HUT53642A - Process for producing 5-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány 3-szubeztituált l,4-dlhldro-4-oxo-naftlridin-3-karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány kiterjed e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, az emlősöknek velő beadásra alkalmas, gyógyszerkészítmények ős a közbenső vegyületek előállítására· valamint fertőző betegségben szenvedő betegek kezelésére és gyógyítására e gyógyszerekkel·

Az 5-azbsztituált l_e4-dlhldro-4-oxo-naftiridl»-3-karbonsav-származékok az /1/ általános képletnek felelnek meg. Ebben s képletben

R¹ Jelentése 3 · 6 szénetooos cikloalkilcsoport, 3-7 szénátomos oikloalkil-alkil*csoport, ide számítva olyan 3 - 6 gyürütsgú csoportokat is, amelyek mindegyike legfeljebb 3 szubsztituenst tartalmaz a Betűcsoport és a íluorattom közül, 2-6 azénatomos rövldszénláncú alkllcscporb· 2-6 szénatomos-fluor-alkil^csopoxt , amely 1*3 fluorstomot tartalmaz, és fenil* vegy helyettesített fenilcsoport, amely 1 vagy 2 fluoratomot foglal magában, vagy trlfluor-metll-csoport;

hidrogénatom· 1*4 szénatomos röridszénláncú alkilcsoport, fiziológiailag hldrolizálható éaztercsoport, vagy a szerves szintézisnél hagyományosan használt· könnyen eltávolítható típusú karboxicsoportot védő csoport;

Jelentése 1*6 szénetomos rövidszénláncú alkilcsoport, 2*6 szénatomos rövidszénláncú alkenilcsoport, 3*6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4*7 szénatomos oikloalkil-alkll-csoport, 6 * 10 szénatomos arilcsoport vagy 7 · 11 szénatomos aralkilcsoport;

R⁷ nitrogéntartalmú heterociklusos csoport· amely egy vagy

V t

- 3 két gyűrűt és 4 · 9 gyűrűtagot és legfeljebb aég két heteroatomot tartalmaz ax 0_f S él N atomok közül, a heterociklusos csoport kovalensen csatlakozik, ahogy látható, ennek gyürü-N-jén keresztül. amely heterociklusos csoport helyettesitetlen vagy 1 vagy 2 szubsztituenssbl van helyettesítve legfeljebb 6 széntatomot tartalmazó csoportok közül és a helyettesítők rövidszénláncú alkilcsoportok, hidroxl»alkil*asoportok. hidroxicsoport, klór* és fluoratom, amino-, alkil*amino-. dialkil-amino-, amino-alkil-, alkilamino-alkil-, dialkil-anino-alkil-, karboxi-, karboxi-alkil- és karboxamido-csoportck közül kerülnek ki, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói és azoknak a vegyűleteknek a gyógyazerészetileg elfogadható fém* és amin*ód. amelyekben R^ hidrogénatom· így tehát a találmány magában foglalja olyan /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható fém- és sminsóinak az előállítását is. amelyekben R³ hidrogénatomot képvisel· Az /1/ általános képletű vegyületek saraddioióa sói. és különösen azok, amelyek gyógyazerészetileg elfogadhat át, szintén a találmány körébe tartoznak· A fent hivatkozott gyógyazerészetileg elfogadható sók azok, amelyek olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek összeférnek a gyógyszerészeti adagformák készítésével, és amelyek olyan toxikológiai tulajdonságúak, amelyek összeférnek a hatásos adagok beadásával, ha azokat olyan adagokban adjuk be az emlősöknek, amelyek hatásosak a ferőzésekkel székben·

A naftirldln->karbonsatr olyan baktériiaellenes hatóanyagok osztályába tartozik· amelyeket széles körben leírtak a szakirodalomban· Sz az irodalom mind a szabadalmi leírásokat, mind pedig

I ' » • 4 más publikációkat felöleli. Az irodalmi és szabadalmi összefoglaló a W088/0Ó27. szárai PCT találmányi bejelentésben ven leírva, amelyet 1988. április 2L-én hoztak nyilvánosságra. Újabban ű. T. W· Chu éa Ρ. B. Femendes szorzók írtük 1· a •Structure Activity Relaticnship of Fluoro Quilolines” című munkájukban ilyen ismertetéseket ez Antimiorobial Agents end Chemotherapy, February, 1989, 1J0. · 135· oldal irodalmi helyen. Különösen a 132· oldalon lévő szerkezeti képletekre hivatkozunk·

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, ahogy az előzőekből kitűnik, szerkezetileg különböznek a korábbi baktériumellenes hatású naftiridln->karbcnssraktól ebben, hogy az 5-ös helyzetben kapcsolódva szén ven jelen· A szakirodalom vizsgálata azt mutatja, hogy nem ismert olym baktériumellenes naftiridin-karbonasv, amelynél nitrogén-kombináció útján kapcsolódik szuboztituens a 7-es helyzetbe és szénen keresztül kapcsolódik szubsztituena az 5-öa helyzetbe, ahogy előbb leírtuk. Olyan naftiridlo-3-karbmisarsket tartalmazó baktériumellenes szerek, amelyek nitrogénen, oxigénen vagy kénen keresztül kapcsolódnak az

5-ös helyzetbe, vagy halogénatomot tartalmaznak, már le vannak írva· Olyan vegyületek, amelyek amino-, alkil-amino-, helyettesített alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-emino-, hidroxi-, alkoxi-, feniltio-, merkapto-, hldrazino-, hidroxilamino-, metoxi-aaino-csoporttál vagy kldrctoaimal rendelkeznek ez 5-ös helyzetben, le van· nak írva a 284935· számú, 1968. október 5-én közzétett európai találmányi bejelentésben és a 4 571 396· számú USA-beli szabadalmi leírásban. A nalidiMnsar analóg 6~brás-l,4>»dlhidro-5,7~dimetil-l~etil-4-ox©naftrldii>3-kerbonser ismertetésre került R. Albrecht

- 5 által a Progress In Drug Resoarch, 21» 9 - 104 /1977/ irodalmi helyen. BaktériumellonM hatású fluoivkinolont, amely alkilcaoportot tartalmaz az 5-ös helyzetben és bázikus aminoosoportot a 7-o> helyzetben, Ueda et ál. leírtak a 207951. számú, 1988. október 26-án közzétett» és a J199C6. számú» 1989. junius 14én közzétett Mstsunoto et al. által leírt európai találmányi bejelentésekben, de naftiridln vegyületekről nem tesznek említést.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fertőzésgátló hatásokkal rendelkeznék és hatásos növekedésgátló aktivitást mutatnak a Mkroorgmizorusok széles változata ellen, ida számítva a Gram-pozitiv és Grsm-negativ baktériumokat is, amelyek kórokozók az emlősökre» ide számítva az embert is· Hatást* in vitro kimutathat dk szabványos mikrobiológiai vizsgálatokkal, amelyek a legkisebb gátldkonoentráoiót /MIC · minimum inhlbitory ccnosntráción/ mérik. A 4· táblázatban a leírás végén megadjuk a specifikus MXC-értékeket a találmány szerinti él járással előáll! tett vogyületek egyes képviselőire a oiprofloxaoinnal összehasonlítva, amely egy fluor-kinclon baktériumellenes szer, éa amelyet jelenleg széles körben alkalmaznak fertőzéssé betegségek kezelésére. A vizsgálati vegyületeket a táblázatban az előállításukra hivatkozva azonosít jtfc·

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felülmúlják a ciprofloxacint különböző szempontok figyelembe vételével, többek között a mikrobaollenes spektrum, különösen a Gram-pozitiv baktériumellenes hatás, a kisebb kiválasztási sebesség, a szöveteloszlás, a bioalkalmaaság orális beadás tekintetében, a sej be való behatolás, az antibiotikus hatásnak ellenálló organizmusok elleni hatás és hssomdk szempontjából. Az /1/ általános képletű • ♦ · · • 6 vegyületek falhasználhetdc gyógyászati anyagok hatóanyagaként gyógyszoréazetllog elfogadható savaddiciós *& ée bázikus sék alakjában, amelyekben as onicn vagy a kation na* járul Jelentős mértékben hozzá a só toxioltás&oz, és a sdc összeférnek a szabványos óa a hagyományos gyógyszerészetileg elfogadható vivő anyagokkal és más hagyományos segédanyagokkal és töltőanyagokkal, amelyek szokásoson használatosok olyan gyógyszerkészítmények előállításához, amelyek orális vagy parenterális beadásra kerülnek· A sweddiciós sókat hagyományos módszerekkel állítjuk elő, így az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket ásványi savakkal, például hldrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, foazforsarval és kénswval, és szerves sárikkal, így esatssrvSl, citromsawsl, maleinswval, szűkoinaewol, benzoeoawal, boxkősowal, aszkorblnsarval, metán-szulfonaavval, atánssulfonsarval, a-hidroxi-etánsKulfcnsarval, p-toluol-szUXfonsewal és hasonló savakkal reagálhatjuk·

Gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sókat hagyományos módszerekkel képezünk, így elyan /1/ általános képletű vegyületeket, amelyekben R? hidrogénatom, alkálifém- /fos, K/ és alkáliföldfém/Ca, Be, Zn, m/-bázisokkal, különösen alkálifém-bázisokkal, így például nátrium-hidroxid és kálium-karbonát hígított oldataival, reagálhatunk. Gyógyszerészetileg elfogadható bázikua sókat hagyományos módszerekkel is készíthetünk, például aminokkol, így trletil-aminnal, dlbenzil-aminnal, trirtonol-aminnal, etenol-aninnal., N,N*-dibenzll-etilén-dÍaadnnal, prokeinnál és egyenértékű linókkal való reakció útján·

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az /1/ általános képletű vegyület hatásos mennyiségét ·♦ · • · · ♦ · • · · · · · 4 •··· · ·» ) »

- 7 szilárd vagy folyékony 8&6&*****™Λϋ·ί elfogadható vivőanyaggal ós adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal és töltőanyagokkal hagyományos módszerekkel kombináljuk, szilárd gyógyszeríornák a porok, tablettát, diszpergálhotó granulátumok, kapszulák, ostyák és a kúpok. Vei mely szilárd vivőanyegként olyan anyagot is használunk, amely a hígító azerepét is betölti, továbbá ízesítő szert* szolubilizáló szert* osusztetóezort, szuszpendáló szert* k&tőcnyagot* a tabletta szétesését elősegítő anyagot éa kapszulázó szert alkalmazunk szukaég szerint. Szilárd vivőanyagok a ma^éziua-karbenát, ma^iéziua-sztearét* talkum, cukor, laktól, pektin, dextrin* keményítő, zselatin* cellulóz anyagok, alacsony olvadáepontú viasz* kakaóvaj és hascnldt lehetnek. Folyékony kéazítményf ormát az oldatok, szuazpenziók és az emulziók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek oldatait például úgy készítjük el, hogy a vegyületet feloldjuk vízben és víz/propilén-gllkol- éa Vxz/pölietilén-gliKoL-elegyben, amely adott esetben tartalmaz színező anyagokat* ízesítőket, stabilizáló szereket és sűrítő anyagokat.

A gyógyszerkészítményeket hagyományos módon egységadagok formájában készítjük el * melyek ez /1/ általános képletű hatóanyag nem-toxikus, mikrobaellenesen hatásos mennyiségét tartalmazzák, A nem-toxikus, hatásos mennyiség sz a mennyiség* mely szükséges ez emlős fertőző betegségének a kezeléséhez* illetve gyógyításához topikálls és szisztémiás alkalmazás útján.

Az /1/ általános képletű hatóanyag mennyisége a gyógyszerkészítményben és az egységedig formában változhat vagy készülhet széles tartományban a különleges alkalmazástól, a kérdéses vegyü• · · · · ~ 3 4» let hatásosságától és a kívánt koncentrációtól· A hatóanyag hatása· mennyisége áltálába· a kéazítsány körülbelül 0,5 % ős 90 % közötti nannyiségőt alkotja·

Gyógyászati aLkaftsasás esetén m elsős fertőséaánok, külösen a ndegvárü Allétok fertőző betegségeinek a koseléaáro, az /1/ általános kőpletü vegyületet tartalmazó gyógyssoxkászítsányt olyan adagban kall adagolnunk, hogy fenntartsuk a vegyidet hatásos mennyiségét a vérárakban vagy as állat sás spooiflkus sztvetőben vagy szervében· Brro a sálra olyan sennyiségben adjuk be a hatóanyagot, mely soggátolja vagy aegasUntetl a fertőzást· Általában a hatásos baktériumellenes mennyiség körülbelül 0,1 - 15 mg/kg, előnyösen körülbelül 1,5 - 10 mg/kg, különösen pedig 3 - 7 mg/kg tartományban van naponta· Magától értetődik természetesen· hogy az adag változhat a beteg szükségletei és kívánalmad, a baktáxduaos fertőzés súlyossága és a alkalmazott hatóanyag függvényében· As is magától értetődő* hogy a kezdeti adagot a felső szint fölé emeljük annak érdekében, hogy elérjük a kívánt várszintet vagy a kezdeti adagét a legkedvezőbb szintnél kisebb sértőkben adagoljuk éa a napi adagot fokozatosan növeljük a keselés folyásén a különleges helyzettől függően·

As /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket előnyösen parenteráliaan adjuk be» például injekció alakjában, így intravénás befecskendezéssel vagy más parentorálls beadási sód szerint· A parenterális beadásra szánt gyógyszerkészítmények általában gyégyszerészetileg elfogadható mennyiségben tartalmazzák as /1/ általános képletű vegyületet oldható só alakjában /eavaddisiós sóként vagy bázisos sóként/ valamely gyógyszerészetileg elfogad-

- 9 ható folyékony vivőmya^ben oldva* például vízben injel®lóként ée pufferban annak érdekében* hogy megf eleiden puff erőit izotóniáa oldatot kijutó, például olyan oldatot, amelynek a pH-Ja

3.5 * 6 tartományt» ven. Alkalmas pufferoló anyagok például a trinátriua-ortofoszfát, nátrium-hldrogénkarbonát, nátrlum-cXtrát, N-metil-gluksaln, L-lizin és as L-arginia, de más puffonanyagok is használhat de kívánság szerint. Az /1/ általános képlettl vegyületet általában feloldjuk a vivóanyagban olyan mennyiségben, amely elegendő tóhoz, hogy gyógyszerészetileg elfogadható, befecskendezéshez alkalmas koncentrációjú oldatot kapjunk. Eí a koncentráció körülbelül 1 mg/ml-től körülbelül 400 mg/ml-ig terjed. A keletkező folyékony gyógyszerkészítményt olyan mértékben adjxfc be» hogy a fant említett baktériumellenesen hatásos adagot kapjuk, amely körülbelü 0,1 — 15 mg/kg, előnyösen körülbelül

1.5 -10 mg/kg, különösen pedig 3-7 mg/kg tartományban van a test tömegére számítva naponta.

Az /1/ általános képletű vegyűleteket a /11/ általános képlett! közbenső vegyUletakből állítjuk elő, amelyben R¹, R^ és R^ Jelentése aa /1/ általános képletnél megadott tókai egyezik, és X valamely ltóásítható csoport, így hslogénatom, vagy valamely ox*· ganoszulfát, vagy organofoszf át észter· A /11/ általános képletű vegyületet, mint közbenső terméket a lehasít ás reakciókörülményei között érintkeztél JUk R⁷H általános képletű nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal, amely egy, kettő vagy három heteroatouiot tartalmaz, amelyek az oxigén, nitrogén és kénatomok közül kerülnek ki, anelyek közül legalább egy olyan bázikus nltrogénatom, amely kicserélhető hidrogénatomot tartalmaz. Az R - hét erő10 ciklusos csoport jelentés· megegyezik ez /1/ általános képletnél megadottakkal.

A lohasítás reakciókörülményei azt jelentik, hogy a /11/ általános képletű közbenső vegyületet érintkeztetjük az r?h általános képletű heterociklusos vegyülettel legalább kémiailag egyen* értékű mennyiség jelenlétében a heterociklua bázisra számítva /2 egyenértéknyi mennyiség» ha R*⁵ jelentése H/ és valamely közömbös szerves oldószer alkalmazása mellett annyi ideig» olyan hőmérsékleten és reagens-kcncentráei Ó mellett, amely szükséges a kívánt reakció lejátszódásához* Előnyös bázisok az oldószerben oldható tercier aminek, így a trietil-amln, az 1-raetil-piperidin, a dlazabiciklo-undekán és hasonlta. Az eljárást már leírták előzőleg a kémiai irodalomban 7-aminoszubsztltuált l,4-dihidrv-4-oxo-nRftlridii>5-karbcnswak előállítására» amelyet a szakember alkalmazhat a találmány szerinti eljárás körülményeire.

Alkalmas karboxlosoportot védő csoportok a szerves szintéziseknél szokásosan használt csoportok a könnyen lehasítható észterek kialakítására olyan esetekben» amikor a megfelelő sav részvétele nem lenne kívánatos a reakciókban, amelyek más funkciós csoportoknak vennta fenntartva ugyanabban a molekulában· fiz észter lehaaítását a kívánt reakciót követően végezzük annak érdekében, hogy regeneráljuk a karboxiosoportot. A lehasítást szokásosan hidrolízis vagy hidrogenolizis útján végezzük· Számos karboxiesaportot védő /blokkoló/ csoport ismert a szakirodalomban, így a metil·, etil, bwizll-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil—, trítil-, terc-butil-c söpört és hasonlta, számos fiziológiailag hidrolizálható észtercsoport, amelyeket R^-ra megadtunk, szín• · · · • · · · • · ·» ·· · ·.

• ·· • · · ·

-11 tén szolgálhat karboxlcsoportot védő csoportként·

A* itt használt fiziológiailag hidrolizálható észteresöpört” megjelölői, «melyet 9? csoporttal kapcsolatban sáli tettunk» olyan észteroaoportokra vonatkozik· amelyek könnyén átalakíthat ák az állat fogyasztását követően, ős számos esetben a parenterális injekció után, olyan /1/ általános képletű aktív sor képzése közben, amelyben R^ hidrogénatom· Az észterek R^ éazterasoportjának sz átalakulási termékei veszélytelenek a képződött mennyiségben, ha az /1/ általános képletű vegyűletet beadtuk a betegnek· Bizonyos fiziológiailag hidrolizálható észteresöpört ok az /a/, /b/, /c/» /d/, /e/ ős /f/ csoportok.

A következő rookcióvázlatokban szereplő R¹, R^ és R⁷ szubsztituensek Jelentése sz /1/ általános képletnél megadott, R⁸ Jelentése megtalál R^ Jelentésének azzal sz eltéréssel· hogy R⁸ Jelentése oltár hidrogénatomtól· Az 1/ reakcióvázlatban az /1/ lépést insrentiv lépésnek tekintjük· A /XV / általános képletű tetrasztíbsztituált nikotinszr-azámazékck előállítására alkalmas módszerekre vonatkozó irodalom meglehetősen korlátozottan ismerteti ezt a lépést· Az A/ lépést az 1· példa, valamint a 15 - 21. példák mutatják be·

As /1/ lépés a /1X1/ ált alános képletű halogénezett nikotinser alkilexéaét szemléleti, amely R?X általános képletű alldll-h». logeniddel, -szulfáttal, -trlftaláttal vagy -foszfáttal történik, 5 amelyben R és X Jelentése az előzőekben megadott, X előnyösen Cl-, Br- vagy J-atom· Alacsony hőmérséklet és erős bázis, így íémalkil, fémalkoxid, fémhidrid. Jelenléte valamely protonmentes oldószerben kedvez a reakciónak· Alkalmas fámáik tlok ez alk'11-

- 12 féin-alkUok, így a metil-litium és a butll-litium. Előnyös fémalköxldok és -hidridek as alkálifém-alkoxidok és -hidridek, így a kálius>tero-butoxld, a nátrlum-hidrld és a nátriuo-etoxid· Protonraentes oldószerek a tetrahidrofurán, monoglim és a diglim. A reakciót előnyösen -T C°-tól -78 C°-ig terjedő hőmérséklettertoiányban vitelezztlk ki, A három reagens mólegyenértéknyi mennyiségeit alkalmazzuk· de a bázis és az R^x képlett! reagens kis feleslege n&ia előnyös·

A /2/ lépést a 2· példa szemlélteti és az /1/ lépésből származó nikotinsav-szárraazék savklortddá való alakítását foglalja magában· melyet azután felhasználunk a dietil-malonát acilezéséhez etO3dL-ma0iézlu3te> szármáz ék útján, amelyet részleges hidrolizálás és dekarbozilálás követ.

A /3/ lépést a 3, 7 - 14., és a 38. példák írják le. A /2/ lépésben kapott közbenső terméket átalakítjuk ez etoximetllónszánnazékká, amelyhez trletil-ortofonnátot és ecetsavsrjxtdridet használunk· majd ezután az iminometilén vegyületté, ahogy a reakcióvázlat mutatja a megfelelő R^NHg amlnnál· amelyben R¹ Jelentése az fi/ általános képletnél megadottakkal egyezik·

A /3/ lépésben előállított iminometilén közbenső terméket a /4/ lépésben a megfelelő 7-Cl-l,4-dihidro-4-OkO-(>-F-l-R¹-5-R^->-naftiridin-J-karboxiláttá ciklizáljuk, ahogy a reskoióvázlaton láthatjuk· A ciklizáláshoz nétrium-hldridet vagy más erős bázist használunk* ahogy a 4« és a 39· példákban ismertetjük. Melegítés segíti a reakciót·

A /6/ és /7/ lépések nitro gén-heteroci ki us áthelyezési reakciókat szemléltetnek az R? szubsztituens bevitelére, ahogy leírtuk.

Γ··Η i >

- 13 Az /5/ és /8/ lépések észterezési vagy hidrolizáló reakciók a kívánt R^ szubsztituens bevitelére, melynek a jelentését az /l/ általános képletnél megadtuk.

Hivatkozunk az /1/ általános képletre és elmondjuk, hogy azokban az esetekben, «melyekben sztereoizomerek léteznek, amelyek az r\ R³, R³ vagy r? csoportokban lévő egy vagy több asziomotrikus szénatomoknak köszönhetők, vei mennyi sztoreoizomer és ezek enantioaorf «legyei szintén a találmány körébe tartóznák· Bizonyos esetekben, így a 23· és 32· példák szerint előállított diszubtituált>»R vegyieteknél geometrikus izomerek léteznek. Ve1 mennyi esetben az előállított cisz- és transz-izomerek és ezek elegyed a találmány körébe tartoznak·

Az egyes eljárásvált öze tok leírása példákban, melyek során e következő rövidítéseket használjak?

DBü « diazábiciklo-undecén

THF » tetrahidrofurán

MeLi « metil-lltium

MeOH * metanol

DMSO » dimetil-szulfoxid

PMR · mágneses proton rezonancia

IR * infravörös

EtOH » etmol

IDA litio-diizopropil-mln

Et^O · éter n-BuLl « n-butil-litium

Az infravörös abszorpciós görbéket szilárd állapotban lévő mintákon vettífic fel, melyeket kristályos káliumbromiddel higi-

tettunk és pelletekké préseltünk. A PMR görbéket dlmetil-szulfoxid d^ oldaton mértük·

A leírásban és a példákban, valamint as igénypontokban szereplő részek, százalékok és arányok töaegrészeket, tömegszázai ékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben sásként nem adjuk meg.

1· példa

2,6-dikl ór^5-n>uox^4-metil-xiikc>t insar g 2,6-dikldr-5-fluor*-nikotinsav /0,0476 »<51/ 220 ml vízmentes THF-el készített oldatát -70 C°-ra hüt jük. Ezután 60 wl /1,6 mólos éteres oldat, 0,096 »<51/ MeLi-oldatot adunk 15 pere alatt az oldathoz· A reakol óelegyet -30 C°-ra melegítjük és ez<m a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd -60 C°-ra hütjük és

8,6 dl /0,114 mól/ metil-jodidot adunk hozzá· Az elegyet ezután C C°-ra melegítjük 2 óra alatt és 10 ml vízzel kezeljtk. Az elegyet ezt követően vákuumban bet fényit jük, 500 ml vizet adunk hozzá és a bázikus vizes réteget 2 x 150 ml éterrel mossuk, majd 1 normál hidrogénklorid-oldattal 1 pH-ra savanyít jtk, a vizes réteget pedig 2 x 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljtk· A nyers terméket diklór-metánb& való kikristályosítással tisztítjuk· Ilymódon 5,69 g tiszta 2,6-dikl ój>5-fluor-4-metil-nikotlne svat kapunk.

Op. 124 C°.

Kitermelés 53 %· *

* • · · • · · • ···· « ··· · ««

2. példa

EtH«>/2» 6-dikl árv.3-fluon-4-metil-5-piridil/-3-o»>-prcpionát g Λ3,3 b^/ 2,6-dikl ór*5-fluor*4-aetll-nikotlns«v és 2,77 g /13,3 mól/ PCl<j «lágyét 100 C°-on nelegítJUk 8 percig. Ezután 10 ml toluolt adunk aa elégjél·· és az egészet vákuumban bet^aényítjtk· A toluollal való együtt történő bepárlást >azor megismételjük éa így nyers, olajos savkloridot kapunk.

2,13 g dietil-malonátot ée 1,36 al etenolt feloldunk 9 al vízmentes éterben· A keletkező oldatot hozzáadjuk 0,322 g magnézium 0,68 ml etanollal, amely néhány csepp Cd^-et tartalmaz, készített azuszpenzl ójához. Az elegyet 2 éra hosszat visszafolyatás közben melegítjtk és így etoxi-magnézius-málonátot kapnak. Az oldatot jeges fürdőben lehütjtk, a fent kapott sairkloridot 15 ni éterben oldva lassú ütésben 5 C°-on hozzáadjuk az oldathoz, utána a Jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten

X keverjük 2 ára hosszat· A reakcióelegyet ezt követően Z) ml vízzel hígít Jtk, 0,79 M kénzarrai megsaranyítjuk éa éterrél extra· háljik. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml vízben szuszpendáljuk» amely 95 mg p-toluol-szuűLfonssvet tartalmaz. Az elegyet vlsszeíolyatds közben melegítjük 2,5 óra hosszat· Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 45 ml vizet adunk hozzá és az egészet éterrel extraháljuk· Az étere· frakciót telített, vizes nátrium-hidrogénkarbcnát oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget szúr-tjuk ós szárazra pároljuk, ilymódon a címszerinti vegyületet állatjuk elő.

• ··· ·

- 16 5· példa

2til-2»oiklopropil-imin©metilén- >/2,6-diklá>>f luor»4-raetil-5-niridil/- 3-oxopropionát

2,81 g /5,55 mól/ etil-/2,6-dikl<^>>fluor-4-meUl-5-piridil/-3-oxopropionát 2»4 ml /14,33 mmól/ trietll-ortoform úttal és 2,25 ml /23*87 mmÓL/ ecetesvenhldrlddel készített oldatát 1J0 C°~on melegítjük 5 óra hosszat. Ezután további trietil-ortoformátot 0,8 ml /4,78 maál/ mennyiségben ős C,45 M /4,78 sm&/ eoetssvenhidridet adunk as elegyhez és az egészet további 12 ára hosszat melegítjük· Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így etil- 2-etojdL-metilén- >/2* b-dikl ón- >f luor^4-metil-5-piridil/- 3-oxopnapionátot kepünk olajos maradék altkjában, amelyet 4 ml ©tartóiban oldunk* As oldatot jeges fürdőben hütjük és 1,1 ml /15,8 m<51/ cikloprppilamint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjak 3 óra hosszat· Ezt követően az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szillkagélen* Az eluálást 20 >-os hexános etil-aoetáttal végezzük és így 2,26 g címszerinti vegyületet kapunk*

4* példa

Etil-7-kl ór-l-olklcpropil-1,4-dihidro-6» fluor-5-®etil-4-oxo-l, 8-naf ti ridin- 3-karboxil át ^f\327 g /6,82 imauL/ 50 >os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót lassú ütemben hozzáadunk /2,24 g /6,2 nsaól/ 3* példa szerinti termék 11 el dioxánnal készített oldatához* Az elegyet nitro·« · ·· ·* ·· ·*· ··«··· • · · ♦ · ··· · · • ·«·· · · « « · ···· · ·♦ ·· ««

- 17 géngáz légkörben melegítőik 3 éra hosszat 80 C°-on. Az oldó, szert vákuumban lep áraljuk és a maradékot előbb 20 ml vízzel» utána pedig 120 ml diklór-metánnáL kezeljük. A szerves réteget 2 x 40 nűL vízzel mossuk» magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot et mólból át kristályost tjtfc. Ilymódon 1,22 g címszerinti vegyületet kapunk.

Op. 176 C°.

Kitermelés 60 ?i.

5· példa

Et 11-7-/”/33/- 3- amino-l-pirrolidinij7-ciklopropil-l,4-dlhldro-6-f luox^S-metil-A-oxo-l , S-nafti ridin-3-karboxilát

0,211 g /1,33 mól/ /7>/-3-aminopirralidin-dihldroklort(l ml aoetcnitrillel készített 3zuszpenzi ójához hozzáadunk c,Oj ml dlazablclklo-undecónt /ECU/ /4,23 mmól/és 0,34 g /1,21 mmól/

4. példa szerint előállított terméket. A reakcióelegyet c,5 óra hosszat keverjük szobaijőméraékleten. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hideg acetonltrlllel mossuk, llyxaódon 0,912 g tiszta terméket kapunk.

Op. 178 C°.

Kitermelés 43 %.

6. példa

7-/”/3S/-3-8mino-l-pirrolidinll7-l-ciklopropil-l, 4-dihidro-6-fluor-5-<3»til-4-o5co-l,8-naftirldin-3-ksrbons0V-Mdroklorid

- 18 0.332 g /0.88 omóL/ 5· példa szerint előállított etilészter 1.8 ml 1 normál NCl-oldsttal készített szuszpenzióját 15 percig vissz af olyat ás közben melegítjtSc. Szobahőmérséklet re történő lehűlés után az elegyet 1 normál .ici-oldrttal semlegesítjük és a keletkező csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, m&jd hideg vízzel mossuk. A csapadékot ezután etanolban szuszpend ljuk és 1 normál IEl-oldctot adunk a szuszpenzióhoz mindeddig, ameddig odattá nem alakul. Az oldatot szűrés után lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Ilymódon ü,186 g cí asz érinti vegyületet képünk. Op, > 270 C°.

Kitermelés 54 %

PMR /DMSO-dg/ S

1.06

1,18

2,12

2,33

2,70

3,65

3,94 n,6o

Viszonylagos felület Tömeg

M

M

M

M

D /1,8 Hz/

M

M

S

IP. /of¹/ 3450, 2GQ0, 1700. 16JO, 15-5, 1455. 1350, 1240, l;.4O,

880, 815. 735, 620, 585

Analízis

Talált: C 50,56; H 5,19; N 1382 A » +15.81⁰ /ü « 1, Itl C,1N HCl/?ntOh/ • · · · • ·· · · ··« •· «« • ···· · · · · «

- 19 7 - 14. példák

Abban az esetben, ha sz fAölg primer amino kkal helyettesítjük mdLegyenértéknyi mennyiségben a 3· példában alkalmazott cikloprOpilaraint, akkor különböző etil-2~A^-indnometilén/->-/2, 6-dikl άη-3-f luor-4-metil-Í^piridil/-3-oxopropionátokat k apunk hasonló módon, ahogy leírtuk. Ezekig azután a 4, 5. és 6. példákban leírt módon különböző /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő.

1. táblázat

- 14· példák szerint előellátott termékek

7-/3->/-3-amino-l-pirrolldinil/-l-R^-l,4-dlhldro-6-f luor-5-metil-1,8-naf tiridin- j-kerbons sv-hidroklorid

éldaszám	/min	1
7*	1,1-dimetil-etil- amin	f“3
		CHjC- CHj
8	í—fluor—etil- amin	fch2ch2-
9*	4-fluor-anilin	/g/ «söpört
10*	etil-amin	=£«5
11*	l-metil-ciklopropil-amin	/h/ csoport
12	3-trifluor-net il- enil in	/1/ csoport
13	1, l-dimctil-2-f luoi>	' r Γ3

-etil-amin ?GHXI ^ch3 · »· ·· ·· ··♦ ·····* « · « · · ··· ·· • »··· · * · ·« • ·· · · ·· ·· ··

1. táblázat /folytatás/ Példássá® MinR ciklopropil-metil-arain /j/ csoport ⁴ fizikai jellemzők és a raódszerok a 5· táblázatban vannak megadva· * &· példák

Abban az esetben, ha olyan R x vegyületeket használunk» amelyekben R^ Jolántése az /1/ általános képletnél megadott, és x valamely szervetlen lehasítható észtercsoport, így halógenid, szulfát, triflát vagy foszfát, kémiailag egyenértéknyi mennyiségben az 1. példában alkalmazott metil-jodid helyett, akkor különböző 2,ó-diklór~5-fluoi>W/-nikotinswakat állíthatunk elő· izeket azután a 2, 3, 4, 5· és 6· példákban megadott módon a következő /1/ általános képletnek megfelelő vegyül etekké alakítjuk.

2. táblázat

- 21· példákban leírt módon előállított termékek 7-/33/-βθ1ηο-1-ρ1ΓΤθ1ίάίη11/-1-ο11ί1ορΓορ11-1,4-ά1Η1άιχ>-6-Γ1ηοτ* - 5-R^-l, ö-nef tiridin- 5-k arbonsav-hldrok lórid

Póldaszám R^X reagens vinil-trif lát

CHg-CH-212· táblázat /folytatás/

Példát zára	R3X reagens	R5
16	nr-but il-bromid	-
17*	etil-Jodid	J25·
+ a vegyiét előállítására vonatkozó módszer	a 3. táblázatban
van megadva.
18	aLlll-bromid	CHg-CHCl^-
19	benzil-broraid	CgHjCHg-
20	ciklopropil-metil-
	-bromid	/J/ csoport
21	ciklohexil-broinid	/k/ csoport

- 57. példák

Különböző hetercscüusos vegyületeket, amelyek nitrogént tartalmaznak hetero«tomkdnt, alkalmazunk /3S/->minopirrolidin helyett ez 5. példában leírt eljárásnál és így olyan /1/ általános képletű vegyieteket kapunk, amelyek különböző helyettesítőket tartalmaznék a 7-es helyzetben az alkalmazott heterociklusos vegyieteknek megfelelően. Nem-aromás heterooiklu3ok, aaelyek nitrogéncrtonot tartalmazni heterost csak ónt és egy vagy két gyűrűvel rendelkeznek, előnyösek, tízeken báli előnyösek az egy nitrogónatomot tartalmazók, éhány példát a 3. táblázatban foglalunk 'issza· ·· · ·· ·· «· • · · ······ • · · · · ··· · · • ···· b · · · · ···· · *· ·β ··

3· táblázat

A 22 - 37. példák szerint előállított termékek l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-fluon- 5-metil-7-R -naftiridin-kcrbansav

Réldaszán

30*

Heterociklus	R7
pi rro Ildin©	A/ csoport
transz- 3-amino-4- .-etil-	/a/ csoport
-pi rrolidin
ÍR,4 -2,5-diazabiciklo-	/n/ csoport
/2.2.X7heptún
8-metil-3»8-di az abiciklo-	/0/ csoport
/3· 2.17<4ctán
3- / anlno-mctll /-mo rfolin	/0/ csoport
piperidin	/q/ csoport
3-/®nino-met 11 /-pi rrolidin	/r/ csoport
3- etil-aaino-metil-	/e/ csoport
-pirrolidin
pioerazib	/t/ csoport
5-éti1-amino-pi rrolidin	/u/ csoport
cisz- p-/ affiino-me til-4-	/v/ csoport

-1’ 1 uo r-pi rro I idin

1-act il-lipernzin /w/ CSGpOÍ't

3. táblázat /folytatás/

	i^erocülus
34*	3-metil-piperazin	/x/ csoport
35	transz- 2, 5-dime til- -piperazin	/y/ csoport
36	2, 5-ui aza- P-rnetil/a.2.17- bicikloheptán	/z/ csoport
57	3- eenino-m et il-t i clio rí' olin	/z·/ csoport

* 2 vegyületek előállít «sáré szolgáló r'szletea módszereket a

3. táblázatban adjuk meg.

A 7, 9, 10, 11, 17, T ás 34. példák szerinti vegyületek fizikai adatai

7· példa szerinti vegyület

7-/”/3^/- «nino-l-pirrolidinil7-l, 4-dihi dro-l-/l, l-dinetil-et 11/- 6-f luoi*· 5-met il-1,8-n®f ti ridin- > k arbons av-hidroklori d

’íüí /ikióG—dg/ 0	Viszonylagos felület	Tömeg
1,80	9	S
2,11	1	M
2,40	1	M
2,60	3	D
3,90	5	M
8,80	1	S

- 24 IR /caT¹/ 610, 760, 800, 1180, 1350, 1450, 1500, 1620, 17CG, 2430 , 3430.

'nalizls

Talált: C 51,27; H 6,04; n 12,91 a·

9, példa szerinti vegyület

7-/~ /33/-3-anino-l-piXürolidinll7-l-/4-fluor-fenil/-5-metil-6-fuor-1,4-dihidro-^zwoxo-l, G-n aft iridin- > karbonsav /a/ Etil- 2«/4-f luor-f mii- imincr.etil én/-3-/2, 6-di icl ór-4-avt il-

- 3-f luor- 5-piridil /- >oxop ropion át

4,01 g /0,0114 mrfil/ 5, példa szerint előállított 2-etoxi-

- met ilén- >· / 2 , 6- di ál őr- j>x lu o r- 4- met 11-5-pi ridil /- 3-oxop ropionat

1,9 ml 0 C°-ra hütött et mollal kész tett oldatához 10 perc leforHea alatt hozzáadunk 1,?6 /C, 114 női/ 4-fluor-f nil-anllínt ml etmólban oldva, -*z elegyet 2·. ára hosszat szobehő-aérsékleten tartjuk éa utána az oldószert lepároljuk, A keletkező olajat oszlorücromatográCiJsm tisztítjuk, és így 2,48 g cíaszerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés 66 %· /olrj/.

/b/ Et il-7-kl ói?-l-/4-fluo r-f enil /-1,4-dihidro-5-metil-4- oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilűt

2,46 g /0,00596 mól/ 9/a/ példa szerint előállított közbenső termék25 ml száraz 'E-.JN-nel készített oldatához hozzáadunk 30(2 mg /0,00592 mól/ r.,₇dí_x-at. Az elegyet 1 óra hosszat viasza- • · · ·

- 25 folyatás közben melegítjük, utána az oldószert lepároljuk és a keletkező terméket feloldjuk CH₂Cl₂-ban· Az oldatot vízzel mossuk és a keletkező vegyületet PeCH-ból átkristályosítJuk.

Ilymódon 1,62 g címszerinti vegyületet kapunk szilárd aayí g alakjában, amely 230 C°-ori olvad.

Kitermelés 72 K.

/c/ Etil-7-/~/3uV->»mino-l-)irrolidlni^7-l-/4*fluoi>fenil/-1,4-dihidro-6-fi uor->-i;’.etll-4-oxo-l, 8-naf tiridin- 3-karboxil át g /0,00396 mól/ 9/b/ példa szerint előállított közbenső termék, 630 mg /0,1.03;6 mól/ 5A/-amino-pirrolidin-dil idroklorid és 1,2 ml /C,vc792 mól/ ..KU 10 »1 száraz Ch^CK-nek készített elegyét X C°-on melegítJük 1 óra hosszat. A keletkező csapadékot szűréssel elk:il3n.itJük és szárítjuk. ílymődon '71·. mg címszerinti vegyületet kapunk szilárd anyag élekjúben. Cp. 26C C°.

itemelés 63 ö.

/d/ 7-/~/3.- /-amix;o-l-pirrolidinll7-l- /4-f luor-f enil/- 5-metil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-1, 8-naf tiridin- 3-karbonsav-hidroklo rid

710 mg /0,4-0145 mól/ 3/c/ példa szerint előállított közbenső terméket hozzáadunk ú,6 ml /0,0066 mól/ 1 normál oldat és 3 ^rftl etenol előnyéhez. fz elegyet 45 percig vís^zízfolyatás közben meleg'tjük, utána szűrjük és a szűriet pn-^-t

7,2-ro állítjuk be 2 normál hCl-oldottal. A keletkező ezrm-.dókot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, ^ly- • · · »

• 26 módon 530 mg oímszerinti vegyületet kapunk* hitérméiés 80 /.

4?0 mg /C ,10112 mól/ kapott anyagot 6 ml HeC ii-bm szuszpendálunk ée 2,4 ml 1 normál HCl-t adunk a szuszpenzióhoz, t' keletkező oldatot szűrjük és a szűrőn 370 mg oímszerinti vegyületet gyűjtünk össze.

Cp. > 260 C°.

	i. > ti	Viszonylagos felület 2	Tömeg a r'i
	2,75	3	D /3,3 KZ/
	3» 6	4	K
	3,85	1	M
	7,45	2	T
	7,65	2
	8,3	X	K
	8,65	1	5

II /cm*¹/ 3406, 3229» 2981, 2547, 1721, 1543, 1>6, 1012,

886, 615.

/nrlizis falúit; C 50,92;

/^7rx - +18,8° /C « C-,5; ,1 Korma üCl-?IeOH, 4;6/.

10. példa szerinti termék

7-/”/3C/-3-&nino-l-pirrolidlnil7-l-«til-l, 4-dihidro-6-f luor- 5- met 11- 4-oxo-l, 8-ntíf t i ri din- 3-k arbons εν-hi drokl oria-monohidrát

- 27 -
PMR S	Viszonylagos felület	Tömeg
1,35	3	T
2,30	2	M
2,65	3	D
4,0	5	« r Γ*
4,45	2	Q
8,55	2	3
8,9	1	V tu/
15,6	1	3
IR /cn1/ 5474, 2878,	1634, 1546, 1544, 995,	610.
Analízis
Talált: C 49,57í A	522; H 14,54
. ólt <aeg: 588,16; Op.	> 2CG 9°.

+18,4° /C « 0,5. 0,1 normál HCl-MeCH; 6:4/.

11. példa szerinti teruék l-£~/3S/-5“emino-l-oirrolidinil7·!» 4-dihidro-6-fluor*-l-/.iQtil-l-ciklopropil/-5-nk«t il-‘M-oxo-l, 8-naf t iridin- >-k arbotis sv-hidroklorid

- ;R	S	V iszony1sgos fel let	Tömeg
	1,2	4	M
	1,60	3	S
	2,25	2	M
	2,70	3	D
	4	5	.·

pm

- 28 Viszonylagos felület

9.5

9.7

Tömeg <?

IR /cm*¹/ 3433. 2792, 2361, 1692, 1544, 1345, 8C6, 535.

Analízis

Talált: C 53.71; H 5.58; N 14,01 %

Móltömeg: 369,84· Op. > 260 c°.

» *25,4° /0 « 1, . ,1 normál : Jl-''.eUi_t 1:1/.

17· példa szerinti termők

7-Z* /33/- 3-amino-l-pirro lidlnil/-l-ciklopropil-l, 4-dihidro- 5-etil-6-fluor*»4-oxcnaftiridin-5-karbonsav /a/ 2,6-diklór-4-etil-5-fluor-nikotinsav mmól LDA 21 nú hexánnal és 11 aL THE-al készített és -75 C°-re hűtött oldat-hoz 45 perc leforgása alatt cseppenik ént hozzáadjak 5 g /23,5 áriái/ 2,6-diklór-5-fluor-nikotinssv öc· al TEí'-el készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az eleo o gyet -75 C -on tartjuk két óra hosszat és utána -6ü C -on 1 óra hosszat. Ezt követően a reakcióeloipyet ismét lehűtjük -75 C°-ra és hozzáadunk 11,6 ml /144 ramól/ etil-jodidot 15 ®1 THF-ben oldva csepp énként, A h mérséklet 1 óra alatt -20 C°-ra emelkedik ős az elegyet -20 J°-on tartjuk 1 óra hosszat. Ezután 25 ml telített anraónAum-klorid-oldatot adunk cseppenként az oldathoz ős közben a hőmérsékletet -5 C° alatt tartjuk. A re keiéelegyet szobtóőmérsékleten állni hagyjak és 50 ml 2 normál

- 29 Eöl-oldettal megsevanyítjuk, utána 4 x 50 sű. éterrel eztraháljuk, · kivonatot MgSC^ felett szárítjuk és bepároljuk, ilyraédcn

5,1 g olajat kapunk, amelyet 10C ml toluolbŐL kikrist ályosítunk

Ő3 így 4,46 g címszerinti vegyi 'letet kapunk, amely 00 ,-os tisztaságú /N;3l/.

/b/ 2,6-dikl <^>4-etll-5-fluor-nikotins0V*klorld

2,54 g /10,6 ram&/ 17a/ példa szerint előállított termék ée 2,21 g PCljj elegyét C percig 110 C°-on melegítjük előjelegített olejfürdőn. Ezután az oldatot lehűtjük és 50 C -on bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk és ez oldószert leporoljuk. Ilymódon 2,35 g c ússz érinti vegyűletet képünk olaj alakjában.

Kitermelés 89 %· /q/ Etil->/2,6-dikló]>^etil- 3-f luor^5-piridinil/- >0x0-2- karboxi etil-propion.it

0,27 g /11,7 nmól/ magnézium 0,35 kű. CCl^ és 0,63 níl ....tCh ©legyével készített szuszpenziójához keverés közben 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,77 ml /11,7 njnáL/ di etil-mai onitot 1,23 -al EtCIi-ben cs 7,9 ml .t^-bsn oldva és ez elegyet óvatosan melegítjük visszaf olyat ás közben 1 éra z ele. yet ezután 5 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 2,35 g /9,1 mn<SL 17/b/ példa szerint előállított ssvklcridot 7,9 ml Et^C-ban oldva. /. reekcióelegyet 10 percig keverjük 5 C°-on és 15 pereli- f¹ C°-on, majd 3»2 ml tömény ^Í{2^^C;4 ^{11 s} ©legyére öntjük. Ezután az elegyet Et^C-val extrcháljuk és így 3,86 g címszerinti ve-

- 30 gyületot kapunk olaj alakjában.

Ki temel és 1CC %· /á/ Etil· 3-/2,6-dikl ór-4-et il- >f luor-5-piridil/-3-oxoprooanoát

3,86 g /10,1 nmei/ 17c/ példa szerint előállított észt»· 3 ml H^O-val készített szuszpenziójához hozzáadunk 23 tag p-toluol-szulfonsav- hl drótot. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, után© lehűtjük és 8 ml I^G-vál hi&ítjuk, majd éterrel extraháljuk. λ szerves réteget háromszor /'os.Tik telített konyha»ó-oldattal, felett szárítjuk és ágy 2,o? g címszerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Kitermelés 93 / · t

l e/ Etil-J-/2, 6-dil<Iár*4-etil-3-f luor-5-piridlnil/-3-oxo-2-et oxi-metilén*prop anoát

2,62 g /8,5 mmdL/ 17d/ példa szerint előállított ketoészter

2,1 ml /12,7 mól/trietil-ortoformáttáL és 2,02 ml /21 mm<SL/ ecet sav anhidriddel kosz-tett elegyét 145 C°-on melegítjük /külsőleg/ és a közben az ZcCí.t-t ledesztilláljuk, mely 1 óra hosszat képződik. A reakcióban fel nem használt reagenseket 11C C°-on vákuumban ledesztilláljuk 1 éra alatt és így 2,68 g cxmszerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Kitermelés 87 á.

/f/ Etil-3-/2,6-diiaéa>4-etil-5-fluor*«>5-piridinil/-3-oxo-2·

- ₎/^r/ciiílopropil/-aiino7-aotilén -propanoát

2,68 g /7,3 mmol/ 17e/ példa szerint előállított észtor * ·· ·♦ *· • · * ♦ · · ♦

5,7 nűL EtOH-vel készített oldatéhoz 5 C°-c® hozzáadunk 0,52 nűL /7»3 mmól/ oitlopropil-aiilixt 10 perc leforgása alatt· Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és utána az oldószert lepároljuk. TI ym ódon 2,79 g olajat kapunk, amelyet szlllkagélen kromatografálunk és az eluálást 80/20 arányú hexán/ Acc t-eleggyel végezzük, így 1,45 g cíaszerint1 vegyületet Rakunk olaj alakjában.

Kitermelés 53,5 %· / g/ í til*7-klú»5-etil-C- f luoi^l-ciklopropil-l,4-dihidiO-4—oxo* —1,8-naftirldin- 3-k srboxilát

1,26 g /3,35 nmdl/ 17f/ példa szerint előállított enamin és 0,46 g /3,35 sisaól/ ^„00^ 15 ml l’^Ci-nel készített elegyét BCj a°-on melegítjtfic 6 ára 30 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk, a maradékot pedig megosztjuk CH_C1_O és 5 pH-Jú puffar között. Batrah^ás és feletti szár-1ás után 1,18 g nyers témákét kopunk, amelyet Et^O-ban tisztítunk, így ⁽ »73 9 oímszerinti termékhez Jutunk.

Op. 156 C°.

Kitermelés 66,5 ,w.

Analízis ^.6^16^^2^^3 képletre számítottt 56,73; h 4,76; N 8,27 .'elolt í C 56,46; h 4,85; ?· 7,93 / /h/ Etil«/7-/3B/- emino-pi irolidiniX7-5-etll-6-fluor*l-ciklopropll-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-neftiri din- >kairboxil át

- 32 0,18 g /1,1 mól/ 17 g/ példa BzerinU>^afflinopirrolidin-dihidroklorid és 0,325 g /1,03 mól/ fenti naftiridin 2,34 ni CHjCN «legyét 0,53 nűL /3,5 mól/ i BU-vel együtt keverjük szobth Sméreékleten 1 óra hosszrt. . zután az oldószert leporoljuk, a maradékot ^CK2^G'³'2-vel és E^C-val extraháljuk, felett szárít Juk és i^y 0,36 q címszerinti vegyületet kapunk.

C,>. 159 C°.

Kitermelés 90 ;U /i/ 7-Z~/38/->amhio--l-pirrolidinil7-5-etil-6-fluor-l-ciklop ro pil-1,4-dih idro- 4~oxo~l, 8-n o£ t i ridin- 3-k erbons av- Fii dr c- dórid

0,35 g /0,9 mól/ 17h/ példa szerinti észter 0,9 al 2 normál hsCH-vel készített szuszpenzióját viaszaiolyatás közben melegítjük 15 percig /szclubilizálás/. z oldatot 40 C°~r© hütjük és 0,9 ml 2 normál 'Ol-oldetot edunk hozzá, /z oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a csapadékot bősszé gyűjtjük és így 0,29 ü eminosevat kapunk· Cp. 135 C°.

it emelés 91 3,

0,27 g /0,75 maci/ ilymódon előállított anyag 2,5 ml ótvii· vei készített szuszpenzí íját megssvmyítjuk 2 normál hCl-oldrttol. íz elegyet 5 ·.- -on tartjuk 4 ere hosszat, a kivált csr.prdékot összegyűjt J ifi; 's szír ttjuk, .-.gy <-,165 g címszerinti vegyületet kapunk.

p. 250 0°.

kitermelés 72,5 l.

- 33 Analízis képletre

Zz ámított: C 54,40; H 5,59; ϊ·ΐ 14,12 ‘

Téléit : C 52*16; Ji 5,44; I. 12,72 %.

30· példa

1-cikl op rop 11-1,4-dlhidro-6-f luor-5-met il-7-/l-piperazinil/-4-

- oxo-1 * 8-naf ti riclin- 3-k er bons ev-hi d rok 1 or id /a/ 150 mg /2*26 mól/ oiperazint és 4,34 ml /2,27 ugvuL/ diazabicikloundecént feloldunk 7 ml száraz acetonitrilben. azután 7<C mg /2*15 nádi/ 4. példa szerinti etil-7~ílór^-i-cl..lopropil-1 * 4-dihidJX>-ü-dluor~ 5-met il-4-oxo-l, 8-naftiridin- 3-kanboxilátot adunk az oldrthoz és a reakcióelegyet szobai ’mérsékleten keverjük 2 orr hosszét nitro- 'n.gáz légkörben. /. keletkező csapadékot szűréssel Jsszory'JJtjük és hideg acetonitrillel mossuk, így <4,38 g nyers tér őket kapunk. r.zt a nyers termő Két i eloldj uk 30 ml vízben és 5 ml 2 normál lid-oldatban. Λ keletkező vizes oldatot JC x 10 -Λ alkiér-metánnal mossuk és utána meg1 nősítjük 2 normál nétriu>4-d.dro;dd-old8ttel /pH a 11/, majd 6 x 10 raX diklér»metúnnaL extrah-ti jiic. Λ szerves réteget magnéziuft-szulfát felett szór,tjük és szárazra pároljuk. ílymódon t ,052 c etil-7-/l-piperrzirdl/-l-ciklopropil-l,4-diMdro-6-xluor-5-metil-4-oxo-l,8 naftiridin-3-karboxilátot kapunk.

Op. 105-188 9°.

/b/ 0,248 g /0*66 n»<Sl/ Ta/ példa szerint előállított etilészter 0*66 ml 2 normál >< i-oldattel készített szuszpenzióját

- 34 10 perelg visezaf olyat és Közben melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük ős 2 noraál HCl-oldsttel semlegesítjük /pH « 3 - 7,4/, a kivált osapsdíkot szűréssel összegyűjtjük és hideg vízzel mossuk, ilyniódon C,220 β nyers 7*/l~piperazin.il/- 1-cikloprcpil-l, 4-diJ-idro-ó-fluci·^-.,-- netil-4-oxo-l,8~iia£tirixl»>karbonsavat kapunk. Ilymódcn kapott 0,24 g savat 2 ml uelc.j ©tarlóiban szuszpendúlunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2 noi-.,.úl él-oldatot addig, ameö.dig az oléódús teljessé nem vilik, lehűlés után © csapadékot „•suzegy^ljtjük ós így 0,217 g vegyijét ut kr)u_Sik, amelyet etmolhdk '& 1 normál Ul-oldatnak 1:1 orUyi.

©legyéből átkristályos tünk, ily;:éden . ,1·.	.0 g cuxaszerir.ti ve
letet kapunlc.
Cp. 270
? /íXO-dg/ s í'el élet	Tömeg
1,14	4	7.
2,75	·> >	D /3,2
3,25	4	M
3,72	1	• T ki
4,02	4
8,64	1	S
ΤΓ /cnf1/ » 3450, 2^0, /7)9,	'724, 2611,	2464, 1724, 1627,
1543, 1449, 1 '.7,	1321, 1244,	1136, 10 J4·, ;G5,
808, 527, Ul.
?nalizis
számított: C 53,24; E 5,27;	li 14,64 ,»
< óléit : C 53,07; P Γ·,3-·;	2 14,17 :

34. példa

7-/>-!setil-l-pipercizinil /-1-ciklopropil-l, 4-dihidro-6-f luor- 5-iaetil-4-oxo-l, 8-naf tiridin- >karbons εν-hl droklorid /a/ 0,238 g 2-netil-pipurazin /.' »maól/ és 0,32 ríl /.,14 rx;i51/ diazabicikloundecón 7 ml száraz acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk v,6X g /2,12 mól/ etil-7-klór-l-c i klonropil~l, 4-dih idro- 6-f 1 uor- 3-metil-4-oxol, 8-naf tiridin-3-karboxilátot, melyet a 4. n'Idában leírt nádon állítottunk elő. A reakcióéi e'jyet szobfű:őn-.'rcá<<leten keverjük 3 áré hoszszat nitrogéngáz légz Űrben. . zut n sz elegyet jeges fürdőben lehűtjük, a csapadókot szűréssel elkülönítjük ős hideg acetonitrillel mossuk. íly.iódon u,3.?4 g etil-7-/3»metil-l-piperazlnil/-l-ciklopropil~l, 4—2 L idro-C-f luor^5-metil-4-oxo-l,3-na£tlridin-3-karboxilátot krpunx.

-p. 177 - 173 C°.

/b/ 0,364 g /0,94 usaól/ 34a/ példa szerint előállított ctllcszter é-,94 al 2 normál ha. í-val készített szuszpenzió jót 15 percig visszaf olyat ás közben melegítjük. zután lehűtjük és 2 nonri í:ül-oldettál semleges,tjük /p « 7,2/, a kivált csapadékot sz:.'* réssel összegyűjtjuh, hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilymódon 0,294 g nyers 7-/>metil-l- iperazinll/-l-ciklopro.- '1-

1, 4-dihidro-6»f luo 3> p-met ií-4-oxo-l ,ö-naftiridin-3-karbonscv ’t kapunk. A kapott savból 0,154 g-ot 3,2 ml etenolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz addig adunk 1 normál 171-oldatot, meddig oldattá nem alakul. Az oldatot szűrjük, utána lehűtjük ós a

• · · · keletkező csapadékot összegyűjtjűk, így 0,128 vegyületet kapunk.

~ρ· 270 C · g c/aszerint!

/Dítso-dg/

Viszcnylagos felület

Tömeg

I) /5,6 áz/ /3,2 áz/ f' i t /cm**^/ 3441,

2361,

2<θε,

11^; 6,

V.Í-, • 9

2570,

1418,

436·

2466,

1325,

14,12 alált

13,35

38. példa . til-2-/2,4-di£lwx^2ciiil- amin; .□etilén/·>/2,6-dikl ár- 3-fluor-4-:netil·5-piridü/· >oxo > rop ono át

2,83 g /3,58 1.1:22/ példa szerint előállított etil->-/2,6-diitLőr»3-fiuor»4-metil-5-piridil/->©xopropenoát 0,34 .al /p,64 □mól/ trietil-oi-tofonaáttáL és 0,67 jtü ti_t C5 mmíl/ecetssvmliid.·· ·· • ♦ · « • « ··· • · · • · · ·

• » ····

- 37 riddel készített oldatát olajfürdőn melegítjük 140 ü°-on 11 óra hosszat· Az elegyet ezután sürü meradékká bepároljuk vúkuumbsn* Az olajos maradékot feloldjuk 3 ml etanolbnn, az oldatot +2 J°-ra hütjük ás 0,35 g /2,76 rxiól/ 2,4-difluor-anilint adunk hozzá* Az elegyet 2 2°-on keverjük és utána szobahőmérsékleten melegítjük 1,5 óra hosszat. íz oldatot ezt követ ,'on szárazra pároljuk és a .-.aradé zot szilikagólen kromatograX'.ijuk / ilicagel 60, 72-.23. mesh, lse ^/, az eluálást előbb >. :L. arányú hexán/etil-ocetét 4 u ml-nyi mennyiségével és utánr 1 liter 85115 arányú hex;Wctll-ncetát-elo£gyel végezzük* Ilyrkkn -,525 g címszerinti vegyületet kapuan.

39* példa ; til-7-kl ór-l-/?, 4-difluor-fQn.il/-l, 4-dihidro-6-fluoi>5-^til-4-oxo-1,8-n afti ri -¹ in- 3-k -rboxil át c,G45 mg /1,9? tar; él/ 50 -os nítrlum-hidridet olajos szu-znenzió álakjáben lassú ütemben hozzáadunk 0,715 g /1,65 mmol/ etil-2-/2,4-difluor-f onll- etilén/-3-/2, 6-dikl ár-3-1’1 iKjr-4-met 11-5-piridil/-3-oxor>ro dór. üt 2,8 ml dloxánnal készített oldataihoz· íz elegyet nitrogén;''z l'.yk.Jrben >.ioleritjük 80 C°-on 45 percig* 'z oldószert ezutm len Íróijuk és a maradékot diklór-metznbsn oldjuk. l· szerves r-'toget v zz cl rnoseuk, ma^iéziun-szulf 't felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Λ maradékot oszlopkrooatográf lésen tiszt.:tjuk Ailicagel 6c, 7’0-231· mesh/, sz eluáiaat jG:2 arányú ^e ' '~^eÍ!-ugy®l végezzük. nymodon 0,356 g tiszta címszerinti vegyületet kapunk 54 %-os kitermeléssel*

- 33 4C. példa ktil—7—/3i/-mino-l-pirrolidinil7i-/2,4—difluor-f enil/-l, k-dihldro-6-f luor-5-met il-4-oxo-l, 8-n aft lridin- 3-karboxil át < >155 g /0,77 úrnői/ 3/ö/-rinc-:irrolidÍn-dlhidroklori 1 5.5 rl ncetonitrillel készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,41- zl dinzabiclkloundecént / / -n *.1/ és 0,35 g etil-7-kl lr-1-/2,4-difluor-f cnil/-.L, 4-dil JLdro- 1-i‘l uor- 5- aetil-4-oxo-l, 6-n oftlridin-3- karboxll ltot /1 ,33 mii/. ;z elegyet 45 percig keverj h-i szobah-Smórs ókleten. Λ képződött szil-írd anyagot szűrőssel összegyűjtjük és binc. aoetouitrillel mossuk, .így 1,181: g Cí-Tiszerintl vegyietet .űpunk.

.-v ’-l C θ

·. Λ e Z-L w >

Kitermelés 49 ,.<>·

41. példa

7-/~/3S/-3-fflaino-l- Ίγγο^ί ldinil7-l-/,4-di£luor-fenil/-l,Λ-dinidro-6-fluor-5-metil-4-oxo-l, 6-n af tiridin- 3-karbaisaMid.roklorid

0,281 g /065 :.1:1 él / otil-T-^f /ó-V-oino-l-pirrolidini^y-i.. -/ϊ, 4-diTluor-í er.il/-l,' -ki d dre- -11 uor- 5- metil-4-oxo-l, 6-naltiridin-3-karboxilít 1,/íí ni 1 norii boéi-val kész-tett szuszíonziját visszafolyt m -/ízben melegítjük 0,5 óra hosszat. Ezután az elegyet lehetjük és 1 normál hól-el semleges (tjük, majd a kivit csapadékot sz 'rtrel összegyűjtjük és vízzel mossuk.

• · * ·’ '· ♦”· ·”· • · · · · ··· · · • »···· · · · , ···· · ·· ·· ·· / kapott csapadékot 2 «1 etsnolben szuszpendáljtk és C,5 ml normál HCl-oldstot adunk a szuszpenzióhoz· Az ©legyet adóig melegítjük, ameddig oldattá nem alakul, melegen szűrjük és lo— hütjük. Az oldatot szárazra pároljuk és e maradékot éterrel trituráljuk, ekkor szilárd anyagot kopunk, amelyet átkristályosítunk 1 ml etanolbdL. Ilyaódon 0,132 S címszerinti vegyületet

Λ0.: 3 V Ο1Ό* úo. > 2ÓO C°.

12. /cm’¹/ 3419, 1721, lClá, 1505, 1448, 135C, 1147,

958, Cl 3, 5H.

Analízis

Talált: C 48,38; · 3,-C·; t 1 ,7?

. .15,37° /=-.., ,1 normál A 1/ eíü/.

42· példa ' . t tl-l-ciklopropil-l, ó-dlhidro- ú-fluor*-?-/ / 3m/-3~hidroxi-l-pirrolidinlX7-5-aetil-4-oxo-l, altiridln- 3»k erboxil dt

0,260 g /2,10 mól/ /3._:/-3iiic.roxi-pirrolldin-iiidroklorid •'>,5 rl száraz acetonitrillel kész.tett szuszpenziójához hozzáadunk 0,55 π! Γ3£,'Ί ηΰΐ./ ..-IkJ-t cs > ,4oC g A,41 .ásói/ etil-/-kór^-l-cikloprOpil-l, ^.Itidro-o-Oluor-ő—aet il-4-oxo-l ,ο-η&χ tirldin-5-karboxilútot, amelyet a 4. példában leírt módon állítottunk elő. A re eke lóéi c.gyet 6:. ü°-on keverjük C,5 ór© koszszet, utána az elegyet lehűtjük és az oldószert v.-.<ouu.;ban elt ível Útjuk. Λ szilárd járadékot vízzel .mossuk és acetcaiitrilből a* 4θ — átkristályositJtík, így 0,331 g onaszerintl vegyületet kapunk. Cp. 216 - 217 C°.

/c<7_d - 4-21,76° /0 · 1, CnClj/.

/nalizis ^c19^í:22‘ ^4 képletre izzított: C 6c,79; ü 5,91; - 11,19 .·'·

Tálalt í C 6C,G4; H 5,-. 0; 11,16

42. példa

1-c íziopropil-l, 4- 21' düix>-6-fluc]>-7~2~/3ö /- 3-hidroxi-l- el rrolidinil7-5-metil-4-oxo~l, >nartiridin->· .arbonsav ί 11/ példa- szerint előállított etilészítétt szuszpenzi‘ vlsszafolyetás közben nolngft j^:K 2 úrs hosszat. Az ele.jyc-t 1...l-oldsttol.

.k nr.cl/di ül órwiaet <.‘ín~ el egy bél érinti terméket knpunlv.

nelizií:

17* r:

> / ,/ *elált rt

i.Z

12,1·

5,33;

:n /. . .-i /

4—

.. J

Z··.

β /3,3 >-z/ • * · · · · · · r * ♦ · · · ··· · · ··«.« ··?· * * · · · ··»· · ·· ·· e· • 41 Felület

Töiaeg

P':R

3,70	4	.’í
4,41	1
5,06	1	/-CH/
0,53	1	-
IP /cm*1/ « 3428, 1718,	1626,	155· , 1503, 1413,	1324, 1227
1X7, 1154,	1 .4,	B 35, 1-05 , 876,	845, aj
726, 6,12,	‘577,	534, 476, 431.
Annlizis
<£ u*jll.1 kzO*tu · C Íx3j ( 5	c o o» > f	12, ív
Talált s C 53,92; ‘	ΤΓ, · - > >-*· J	12,11 :
___ eee 0 /ő<7r « +21,2 /c » ,5		1 r. orrúi/·

: til-7-/l-piperazinil/-l-ci61opiOpil-l,4-dlhídro-5-etil-(>-fluor-4-oxo-l, 8-naítiridin- j-karboxil át

0,28 g /3,2 ^ipcrszin és '.,35 Λ,03 omol/ 17/r/ pílda szerint előáll· tett naftl ridin 5,5 ml CHy-6-nel készített clcpyét visszefolyrt '.£ közbon meleg'tjifc '3G percig. izutdn sz oldószert lepúroljui: í._ a maradékot felvesszük 5 -il JcGgel hűtött vízben· így Ο,χ ~ c. ..iszerinti vegyületet kapunk.

••1. 165 7° kitermelés 95 m.

· példa

7-/l*plperazinil/-l*ciklopropil-l, 4-dihidro-5-etXl-6-fluor-4

-osoo-l, C-naftiridin* >-karbons sv-hidroklorld

í. ,92 rol 2 neméi !;a^;T-cldettél kész tett szuszpenzióját viszszDÍolyetás közben melegít jük 15 percig /oldódás/· .ízűt ín az eldrtot lehütjW e Ocvcny 'tjük 0,92 ral 2 normál tál. /- kivált csapadékot 5 0°-on keverjük JO percig •í,33 g karbonsavat iU. pUl'iii.

előállított karlxxnsav . j.

szűréssel elkülbn-tjük. .Tly'ióaon

Op. 235 A

C,31 g /0,86 :;.*n/'l/ ilyuódon t : *val készített szuszpenzióját . egssvmyítjuk C-,43 ml 2 nsr ..táj. hCl-oldettsÖL· t perces szolubilizálás utón csapadék kép ződik, amelyet összegyűjtünk ée szárítunk, így c,p g c ..uü^vi-lati ve.:yletet kapunk í -T s. ΉΓ !'® < Ρ· Λ Λ.Ρ·. ·-> · ílterraelés

Anolizis f* b

ML.·¹‘21 képletre

a. tott:

- 14,12 il,sö

46· példa ; til-l-/2,4-dif luoi>íaiil/-l,4-dihidro-7-2*~/jS/->»hidroxi-l·

- pirrolidinX17-6--í luor-1 - aet il-4-oxo-l,8-naftiridin- >karboxilát

0,302 g /2»44 niaől/ /307-3-hidroxl-pirrolidin~?d.droklorid

6,5 iái száraz acetonitrillel készített szuszpenzicjúhoz hozzáadunk 0,64 ml /4,26 mól/ LuU-t és 0,65 g /1,63 mmól/ 4. példa szerint előállított etil-7-’ílór^v-l-/2,4-difluoi>fenil/-l, 4-óii ;idro-6-f luor-5-nct il-4~oxo-l, 8-n af t iridin- 3-karboxil ltot. * reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 0,5 dra hosszat· .A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hideg acetonitrillel mossuk, így - nyers terméket kapunk. Tűst a nyers terméket vízzel raos-~u’: .'s útkrist 'lyos'tjük acetonitrilb.51, ' ;rí 0,543 g c'mszc’rinti vegy'letet kapunk.

r ->

Z^7 « +10,52° /c - 1, >' /.

t.J

47. példa

1-/2, /wdlf luor-f enll/-l,4-dihidro-7-Z~ /3b/«3-hidiK»d.-l-pirro- idinil7-6-f luon-5-r.et il- 4-oxo-l, 8-n af tiridin- J-karbons εν

0,465 g /1 rx:íV 46. példa szerint előállított etilószter aűL 2 normál NaLí-oldott ol készített szuszpenzióját 1 óra hosszat visszafolyni ás Rézben melegítjük. Ezután 10 .ml etanolt adunk az elegyhoz ás a keletkező oldatot további 0,25 óra hős»· szat visszafolyat rí közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre htttjük, hozzáadunk 2 ni 2 normál üOl-oldstot és a reai<cióelegyet vákuumban betRaényítjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, v'zzol mossuk és szárítjuk, így 0,3>3 g nyers terméket kapunk, zt a nyers terméket feloldjuk 18,5 ml kloroformban. A szerves réteget szűrjük és vákuumban bcpíroljuk,

így 0,366 g címszerinti vegyületet kapunk·

Ορ· 26β C°·

2¾ . +4,96° /c - 1, Clül,/.

· ' /.. .0-^/ 2 V	7 elület	Tömeg
	1 f ’xJ	2
	2,71	3	5 /3,2 Hz/
	>, A	4	>. ·
	t ---π » í	1
	X X	1	D /-21./
	7,3/	1	M i;
	7t5h	1	2
	7,75	1	K
	G,7<'	1	0
IL /crf1/	• 3333, > ,	2.75, 1708, 1025,	l£»C:Ap XAix,· > X^-κ, p
. ntlizis	1345, 1231,	1146, lv3G, 959,	810, 532.
Talált:	C 53,44; 2	55 f 1 J,15 :

/7^7· “ +4,96^c /u »1, ..!,/.

1-/2, í<-difluor-fonil/-l, íi-di}.ldro-7-/3-GtÍl-anlnometil-l- -)i rrolidinil /- 6-f 1uo r-i-mot il-4-oχο-1,8-n afti ridio· 3-k arbonssv-hidroklorid

48. példa '· t il-1-/2, 4-difluor-í enil /-1,4-dlhidro-7-/3-et il- aiidnomet il / ♦ · · • 45 -l-pim>lidinil/*6-fluor-5-metil-4-K>xo-l,8-naftiridin*3«kfíj>b0X1lát

0,364 g /2,-3 5 at.ról/ p-etil-amlnoraetil-l-pirrolidin 1 X öC'-ton.itrillel készített oldatához hozzáadunk 0,4 al /2,6? ma 51/ -t és 1 g /2,52 .iiól/ ctH-7-klár-l-/2,4-difluor-ÍGi:il/-l ~ dihidro-6-f luor-5-metil-4-oxo-l, 6-naftiridin-3-harboxil -tót, amelyet a 33· pélclúbai .ae^adott módon -Állítottunk elő· A retkcióele«yet szobahőuérsó.JLcten keverjük 1,5 óra hosszat· *z oldószert vákuumban élt ..vei-tjük ée a maradékot feloldjuk 25 ríl diki&MBtt énben· A kelet kozó oldrtot 4 x 2u ml vízzel mossuk, . felett szárítJuk ót szárazra pároljuk. A szilárd maradékot £0 ml vízben szuszpsndóljuk '& a szuszpenziót 1 pH-re savanyítjuk 2 normál eloldottál. v-zes réteget szűrjük ós a pK-t 6,5-re állítjuk 2 ncrtiál 20'2-oldattal. ? keletkező csooedíkot szűréssel ússzogyíijtjük és így 0,77 g címszerinti vegyül etet kapunk.

Co. 85 C°.

4-· példa

1-/2,4-difluor-f enil /-1,4- -.'ihidro-'/-/3-etil- eainomet il-1- pl rru1 idinil/-6-Γluor- '~ ' ?t il~ -'f-oxo-l, 8-neftiridin- ρ-k arbons εν : ,608 g /1,2 n.tl/ 43. példa szerint előállított eti'lócatert feloldunk 2,4 ;τ1 ctonol és 2,4 ni 1 mórinál NaCIí-oldít . legyében. Az oldatot 0,75 ára hosszat viaszai olyat ás közben mcle; tjük, utána lehűtjük, majd betöményítjük és a maradékhoz 1.

- 46 al vizet adunk.

Az oldatot 1 normál ICl-el semlegesítjük de a kivált csepcdúkot szűréssel összegyűjtjük, majd vákuumban szárítjuk. Ily□ódon 0,425 g nyers terméket kapunk. ...bből a termékből 0,360 g-ot 2 í.il ooetonbon szuczpendáLunk és > ,13 ml tömény hidrogónklorid-oldrtot adunk e szuszx^cnzióhoz. Az elegyet oldódásig mclc-'j.'tJük, utíhe lehűtjük, a kivált csapadé-iot összegyűjtJük és eg ecet ónnal mossuk. / szürletet szárazra pároljuk és c maradékot útkristályosítjuk 2 ml etimolból. Ilymódon C,C83 g mennyiségben kapjuk a oímszeitLnti vegyület b.idrokloridsóját.

cp. 226 C°.

/jJriiüO—dg/ —	felület	1 ómeg
1,.21	3	T / J « E
1,73	1	. í
Ύ-7	1	’í
r;	·*>
/, J
2,73	3	D
2,92	3	* í Í-1
*T	0	?1
7,3?	1	xí
7,54	1	í'.i
7,7 6	1	Á
	1	o
/οσΓ1/ . 3427 , 2)49,	27a;, 2744,	1717, 1505, 1441,
1342, 1 7 3,	1147, 96ö,	809, 530.
.clizis
aLúlt: C 54,2; K ··,	9, : 10,72 .	'·

• ·

- 47 50* példa

7-kl ér-l-ciklopropil-1, 4-dihidro-6-f luox*-5-m«tll-4-ox!O-l, 8-naftlridln->»karb<nsav

1,25 z /3,85 :x~ U/ 4. példa szerint előállított etil-a-ki ,'r- l-cikloprep il-1,4-di?:idro-C-fluoi*-5-.inet il-4-oxo-l, 3-rjftirídin-3-karbo:<il 'Λ 25 1 etanollal 's 2,5 ml 1 nor·.'.! ' k’-c'L .z tett szuszec-r.zí..'j ít 2 .'re ’.osszrt visszaf olyat ,'s k^ebf-n zel;e/t.j’.Uí és utur ; ín át szobit;'nórsékleten tartjuk, árkor czopadé'c k'pű'..lk, -olyot szűr issei összcgyüjtítik, k 1 ’c etanollal raosunx és _ώ c -..iszorinti vegyületet kapunk, tp. 215 C°.

iteraeléa 86

51. példa

7/2-/- 2-met íl-4- re et il-l-o ip erazinJ^Z-l-ciklopro;iil-ί, 4- 2 ihidro- 6-fluoj>5-mcrtil-4-oxo-l,8-nai'tiridln-3»karbons av ú_f8CC g /2,69 u.ul/ X. példa szerint előállított 7-klón-1-ciklop rop il-1,4-dii .idj ·ο- ''-fluor- 2-.-netil-4-oxo-l,8-neftiriaiii0

-3-kcrbcnsevet nitro. -'n z légtérben 12C C -on 5 percig együtt melegítünk 1,42 g /1 , .... il./ 1-ccctil-3//-3-metil-plperazinnal. A képződött csap.idézőt szűréssel összegyűjtjük, ló ul -,! normál HCl-oldattal trituráljuk, utána szűrjük és liideg vízzel mossuk. Ilymáctan 6,96’ g o....‘.szerinti vegyületet kapunk.

ép. 246 C’°.

- 48 Kitermelés 89 5Ú

ZX7_D m +1C4° /o •S 1, u f L1 ·

52. példa

7-/~ / 2C/-2-aetil-l- >iperüzinll7-l~ci ű.opropil-1,4-dihidro-C-f luor-5-set il-4-oxo-l, 3-n rí ti rl cin- >karbons rv

C, 70 Γ /2,23 nn<3L/ 51. p?lda szerint előállított 7-/ /zn/- 2-metil-4- acetil-l-piper azinil7-l-ci klopropil-1,4-dihidiO~c-fluon-5-setil-4-oxo-l, 5-n ei'tiridiru 3-karbonsav 5 ml 2 nőimül :ε·.η-νε1 készített szuszpenziójút 3,5 óra hosszat viaszai olyatás közöm melegítjük nitrogéngóz légkörben és utána K ml v. zzel hirétjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 normál hci-olúottel semlegesítjük, a képződő csapadékot összegyűjtJük és kidé,; v 'ízzel -.’KJSSuk. Ilymúáon ·-. g c/mszérinti vegyületet kapunk. Co. X6 0°, kitermelés 1< 0 /·

C,7CC g kapott anyagot le ml 1 normál HCl-oldctbnn szuaznendáljtfc éa a szuszpenziót addig melegítjük, meddig oldattá nem alakul. Az oldatot azobalifaérsékleten tartjuk addig, meddig a címszerinti ve g/ilet Mdrokloildsója teljesen ki nem válik. Ilyraódon C,67C ^r: terméket kapunk· • p· > <GC C

r.i termelés 37 . .

Z^7_? « +133.9° /c . 1 ₉ ΐ ff X * ί Ο ΧΊΑ XL < tu* I/'.

- 49 -
	Felület	Tömeg
1,-C	o
1,15	2	•
1,42	3	U /ö λΙΧ·/
2,63	3	D /3,1 :iz/
3,41	6
4, z:>’	1	i'í
4,ii	1	.
6,51	1	kJ
IP. /cm1/: 3428, 3013,	2'.;4(j, 2UÓ2,	2775, 2740, 2671

25C3, 3423, 2363, 2255, 1725, 1624,1542,

1500, 1445, 1?<, 132C, 1227, 1174,1116,

1063, Κ .)94, 952, 863, 609,765,

734, C71, 616,583.

példa ?, 6-dikl ór^4-fenH-5-i'lLioi>-riikotirui w

2É .'mmól n-BlíLi 2,> ... tilos hcxdnos oldatát hozzáadjuk 29 ml o száraz líu-'-hez, az ele.··; et -25 1 -re hütJUK és cseppen-MŰat hozzáadunk 3,6 ml /~- ;.nl/ diizopropil-smint 6 ml i...-ben oldva. fz oldat hőmérséki' tét ezután +5 C°*ra engedjük efaelketáil 1 őre. alatt, 'sután ez oldatot -75 C°-re hUtjük és 65 perc alatt cseppenként hozz át d juk 2,11 g /IC üjeűL/ 2,6-diklúa>-5fluor-nikot insav 25 1 .'-el készített oldatát. fz elegyet -75 C°-on tartjuk 3 óra 2' percig. A hőmérsékletet ezután • · ·

- 50 -60 C°r& engedjük felemelkedni 2ü pere eleit és utuna ismét -75 C°-ra hütjük. Ezt követően 23 ml /23 mmól/ 1 mólos éteres clnk-kloridot adunk 6 perc alatt az oldathoz, utána az egészet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 1 óra alatt és ezen a hőmérsékleten tértjük 15 percig. 7-z oldatot csepegtet3 tölcsérbe visszük, amely olyan gumibdL készült válaszf ál-bevezetővel ven ellátva, amely gyenge vJkuu.a alatt lévő kettős tüvóggel rendelkezik, és az oldatot a tölcsérből cseppenként hozzáadjuk 2,45 g /12 mmól/ jódbenzol ős 1,<1 g /0,88 a?.l/ -d/ < h^/^ 12 ml száraz TI-iF-el kész, tett ele/y.liez. sötétvörös sz'.nü oldatot éjszakán ét keverjük, uc jsr telített EE^Cl-oldrtuc· öntjük és megsavenyítjuk >5 irxl normál hidrofiénklorid-oldettal. A Vizes réteget elkülönítjük és kétszer extraháljuk löt - 10ύ •ni zt^O'-val. Á szerves rftegc-kct egyesítjük és kétszer extraháljuk 25 - 25 ml 1‘ -os öak·,. ^-oldattal. > v .zes rétegeket egyesítjük és éterrel mossuk. > egyesített vizes oldatot jeges fürdőben· lehűtjük, 4,0 ml tömény LCl-oldsttal raegsaranyitjuk és utána 6o ml ?.t₂;-vrl extrád áljuk. ' szerves réteget vízzel mossuk és O-¹'4 felett szár.'tjuk. Ilymódon 2,22 g nyers terméket kapunk. / nyers tér.-léket 4- ml toluollal együtt keverjük annak érdekében, hogy szűréssel eltávolltsuk ®z oldhatatlan kiindulási eny.- . ot, a mely ,71 g, iajd a szürletet be.íróijuk. Ilymódon 1,2 g nyers tor·.'.. xt apunk, amelyet 4·· - 63/^umes szilikagélen kro.natograf ílon.. az eluúlást J7:3 ar-nyú Ch^Clg/Eev-H- el eggyel v.'gozzük. Ojy -,33 S címszerinti vegyűletet kr púnk· op. 159 - 16t ü°. ..it emel és 11 . .

f z 53· példa szerint el'állított terméket átalakítjuk

5-fonil-l,A-dihidronaftirid-A-on tel Im.hy szerinti terX- kexké ez itt nege.c'ott szintotikus ..lóíizerek szerint.

• ·

- 52 Legkisebb gáti ákonc ént ráció

1 u> ' «* í 1 í	Li c9 -Λ ·» ·* «t	r-i	<) O rH « ·*	•k	r-i 4¾ O	\ű ·.	r-i ·»
	m -···, ·->		cm <r	OJ	O rH	fn	o
-·	r-: rH			b	O	• Jf
o	s	H	ó.r		o	<->

Ό rf <i	• 4	r—#
o	*3	Q H
X.	i 4
s	§	O © •rl •P	o 3	§
		ω o	•H O
3	έ			$
j.	>»		Ή	M
p,	α
•	•	•	•	•
ί.Ί	CO	'0	CxJ

r: £	£ *0	• tű
''V		<T	Sí
N		04	Ό
•Ί	«	o
	N	•
g	ÍH :O P	I	m .»·« —>
x;	co	+ in
- i	41 O	• m	<Q d

r4

&

te

'J rH	o rH t.3 .. y ·, ?
te te	te te te	•
		H

IV <v

J Ό b

tv o <r

-Λ

T3 r-l hl Ázat /folytctÚE έ

Q, •H ü •H

u r*í -C _f*x

te	rH	U\	?x	U*\ •A	o
	H	- i
	• -Λ H	ÍV	o	ím

bt*.

«

S 8 ta ü g I

8 • · ω ul

«a cu • · *·«··· • · · · · ··«· · • ····· · · · ·

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1« ŰJáráa /1/ ált alános képletű 5-szubsxtltuált 1,4-dihidro-4-ox»-nsítirtdin-3-karbcnsev-származékok előállítására, e képletben

   R¹ Jelentése 3*7 szénetomos cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, ide számítva a 3 - 6 gyUrtttagú és legfelejebb 3 szubsztituenst tartalmazó csoportokét is, ahol a szubaztltuensok a metilcsoport és a fluoratom közül kerülnek ki, 2 · 6 azénetoaoa rdvidszénlánoú alkilcsoport, 2*6 azénetomos fluor-elkil-osoport, amely 1*3 fluorstoaot tartalmas, és fenil* vagy helyettesített fenilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaz a fluoratom és s trifluor-metil-osoport közül;

   R^ hidrogénét©*, 1*4 szénatommá rövidszónl&oú alkilGaoport, fiziológiailag hidrolizálhstó észtercsoport· vagy a szerves szintéziseknél hagyományosan használt» könnyen eltávolítható ti* pusú karboxlosoportct védő csoport;

   V? Jelentése 1*6 szénetomos rövidszénláncú alkilcsoport, 2*6 azénatomoa rövidszénláncú alkenilcsoport, 3 · 6 azénatoooB cikloalkilcsoport, 4*7 szénatomos cikloalkil-alkil-csöpört, 6 * 10 szénatomos arilcsoport vagy 7 * 11 szénetomos aralkilc söpört;

   r nitrogéntartaljnú heteroclkluos csoport, amely egy vagy két gyűrűt és 4 - 9 gyűrűt agot és legfeljebb még két heteroatomct tartalmaz az 0· S és N atomok közül, a heterociklusos csoport ko» · • · ♦ · * · · • · ♦ t · ···· • ····! · · ·

   - 55 velonsen kapcsolódik ennek gyűrü-N-jén keresztül· a heterociklusos csoport helyettesítetlen vagy 1 vagy 2 szübsztitueoasel ven hélyettesítve legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó csoportok közül, és ezek alkilosoportok, alksnoilcsoportok, hidroxi-alkil-c söpört ok, hidroxicsoport, klór- vagy fluoratom, esino-, alkil-minő-, dialkil-amino·, aminoalkil—, alkil- isi1noaTliill-_r dialkil—aainoalkll—, karboxU, karboxi·alkil- vagy karboxamióo-csoportok lehatnak, valamint e vegyületek gyógysseréasetileg elfogadható saraddloióe sóinak és olyan vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható fém- és aminsólnak a készítésére, amelyekben R⁵ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános kép· letü vegyületet, amelyben r\ R^ és jelentése a fenti és X egy lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, organoszulfát vagy organofoszfát, egy R⁷H általános képletű hetoroclklueissl, dhol jelentése a fenti, a lehasít ás reakolókörülményei között érintkeztetttak protonmentes szerves oldószerben valamely oldószeroldható tercier aainbázis jelenlétében·
2. 2· As 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy am igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R? hidrogénatom·

   5· Az 1. igénypont szerinti eljárás, essél jellemesve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ aiklopropilosoport·

   4· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jelloamzve,

   V · · · ·· ·· * « · . . · ··« · · • ····« · · » · • · · · ♦ ·· ·· ··

   - 56 sz igénypontban megiatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R^3, jelentése 2-fluoiMrtii-csoport.

   5· As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben R¹ jelentése 2*fluor-feail-ospport.

   6« Az 1« igénypont szerinti kijárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban megiatárazott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ jelentése 4-fluor^fanil-esoport.

   7· Al 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban megistározott eljárással olyan /1/ általánoa képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ jelentése 2,4-difluor-^enil-osoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R^ metileaoport.

   9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben t? jele»*· · ·· ·· ·· • « · ♦ ····· ·«·· ··«·· « • ····« · · · · ···· · ·♦ ·· · *

   - 57 · tése 1-pirrolidlnil- vagy helyett ásít ott 1-pirrolidinil-c söpört·

   10· Aa 1· igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olym /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R⁷ jelentése >aMno-l-pirrolidinilM5soport.

   11. Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben R⁷ jelentése 3/3/-amino->l^pirrolidinil-csoport·

   12· Az 1, igénypont Marinti eljárás» aszal jellesesve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyűletot . állítunk elő» melyben R¹ oiklopropilosoport, R⁵ hidrogénatom, R⁵ setilesoport ée R⁷ jelentése >amino-l~pirrolidinil-esoport·

   13· Az 1, igénypont szerinti eljárás» azzál jellemezve, hogy ez ilgénypontban meghatározott eljárással a megfelelő vegyulátok hidroklorldsóját állítjuk elő·

   14· Az 1· igénypont szerinti eljárás» azzal jeUenezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő» amelyekben R¹ jelentése tero-butil-osoport· • ♦ < *····· • * · · · »··* · • ··«·« · ·· · ···· · ·· ·· «· * 58 15* Μ 1· igénypont szerinti eljárás, aszal Jelloaezve hogy ** igénypontban negiatározott eljárással 7«/^M/3S/->aalno-l-pirroHdixil^-l^iklopropil-l,4-dlhldro-6-fluor-5MBetll-4-oxo-l,8*na£tiriáiiw>ka«banaaRr«t állítunk ölő·

   16· A 15· igénypont szerinti eljárás, azzal jellonezve· hogy a vegyület hldrokloridsóját állítjuk elő·

   17« Az 1« Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületek röridzzéalánoú alkilésztereit állítjuk elő.

   18· As 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban ma^istározott eljárással 7-Z’/3fí/-3-e®üjao-l-pirrolldinl£7«l, 4-dihidro-l-/2, 4-difluor-f enil/*6-xfluoro5»aetil-Wxo-l,8~naftiridli^:Mc8rbonswKt állítunk elő·

   19· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban nej^etározott eljárással 7-Z/3S/->amlno-l-pirrolidin^7-l,4-<Uhidro-l-A»l-dimeWL-etU/-6-n.uor-5-aetH-4*oxo-»l,8MnaftlrldÍn->kaxbcns«rat állítunk elő·

   20· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as igénypontban ne&atárosott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R⁷ jelentése 1-piperszinil-csopcrt·

   21· As 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, * ,* » · · ·«···· • · · · » ·♦, ♦ « • ·«·«· · « · « ···· · · · · · · · * 59 hogy ez igénypontban meghatározott eljárással l-ciklopropil-1,4dlhidro-6-fluor-5-’iaetil-7~/l-pip«razinil/-naf^,tiridÍj>->karboxiseH vat állítunk elő·

   22· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /1/ általános képletű vegyieteket állítunk élő, melyben R? Jelentése 4-met il-l-piperazinil-c söpört.

   23· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy sz igénypontban meghatározott eljárással l-eiklöpropil-1,4-d±hidra-6-flM©x^5-»»til-7-/4-aaetil-l-piperazinll/-naftiridli>-3-karbonsavat állítunk élő·

   24· Eljárás /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, e képletben

   Jelentése 1*6 szénctomoa alkilcsoport, 2*6 azénatoaes alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4*7 szénatomos cikloalkil-alkll-oaoport, 6 * 10 szénatomos árucsoport és 7 - 11 szénatomos aralkilcsoport, azzal Jellemezve, hogy valamely /1X1/ képletű vegyületet az adott reakoiőkörülmények között protonmentes oldószerben *30 C° éa -78 C° közötti hőmérsékleten erős bázissal és egy R⁵X általános képlett! vegyülettel reagáltatunk, amelyben X lahasítható csoport, annyi ideig, amennyi elegendő a /17/ általános képletű vegyületek kialakításához*

   - 60 25· Μ 1· igénypont szerinti eljárás, azzel Jellemezve, hogy λ igénypontban meghatározott eljárással 7-/>matil-l-piperazinil/-l-eiMc^r<^il^l*4-dihidro-6-flu0ru3-aetil-4<<>O3(O-l,8-naítiridin->karbons«vat állítunk ölő éa hidrokloridaáját ké• · é ··«··· • · · ♦ · ··· · · • ···· · · · · · ···· · · ·· ·· □ázzük.

   26· Az 1, igénypont szerinti eljárás, ezzel Jellemezve, hogy az igénypontban me^iatároawtt eljárással 1-oiklcprcpil-1,4~dlhidro-6-íluor-7-/~/3á/->4ii<iroxi-l-pirTOlidiniÍ7-5-metll-4-03(0-1,e-naftiHdii^>4carboinsffir«t állítunk élé·

   27. Az 1· igénypont szerinti eljárás, ezzel Jellemezve, hogy sz igénypontban me^iatározott eljárással etil-7-/l-piperazÍ23Íl/-l-oiklopropil-l,4-dihldro-5-etÍl-6-fluor-4-oj(0-l,e-naftiridin-3-karboxilátot állítunk elő.

   20· Az 1· igénypont szerinti eljárás, ezzel Jellemezve· hogy sz igénypontban megiat ározctt eljárással 7-/”/3S/->amino-l-piXTCűldiny7-l-oikloprcpH-l,4-dihidro-5-etil-6-íluQs>4-oxo-naftiridin~>karbonserst állítunk elő·

   29· Az 1· igénypont szerinti eljárás* azzal Jellemezve* hogy az igénypontban meghatározott eljárással /3S/->amino-l-pirrolidinliT-l^etil-l, 4-diMdi<>-6-fluoi>5-i»etH-4-<)xo-l,ö-neftirldi»>karbonserat állítunk elő·

   30· Az 1· igénypont szerinti eljárás, ezzel Jellemezve*

   - 61 hogy az igénypontba! macist ározott eljárással 7-/7/38/-3• aMno-l^pirxx>lidixdj7-l-/4-fluor*f enil/->»met il-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l,S-naftiridi»->karbönseret állítunk elő·

   31. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az igénypontban megint ározott eljárásáéi l-/2,4-difluoi>. £ enil/-l, 4-<llhidro-7-/*/3S/->hidn>xi-l-pirrolldinlÍ7-6-fli>or-5-metil-4-oxo-l,e-neftiridin->karbons8vet állítunk álé,

   32. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy az igénypontban meghatározott eljárással l-/2,4-dlfluor-£enil/-l,4-dlhldro-7-/3“i»til-aniinometll-l-pirrolldinil/-6-fluor-5-metH-4-oxo-l,8-nfiftiridii>3*karbonsay8tt állítunk élő.

   33. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzál Jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással 7*27/3S/->a®ino-1-pirrolidJLnl^-l, 4-dihidro-6-£luoj>l-./l-metil«l-oikloprq?il/-

   -5-xaet 11-4-oxo-l, ö-naftiridin»-3-karbonssv^hidr^claridct állítunk elő.

   34. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az igénypontban meghatároz ott eljárással 7-ZV2S/-2-wtil-l-piperazinij^-l-^iklopropil-l, 4-dihidro-6-£luor-5-Qotíl-4-oxo-.l,8-naftlrldinr->karbons0rat állítunk elő.

   35. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással 7-/~/2ö/-2-met 11- * « *

   - 62 -4-aoetil-l*piperazinlX7-l*cÍklc)propil-l, 4-dihidro-6-fluor*.5« -metil-4*oxo-l,Ő»-naftirldii>>3»karbonaevst állítunk elő és ennek hidrokloridsója képezztk.

   36« Kijárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy as /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógy*· szerészetileg elfogadható sóik nem toxikus, hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti vi vőmyagokkSl és adott esetben sogédesyagokkal összekeverjük és gyógyszerekké formáljuk.

   37· Kijárás mikroorgsaizmusok által az emlősöknél okozott fertőzési kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1· igénypont szerint előállított hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be a fertőzött eslMknsk gyógyszerkészítmények formájában·