CN1123275A - 取代的喹啉衍生物，其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
式I化合物及它们的互变异构形式、通式Ia的化合物具有抗病毒活性：
式中R1-R6和X取代基的定义如正文所述。
Description
本发明内容是烯烃取代的喹啉衍生物，其制备方法及其用途。
病毒传染病在人群和动物中，尤其在人群中广泛流行着。尽管进行了深入的研究，但迄今尚未成功地找到对病毒或逆转录病毒引起的疾病在病因上或症状上可有明显的干扰作用的化疗药物。因此，用化疗药物治疗病毒性、特别是逆转录病毒性疾病是非常不完善的。由于被人免疫缺陷病毒感染的人数在世界范围内日益增长，因而，逆转录病毒性传染病尤其是世界范围增长的问题。
作为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒一般是称作艾滋病(获得性免疫缺陷症侯群)的复杂疾病的病因。艾滋病引起与外周和中枢神经系统损伤有关的疾病的免疫系统的渐近性损伤。逆转录病毒复制周期的一重要步骤是通过病毒特有的逆转录酶来实现病毒的RNA基团组的逆转录，逆转录酶提供了HIV—序列的DNA复制。已知一些化合物如叠氮胸苷(AZT)作为抑制剂可起抑制逆转录酶的作用。因而它用于疗艾滋病。而AZT及类似的核苷类化合物如DDC或DDI具有治疗范围窄或在治疗范围下已出现严重毒性作用的特征(例如见Hirsch，M.S.(1988)J.Infect.Dis.157，427—431)。此外，对化疗药产生耐药性问题仍未解决。
对HIV—病毒有抗病毒作用的亚氨基喹啉衍生物在专利EP93109965.9中已叙述。具有相关结构和抗病毒作用的喹喔啉酮衍生物叙述了专利EP93109965.9。此外，化合物A和B也是已知的(见Kaneko，C等，Chem.Pharm，Bulll，17(1969)，1290—1294，和Searles和Kelly，J.Am，Chem，Soc.，78(1956)，2242—2243)；但这两个衍生物的抗病毒作用并未叙述。
与上述亚氨基喹啉化合物有区别的抗病毒作用的衍生物却未报导，这些衍生物是在喹啉的杂环的4—位经C—C—双键相连有取代基。
现今意外的发现，某些4—烯基取代的喹啉衍生物呈现很强抗病毒作用，特别对人免疫缺陷病毒(HIV)。
因而本发明内容是式I化合物及它的通式Ia的互变异构体、其纯净形式或其混合物光学异构体和差向异构体、其加合盐及前药， 
式中：
1)
n为0、1、2、3或4，各个取代基R1各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基，烷氧(烷氧基)，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷胺基、二烷胺基、哌啶基、吗啉基，1—吡咯烷基，酰基，酰氧基，酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，烷氧羰基，羟基磺酰基，氨磺酰基，或是任选地被直到5个相互独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯胺磺酰基，苯磺酰胺基，苯甲酰基，杂芳酰基，杂芳基，杂芳甲基，杂芳甲氧基或杂芳甲硫基，其中，
R7可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基，烷硫基，烷亚磺酰基，烷磺酰基，烷胺基，二烷胺基，烷氧羰基，苯基，苯氧基或杂芳基，X为氧、硫、硒或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢、烷基，烷基任选被如下基团取代：
氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基，氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；炔基，任选地被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选地被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、疏基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基，氨甲酰基；(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基，
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷硫羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述，
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基，或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不相同，各自独立为氢、羧基，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺烷基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羰基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷受基，二烷胺基，烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷基硫代羰基，任选如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯基硫化羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6也可共用为C3—C8碳环，环经过双链与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢、
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R7的定义同前所述，R3和R4也可共同是C3—C8碳环，碳环与喹啉环系以螺环相连；
此外，R3和R4也可以共同为基团＝C—Z1Z2，经双键与喹啉环系相连，Z1和Z2的含义与上述R3和R4相同；
但这样的式I化合物除外，即其中R1、R2、R5和R6为氢、R3和R4为甲基或为共同以螺环形式结合的环戊基环，以及X为氧，
式I和Ia的化合物中，优选的化合物：
2)
n为0、1、2或3；
每个取代基R1各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1—C8—烷基、C5—C8—环烷基，C1—C8—烷氧基，(C1—C6—烷氧)—(C1—C4—烷氧基)，C1—C6—烷硫基，C1—C6—烷亚磺酰基，C1—C6—烷磺酰基，硝基，氨基，叠氮基，C1—C6—烷胺基，二(C1—C6—烷)胺基，哌啶基，吗啉基，1—吡咯烷基，C1—C6—酰基，C1—C6—酰氧基，C1—C6—酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，(C1—C6—烷基)—氧羰基，羟磺酰基，氨磺酰基，或是
任选被直到3个相互独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯磺酰氨基，苯甲酰基，杂芳基或杂芳甲基；
其中R7为氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基，叠氮基，C1—C6—烷基，C3—C8—环烷基，C1—C6—烷氧基，C1—C6—烷硫基，C1—C6—烷亚磺酰基，C1—C6—烷磺酰基，C1—C6—烷胺基，二(C1—C6—烷)胺基，(C1—C6—烷)氧羰基，苯基，苯氧基或杂芳基，
X为氧、硫、硒，或取代的氮N—R2，氮O—R2，其中R2为氢，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基，
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基烷胺基、二烷胺基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如基团取代：氟、氯、溴、氰基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基；
烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基；
(环烷基)—(烷基)羰基；
(环烯基)—(烷基)羰基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基；
炔氧羰基；
烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，可任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基；
或是被直到2个相互独立的基团R7取代的芳基，芳羰基，芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、(芳胺)硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基、R7的定义如前所述；
或是被直到2个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不相同，各自独立为氢、
C1—C8—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C2—C8—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6烷硫基、C1—C6烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C3—C8炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C3—C6环烷基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C5—C8—环烯基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、羧基、氨甲酰基；
(C3—C8—环烷基)—(C1—C4—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(C5—C8—环烯基)—(C1—C4—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6烷)胺基、C1—C6烷硫基、C1—C6烷磺酰基，苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C1—C6—烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C2—C8—烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C8—环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C8—环烯)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C8—环烷基)—(C1—C3—烷)羰基，任选被如下基团取代；氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C3—烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷氧羰基，任选被如基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C8—烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷胺—或二(C1—C8—烷)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—烯胺—或二(C2—C6—烯)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C6—烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、氧代、苯基；
C2—C6—烯磺酰基，任选被如下基团取代；氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
或是用直到3个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺基)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基、芳烯基、芳炔基，芳烷羰基、芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中烷基可含1—5个碳原子，R7的定义同前所述，
或是由直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基，其中烷基含1—3个碳原子；
R5和R6也可共同是一C3—C8碳环，它经双键与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C8—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基，苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷磺酰基，C1—C4—烷亚磺酰基，羰基，氨甲酰基；
C2—C8—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C8—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C8—环烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7的定义同前；
R3和R4也可在式I和Ia结构中共同为C3—C8—碳环，环与喹啉环系以螺环方式相连；
此外，R3和R4也可共同为经双键相连接的基团＝C—Z1Z2，其中Z1和Z2与上述的R3和R4含义相同。
更优选的式I和Ia化合物中，3)n为0，1或2，各取代基R1各自独为氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基，羟基、C1—C6—烷基，C5—C6—环烷基，C1—C6—烷氧基，(C1—C6—烷氧)—(C1—C2—烷氧基)，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷亚磺酰基，C1—C4—烷磺酰基，硝基，氨基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，C1—C6—酰基，C1—C4—酰氧基，C1—C4—酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，(C1—C4—烷基)—氧羰基，或
是任选地被直到2个相互独立的基团R7取代的苯基，苯氧基，苯氧羰基，苯硫基，苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯磺酰氨基，苯甲酰基，杂芳基或杂芳甲基，
其中R7为氟、氧、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1—C4—烷基，C3—C6—环烷基，C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷亚磺酰基，C1—C4—烷磺酰基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，苯基，苯氧基，或杂芳基，
X为氧、硫或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中
R2为氢、烷基、任选地被如下基团取代；氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代，羧基、
烯基，任选地被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基，烷氧基，烷胺基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代、羧基；
炔基；
环烷基；
环烯基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、烷氧基，烷胺基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基；
(环烯基)—(烷基)；
烷羰基，任选地被氟、氯、羟基、烷氧基，氧代取代；
烯羰基；
(环烷)羰基；
(环烯)羰基；
烷氧羰基，任选被氟、氯、溴、羟基、烷氧基取代；
烯氧羰基；
烷硫代羰基；
烷胺羰基或二烷胺羰基；
烯胺羰基或二烯胺羰基；
烷磺酰基；
或是用直到2个相互独立的烷基R7取代的芳基、芳羰基，芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中R7的含义同前所述；
或是用直到2个相互独立的烷基R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；R5和R6相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代、羰基、氨甲酰基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C6—炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C6—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C5—C6—环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
(C3—C6—环烷基)—(C1—C2—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4烷硫基、羧基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4烷氧基、C1—C4—烷硫基、羧基；
C1—C6—烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C2—C6—烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C6—环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯)羰基；
(C3—C6—环烷)—(C1—C2—烷)羰基，任选被如下基团取代：氯、氯、羟基、C1—C4—烷羟基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷)羰基；
C1—C6—烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C6—烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—炔氧羰基；
C1—C6—烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C1—C6—烷胺—或二(C1—C6—烷)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯胺—或二(C2—C6—烯)胺羰基；
C1—C6—烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯磺酰基；
或是用直到3个各自独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺基)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中烷基可含有1—4个碳原子，R7的含义同前所述；
或是用直到3个各自独立的基团7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基，或杂芳烯羰基，其中烷基含有1—3个碳原子，
R5和R6也可共同为C5—C6—碳环，该环经双键与喹啉环系连接；
R3和R4相同或不相同，各自独立为
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
C3—C6—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
C3—C6—环烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
用直到3个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7含义同前所述，R3或R4中的一个可以是氢
R3和R4也可以在式I和Ia结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连，
此外，R3和R4也可共同为以双键相连的基团＝C—Z1—Z2，其中Z1和Z2的含义同R3和R4。
式I和Ia化合物更优选的化合物4)n为0、1或2；
各取代基R1各自独立为氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1—C4—烷基、C1—C4—烷氧基、(C1—C4—烷氧基)—(C1—C2—烷氧基)、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷亚磺酰基、C1—C4—烷磺酰基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—酰基、C1—C4—酰氧基、氨甲酰基、羧基、(C1—C4—烷)—氧羰基或为一苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苄氧基、杂芳或或杂芳甲基；
X为氧、硫、或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中
R2为氢或(C1—C4)—烷基，
(C2—C5)—烯基；
(C1—C4)—烷羰基；
(C2—C5)—烯羰基；
(C1—C4)—烷氧基羰基；
(C2—C5)—烯羰基；
(C1—C4)—烷氧羰基；
或为芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基；
或来自芳基，杂芳烷基；R5和R6相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代；氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C3—C6—环烷基
C5—C6—环烯基，
(C3—C6—环烷)—(C1—C2—烷基)，
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷基)，
C1—C6烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—酰氧基，苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C4—烯羰基；
(C3—C6—环烷)羰基；
(C3—C6—环烷基)—(C1—C2—烷)羰基；
C1—C6—烷氧羰基，任选被C1—C4—烷胺基、二—(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C1—C6—烷硫代羰基；
二—(C1—C6—烷)胺羰基；
二—(C2—C6—烯)胺羰基；
C1—C6—烷磺酰基
或是用直到2个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、(芳胺)硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7含义同前所述。
或是用直到2个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基，其中在每种情况下烷基可含1—2个碳原子，和R5和R6也可共同为C5—C6碳环，该环可经双键与喹啉环系相连，
R3和R4相同或不同，各自独立为C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C2—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯；
C3—C6—环烷基，
C5—C6—环烯基，任选被如下基团取代；氟或氯；
R3或R4中的一个基团也可以是氢；
R3和R4也可以在式I和Ia的结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连，
R3和R4也可共同为以双键相连的基团＝C—Z1Z2，其中Z1Z2的含义同R3和R4。
式I和Ia化合物中更优选的化合物为：5)n为0、1或2；
各取代基R1各自独立为氟、氯、二氟甲氧基、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、
X为氧、硫、或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢；
R5和R6为相同或不相同，各自独立为氢、C1—C6—烷基，该烷基任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
其中，R5和R6至少一个取代基为氢，知
R5和R6也可共同为C5—C6—碳环，该环经双键与喹啉环系连接；
R3和R4相同或不同，各自独立为C1—C2—烷基；
R3和R4也可以在式I和Ia的结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连。
本发明的另一内容是6)式I化合物及通式Ia的、它的互变异构体、其纯净形式的或其混合物形式的光学异构体和差向异构体、其加合盐和前药用作药物的用途：
其中n为0，1，2，3或4，
各R1取代基各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧(烷氧基)、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷胺基、二烷胺基、哌啶基、吗啉基、1—吡咯烷基、酰基、酰氧基、酰胺基、氰基、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、羟磺酰基，氨磺酰基，或是一个任选被直到5个各自独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯氧磺酰基、苯磺酰氧基，苯胺磺酰基，苯磺酰胺基、苯甲酰基、杂芳酰基、杂芳基、杂芳甲基，杂芳甲氧基或杂芳甲硫基，其中R7可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X为氧、硫、硒或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羧基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代，苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基，烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代或苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任选被如下基团取代、氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、(芳胺)硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不同，各自独立为氢，
羧基
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺烷基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羰基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷受基，二烷胺基，烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氰、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷基硫代羰基，任选如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯基硫化羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6也可共用为C3—C8碳环，环经过双链与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢、
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R7的定义同前所述，R3和R4也可共同是C3—C8碳环，碳环与喹啉环系以螺环相连；
此外，R3和R4也可共同为经双键相连基团的＝C—Z1Z2，Z1和Z2的含义与R3和R4相同。
上述1)—5)提及的化合物优选用于本发明的用途。
此外，6)提及的用于制备治疗病毒疾病的药物的化合物的应用，也属于本发明的内容。
前面述及的烷基的定义可以是直链或支链，除非另行定义，烷基含有1—8个碳原子，优选为1—6个，尤其优选为1—4个。例如是甲基、乙基、丙基、1—甲基乙基，丁基，1—甲基丙基，2—甲基丙基和1，1—二甲基乙基等等。
前面述及的烯基的定义可以是直链或支链，含1—3个双键，除非另行定义，这些基团含2—8个碳原子，尤其优选为2—6个，例如是2—丙烯基，1—甲基乙烯基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—甲基—2—丙烯基，3—甲基—2—丁烯基，2，3—二甲基—2—丁烯基，3，3—二氟—2—丙烯基，戊二烯基等。
前面述及的炔基的定义可以是直链或支链，含1—3个三键，除非另行定义，优选含2—8个碳原子，尤其优选为3—6个。例如是2—丙炔基，3—丁炔基等。
前面述及的环烷基和环烯基，除非另行定义，优选为3—8个碳原子，尤其优选为4—6个，例如是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
前面述及的酰基可以是脂族、环脂族或芳族，除非另行定义，优选含1—8个碳原子，尤其优选为2—7个。有代表性的酰基是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、羟乙酰基、甘氨酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、环己酰基或苯甲酰基。
前面述及的芳基优选适于含6—14个碳原子的芳基，尤其是6—10个碳原子，例如苯基和萘基。
前面述及的杂环或杂芳基尤其可考虑杂原子，例如O.S.N，此时在含氮的饱和环的这些位置中的一个上有N—Z，Z为H或R2，R2的定义各自同前。除非另行定义，杂环优选有1—15个碳原子和1—6个杂原子，尤其优选为3—11个碳原子和1—4个杂原子。
前面述及的杂环或杂芳基有代表性的可考虑有噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉，噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑。
这些杂芳基的定义同样也适合于杂芳基甲基。上述芳烷基定义有代表性的是苄基、苯乙基、萘甲基或苯乙烯基。
上述的取代基R1到R7优选被所列的取代基作三次取代，尤其优选作二次取代，特别优选作一次取代。
对各个组合的取代基定义(如芳烷氧羰基)优选的也是简单取代基所述的优选范围。
式I和Ia化合物可具有多个不对称碳原子，这取决于不同的取代基。
因此，本发明内容既有纯净的立体异构体，也有其混合物，例如各自的消旋物。
式I和Ia化合物的纯立体异构体可用已知方法或类似于已知方法直接制备或再进行分离。
此外如上述1)—5)所述的式I和Ia化合物的制备方法也属于本发明的的内容，其特征是，
A)为了制备式I中X为氧、Ia或X为1)—5)定义的(N—R2为N—H除外)并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如1)—5)所述的化合物，可将式II和IIa化合物(式中Z为离去基团或羟基)在惰性溶剂中加热，并任选地加入酸或碱性催化剂。
B)为了制备式II中X＝氧原子、Z为羟基和IIa中Z为羟基X为1)—5)所定义(但N—R2为N—H除外)、基团R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如1)—5)所述的化合物，将式III和IIIa化合物与式IV化合物反应，
式中M为金属原子等价物，如Li，—Mgcl，—MgBr，或C)为了制备式I中X为硫、R1、R2、R3、R4、R5和R6为1)—5)所定义的化合物，将式I中X为氧、R1、R2、R3、R4、R5和R6为1)—5)所定义的化合物与硫化试剂反应，或
D)式I中X为氧、R2为氢、R1、R3、R4、R4和R6为1)—5)所定义的化合物与式V的烷化试剂反应加以制备：
R2—K V式中R2如1)—5)所定义，但R2为H除外，离去基团K为卤素，例如是氯或溴或磺酸酯基，如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，或
E)将式I中R1—R6为1)—5)所定义、X为氧或硫原子的化合物与下式化合物反应：
R2—NH2或R2—O—NH2生成R1—R6为1)—5)所定义的、X为N—R2或N—O—R2的式I衍生物，或
F)将式I中R1—R6为1)—5)所定义，并且这些基团中的一个烷氧羰基的化合物与下式化合物反应，生成含有游离羧基的式I化合物
Met—OHMet为碱金属或碱土金属原子，或
G)式I中R1＝甲氧基、R2—R6如1)—5)所定义、X为氧的化合物与三甲基碘硅烷反应，生成R1＝羟基、R2—R6及X如前定义的式I化合物。
上述的方法A优选在下面条件下进行：作为离去基团Z，有代表性的是卤素和磺酸酯，如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
反应宜于在溶剂中进行。例如宜于芳香烃如甲苯或二甲苯，水，低碳醇，如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1—丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲醚，碱性溶剂如吡啶或N—甲基咪唑，羧酸如乙酸或这些溶剂的混合物中进行。
适宜的酸性或碱性催化剂的存在是适宜的，例如对甲苯磺酸，乙酸、无机酸或盐如乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或盐酸吡啶。反应温度在0℃—200℃之间，优选于溶剂的沸点。
上述方法B优选在如下条件进行：
反应宜于溶剂中进行。作为溶剂宜于用例如非环状二烷醚如乙醚和二叔丁醚，或环状醚，如四氢呋喃，反应宜于在-78℃到各溶剂的沸点之间，优选于-30℃—+25℃之间进行。按照方法B的反应一般是将式III或IIIa的具有上述定义取代基的化合物与至少2—10、优选为2.2—4摩尔当量的式IV化合物、优选为M为卤化镁的格氏化合物进行反应。
前述的C)反应优选用的硫化试剂为2，4—双—(4—甲氧苯基)—1，3—二硫杂—2，4—二膦环丁烷(diphosphetane)—2，4—二硫化物(劳松试剂)，双—(三环己基锡)硫化物，双—(3—正丁基锡)硫化物，双—(3—苯基锡)硫化物，双—(三甲基硅烷基)硫化物或五硫化磷。反应宜于在有机溶剂或溶剂混合物中进行，在室温下或较高温度下、优选在反应混合物的沸点下进行，并且尽可能在无水条件下进行。适宜的是二硫化碳、甲苯、二甲苯、吡啶或1，2—二氯乙烷。用上述的硫化锡或硫化硅烷进行硫化反应时，宜于在路易酸存在下如三氯化硼进行。
在有其它羰基的存在下，在硫化反应之前，任选地按已知方法经适当的保护基如缩醛化加以保护。
上述的方法D)一般按如下的方法进行：
该反应宜于在溶剂中进行。适宜的有芳香烃，如甲苯或二甲苯，水，低碳醇如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1—丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲醚，碱性溶剂如吡啶或甲基咪唑，或这些溶剂的混合物。
上述的方法E)一般按如下方法进行：
该反应宜于在溶剂中进行，适宜的有芳香烃，如甲苯或二甲苯，水，低碳醇如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1—丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲醚，碱性溶剂如吡啶或甲基咪唑，或这些溶剂的混合物。
上述方法F)一般按如下方法进行：
该反应宜于在溶剂中进行，适宜的是例如水与低碳醇的混合物，低碳醇如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1—丁醇，反应温度可在0℃—200℃之间进行，优选于20℃到所用溶剂的混合物沸点之间进行。
上述方法G)一般按如下方法进行：
反应宜于在溶剂中进行，适宜的例如是卤代烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或1，2—二氯乙烷，或这些溶剂的混合物，反应温度可在-20℃到+200℃之间，优选于+20℃到所用溶剂的沸点之间进行。
通式III和IIIa的起始物质是文献已知的，或按文献所述方法制备(如专利EP 93109965.9，及A.B.Daruwala等；J.Med.Chem.1974，17：819；G.M，Coppla，Synthesis 1980，505以及所引用的文献)。例如在合成通式III中X为氧的化合物时，由通式VII的靛红酸酐开始，与式VIII化合物反应。
M为金属原子或金属原子的等同物，优选为碱土金属或碱金属，优选用锂。
本发明药物可以经胃肠(口服)、胃肠外(静脉注射)、直肠、皮下、肌肉或局部用药。
它们可以制成溶液、粉剂(片剂、包括微囊在内的胶囊)，膏剂(霜剂或凝胶)或栓剂。这些剂型的助剂可参考药用常规液体或固体添加剂和稀释剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、色素和(或)缓冲物质。
适宜的剂量为0.1—10mg/kg体重，优选为0.2—8mg/kg体重，一日一次或多次用药。所用的剂量单无宜根据所用药物的药代动力学或所用的药物制剂而定。
本发明化合物的剂量单元例如为1—1500mg，优选为50—500mg。
本发明化合物也可与其它抗病毒药合用，例如核苷类似物、蛋白酶抑制剂或吸附抑制剂和免疫刺激剂，干扰素、白介素和集落刺激因子(如GM—CSF、G—CSF、M—CSF)。
活性试验
在细胞培养中药物的HIV的作用方法说明基质：RPMI PH6.8完全的培养基还含有20％胎牛血清和40IU/ml重组的白细胞介素2。细胞：由新采集血液用FicolR梯度离心法分离出淋巴球，加入2g/ml植物血球凝集素(Wellcome出品)，在完全的培养基中37℃于5％CO2中培养36h。加入10％DMSO，使细胞密度5×106，冷冻并于液氮中贮存。试验时使细胞解冻，在RPMI培养基中洗涤，于完全培养基中培养3—4日。配制：
试验液溶解于DMSO中，浓度为16.7mg/ml，用完全培养基稀释到1mg/ml。在24井皿中置入0.4ml培养液，加入0.1ml溶解试验液到皿的上面行列中，每0.1ml按几何级数稀释。无试验液的对照组只含有0.5％DMSO完全培养基0.4ml。
其有细胞数5×105个/ml的淋巴细胞培养液经加入1/50体积的被HIV感染的淋巴细胞培养液，使其感染，该培养液的滴度定为终点稀释为1—5×106感染单位/ml。于37℃温育30分钟后，将被感染的淋巴细胞离心，用等体积培养液溶解，该细胞悬浮液于测试板的所有穴井中各加入0.6ml，37℃培养3日。评价：
被感染细胞培养液在巨噬细胞存在下于显微镜下观察，显示出病毒在培养中的繁殖状况，在未观察到有巨噬细胞的最低试验液浓度确定为对HIV的抑制浓度(最低抑制浓度值)。对照组的培养板细胞液是在HIV抗原存在下(由于加入器官制剂)借助HIV抗体试验加以测定。结果
该测定结果列于表1
表1
| 化合物编号 | 最低抑制浓度 | IC-50 |
| 1 | 1μg/ml | ＞＝40ng/ml |
| 2 | 0.1μg/ml | ca.＝.015μg/ml |
| 3 | ＜0.08μg/ml | 0.03μg/ml |
| 4 | 0.016μg/ml | ＜0.32ng/ml |
| 5 | 0.2μg/ml | 0.04μg/ml |
| 7 | ＜0.008μg/ml | ca.0.00032μg/ml |
| 8 | 0.008μg/ml | 0.0016μg/ml |
| 10 | ＜0.04μg/ml | 0.025μg/mg |
| 13 | ＞0.2μg/ml | 0.040μg/ml |
| 14 | ＜0.008μg/ml | 0.005μg/ml |
| 16 | ＜0.2μg/ml | ca.0.03μg/ml |
| 17 | ＜0.02μg/ml | ca.0.040μg/ml |
| 18 | ＜0.008μg/ml | 2ng/ml |
| 19 | ＜0.04 mncg/ml | 0.008μg/ml |
| 20 | ＜0.008μg/ml | 0.0015μg/ml |
| 28 | 0.008μg/ml | ca.0.01μg/ml |
| 30 | ＜0.2μg/ml | ca.20ng/ml |
| 32 | 0.2μg/ml | ca.80ng/ml |
| 34 | ＜0.04μg/ml | ca.0.01μg/ml |
| 36 | ＜0.2μg/ml | ca.10ng/ml |
| 38 | ＜0.2μg/ml | ca.80ng/ml |
| 41 | 0.2μg/ml | ca.0.2μg/ml |
| 42 | ＜0.008μg/ml | 0.002μg/ml |
| 43 | 0.2μg/ml | 0.05μg/ml |
| 44 | 0.2μg/ml | 0.06μg/ml |
| 45 | 0.004μg/ml | 0.002μg/ml |
| 47 | ＜0.08μg/ml | ca.0.015μg/ml |
| 48 | ＜0.08μg/ml | ca.0.01μg/ml |
| 49 | ＜0.02μg/ml | ca.0.002μg/ml |
| 50 | ＜0.1μg/ml | ca.0.01μg/ml |
| 51 | 0.02μg/ml | ca.0.002μg/ml |
| 52 | 0.02μg/ml | ca.0.004μg/ml |
| 53 | 0.02μg/ml | ca.0.002μg/ml |
| 54 | 0.1μg/ml | 0.05μg/ml |
| 55 | ＜0.08μg/ml | ca.0.006μg/ml |
| 58 | ＜0.1μg/ml | ca.0.02μg/ml |
| 59 | ＜0.02μg/ml | ca 0.008μg/ml |
| 60 | 0.0016μg/ml | ca.0.0003μg/ml |
| 61 | 0.02μg/ml | ca.0.004μg/ml |
| 66 | ＜0.1μg/ml | ca.0.01μg/ml |
| 67 | ＜0.1μg/ml | ca.0.02μg/ml |
| 69 | ＜0.02μg/ml | ca.0.0015μg/ml |
| 70 | 0.02μg/ml | ca.0.003μg/ml |
| 71 | 0.0016μg/ml | ca.0.0005ng/ml |
| 72 | ＜0.008μg/ml | ca.0.001ng/ml |
| 73 | ＜0.04μg/ml | 0.02μg/ml |
| 74 | 0.04μg/ml | 0.02μg/ml |
| 75 | 0.004μg/ml | ca.0.0018μg/ml |
| 77 | 0.2μg/ml | ca.0.03μg/ml |
| 138 | ＞0.2μg/ml | 0.030μg/ml |
| 140 | 0.2μg/ml | 0.006μg/ml |
| 142 | ＜0.2μg/ml | 0.004μg/ml |
| 143 | ＞0.008μg/ml | ＜0.008μg/ml |
受试物质对HIV“逆转录酶”的抑制作用
逆转录酶(RT)的活性用闪烁近似测定(SPA)法加以确定。
RT—SPA试剂盒由Amersham/Buchler(Braunschweig)生产。酶RT(由HIV在大肠杆菌上克隆)来自HT—生物技术有限公司，剑桥，英国。配制：
该试验按照制造厂Amersham方法手册所述的进行，并作如下改进：
—“试验”一缓冲液中加入牛血清白蛋白，使终浓度为0.5mg/ml。
—试验是在容积为100ml的Eppendorf反应器中进行。
—RT浓度(5000U/ml)在Tris—Hcl三羟甲基氨基中烷—盐酸缓冲液20mM；PH 7.2；用30％甘油稀释到酶活性为15U/ml。
—配制的温育时间为60分钟(37℃)。
—中止反应后，用Perlen悬浮液“显影”，将130ml配制液转移到4.5ml Tris—Hcl缓冲液，10mM；PH7.4，0.15M Nacl中，用β—计数器测定氚活性。受试物测定
为测定受试物的抑制活性，得化合物溶解于DMSO中(主溶液C＝1mg/ml)，用DMSO稀释成10-1、10-2、10-3等，加以测定。
为了测定IC50值，将抑制剂的主溶液于Tris—Hcl缓冲液中(50mM，PH8)稀释，并以适宜的浓度进行测定。
由RT—活性与log Cinh作图，确定出使50％酶受到抑制的受试物质的浓度。结果列于表2。
表2
| 化合物编号 | 逆转录病毒试验IC50 |
| 2 | 17ng/ml(63nM) |
| 3 | 27ng/ml |
| 4 | 2ng/ml(8nM) |
| 5 | 115.5ng/ml(479nM) |
| 6 | 28.8ng/ml(113nM) |
| 7 | 5ng/ml(18nM) |
| 8 | 4ng/ml(16nM) |
| 10 | 31ng/ml(116nM) |
| 14 | 4ng/ml(18nM) |
| 18 | 15.2nM(55nM) |
| 19 | 10.3ng/ml(37nM) |
| 20 | 6.3ng/ml(22nM) |
| 24 | 66.3ng/ml(270nM) |
| 28 | 5.8ng/ml(24nM) |
| 42 | 2.6ng/ml(9nM) |
| 45 | 2.4ng/ml(9nM) |
| 48 | 14ng/ml(54nM) |
| 49 | 7ng/ml(24nM) |
| 51 | 6ng/ml(23nM) |
| 52 | 12ng/ml(43nM) |
| 53 | 13ng/ml(44nM) |
| 55 | 9ng/ml(31nM) |
| 59 | 14ng/mg(46nM) |
| 60 | 3ng/ml(12nM) |
| 61 | 17ng/ml(62nM) |
| 64 | 33ng/ml(109nM) |
| 66 | 19ng/ml(70nM) |
| 67 | 24ng/ml(91nM) |
| 68 | ca 10ng/ml |
| 69 | 5ng/ml(18nM) |
| 70 | 6ng/ml(21nM) |
| 71 | 1ng/ml(5nM) |
| 73 | 8ng/ml(30nM) |
| 75 | ＜1ng/ml |
| 138 | 61ng/ml |
| 140 | 5ng/ml |
| 142 | 38ng/ml |
下面的实施例及权利要求内容对本发明作进一步说明。原料的制备实施例I6—氯—3，3—二甲基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮
于-70℃下用7.3g(0.072mol)二异丙胺于100ml无水四氢呋喃溶液与45ml1.6M正丁锂于己烷的溶液，制备0.072mol二异丙胺锂溶液。短时间温热至-20℃，于-70℃加入3.48g(0.03mol)异丁酸乙酯。温热至0℃，于0℃下搅拌30分钟。然后将锂化合物滴加到冷却到-30℃的5.9g(0.03mol)5—氯靛红酸酐于无水四氢呋喃的悬浮液中。于1小时内温热到0℃将黄色反应液中加入400ml冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩，与乙醚/戊烷搅拌后，得到5.1g(76％)所需的化合物，mp.211—212℃(异丙醇结晶)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝1.30(s，6H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，10.87ppm(s，1H).MS：(M＋H)+＝224实施例II6—氯—3，3—二乙基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮
22.1g(0.088mol)3，3—二乙基丙二酸—(4—氯苯胺)于220g聚磷酸(含P2O5约84％)的悬浮液于80℃剧烈搅拌3小时。此时该物质溶解成黄色。反应毕，将反应液倾入大约1000ml冰水中，一些时间后析出黄—白色固体产物。吸滤，水洗至中性，50℃真空干燥，收率：12.6g(61％)，mp.188℃(异丙醇/庚烷重结晶)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.27(s，6H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)，4.03(q，J＝7Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.18(m，2H)，10.60(br s，1H)MS：(M＋H)+＝234实施例III3，3—二甲基—6—甲氧基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮
按照实施例II类似的方法，用21.8g(0.092mol)4’—甲氧基—3，3—二甲基丙二酰苯胺，得16.2g(80％)所需化合物，mp.169—170℃(异丙醇重结晶)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝1.31(s，6H)，3.78(s，3H)，7.02-7.28(m，3H)，10.62ppm(s，1H).MS：(M＋H)+＝220目的物的制备实施例14—正丁基—6—氯—3，4—二氢—4—羟基—喹啉—2—(1H)—酮(V.43)
4.47g(20mmol)6—氯—3，3—二甲基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮(实施例I)溶解于100ml无水四氢呋喃中，将此溶液冷却到—25℃。然后在30分钟内加入30ml(60mmol)2M溴化丁镁于THF的溶液，加毕，除去冷却浴，于25℃搅拌混合物3小时。随后将反应液加入200ml饱和氯化钠水溶液中，用10％柠檬酸水溶液酸化(PH3)。然后用乙酸乙酯振摇3次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转蒸发器上减压浓缩。得到浅黄色油状物7.2g，经硅胶层析纯化，流动相为正庚烷/乙酸乙酯(＝2/1)。得到2.0g(7.1mmol)4—正丁基—6—氯—3，4—二氢—4—羟基—喹啉—2(1H)—酮为浅黄色油状物(36％理论产量)，Rf＝0.47(硅胶板，流动相＝正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1。)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.73(t，J＝7.5Hz)，0.86(s，3H)，1.13(s，3H)，0.98-1.35(2m，6H)，1.36-1.79(m，2H)，5.11(br s，1H，OH-基)7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8和2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1Hz)，10.12(br s，1H)MS：(M＋H)+＝282实施例24—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮
1.4g(4.97mmol)4—正丁基—3，4—二氢—4—羟基喹啉2(1H)酮(实施例I)溶解于50ml无水甲苯中，加入100mg对甲苯磺酸，加入回流1小时，反应毕，冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯，有机相用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，水洗2次每次150ml。有机相经硫酸钠干燥后，于旋转蒸发器上减压浓缩。得到浅黄色油状物，加入正戊烷，结晶化，得0.87g(3.3mmol，66％理论产量)，为无色结晶，mp.144℃；Rf＝0.58，流动相：正庚烷/乙酸乙酯1∶1)。反应产物经HNMR证明了E/Z差向异构体混合物，E/Z比例用1HPLC(柱：Nucleosil反相柱18.5m，200×4.6mm；流动相：CH3CN/缓冲液＝40/60，缓冲液为水/甲醇/H3PO4/NEt3＝750/403/0.5；流速：1ml/min)。以及1HNMR谱证明为75/25。E/Z差向异构体的分离
600mg上制的差向异构体混合物于交联葡聚糖(LH—20型FLUKa出品)层析，甲醇为流动相，得到除混合物外，320mg E—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮，mp.157—158℃和31mg Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮，mp.170—171℃，两组分的纯度均大于97％。E—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮(73)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18(s，6H)，1.44(qt，J＝7.5Hz，2H)，2.25(q，J＝7.5Hz，2H)，5.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝10Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.33(d，J＝10Hz，1H)，10.28(br s，1H)MS：(M＋H)+＝264Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮(74)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36(s，6H)，1.48(qt，J＝7.5Hz，2H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，5.88(t，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝10Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.5和10Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，10.32(br s，1H)MS：(M＋H)+＝264实施例3E—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—硫酮(75)
200mg(0.76mmol)E—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)酮(实施例2)溶解于20ml无水甲苯中，加入170mg(0.42mmol)劳松试剂(2，4—双—(4—甲氧苯基)—1，3—二硫杂—2，4—二膦环丁烷—2，4—二硫化物)，于100℃加热反应混合物2小时。
反应毕，真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析，用正庚烷/乙酸乙
酯(2∶1)洗脱，得140mg(66％)所需产物为黄色结晶，mp160℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.44(qt，J＝7Hz，2H)，2.26(q，J＝7Hz，2 H)，5.86(t，J＝7Hz，1H)，7.18(d，J＝9.5Hz，1H)，7.33-7.40(2 m，2H)，12.33(br s，1H)MS：(M＋H)+＝280实施例44—正丁基—3，4—二氢—3，3—二甲基—4—羟基—6—甲氧基喹啉—2(1H)酮(化合物23)
2g(9mmol)3，3—二甲基—6—甲氧基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮(实施例III)溶解于无水四氢呋喃中，在-20℃下与13ml2M氯化正丁基镁的THF溶液混合，室温下搅拌2小时。然后将反应混合物加到250ml饱和食盐水溶液中，混合物用20％柠檬酸水溶液酸化(PH3)。用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋转蒸发器上减压浓缩，得浅黄色油状物，硅胶层析，正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脱以纯化。得1.2g(48％的理论量)，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：0.71(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(s，3H)，0.97-1.69(3m，6H)，1.10(s，3H)，3.71(s，3H)，4.92(br s，10H)，6.72(2ps s，2H)，6.95(ps s，1H)，9.78(br s，1H)MS：(M＋H)+＝278实施例5E/Z—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基喹啉—2(1H)—酮(41)
600mg(2mmol)4—正丁基—3，4—二氢—3，3—二甲基—4—羟基—6—甲氧基—喹啉—2(1H)—酮(实施例4)溶解于40ml无水甲苯中，与极少量对甲苯磺酸混合，100℃加热3小时。反应混合物冷至室温后，有机相经硫酸钠干燥，于旋转蒸发器减压浓缩除去溶剂，反应产物结晶出。收率0.39g(73％理论量)，mp.121—122℃。MS：(M＋H)+＝260
1H—NMR(200MHZ，d6—DMSO)表明，反应产物是E/Z差向异构体混合物，E/Z差向异构体比例大约为10∶1。主成分的数据为：＝0.89(t，J＝7.5，3H)，1.16(s，3H)，1.45(tq，J＝7.5Hz，2H)，2.29(dt，J＝7.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，5.64(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(br s，3H)，9.97(br s，1H).实施例6E/Z—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基喹啉—2(1H)—酮(42)和E—“4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基喹啉—2(1H)”—硫酮(79)
0.23g(0.89mmol)E/Z—4正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基喹啉—2(1H)—酮(见实施例5)溶解于12ml无水甲苯中，与0.22g劳松试剂(2，4—双—(4—甲氧苯基)—1，3—二硫杂—2，4—二膦环丁烷—2，4—二硫化物)混合。于100℃加热反应混合物3小时。
反应毕，真空蒸除溶剂，剩余物用硅胶层析，正庚烷/乙酸乙酯3∶1洗脱，得239mg(94％)目的化合物，为无色结晶，mp.133—134℃
MS：(M＋H)+＝276H—NMR及HPLC研究表明差向异构体混合物E/Z比例为70∶30
为分离出E—差向异构体，将120mgE/Z差向异构体混合物于交联葡聚糖(LH—20型)上层析，甲醇为流动相，得70mgE—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基—喹啉—2(1H)—硫酮，纯度97％(HPLC分析)，mp.135—136℃。E—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基—喹啉—2(1H)—硫酮(79)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.43(tq，J＝7Hz，2H)，2.27(dt，J＝7Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.81(t，J＝7Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.88(dd，J＝2和8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，12.14(br s，1H)MS：(M＋H)+＝276实施例74—正丁基—3，3—环戊叉—3，4—二氢—4—羟基—喹啉—2(1H)酮(V.5)
4.3g(0.02mol)3，3—环戊叉—喹啉—2，4(1H，3H—)—二酮(按实施例I制备，但用环戊烷羧酸乙酯代替异丁酸乙酯)溶解于100ml无水四氢呋喃中，于—30℃与30ml氯化正丁基镁(2M，THF溶液)混合，加毕，于25℃搅拌3小时。将反应液加到200ml饱和氯化钠水溶液，并且10％柠檬酸水溶液酸化(PH3)，用150ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转蒸发器中减压浓缩，得浅黄色油状物，经硅胶层析纯化，流动相为庚烷/乙酸乙酯(2∶10，得2.62g(48％)所需产物mp：95—97℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.7(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96-2.20(m，14H)，4.93(br s，1H)，6.79(dd，J＝7und 1Hz，1H)，6.95(dt，J＝二次7和一次1Hz，1H)，7.14(dt，J＝二次7和一次1Hz，1H)，7.37(dd，J＝7 und 1Hz，1H)，9.85(br s，1H)MS：(M＋H)+＝274实施例8E/Z—4正丁烯基—3，3—环戊叉—3，4—二氢喹啉—2(1H)—酮(6)
2g(7.3mmol)4—正丁基—3，3—环戊叉—3，4—二氢—4—羟基—喹啉2(1H)—酮(见试验7)溶解于100ml无水甲苯中，加入极少量对甲苯磺酸，加热回流2小时。反应毕，于旋转蒸发器中减压蒸溶剂，剩余物于正戊烷重结晶，收率：1.75g(94％)，mp.115—117℃。MS：(M＋H)+＝256实施例9E/Z—4—正丁烯基—3，3—环戊叉—3，4—二氢喹啉—2(1H)—硫酮(8)和E—4正丁烯基—3，3—环戊叉—3，4—二氢喹啉—2(1H)—硫酮(80)
1g(3.9mmol)E/Z—4—正丁烯基—3，3—环戊叉—3，4—二氢喹啉—2(1H)—酮(见实施例8)溶解于100ml无水甲苯中，与0.89g劳松试剂(2，4—双—(4—甲氧苯基)—1，3—二硫杂—2，4—二膦环丁烷—2，4—二硫化物)混合，反应混合物加热回流3小时。
反应毕，真空蒸除溶剂，剩余物硅胶层析，正庚烷/乙酸乙酸(3∶1)洗脱，所需的产物用正戊烷结晶。收率0.51g(48％)，mp.81—83℃，1HNMR谱及HPLC研究表明E/Z差向异构体混合物比例为82∶18。
为了分离E—差向异构体，将300mg E/Z差向异构体混合物于交联葡聚糖柱(LH—20型)层析，流动相为甲醇。除得E，S二者的混合物外，得到150mg E—4—正丁烯基—3，3—环戊叉—3，4—二氢喹啉—2(1H)硫酮，mp.80—81℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.43(tq，J＝7Hz，2H)，1.45-1.85(3m，6H)，2.06-2.18(m，2H)，2.23(td，J＝7Hz，2H)，5.74(t，J＝7Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.25-7.36(m，2H)，12.18(br s，1H)MS：(M＋H)+＝272实施例103，4—二氢—3，3—二甲基—4—羟基—4—(3—甲基—3—丙烯—1—基)喹啉—2(1H)—酮(化合物38)
由1.1g(45mmol)镁屑和2.34g(23.8mmol)3—氯—2—甲基—1—丙烯及30ml无水THF作溶剂制备氯化2—甲基—2—丙烯镁的THF溶液，向此溶液中于25℃将预先把2.2g(11.9mmol)3，3—二甲基—6—甲氧基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮(由实施例III制得的化合物)溶解于25ml无水四氢呋喃的溶液加入。
然后，将反应溶液加入100ml饱和氯化钠水溶液中，加入20％柠檬酸水溶液调节PH3。然后用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋转蒸发器中减压浓缩，得到的浅黄色粗产品，用硅胶层析纯化，流动相为正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)，得到1.27g所需的化合物，为浅黄色油状物(收率44％)。MS：(M＋H)+＝278实施例113，4—二氢—3，3—二甲基—4—(3—甲基—3—丙烯叉)—喹啉—2(1H)—酮(82)
1g(4mmol)3，4—二氢—3，3—二甲基—4—羟基—4—(3—甲基—3—丙烯—1—基)—喹啉—2(1H)—酮(实施例10)溶解于60ml无水甲苯中，加入20mg对甲苯磺酸，反应混合物于100℃加热3小时，用薄层跟踪反应。
然后将反应混合物冷却至室温，用100ml饱和碳酸氢钠溶液萃取1次，水萃取3次，每次100ml。有机相用硫酸钠干燥后，于旋转蒸发器中减压浓缩，油状剩余物与正戊烷搅拌，一些时间后，反应产物3，4—二氢—3，3—二甲基—4—羟基—4—(3—甲基—3—丙烯—1—基)—喹啉—2(1H)—酮，为无色结晶。收率为0.81g(89％的理论量)，mp.151—153℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝1.19(2s，6H)，1.73(2，3H)，4.85(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.19(br s，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(ddd，J＝7.5(二次)und 1Hz)，7.21(ddd，J＝1和7.5Hz(二次)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，10.96(br s，1H)MS：(M＋H)+＝228实施例123，4—二氢—3，3—二甲基—4—(3—甲基—3—丙烯叉)喹啉—2(1H)—硫酮(83)
0.60g(2.6mmol)3，4—二氢—3，3—二甲基—4—(3—甲基—3—丙烯叉)—喹啉—2(1H)—酮(见实施例11)溶解于20ml无水甲苯中，与0.64g劳松试剂(2，4—双—(4—甲氧苯基)—1，3—二硫杂—2，4—二膦环丁烷—2，4—二硫化合物)混合，加热回流8小时。
于旋转蒸发器中减压蒸除溶剂，粗产品经硅胶层析纯化，流动相为正庚烷/乙酸乙酯3∶1。然后于旋转蒸发器中减压除去溶剂，结晶出反应产物。收率320mg(51％理论量)，mp.140—142℃1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝1.31(2s，6H)，1.72(s，3H)，4.83(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.33(br s，1H)，7.08(ddd，J＝14，8和1Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，12.25(br s，1H)MS：(M＋H)+＝244实施例13E/Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—1，3，3—三甲基喹啉—2(1H)—酮(91)
264mg4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮(见实施例2)溶解于20ml无水N，N—二甲基甲酰胺，于25℃搅拌下加入53mg氢化钠(50％油悬浮物)。氢气的产生停止后，反应混合物与280mg碘甲烷混合，然后于25℃搅拌1小时，析出无色沉淀。于旋转蒸发器中，油真空泵减压蒸除溶剂，剩余物用水/乙酸乙酯萃取。合并有机相，Na2SO4干燥后，于旋转蒸发器中减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物，经硅胶层析纯化，正庚烷/乙酸乙酯3∶1洗脱，得270gm(97％理论量)，为浅黄色油状物1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.14(s，6H)，1.44(tq，J＝7.5Hz，2H)，2.25(dt，J＝7.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，5.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.44(m，2H)MS：(M＋H)+＝278实施例14E/Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—1，3，3—三甲基喹啉—2(1H)—硫酮(87)
E/Z—4—正一丁烯基—6—氯—3，4—二氢—1，3，3—三甲基—喹啉—2(1H)—酮150mg(见实施例13)与劳松试剂按实施例12反应。得到的粗产品经硅胶柱层析纯化，正庚烷/乙酸乙酸7∶1作流动相，得110mg，为浅黄色油状物。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(s，6H)，2.45(tq，J＝7.5Hz，2H)，2.23(dt，J＝7.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，5.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.55(m，3H)MS：(M＋H)+＝294实施例15E/Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—1，3，3—三甲基喹啉—2(1H)—酮—2—肟(90)
1.5g(5.4mmol)E/Z—4—正丁烯基—6—氯—3，4—二氢—3，3—二甲基—喹啉—2(1H)—酮(见实施例2)溶解于40ml无水乙醇中，搅拌下与751mg(108mmol)盐酸羟胺及1.5ml(10.8mmol)三乙胺混合。反应混合物于25℃搅拌48小时。
反应混合物于旋转蒸发器中减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/水萃取。合并有机相，Na2SO4干燥，于旋转蒸发器中减压除去溶剂，剩余物用正戊烷重结晶，得1.43g(95％理论量)，为无色结晶，mp.163—165℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：＝0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(s，6H)，1.43(tq，J＝7.5Hz，2H)，2.25(dt，J＝7.5Hz，2H)，5.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05-7.21(m，3H)，9.03(s，1H)，9.74(s，1H)MS：(M＋H)+＝279实施例16E/Z—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—羟基—喹啉—2(1H)—酮(106)
1.5g(5.8mmol)E/Z—4—正丁烯基—3，4—二氢—3，3—二甲基—6—甲氧基—喹啉—2(1H)—酮(实施例5)溶解于80ml1，2—二氯乙烷，于25℃与5ml三甲基碘硅烷混合，加热回流12小时。
反应混合物冷却后，与100ml甲醇混合，于旋转蒸发器中减压蒸除溶剂，剩余物用硅胶层析纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷，1∶3。反应产物精制宜用交联葡聚糖柱(LH—20型，Fluka出品)层析，甲醇为流动相。收率220mg(16％)，mp.162—163℃1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝0.89(t，3H)，1.13(s，6H)，1.44(tq，2H)，2.26(dt，2H)，5.60(t，1H)，6.8-6.58(3m，3H)，9.14(br，s，10H)，10.83(s，1NH)MS：(M＋H)+＝246实施例174—E—正丁烯基—1—氧羰甲基—3，4—二氢—6，7—二甲氧基—3，3—二甲基喹啉—2(1H)—酮(123)
0.35g(0.97mmol)4—E—正丁烯基—3，4—二氢—6.7—二甲氧基—3，3—二甲基—1—甲氧羰甲基—喹啉—2(1H)—酮(化合物122，制法见表3和4)，溶解于20ml乙醇，并与预先溶解于20ml水的0.8gNaOH小片状固体相混合。反应混合物加热回流3小时。
于旋转蒸发器中减压除去溶剂到原体积的1/3，剩余物用2N盐酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取后，有机相经硫酸钠干燥，于旋转蒸发器蒸除溶剂，经加入10ml正戊烷，反应产物结晶出无色结晶。收率0.28g(83％理论量)，mp.143—144℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝0.89(t，3H)，1.16(s，6H)，1.46(qt，2H)，2.31(dt，2H)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.56(s，2H)，5.6(t，1H)，6.61(s，1H)，6.88(s，1H)，12.76(br，s，1H)MS：(M＋H)+＝348实施例184—环戊基—3，3—二甲基—3，4—二氢—4—羟基喹啉—2(1H)—酮
0.18mol环戊锂于正戊烷的溶液由锂粉和氯代环戊烷制备。于—70℃将此溶液加到4.73g(25mmol)3，3—二甲基—1，3—二氢喹啉—2，4—二酮(按实施例I制备，但用靛红酸酐和异丁酸乙酯作为原料制备)溶解于200ml无水四氢呋喃的溶液中，在此温度下搅拌1小时后，将混合物温热到0℃。
加入100ml20％柠檬酸水溶液，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用硫酸钠干燥，于旋转蒸发器减压蒸除溶剂，粗产物为浅黄色油状物，硅胶层析纯化(流动相：正庚烷/乙酸乙酯2∶1)。然后用正戊烷重结晶反应产物，收率4.95g(76％理论量)，为无色结晶，mp.188—189℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝0.60-0.78(m，1H)，0.93(s，3H)，1.02-1.50(m，5H)，1.17(s，3H)，1.66-181(m，1H)，2.21-2.05(m，1H)，4.84(s，10H)，6.78(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(dt，1H)，7.40(dt，1H)，9.91(s，1NH)MS：(M＋H)+＝260(为将羟基游离出，用碘化三甲基硅处理，例如见M.B.Jung和M.A.Lyster J.Org，Chem.42；3764(1977))。
下面的表3列出了合成的化合物。所有衍生物用1H—NMR谱、质谱和它们的熔点确证。多数化合物为E/Z差向异构体混合物，一些情况下用交联葡聚糖(LH—20型，流动相：甲醇，见实施例2)层析分离。差向异构体混合物在表中以波浪线表示连接键。一般以E—型化合物占过量。
表3合成的式I和Ia衍生物
表3所列的衍生物的制是由式II或IIa中Z为羟基的相应化合物得到的。表4列出了所有迄今合成的前体产物。在制备羟基化合物中用作起始化合物的相应取代的喹啉二酮按照实施例I—III所述方法加以制备。
表4：合成的前体产物
Claims (10)
1.式I的化合物及其式Ia所示的互变异构体、其纯净形式或其混合物形式的光学异构体和差向异构体、其加合盐和前药
式中：
1)
n为0、1、2、3或4，各个取代基R1各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基，烷氧(烷氧基)，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，硝基、氨基、叠氮基、烷胺基、二烷胺基、哌啶基、吗啉基，1—吡咯烷基，酰基，酰氧基，酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，烷氧羰基，羟基磺酰基，氨磺酰基，或是任选地被直到5个相互独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯胺磺酰基，苯磺酰胺基，苯甲酰基，杂芳酰基，杂芳基，杂芳甲基，杂芳甲氧基或杂芳甲硫基，其中，
R7可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基，烷硫基，烷亚磺酰基，烷磺酰基，烷胺基，二烷胺基，烷氧羰基，苯基，苯氧基或杂芳基，X为氧、硫、硒或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢、烷基，烷基任选被如下基团取代：
氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基，氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；炔基，任选地被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选地被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、疏基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基，氨甲酰基；(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基，
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷硫羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述，
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基，或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不相同，各自独立为氢、羧基，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺烷基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羰基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷受基，二烷胺基，烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷基硫代羰基，任选如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯基硫化羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6也可共用为C3—C8碳环，环经过双链与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢、
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R7的定义同前所述，R3和R4也可共同是C3—C8碳环，碳环与喹啉环系以螺环相连；
此外，R3和R4也可以共同为基团＝C—Z1Z2，经双键与喹啉环系相连，Z1和Z2的含义与上述R3和R4相同；
但这样的式I化合物除外，即其中R1、R2、R5和R6为氢、R3和R4为甲基或为共同以螺环形式结合的环戊基环，以及X为氧，
2.权利要求1所述的式I或Ia的化合物，基中各基团和符号的意义是2)n为0、1、2或3；
每个取代基R1各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1—C8—烷基、C5—C8—环烷基，C1—C8—烷氧基，(C1—C6—烷氧)—(C1—C4—烷氧基)，C1—C6—烷硫基，C1—C6—烷亚磺酰基，C1—C6—烷磺酰基，硝基，氨基，叠氮基，C1—C6—烷胺基，二(C1—C6—烷)胺基，哌啶基，吗啉基，1—吡咯烷基，C1—C6—酰基，C1—C6—酰氧基，C1—C6—酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，(C1—C6—烷基)—氧羰基，羟磺酰基，氨磺酰基，或是
任选被直到3个相互独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯磺酰氨基，苯甲酰基，杂芳基或杂芳甲基；
其中R7为氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基，叠氮基，C1—C6—烷基，C3—C8—环烷基，C1—C6—烷氧基，C1—C6—烷硫基，C1—C6—烷亚磺酰基，C1—C6—烷磺酰基，C1—C6—烷胺基，二(C1—C6—烷)胺基，(C1—C6—烷)氧羰基，苯基，苯氧基或杂芳基，
X为氧、硫、硒，或取代的氮N—R2，氮O—R2，其中R2为
氢，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基，
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基，烷胺基、二烷胺基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基，氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如基团取代：氟、氯、溴、氰基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基；
烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基；
(环烷基)—(烷基)羰基；
(环烯基)—(烷基)羰基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基；
炔氧羰基；
烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，可任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基；
或是被直到2个相互独立的基团R7取代的芳基，芳羰基，芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、(芳胺)硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基、R7的定义如前所述；
或是被直到2个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不相同，各自独立为氢、
C1—C8—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C2—C8—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6烷硫基、C1—C6烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C3—C8炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C3—C8环烷基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C5—C8—环烯基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、羧基、氨甲酰基；
(C3—C8—环烷基)—(C1—C4—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6—烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(C5—C8—环烯基)—(C1—C4—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6烷)胺基、C1—C6烷硫基、C1—C6烷磺酰基，苯磺酰基、苯氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C1—C6—烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C6—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C6—烷氧基、C1—C6烷胺基、二(C1—C6—烷)胺基、C1—C6—烷硫基、C1—C6—烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
C2—C8—烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C8—环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C8—环烯)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C8—环烷基)—(C1—C3—烷)羰基，任选被如下基团取代；氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C3—烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷氧羰基，任选被如基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C8—烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C8—烷胺—或二(C1—C8—烷)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C2—C8—烯胺—或二(C2—C6—烯)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
C1—C6—烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、氧代、苯基；
C2—C6—烯磺酰基，任选被如下基团取代；氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
或是用直到3个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺基)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基、芳烯基、芳炔基，芳烷羰基、芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中烷基可含1—5个碳原子，R7的定义同前所述，
或是由直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基，其中烷基含1—3个碳原子；
R5和R6也可共同是一C3—C8碳环，它经双键与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C8—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基，苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷磺酰基，C1—C4—烷亚磺酰基，羰基，氨甲酰基；
C2—C8—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C8—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C8—环烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7的定义同前；
R3和R4也可在式I和Ia结构中共同为C3—C8—碳环，环与喹啉环系以螺环方式相连；
此外，R3和R4也可共同为经双键相连接的基团＝C—Z1Z2，其中Z1和Z2与上述的R3和R4含义相同。
3.权利要求1或2所述的式I或Ia的化合物，其中各基团和符号的意义是3)n为0，1或2，各取代基R1各自独为氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基，羟基、C1—C6—烷基，C5—C6—环烷基，C1—C6—烷氧基，(C1—C6—烷氧)—(C1—C2—烷氧基)，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷亚磺酰基，C1—C4—烷磺酰基，硝基，氨基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，C1—C6—酰基，C1—C4—酰氧基，C1—C4—酰氨基，氰基，氨甲酰基，羧基，(C1—C4—烷基)—氧羰基，或
是任选地被直到2个相互独立的基团R7取代的苯基，苯氧基，苯氧羰基，苯硫基，苯亚磺酰基，苯磺酰基，苯氧磺酰基，苯磺酰氧基，苯磺酰氨基，苯甲酰基，杂芳基或杂芳甲基，
其中R7为氟、氧、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1—C4—烷基，C3—C6—环烷基，C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷亚磺酰基，C1—C4—烷磺酰基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，苯基，苯氧基，或杂芳基，
X为氧、硫或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中
R2为氢、烷基、任选地被如下基团取代；氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代，羧基、
烯基，任选地被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基，烷氧基，烷胺基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代、羧基；
炔基；
环烷基；
环烯基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、氨基、巯基、羟基、苯酰氧基甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、烷氧基，烷胺基，二烷胺基，烷硫基，烷磺酰基，苯磺酰基；
(环烯基)—(烷基)；
烷羰基，任选地被氟、氯、羟基、烷氧基，氧代取代；
烯羰基；
(环烷)羰基；
(环烯)羰基；
烷氧羰基，任选被氟、氯、溴、羟基、烷氧基取代；烯氧基羰基；烷硫代羰基；烷胺羰基或二烷胺羰基；烷胺羰基或二烯胺羰基；烷磺酰基；
或是用直到2个相互独立的烷基R7取代的芳基、芳羰基，芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中R7的含义同前所述；
或是用直到2个相互独立的烷基R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；R5和R6相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基，二—(C1—C4—烷)胺基，C1—C4—烷硫基，C1—C4—烷磺酰基，苯磺酰基，氧代、硫代、羰基、氨甲酰基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C6—炔基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C3—C6—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C5—C5—环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
(C3—C6—环烷基)—(C1—C2—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4烷硫基、羧基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4烷氧基、C1—C4—烷硫基、羧基；
C1—C6—烷羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、氰基、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、苯磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C2—C6—烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C3—C6—环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、C1—C4—烷氧基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯)羰基；
(C3—C6—环烷)—(C1—C2—烷)羰基，任选被如下基团取代：氯、氯、羟基、C1—C4—烷羟基、氧代、苯基；
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷)羰基；
C2—C6—烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C6—烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—炔氧羰基；
C1—C6—烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C1—C6—烷胺—或二(C1—C6—烷)胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯胺—或二(C2—C6—烯)胺羰基；
C1—C6—烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、C1—C4—烷氧基、苯基；
C2—C6—烯磺酰基；
或是用直到3个各自独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺基)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，其中烷基可含有1—4个碳原子，R7的含义同前所述；
或是用直到3个各自独立的基团7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基，或杂芳烯羰基，其中烷基含有1—3个碳原子，
R5和R6也可共同为C5—C6—碳环，该环经双键与喹啉环系连接；
R3和R4相同或不相同，各自独立为
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
C3—C6—环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
C3—C6—环烯基，任选被如下基团取代：氟或氯、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基；
用直到3个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7含义同前所述，R3或R4中的一个可以是氢
R3和R4也可以在式I和Ia结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连，
此外，R3和R4也可共同为以双键相连的基团＝C—Z1—Z2，其中Z1和Z2的含义同R3和R4。
4.权利要求1—3的一项或多项所述的式I或Ia的化合物，其中各基团和符号的意义是，4)n为0、1或2；
各取代基R1各自独立为氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1—C4—烷基、C1—C4—烷氧基、(C1—C4—烷氧基)—(C1—C2—烷氧基)、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷亚磺酰基、C1—C4—烷磺酰基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—酰基、C1—C4—酰氧基、氨甲酰基、羧基、(C1—C4—烷)—氧羰基或为一苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苄氧基、杂芳或或杂芳甲基；
X为氧、硫、或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中
R2为氢或(C1—C4)—烷基，
(C2—C5)—烯基；(C1—C4)—烷羰基；(C2—C5)—烯羰基；
(C1—C4)—烷氧基羰基；
(C2—C5)—烯羰基；
(C1—C4)—烷氧羰基；
或为芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基；或杂芳基、杂芳烷基；R5和R6相同或不相同，各自独立为氢，
C1—C6—烷基，任选被如下基团取代；氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基)；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C3—C6—环烷基
C5—C6—环烯基，
(C3—C6—环烷)—(C1—C2—烷基)，
(C5—C6—环烯基)—(C1—C2—烷基)，
C1—C6烷羰基，任选被如下基团取代；氟、氯、C1—C4—酰氧基，苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C4—烯羰基；
(C3—C6—环烷)羰基；
(C3—C6—环烷基)—(C1—C2—烷)羰基；
C1—C6—烷氧羰基，任选被C1—C4—烷胺基、二—(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C1—C6—烷硫代羰基；
二—(C1—C6—烷)胺羰基；
二—(C2—C6—烯)胺羰基；
C1—C6—烷磺酰基
或是用直到2个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、9芳胺0硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基，其中烷基可含1—3个碳原子，R7含义同前所述。
或是用直到2个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基，其中在每种情况下烷基可含1—2个碳原子，
和
R5和R6也可共同为C5—C6碳环，该环可经双键与喹啉环系相连，
R3和R4相同或不同，各自独立为C1—C6—烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C2—烷)胺基、C1—C4—烷硫基、C1—C4—烷磺酰基、C1—C4—烷亚磺酰基、羧基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟或氯；
C3—C6—环烷基，
C5—C6—环烯基，任选被如下基团取代；氟或氯；
R3或R4中的一个基团也可以是氢；
R3和R4也可以在式I和Ia的结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连，
R3和R4也可共同为以双键相连的基团＝C—Z1Z2，其中Z1和Z2的含义同R3和R4。
5.权利要求1—4的一项或多项所述的式I或Ia的化合物，其中各基团和符号的意义是：5)n为0、1或2；
各取代基R1各自独立为氟、氯、二氟甲氧基、羟基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷硫基、
X为氧、硫、或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢；
R5和R6为相同或不相同，各自独立为氢、C1—C6—烷基，该烷基任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
C2—C6—烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、氨基、巯基、羟基、C1—C4—酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1—C4—烷氧基、C1—C4—烷胺基、二(C1—C4—烷)胺基、C1—C4—烷硫基；
其中，R5和R6至少一个取代基为氢，和
R5和R6也可共同为C5—C6—碳环，该环经双键与喹啉环系连接；
R3和R4相同或不同，各自独立为C1—C2—烷基；
R3和R4也可以在式I和Ia的结构中共同构成C4—C6—碳环，该环与喹啉环系以螺环相连。
6.式I化合物及其式Ia所示的互变异构体、其纯净形式或其混合形式的光学异构体和差向异构体、其加合盐及前药作为药物的用途，
其中n为0，1，2，3或4，
各R1取代基各自独立为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧(烷氧基)、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷胺基、二烷胺基、哌啶基、吗啉基、1—吡咯烷基、酰基、酰氧基、酰胺基、氰基、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、羟磺酰基，氨磺酰基，或是一个任选被直到5个各自独立的基团R7取代的苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯氧磺酰基、苯磺酰氧基，苯胺磺酰基，苯磺酰胺基、苯甲酰基、杂芳酰基、杂芳基、杂芳甲基，杂芳甲氧基或杂芳甲硫基，其中R7可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X为氧、硫、硒或取代的氮N—R2，N—O—R2，其中R2为氢，
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选被如下基团取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羧基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代，苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基，烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代或苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷硫羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯硫羰基，任选被如下基团取代、氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)、(芳硫)羰基、(芳硫)硫代羰基、芳氧羰基、(芳胺)硫代羰基、芳磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷羰基、芳烯羰基、芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6相同或不同，各自独立为氢，
羧基
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基、烷氧羰基，
烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
炔基，任选如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺烷基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烷基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
(环烯基)—(烷基)，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烷羰基，任被如下基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基；
烯羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烷基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
(环烯基)—(烷基)羰基，任选被如下基团取代：氟、氯或羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷受基，二烷胺基，烷硫基；
烯氧羰基，任选被如下基团取代：氰、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
炔氧羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷基硫代羰基，任选如下基团取代：氟、氯羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯基硫化羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷胺—或二烷胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯胺—或二烯胺羰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烷磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
烯磺酰基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、烷氧基、氧代、苯基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基、芳羰基、芳(硫代羰基)，(芳硫)羰基，(芳硫)硫代羰基，芳氧羰基，(芳胺)硫代羰基，芳磺酰基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳烯羰基，芳烷氧羰基，R7的定义如前所述；
或是被直到3个相互独立的基团R7取代的杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂芳烷羰基或杂芳烯羰基；
R5和R6也可共用为C3—C8碳环，环经过双链与喹啉环系相连；
R3和R4相同或不相同，各自独立为氢、
烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烷基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
环烯基，任选被如下基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷硫基、烷磺酰基、烷亚磺酰基、羧基、氨甲酰基；
或是被直到5个相互独立的基团R7取代的芳基，芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R7的定义同前所述，R3和R4也可共同是C3—C8碳环，碳环与喹啉环系以螺环相连；
此外，R3和R4也可共同为经双键基团相连的＝C—Z1Z2，Z1的Z2的含义与R3和R4相同。
7.权利要求1—6中一项或多项所述的式I或Ia化合物的应用，用于制备治疗病毒疾病的药物。
8.含有权利要求1—5中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物。
9.制备药物的方法，其特征是，将权利要求1—5中一项或多项所述的一种或多种化合物与常规的助剂或载体物质一起制成用药剂型。
10.权利要求1—5中一项或多项所述的I或Ia化合物的制备方法，其特征是，
A)为了制备式I中X为氧及Ia中X为权利要求1—5所定义的(N—R2为N—H除外)和其余基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1—5中定义的化合物，可将式II和IIa的化合物—式中Z为离去基团或羟基—在惰性溶剂中加热，并任选地加入酸性或碱性催化剂，
B)为了制备式II中X为氧、Z为羟基和式IIa中Z为羟基、X如权利要求1—5所定义(N—R2为N—H除外)，其余基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1—5所定义的化合物，将式III或IIIa化合物与式IV化合物反应
式中M为金属原子的等同物，如Li，—Mgcl，—MgBr，或
C)为了制备式I中X为硫且R1、R2、R3、R4、R5和R6为权利要求1—5所定义的化合物，将式I中X为氧，且R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1—5所定义的化合物与硫化试剂反应，或者
D)使式I中X为氧、R2为氢，且R1、R3、R4、R5和R6为权利要求1—5所定义的化合物与式V的烷基化试剂反应，加以制备
R2—K V式中R2为权利要求1—5所述的含义但R2＝H除外，离去基团K的代表性例子是卤素如氯或溴，或是磺酸酯基如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，或
E)将式I中R1—R6如权利要求1—5定义、X为氧或硫原子的化合物与下式化合物反应
R2—NH2或R2—O—NH2生成式I中R1—R6为权利要求1—5所定义、X为N—R2或N—O—R2的衍生物，或
F)将式I中R1—R6如权利要求1—5所定义的、而这些基团中的一个为烷氧羰基的化合物与下式的化合物反应，
Met—OH生成式I中有游离羰基的衍生物，式中Met为碱金属或碱土金属原子，或
C)使式I中R1＝甲氧基、且R2—R6如权利要求1—5所定义的、X为氧的化合物与三甲基碘硅烷反应，生成式I中R1＝羟基、R2—R6和X如上所定义的化合物。
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