｌａｃ Ｍｏｄｅｌ １４８９ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで計数することによってｃｐｍとして定量した。生成物のｃｐｍはファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性である考えられる。試験化合物の存在下で観察されたプロテインファルネシルトランスフェラーゼ活性を、１０％ＤＭＳＯの存在下のファルネシルトランスフェラーゼ活性に標準化し、阻害率％として表現した。別個の研究では、５０％またはそれ以上の阻害率のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ活性を示す幾つかの試験化合物を、濃度依存性阻害率の酵素活性について評価した。これらの研究での試験化合物の効果は、ＶＡＸコンピューターでＲ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，Ｐａ，ＵＳＡ）のＳｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎによって書かれたＬＧＩＣ５０コンピュタープログラムを使用して、ＩＣ50（酵素活性の５０％を産み出す試験化合物の濃度）として算出した。
化合物３６は２１ｎＭのＩＣ50を有しそして化合物３８は１５ｎＭのＩＣ50を有することが見い出された。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓ形質転換細胞表現型復帰検定法」
突然変異ｒａｓ遺伝子のような活性化癌遺伝子をマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞中に挿入すると、細胞は形質転換表現型に転換する。細胞は腫瘍発生性になり、半固体培地中で足場非依存性増殖を示しそして接触阻害を失う。接触阻害の消失によって、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物が生成する。むしろ、細胞は多細胞小結節に堆積し、プラスチック組織培養皿中で極めて高い密度まで増殖する。ｒａｓ形質転換表現型に復帰させるプロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のような試薬は、均一な単層増殖パターンを培養物中の細胞に取り戻す。この復帰は、組織培養プレート中の細胞数を計数することによって容易に監視される。形質転換細胞は、非形質転換表現型に復帰した細胞より高い細胞数を達成する。形質転換表現型を復帰させる化合物は、ｒａｓ遺伝子突然変異を有する腫瘍に抗腫瘍効果を及ぼす。
方法：
化合物を、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子によって形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞の組織培養でスクリーニングする。細胞を、６ウエルのクラスター組織培養プレート中にウエル当たり（９．６ｃｍ2表面積）２００，０００細胞の初期密度で接種する。試験化合物を直ちに、３．０μｌ容積のＤＭＳＯ中の３．０ｍｌ細胞増殖培地に添加し、０．１％の細胞増殖培地中のＤＭＳＯの最終濃度とする。試験化合物は、ＤＭＳＯ処理賦形剤対照と共に、５、１０、５０、１００、および５００ｎＭ濃度で行う。（５ｎＭで高い活性が観察される場合、試験化合物はもっと低い濃度で試験する。）細胞を７２時間増殖させる。次いで細胞を１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細胞分離培地中で分離し、Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子計数器で計数する。
測定：
ウエル当たり細胞として表現する細胞数はＣｏｕｌｔｅｒ粒子計数器を使用して測定する。すべての細胞数は、初期細胞入力密度について、２００，０００を引算することによって補正する。
対照細胞計数＝［ＤＭＳＯ賦形剤とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物細胞計数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物の阻害率％＝［１−試験化合物の細胞計数／対照の細胞計数］×１００％
ＩＣ50（即ち、酵素活性を５０％阻害するに要する試験化合物濃度）は、十分なデーターが利用できる場合に算出し、表Ｃ．２に要約する。
酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸から誘導されたファルネシル部分の、癌遺伝子生成物ｐ２１rasへの共有結合の結合を触媒する。これはｐ２１rasを血漿膜に結合させる。一旦血漿膜に結合すると、ｐ２１rasの突然変異株または癌遺伝子型は形質転換および悪性腫瘍細胞の非調節増殖のためのシグナルを提供する。それ故、プロテインファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤はｐ２１rasの膜結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の増殖を阻止する。
ヌードマウスに、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子形質転換ＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞（Ｔ２４細胞）の１×１０6を、鼠径部中に皮下的に接種する。腫瘍が確立した３日後、試験化合物による処理を経口経路によって始める。試験化合物を０．１Ｎ ＨＣｌ中の２０％β−シクロデキシトリン中に溶解し、１０ｇマウス体重当たり０．１ｍｌの試験化合物溶液として経口的に投与する。日常作業的に使用した用量は６．２５、１２．５および２５ｍｇ／ｋｇである。体重および腫瘍の大きさをその後の１５日の処理の間監視する。処理の終了時に、動物を犠牲に供しそして腫瘍を秤量する。
「平均賦形剤処理腫瘍重量」は、試験化合物で処理したマウスの１０〜１５匹の平均腫瘍重量と定義する。
「平均腫瘍重量」は、試験化合物で処理しなかったマウスの１０〜１５匹の平均腫瘍重量と定義する。
最終腫瘍重量減少率％＝［１−平均腫瘍重量／平均賦形剤処理腫瘍重量］×１００％
Claims (9)
- 式（Ｉ）
式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、もしくは
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）
で示される二価の基であり；または
上記式（ａ−１）〜式（ａ−８）および式（ａ−１０）から選ばれる二価の基は、その中に存在する１個の水素原子がＣ1-4アルキルまたはＡｒ1によって置換されており；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキル、Ａｒ2−オキシ、Ａｒ2−Ｃ1-6アルキルオキシであるか；或いは
隣接する位置にある場合、Ｒ1およびＲ2は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｂ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、或いは隣接する位置にある場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ｃ−２）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）
で示される二価基を形成してもよく；
Ｒ5は式
で示される基であり、
ここで、Ｒ13は水素、ハロ、Ａｒ4、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ5、Ａｒ5−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであるか、或いは式
−Ｏ−Ｒ7 （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ7 （ｅ−２）、または
−Ｎ−Ｒ8Ｒ9 （ｅ−３）
で示される基であり；ここで、
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ6、Ａｒ6−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12の基であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ7またはＡｒ7−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ8、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ8−カルボニル、Ａｒ8−Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、または
式 −Ａｌｋ−ＯＲ10もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ11Ｒ12
の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ9またはＡｒ9−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ10またはＡｒ10−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ11、Ａｒ11−Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ａｒ1〜Ａｒ11は各々独立してフェニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選ばれる、
で示される化合物、またはその薬学的に許容されうる酸付加塩もしくは立体異性体。 - 点線が任意の結合を表し；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選ばれ；Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選ばれ；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素であるか、或いはＲ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ14が水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ6が水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−ＮＲ8Ｒ9の基であり、ここで、Ｒ8が水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ9が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｘが酸素であり；点線が結合を表し；Ｒ1が３−ハロであり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が４−ハロであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ5が式（ｄ−１）の基であり、ここで、Ｒ13が水素であるか、或いはＲ5が式（ｄ−２）の基であり、ここで、Ｒ13が水素でありそしてＲ14がＣ1-4アルキルであり；Ｒ6が水素、ハロ、ヒドロキシまたはアミノであり；そして−Ａ−が（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である請求項１または２に記載の化合物。
- 化合物が
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；もしくは
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されうる酸付加塩である、
請求項１または２に記載の化合物。 - 薬学的に許容されうる担体、および活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬組成物。
- 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を薬学的に許容されうる担体と緊密に混合する請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。
- 式（ＩＩ）
式中、点線が任意の結合を表し；Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および−Ａ−は請求項１の式（Ｉ）について定義した通りある、
で示される化合物またはその酸付加塩もしくは立体異性体。 - 医薬品として使用するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式（ＩＶ）の化合物をポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で環化する工程を含んでなる、下記式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法：
上式中、基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および−Ａ−は、請求項１の式（Ｉ）について定義した通りである。
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