CN1083477A - 4-亚氨基喹啉，其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

公开了式I所示的化合物及其互变异构体，式中 取代基R1-R4以及X和Y定义详见说明书，所述化 合物具有抗病毒作用。

Description

本发明的对象是4-亚氨基喹啉，它们的制备方法及其应用。
在1958年发表的一篇出版物（M.Harfenist和E.Magnien，J.Amer.Chem.Soc.1958，80，6080）中曾叙及了带有亚氨基喹啉以及还带有其它稠合环的化合物可作为合成中的中间体化合物。其它的研究工作记述了吡咯并〔3，2-c〕喹啉（T.Tanaka，N.Taga，M.Miyazaki和I.Iijima，J.C.S.Perkin    Trans.1.1974，2110）和异恶唑并〔4，3-c〕喹啉（P.Roschger和W.Stadlbauer，Liebigs    Ann.Chem.1990，821;ibid    1991，401）的制备。但这些化合物在药物学方面令人感兴趣的用途尚未被证实。不久前报道吡咯并〔4，3-c〕喹啉具有抗炎症作用（EP0476544A1）。
令人惊奇的发现，某些4-亚氨基喹啉经证实具有很高的抗病毒作用。
本发明的对象是下面式1所示的化合物，
Figure 931080681_IMG7
以及它们的互变异构体形式，通式Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc，以纯的形式或以混合形式的光学异构体，非对映体和它们的加成的盐和药物前质，但R3和R4同时为氢以及Y是R6或CR6R7R8的化合物除外。
Figure 931080681_IMG8
式中各项含义为：
1）
n是0，1，2，3，或4，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基，羟基，烷基，环烷基，烷氧基，烷氧基（烷氧基），烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，硝基，氨基，叠氮基，烷基氨基，二烷基氨基，吡啶子基，吗啉基，吡咯烷基，酰基，酰氧基，酰基氨基，氰基，氨基甲酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基磺酰基，氨磺酰基
或
有时是一个带有多至5个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-，苯基磺酰基-，苯氧基磺酰基-，苯基磺酰基氧基-，苯胺基磺酰基-，苯基磺酰基氨基-，苯甲酰基-，杂芳酰基-，杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中R5可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，叠氮基，烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基，苯基，苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所给定的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R7R7R8，基中R6，R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2，R6。R7和R8可以是相同的或不同的基团，分别是氢，
烷基，必要时可用氟，氯、溴、碘、氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰基氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基碘酰基，氧基、硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
链烯基，必要时可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
炔基，必要时可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
环烷基，必要时可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
环烯基，必要时可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
（环烷基）、（烷基），必要时可用氟，氯，溴，碘，氰基，氨基，氢硫基，羟基，酰氧基，苯甲酰氧基，苯氧基，苯氧基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，氧基，硫代，羧基，氨基甲酰基取代;
（环烯基）-（烷基），必要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基，必要时可用氯、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烯基羰基，必要时被氟、氯或羟基、烷氧基，氧基、苯基取代;
（环烷基）羰基，必要时被氟、氯或羟基，烷氧基，氧基、苯基取代;
（环烯基）羰基，必要时被氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）-（烷基）羰基，必要时被氟，氯或羟基，烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）-（烷基）羰基，必要时被氟、氯或羟基，烷氧基、氧基、苯基取代;
烷氧基羰基，必要时被氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;
烯氧基羰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
炔氧基羰基，需要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷硫基羰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯硫基羰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，必要时被氟，氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基磺酰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;
烯基磺酰基，必要时被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基，芳基羰基，芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基，（芳硫基）硫代羰基，芳基氧基羰基，（芳基氨基）硫代羰基，芳基磺酰基，芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基，这里的R5具有上面所确定的含义;
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，
和R3和R4是相同的或不同的，分别是氢，
烷基，需要时用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基，需要时用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
或是带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，这里R5具有上面所给定的含义，
R3和R4也可以一起代表一个通过一个双键连结的基团＝C-Z1Z2，这里Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
在式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物中优选的基团是：
2）
n是0，1，2，或3，
每个R1取代基分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C8-烷基，C5-C8-环烷基，C1-C6-烷氧基，（C1-C6-烷氧基）-（C1-C4-烷氧基），C1-C6-烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、吡啶子基、吗啉基、1-吡咯烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、（C1-C6-烷基）-氧基羰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基
或
是一个有时带多至3个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-，苯基磺酰基-，苯氧基磺酰基-，苯基磺酰氧基-，苯基磺酰氨基-，苯甲酰基-，杂芳酰基-，杂芳基-或杂芳基甲基基团，
这里R5是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-烷基氨基，二-（C1-C6-烷基）氨基，（C1-C6-烷基）-氧基羰基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，基中R2可具有下面给定的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，这里R6，R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C8-烷基，需要时可用氟，氯，溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6酰氧基、苯甲酰氧基、苄基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基，苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基，苄基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，三（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基，氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C5-C8-环烯基，需要时可用氯、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄基氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基，苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（C3-C8-环烷基）-（C1-C4-烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基，苯磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（C3-C8-环烯基）-（C1-C4-烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）-氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C1-C6-烷基羰基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C-C6-烷基磺酰基，苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-烯基羰基，需要的被氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C8-环烷基）羰基，需要时被氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基，氧基，苯基取代;
（C5-C8-环烯基）羰基，需要时被氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C8-环烷基）-（C1-C3-烷基）羰基，需要时被氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C3-烷基）羰基，需要时被氟、氯或羟基，C1-C4-烷氧基，氧基、苯基取代;
C1-C8-烷氧基羰基，需要时被氟、氯、溴、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基取代;
C2-C8-烯氧基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-炔基氧基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C8-烷硫基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯硫基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基，氧基、苯基取代;
C1-C8-烷基氨基羰基和二（C1-C8烷基）氨基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯基氨基羰基和二（C2-C6-烯基）氨基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺酰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，氧基、苯基取代;
C2-C6-烯基磺酰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
或带多至3个不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基，（芳硫基）硫代羰基、芳氧基羰基，（芳基氨基）硫代羰基，芳基磺酰基，芳基烷基、芳基烯基，芳基炔基，芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中的烷基每个可含有1至5个碳原子，R5定义如上。
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基，杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基-羰基或杂芳基烯基羰基，其中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子。
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C8-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄-氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羟基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-链烯基，需要时可用氟或氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基，羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烯基，需要时可用氟或氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
带至多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子和R5的定义如上;
R3和R4可一起是一个通过一个双键连结的基团＝C-Z1Z2，这里Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物中再次优选的基团是：
3）
n是0，1或2，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C6-烷基，C5-C6-环烷基，C1-C4-烷氧基，（C1-C4-烷氧基）-（C1-C2-烷氧基），C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C6-酰基、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、（C1-C4-烷基）氧基羰基，
或
一个有时带多至3个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基、苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-，苯基磺酰基-，苯氧基磺酰基-，苯基磺酰氧基-，苯基磺酰氨基-，苄酰基-，杂芳酰基-，杂芳基-或杂芳基甲基基团，
这里R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有在下面所给的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，这里R6，R7和R8可具有在下面所给的含义，
R2，R6，R7和R8可以是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-链烯基、需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰基氧基，苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C6-炔基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C6-环烷基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C5-C6-环烯基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基），需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基，C1-4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C4-烷基），需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基，苯基磺酰基羧基、氨基甲酰基取代;
（C1-C6-烷基羰基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-烯基羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C6-环烷基）羰基，需要时被氟、氯、羟基、（C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基）羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基）羰基，需要时被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C1-C6-烷基氧基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C2-C6-烯基氧基羰基取代，有时被氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C2-C6-炔基氧基羰基、需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C1-C6-烷硫基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯硫基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C1-C6-烷基氨基羰基和二-（C1-C6-烷基）氨基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯基氨基羰基和二-（C2-C6-烯基）氨基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺酰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯基磺酰基，或带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基，（芳硫基）硫代羰基，芳基氧基羰基，（芳基氨基）硫代羰基，芳基磺酰基，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基团每个可含有1至4个碳原子，R5含义如上或是带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，其中的烷基每个可含有1至3个碳原子，
和
R3和R4可是相同的或不同的，分别是C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二-（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-链烯基，需要时可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
C3-C6-环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
C3-C6-环烯基，需要时可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;其中的烷基基团每个能含有1至3个碳原子，R5定义如上，R3或R4的一个基团可是氢，
R3和R4可一起是一个通过一个双键连接和基团＝C-Z1Z2，基中Z1和Z2有上面R3和R4所给定的含义。
式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物再次优选的基团是：
4）
n是0，1，或2，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、（C1-C4-烷氧基）-（C1-C2-烷氧基），C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、（C1-C4-烷基）-氧基羰基。
或
一个有时带多至3个相互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-、苯基磺酰基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，其中的R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、苯基或苯氧基。
X是氧、硫或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所给定的含义，
Y是O-R6，S-R6，N-R6R7或N＝CR6R7，其中的R6，R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-链烯基，需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C3-C6-炔基、需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C3-C6-环烷基、需要时可用氟、氯、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C5-C6-环烯基，
C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基），
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基），
C1-C6-烷基羰基，需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C4-烯基羰基，
（C3-C6-环烷基）羰基，
（C5-C6-环烷基烯基）羰基，
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基）羰基，
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基）羰基，
C1-C6-烷氧基羰基，需要时被氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-烯氧基羰基，
C2-C6-炔氧基羰基，
C1-C6-烷硫基羰基，
C2-C6-烯硫基羰基，
C1-6-烷基氨基-和二（C1-C6-烷基）氨基羰基，
C2-C6-烯基氨基-和二（C2-C4-烯基）氨基羰基，
C1-C6-烷基磺酰基，
C2-C6-烯基磺酰基，
或带多至2个相互不同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基、（芳硫基）硫代羰基、芳氧基羰基、（芳基氨基）硫代羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳烷基羰基、芳烯羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子，R5定义如上。
或带多至2个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，其中的烷基基团每个可含有1至2个碳原子，
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基取代;
C2-C6-链烯基，它有时可用氟或氯取代;
C3-C6-环烷基，
C5-C6-环烯基，需要时可用氟或氯取代;
带每至3个互不相同的R5基团取代的芳基，芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中的烷基基团每个可含有1至2个碳原子，R5定义如上，
R3和R4其中的一个也可是氢，
R3和R4一起可是一个通过一个双键连结的基团＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
本发明进一步的对象是式1化合物
Figure 931080681_IMG9
以及通式Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc所示的互变异构体形式，以纯的形式或以混合物形式的光学异构体的用途和可作药用的它们的加成的盐和药物前质，
Figure 931080681_IMG10
式中
n是0，1，2，3或4，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基（烷氧基），烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷基氨基、二烷基氨基、吡啶子基、吗啉基、1-吡咯烷基、酰基、酰氧基、酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基
或
是一个有时带多至5个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基-、苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-，苯基磺酰基-，苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯胺基磺酰基-、苯基磺酰氨基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中的R5可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面给定的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6，R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢，
烷基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基、氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烯基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰基氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基，需要时用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烯基羰基，需要时可用氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）羰基，需要时可被氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）羰基，需要时可用氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）-（烷基）羰基、需要时可被氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）-（烷基）羰基，需要时可被氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷氧基羰基、需要时可被氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;
烯氧基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
炔氧基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷硫基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯硫基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基磺酰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;
烯基磺酰基，需要时可被氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或带每个至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基、（芳硫基）硫代羰基、芳氧基羰基，（芳基氨基）硫代羰基，芳基磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基、其中的R5定义如上，
或带多至3互不相同的R5基团取代的杂芳基，杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是氢。
烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基、需要时可作氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟或氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
或
带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基，其中的R5含义如上，
R3和R4一起是一个通过一个双键连接的基团＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
R3和R4或R3和Y还可是一个饱和的或不饱和的碳-或杂环环的一部分，需要时它可用氟、氯、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、酰氧基、苯甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基或苯基取代。
按照本发明所涉及的应用优选上面1）-4）所列举的化合物。
前面定义中所列举的烷基基团可是直链的或支链的。只要未作其它定义，它们所含碳原子数优选1-8，特别优选1-6，又以优选1-4个碳原子为最佳。例如它们可是甲基-，乙基-，丙基-，1-甲基乙基-，丁基-，1-甲基丙基-，2-甲基丙基-，1，1-二甲基乙基基团和类似的基团。
前面定义中所列举的链烯基基团可是直链的或支链的并含有1-3个双键。只要未作其它定义，这些基团所含碳原子数优选2-8，特别优选2-6。例如2-丙烯基-，1-甲基乙烯基-，2-丁烯基-，3-丁烯基-，2-甲基-2-丙烯基-，3-甲基-2-丁烯基-，2，3-二甲基-2-丁烯基-，3，3-二氯-2-丙烯基-和戊二烯基基和类似的基团。
前面的定义中所列举的炔基基团可是直链或支链并含有1-3个三价键。只要未作其它定义，它们所含的碳原子数优选2-8，特别优选3-6。例如2-丙炔基-和3-丁炔基基团和类似的基团。
前面的定义中所列举的环烷基-和环烯基基团只要未作其它定义，它们含有的碳原子数优选3-8，特别优选4-6。例如环丙基-，环丁基-，环戊基-，环戊烯基-，环己基-或环己烯基基团。
前面的定义中所列举的酰基基团可是脂族，环脂族或芳族的。只要未作其它定义，它们所含的碳原子数优选1-8，特别优选2-7。例如甲酰基-，乙酰基-，氯代乙酰基-，三氟乙酰基-，羟基乙酰基-，甘氨酰基-，丙酰基-，丁酰基-，异丁酰基-，特戊酸基-，环己酰基-或苄酰基基团。
对于在前面定义中列举的芳基基团优选带6-14个碳原子的芳基、特别优选带6-10个碳原子，例如苯基和萘基。
在上面列举的杂环或杂芳基中的杂原子特别应考虑的是例如氧、硫、氮，这里的杂原子位置有一个饱和的含氮环N-Z，式中Z、H或R2每个具有上面所描述的含义。
只要未另外给定含义，杂环优选1-15个碳原子和1-6个杂原子，特别优选3-11个碳原子和1-4个杂原子。
在前面定义中所列举的杂环或杂芳基应考虑的是例如噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、恶唑、异恶唑、噻唑或异噻唑。这些定义也适用于在杂芳基甲基基团中的杂芳基。
在前面定义中列举的芳烷基指的是例如苄基、苯乙基、萘甲基或苯乙烯基。
上面所列举的取代基R1至R8被所述取代基优选取代3次，尤其优选取代2次，最好取代1次。
对于每一个组合的取代基定义（如芳基烷氧基羰基）同样优选前面为每一个单个取代基所给的优选范围。
由于取代基的不同，式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和1c所示的化合物可具有很多不对称的碳原子。
所以本发明的对象不仅是纯的立体异构体，而且还包括它们的混合物，如有关的外消旋体。
式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和1c所示化合物的纯的立体异构体可作已知方法或与已知方法相类似的方法制备。
如上面1）-4）所解释的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc所示化合物的制备方法也属于本发明的对象，其特点在于：
A）X为氧的式Ⅰ，Ⅰb和X为1）-4）所定义的-N-R2为N-H者除外-Y为R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8和基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1）-4）所定义的式Ⅰa、Ⅰc的化合物的制备G
式Ⅱ、Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc所示的化合物（在1）-4）中的定义适用于R1，R2，R3，R4和R5）
Figure 931080681_IMG11
与式Ⅲ所示的化合物反应
其中Y可是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，和1）-4）所列举的定义适用于R6，R7和R8
或
B）X、Y和基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1）-4）所定义的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物可由式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物（其中在1）-4）中所列举的定义适于X和基团R1，R2，R3，R4，R5和R6，Y是H、OH、SH、NH2或NHR6）与式Ⅳ所示的反应试剂反应制备，
式Ⅳ中R9含有上面1）-4）中R2，R6，R7和R8所列举的定义，但氢除外，Z是一个离去基团
或
C）X为硫，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1）-4）中所定义的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由X为氧，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如1）-4）中所定义的式Ⅰ或Ⅰb化合物与硫化试剂反应制备
或
D）X和R1，R2，R3，R4，和R5如1）-4）所定义和Y为O-R6，S-R6或N-R6R7的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和1c所示化合物可由X和R1，R2，R3，R4和R5如1）-4）所定义且Y为OH，SH，NH2或NHR6的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物与式Ⅴ所示的化合物在一个脱水剂存在下反应制备，
式Ⅴ中R9可是烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烯基羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）-（烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）-（烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、其中R5定义如上。
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基
或
E）X为氧，Y，R1，R2，R3，R4和R5如1）-4）中定义的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可通过式Ⅵ所示化合物的环化反应制备
Figure 931080681_IMG12
在式Ⅵ中Y，R1，R2，R3，R4和5如1）-4）中的定义，Z是一个离去基团。
上面所列举的方法A优选在下列条件下进行：
反应适于在一个溶剂中进行。
合适的溶剂是例如芳香烃类的如甲苯或二甲苯，水，低级醇如甲醇，乙醇，甲基乙二醇或1-丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲醚，碱性溶剂如吡啶或N-甲基咪唑，有机酸如乙酸或这些溶剂的混合物。
一个合适的酸性或碱性催化剂例如P-甲苯磺酸，乙酸、无机酸或盐如醋酸钠，碳酸钠、碳酸钾或盐酸吡啶的存在有利于反应的进行。反应温度在0和200°之间，优选在溶剂的沸点温度。
上面所列举的方法B优选在下列条件下进行：
在式Ⅳ中的取代基Z是一个合适的离去基团，如氯、溴或碘、一个合适的硫酸根，一个脂族或芳族磺酸酯或需要时也可是卤化的酰氧基。
反应适于在溶剂中并有一个合适的用于捕捉反应中释放出来的游离酸的碱的存在下进行。
可作为溶剂作用的有芳香烃类如甲苯或二甲苯，低级醇如甲醇、乙醇、甲基乙二醇或1-丁醇，醚如四氢呋喃或乙二醇二甲基醚，极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，乙腈、硝基苯、二甲基甲砜或这些溶剂的混合物。
适合的碱是例如碱金属或碱土金属碳酸盐或、碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钙，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钡，醇化物如乙醇钠或叔丁醇钾，有机锂化合物如丁基锂或二异丙基氨化锂，碱金属或碱土金属氢化物如氢化锂或氢化钙，碱金属氧化物如氟化钾或一个有机碱如三乙基胺或吡啶。
在有一个相转移催化剂比如苄基三乙基氯化铵存在下的碱的水溶液二相系统也是可能的。在有些情况下需加入碘盐如碘化锂。反应通常在温度为-10和160°之间进行，优选在室温或溶剂的沸点温度下进行。
对于上述反应可能的亲核取代基如羟基-，氢硫基-或氨基基团在反应进行之前必须以合适的方式衍生或提供再次裂解需要的保护基团如乙酰基或苄基。
对于如在前面C）中所描述的反应优选2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫代-2，4-二phosphetan-2，4-二硫化物（Lawes-sons    reagenz），双（三环己基锡）硫化物，双（三-正丁基锡）硫化物，双（三苯基锡）硫化物，双（三甲基甲硅烷基）硫化物或五硫化磷作为硫化试剂应用。反应适合于在一个有机溶剂或一个有机溶剂混合物中于室温或高于室温，优选反应混合物的沸点温度并尽可能在无水的条件下进行。合适的溶剂是例如二硫化碳，甲苯、二甲苯、吡啶或1，2-二氯乙烷。应用前面所论及的锡-或甲硅烷基硫化物是合适的，硫化反应在有一个路易士酸如三氯化硼存在下进行。
在有其它羰基存在时，需要时这些羰基基团在硫化反应之前按照已知的方法通过一个合适的保护基，例如通过乙酰化反应而得以保护。
对于上面D）中所描述的反应需要脱水系统如二烷基二羧酸酯和三烷基-或三芳基膦。
适合于这些反应的溶剂是卤代溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醚如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，芳香烃如甲苯或二甲苯或这些溶剂的混合物。
反应应在无水的条件下进行。
反应优选在温度为0和100°之间，特别优选在室温下进行。
在E）中所描述的环化反应是在一个合适的溶剂例如低级醇如甲醇、乙醇或甲基乙二醇、醚如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在有一个碱的存在下进行;合适的碱是碱金属或碱土金属碳酸盐或-碳酸氢盐如碳酸钠，碳酸钙或碳酸氢钠、碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化硼，醇化物如乙醇钠或叔丁醇钾，有机锂化合物如丁基锂或异丙基氨化锂、碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠或氢化钠或氢化钙或一个有机碱如三乙基胺或吡啶-后者也可作溶剂使用，或在有机或无机酸如醋酸、三氟醋酸、盐酸或磷酸中进行。
反应优选在温度为-10和120°之间，特别优选在室温下进行。
式Ⅵ中的取代基Z是羟基，烷氧基、氯、溴或碘或需要时为卤化的酰氧基。
通式Ⅱ，Ⅱa，Ⅱb或Ⅱc的起始原料在文献中是已知的或可按文献中所描述的方法制备（参见例如A.B.Daruwala    et    al，J.Med.Chem.1974，17，819.9.M.Coppola，Synthesis1980，505和这里引证的文献）。
X是氧和R1，R2，R3，R4和R5如1）-4）中所定义的式Ⅱ或Ⅱb所示化合物的另一制备方法是使式Ⅶ所示化合物进行环化反应，
Figure 931080681_IMG13
式中R1，R2，R3，R4和R5如1）-4）中的定义，Z是一个离去基团。反应在如E）中所描述的条件下进行。式Ⅵ所示的化合物例如可通过式Ⅶ所示的化合物与式Ⅲ所示的化合物按A）中所描述的反应条件反应而得到。在A）中为Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8取代基所列举的定义也适合于式Ⅵ、Ⅶ和Ⅲ所示的化合物。
式Ⅶ所示的化合物在文献中是已知的或可按文献中所给的方法制备（见例如Methoden    der    Organischen    Chemie（Houben-Weyl），E.Müller（Herousgeber）;G.Thieme    Verlag，Stuttgart，1957;Bd.Ⅷ，S.560ff）。
本发明的药剂可在肠道（口服），非肠道（静脉注射），直肠、皮下、肌肉或局部使用。它可以加工成溶液，粉剂（片剂、胶囊包括微胶囊剂），软膏（乳剂或Gele）或栓剂的形式。作为这类剂型的助剂物质可考虑使用医药上常用的液体或固体填料和舒展剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、颜料和/或缓冲物质。作为合适的用药量为0.1-10，优选0.2-8毫克/千克体重，每日给药1次或多次。应用的剂量单位以所用物质或所用的盖伦氏调剂药物动力学为依据。
本发明化合物的应用剂量单位为例如1-1500毫克，优选50-500毫克。
本发明的化合物也能与其它抗病毒剂如Nucleuosi-danaloga，蛋白酶抑制剂或吸附抑制剂和免疫兴奋剂、干扰素、间白细胞素和菌溶兴奋剂因子（例如GM-CSF，G-CSF，M-CSF）一起混全。
药效试验
制剂对细胞培养中HIV的药效检验
方法描述
介质：
RPMI    PH6.8
整个介质含有附加的20%胎儿牛血清和40IU/ml重组间白细胞素2。
细胞：从新鲜血液中用FicolR-梯度离心分离出的淋巴细胞，添加2μg/ml植物血细胞凝集素于37°，5%CO2条件下在介质中培养36小时。细胞在添加了10%二甲亚砜使其密度为5×106后冷冻并在液氮中保存。试验时将冷冻的细胞融化，在RPMI-介质中洗涤并在介质中培养3-4天。
添加物：
供检验的制剂溶在二甲亚砜中，浓度为16.7mg/ml。在介质中释稀至1mg/ml。
在一个24孔盘内预先加入0.4ml介质，在盘的上排加入0.1ml溶解的制剂后通过每次加入0.1ml而得到的几何稀释系列。不含制剂的对照始终含有0.4ml介质，介质中含有0.5%的二甲亚砜。
向细胞数为5×105个细胞/毫升的淋巴细胞培养液加入1/50体积的HIV侵染的淋巴细胞培养液的上清液使其被浸染。此上清液的滴定通过用1-5×106感染单位/毫升的终点稀释确定。被侵染的淋巴细胞在37°下孵化30分钟后离心分离出并再次溶于同样体积的介质中。向测试盘的所有孔洞中每个加入0.6ml的这个细胞悬浮液，这些添加物在37℃下孵化3天。
评价：
在显微镜下观察研究被侵染的细胞培养液中巨细胞的存在，此巨细胞在培养液中显示出病毒繁殖活跃。没有巨细胞出现的最低制剂浓度被确定为对HIV的抑制浓度。借助于一个与制造者（器官）说明相符的HIV抗体试验确定培养盘上清液中HIV抗体的存在作为对照。
结果：
表1给出了这个试验的结果。
Figure 931080681_IMG14
药剂对HIV-“逆转录酶”的抑制
逆转酶（RT）的活性借助于一个闪烁近似测试法（SPA）测定。
RT-SPA试剂盒是由Amersham/Buchler（Braun-Schweig）开发的。RT酶（来自于E.coli中的HIV）来源于HT-生物技术股份有限公司（HT-Biotechnology    LTD），剑桥，英国。
添加物：
试验按制造者Amerahan的方法手册进行，但作了下述改动：
-测试缓冲液加入了牛血清白蛋白至最终浓度为0.5mg/ml。
-试验在Eppendorf-反应容器中进行，添加物体积为100ml。
-RT-浓缩物（500U/ml）用20mM的Tris-HCl缓冲液中;PH为7.2;30%甘油稀释至活性为15U/ml。
-添加物的孵化时间为60分钟（37℃）。
-在反应结束和珠状悬浮液形成后向130ml添加物中输入10mM.Tris-HCl缓冲液4.5ml;PH7.4;0.15M NaCl.并用β-计数器测量H3的活性。
药剂的检验：
抑制活性的预检验是将药剂溶在二甲亚砜中（原始溶液C＝1mg/ml），用二甲亚砜稀释的浓度为10-1，10-2，10-3溶液作试验。
为了测定IC50值，将抑制剂-原始溶液用50mM，PH为8的Tris-HCl缓冲液进一步稀释、用一合适的浓度作试验。
用RT一活性对logC抑制作图可得到一个酶抑制50%时的浓度。
试验结果给在表2中。
Figure 931080681_IMG17
Figure 931080681_IMG18
下面的例子用于进一步说明本发明。
起始原料的制备
例Ⅰ
6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2，4-二酮
在-70℃下用含7.3g（0.072mol）二异丙基胺的100ml无水四氢呋喃和45ml正丁基锂于己烷（0.072mol）的1.6M溶液制备二异丙基酰胺锂。在短时间升温至-20℃后再次在-70℃下加入3.48g（0.03mol）异脂肪酸乙酯。加温至0℃并在0℃下搅拌30分钟。锂化合物被滴加到冷却至-30℃的含5.9g（0.03mol）5-氯靛红酸酐的50ml无水四氢呋喃中。在1小时内让溶液升温至0℃，将黄色反应液倒入400ml冰水中。用乙酸乙酯萃取有机相3次，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液各洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚/戊烷搅拌后得到5.1g（76%）所要的化合物，在异丙醇中重结晶后，化合物熔点211-212℃。
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO）：δ＝1.30（s，6H），7.11（d，J＝7.5Hz，1H），7.6-7.7（m，2H），10.87ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝224.
例Ⅱ
（3RS）-6-氯-3-乙基-1，3-二氢喹啉-2，4-二酮
含12.0g（0.05mol）3-乙基马来酸-（4-氯苯酰胺）的110g多磷酸（大约84%的P2O5）于强烈搅拌下加热至120℃，在此温度下维持45分钟。在此过程中物质溶解并带有黄色和泡沫。反应结束后在搅动之下将反应溶液倒入200ml冰水中，此时有白色固体产物沉淀下来。抽滤，用水洗至中性、在50℃下真空干燥。收率：8.3g（75%）在异丙醇/庚烷中重结晶后其熔点228℃。
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO）：δ＝1.0（t，J＝7.5 Hz，3H），2.56（q，J＝7.5 Hz，2H），7.25（d，J＝9 Hz，1H），7.48（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.85（d，J＝2.5 Hz，1H），10.23（s，1H），11.41 ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝224
例Ⅲ
3，3-二甲基-6-甲氧基-1，3-二氢喹啉-2，4-二酮
用类似例Ⅱ的方法，用21.8g（0.092mol）3，3-二甲基马来酸-（4-甲氧基苯酰胺）可得到16.2g（80%）所要的化合物，熔点169-170℃（在异丙醇中重结晶之后）。
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO）：δ＝1.31（s，6H），3.78（s，3H），7.02-7.28（m，3H），10.62 ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝220
终产物的制备
例1
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（羟基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮（A）和顺式-6-氯-3、3-二甲基-4-（羟基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮（B）
11.20g（0.05mol）6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2，4-二酮和3.80g（0.055mol）盐酸羟胺的溶液溶在150ml无水吡啶中，100℃加热24小时，继之将反应混合物倒入大约600ml冰水中，滤出沉淀物，用水洗至中性，于50℃下真空干燥，得粗产物12.1g，熔点242℃（分解）。
在异丙醇/庚烷和乙酸乙酯/庚烷中重结晶，分离出7.6g（64%）纯的反式异构体A。母液经2次硅胶色谱处理（乙酸乙酯/庚烷＝2∶1）后除得到2.6g（22%）的反式-/顺式-混合物外还得到290mg（2.4%）纯的顺式构体B。
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（羟基亚氨基）-1，3-氢喹啉-2-酮（A）
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO）：δ＝1.26（s，6H），7.02（d，J＝9 Hz，1H），7.43（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.25（d，J＝2.5 Hz，1H），10.53（s，1H），11.79 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+：＝239
UV（MeOH）：λmax（ε）＝224（20 620），250（12 400），320 nm（3 030）
顺式-6-氯-3，3-二甲基-4-（羟基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮（B）
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO）：δ＝1.60（s，6H），6.94（d，J＝9 Hz，1H），7.33（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.75（d，J＝2.5 Hz，1H），10.48（s，1H），11.68 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝239
UV（MeOH）：λmax（ε）＝221（15 280），227（17 370），247（22 200），329 nm（3 920）
例2
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮
560ml（2.5mmol）6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2，4-二酮（例1）溶液和含370mg（3.8mmol）O-乙基盐酸羟胺于5ml吡啶一起加热回流20小时。然后浓缩，加入乙酸乙酯/水溶解、相分离后，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相1次。用硫酸镁干燥后浓缩并用硅胶层析，用1∶2的乙酸乙酯/庚烷做洗脱剂分离得到550mg（82%）所需化合物、呈白色固体，熔点186-187℃。经高效液相色谱得到10%顺式异构体产物。通过乙酸乙酯/庚烷重结晶得到纯的反式异构体，溶点190-192℃。
1H-NMR（270 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.33（t，J＝7 Hz，3H），1.41（s，6H），4.23（q，J＝7 Hz，1H），6.76（d，J＝9 Hz，1H），7.29（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.88（br，s，1H），8.28 ppm（d，J＝2.5 Hz，1H）.
MS：（M+H）+＝267
例3
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮
200mg（0.8mmol）的例2化合物于10ml无水甲苯中，加入200mg（0.5mmol）Lawessons试剂在100℃下加热1小时。反应结束后在真空下除去溶剂，残渣经硅胶层析、用丙酮/庚烷（1∶3）作洗脱剂分离得到200mg（88%）所要的产物，呈黄色固体，溶点175℃（在甲基-叔丁基醚/庚烷重结晶后）
1H-NMR（270 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.25（t，J＝7 Hz，3H），1.41（s，6H），4.19（q，J＝7 Hz，2H），7.28（d，J＝9 Hz，1H），7.56（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.13（d，J＝2.5 Hz，1H），12.55 ppm（br.s，1H）.
MS：（M+H）+＝283
例4
顺式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮
在0℃下向含400mg（1.68mmol）例1B化合物的10ml无水四氢呋喃和2ml无水乙醇的溶液中加入1.32g（5.03mmol）三苯基膦。然后同样在0℃下慢慢滴加入含1.1ml（6.95mmol）偶氮碳酸二乙酯的2ml无水乙醇中，在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌20小时后浓缩。经硅胶层析，用乙酸乙酯/庚烷（1∶3）作洗脱剂得到310mg（69%）所要化合物，呈白色结晶状固体，熔点206-207℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.28（t，J＝7 Hz，3H），1.58（s，6H），4.22（q，J＝7 Hz，1H），6.96（d，J＝9 Hz，1H），7.37（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.80（d，J＝2.5 Hz，1H），10.55 ppm（br.s，1H）.
MS：（M+H）+＝267
例5
顺式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮
如例3所述，将200mg（0.8mmol）例4化合物用Lawessons试剂硫化。经硅胶层析、用乙酸乙酯/庚烷（1∶5）作洗脱剂，得到（80mg）（85%）所要的化合物、是作为与例3的反式异构体（加热出现的异构化）成1∶2的混合物，熔点163-164℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.30（t，J＝7.5 Hz，3H），1.38（s，6H），4.26（q，J＝7.5 Hz，1H），7.25（d，J＝9 Hz，1H），7.45（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.85（d，J＝2.5 Hz，1H），12.55 ppm（br.s，1H）.
MS：（M+H）+＝283
例6
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（异丙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮
含954mg（4.0mmol）例1A化合物的30ml无水四氢呋喃与含212mg（4.4mmol）50%在矿物油中的氢化钠悬浮液一起加热回流30分钟。然后冷动至室温，加入0.86ml（8.8mmol）2-碘丙烷，继续加热回流26小时。然后浓缩反应溶液，经硅胶层析处理（洗胶剂∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶2）。分离得到560mg（50%）所要的产物，溶点207-208℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.25（d，J＝7 Hz，6H），1.28（s，6H），4.38（sept.，J＝7 H，1H），7.04（d，J＝9 Hz，1H），7.44（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.15（d，J＝2.5 Hz，1H），10.58 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝281
例7
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（异丙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮
含450mg（1.6mmol）例6化合物的30ml无水甲苯与357mg（0.88mmol）的Lawessons试剂一起加热回流2小时。除去溶剂后经硅胶层析纯化，用乙酸乙酸/庚烷＝1∶3作洗脱剂。得到450mg（94%）结晶状固体物质，熔点194℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.24（d，J＝6 Hz，6H），1.38（s，6H），4.40（m，1H），7.28（d，J＝9 Hz，1H），7.55（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.16（d，J＝2.5 Hz，1H），12.54 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝297
例8
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（正-丙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-酮
用类似于例6的方法由例1A的化合物（954mg，4.0mmol）和正丙基碘化物（2.0ml，20.0mmol）可得到500mg（44%）的所要化合物，熔点157℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝0.91（t，J＝7.5 Hz，3H），1.25（s，6H），1.66（m，2H），4.09（t，J＝7 Hz，2H），7.04（d，J＝9 Hz，1H），7.46（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.13（d，J＝2.5 Hz，1H），10.58 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝281
例9
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（正-丙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮
用在例7中所描述的方法硫化例8化合物（393mg，1.4mmol）。得到370mg（89%）所要的化合物，熔点156℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝0.91（t，J＝7.5 Hz，3H），1.38（s，6H），1.66（m，2H），4.11（t，J＝6 Hz，2H），7.28（d，J＝9 Hz，1H），7.55（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），8.14（d，J＝2.5 Hz，1H），12.55 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝297
例10
反式-4-（苄基氧基亚氨基）-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2-酮（A）和反式-（1-苄基）-4-（苄基氧基亚氨基）-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2-酮（B）
将含954mg（4.0mmol）例1A化合物的30ml无水四氢呋喃与含212mg（4.4mmol）于矿物油中的50%的氢化钠悬浮液一起加热回流30分钟。冷却后加入1.37g（8.0mmol）苄基溴、再继续加热回流20小时。浓缩反应溶液，经硅胶层析分离（乙酸乙酯/庚烷＝1∶3）。用戊烷混合搅拌洗脱液后得到580mg（35%）白色结晶状化合物10B，熔点143℃和410mg（31%）白色结晶状化合物10A，熔点183℃。
反式-4-（苄基氧基亚氨基）-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2-酮（A）
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.26（s，6H），5.20（s，2H），7.03（d，J＝9.5 Hz，1H），7.2-7.5（m，6H），8.13（d，J＝2.5 Hz，1H），10.60 ppm（s，1H）
MS：（M+H）+＝329
反式-（1-苄基）-4-（苄基氧基亚氨基）-6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢喹啉-2-酮（B）
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.35（s，6H），5.14（s，2H），5.21（s，2H），7.1-7.5（m，12H），8.10 ppm（d，J＝2.5 Hz，1H）
MS：（M+H）+＝419
例11
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-肼叉-1，3-二氢喹啉-2-酮。
6.7g（0.03mol）例1A的化合物悬浮于200ml无水乙醇中，添加14.5ml（0.3mol）水合肼（100%）和2g盐酸吡啶后加热回流14小时。浓缩黄色反应液，固体残渣在异丙醇中重结晶，得到3.3g（46%）产物，熔点228-230℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.17（s，6H），6.66（s，2H），7.02（d，J＝9 Hz，1H），7.36（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.86（d，J＝2.5 Hz，1H），10.38 ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝238
例12
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（异丙基叠氮基）-1，3-二氢喹啉-2-酮
例11的化合物（950mg，4mmol）每次用30ml丙酮和甲酮在室温下搅拌2小时，然后浓缩，并在庚烷/乙酸乙酯中重结晶，收率440mg（40%）熔点184-185℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.31（s，6H），1.86（s，3H），2.02（s，3H），7.02（d，J＝9 Hz，1H），7.43（dd，J＝9，2.5 Hz，1H），7.83（d，J＝2.5 Hz，1H），10.58 ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝306
例13
反式-3，3-二甲基-4-（异丙烯基氧基羰基氧基亚氨基）-6-甲氧基-1，3-二氢喹啉-2-酮
936mg（4mmol）例36的化合物悬浮于50ml无水二氯甲烷中，加入0.65ml（8mmol）吡啶。在用冰冷却下滴加入0.66ml（6mmol）异丙烯基氯甲酸酯，继之在室温下搅拌。18小时后用水洗涤，干燥（用硫酸钠），粗产物在二异丙基醚中重结晶，收率750mg（59%），熔点145-146℃。
1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ＝1.34（s，6H），1.95（s，3H），3.77（s，3H），4.88（s，2H），7.03（d，J＝9 Hz，1H），7.16（dd，J＝9，3 Hz，1H），7.53（d，J＝3 Hz，1H），10.51 ppm（s，1H）.
MS：（M+H）+＝319
例13a
反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙基氧基亚氨基）-2-羟基亚氨基-1，3-二氢喹啉（见表3中的例70）
向含848mg（3mmol）例3化合物（反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮）的30ml）无水乙醇中于25℃下加入417mg（6mmol，2当量）三乙基胺。反应混合物在25℃下搅拌18小时，反应结束后，在真空下除去溶剂，残渣溶在150ml乙酸乙酯中。有机相用2×75ml水萃取后用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。这种方式得到的粗产物用正戊烷研磨，得到810mg（2.88mmol）所要的化合物（收率96%），熔点192-193℃（RF-值：0.25;展开剂∶正庚烷/乙酸乙酯3∶1）
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO：δ＝1，23（t，J＝7.6 Hz，3H），1，25（s，6H），4.15（d，J＝7.6 Hz，2H），7.28（d，J＝8 Hz，1H），7.34（dd，J＝8，2.5 Hz，1H），8.02（d，J＝2.5 Hz，1H），9.33（br.s，1H），10.13（br.s，1H）
MS：（M+H）+＝282
例13b
反式-6-氯-3，3-二甲基-2-（甲基氨基）喹啉-4（3H）-酮-4-O-乙基肟（见表3中例127
于25℃下向含1.41g（5mmol）例3化合物（反式-6-氯-3，3-二甲基-4-（乙基氧基亚氨基）-1，3-二氢喹啉-2-硫酮）的50ml无水乙醇中加入5ml40%甲基胺水溶液（71.4mmol）。反应混合物在回流条件下搅拌8小时。反应结束后在真空下除去溶剂，残渣经硅胶层析处理，用乙酸乙酯/正庚烷作洗脱剂分离得到550mg（1.97mmol;39%）所需产物，熔点112℃（RF-值：0.51;展开剂∶乙酸乙酯/正庚烷1∶1）。
1H-NMR（200 MHz，d6-DMSO：δ＝1，26（t，J＝7.5 Hz，3H），1.25（s，6H），2.79（d，J＝4.5 Hz，3H），4.14（q，J＝7.5 Hz，2H），6.98（d，J＝9 Hz，1H），7.16（br.q，J＝4.5 Hz，1H），7.28（dd，J＝3.9 Hz，1H），8.05（d，J＝3 Hz，1H）
MS：（M+H）+＝280
表3中所列举的例子是类似于例1-13b的方法制备的：
Figure 931080681_IMG19
Figure 931080681_IMG20
Figure 931080681_IMG22
Figure 931080681_IMG23
Figure 931080681_IMG24
Figure 931080681_IMG26
Figure 931080681_IMG27
Figure 931080681_IMG28
Figure 931080681_IMG29

Claims (10)

1、式Ⅰ所示的化合物，以及通式Ia、Ib和Ic所示的它们的互变异构体形式，以纯的形式或以混合物形式的光学异构体，非对映体和它们的加成盐和药物前质，但R3和/或R4同时为氢以及Y是R6或CR6R7R8的化合物除外。
Figure 931080681_IMG3
n是0，1，2，3或4。
每个取代基R1分别代表氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基(烷氧基)、烷硫基、烷基亚、磺酰、烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉基、1-吡咯烷基、酰基、酰氧基、酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、烷基氧基羰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、
或
一个需要时带多至5个互不相同的R5基团的取代苯基-、苯氧基-、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亚磺酰基-、苯基磺酰基-、苯氧磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯胺基磺酰基-、苯基磺酰基氨基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-、或杂芳基甲基基团，
其中R5可是
氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或杂芳基
X是氧、硫、硒或取代的氮N-R2，N-O-R2，式中R2可有下面所给定的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N=C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6，R7和R8可有下面所给定的含义，
R2，R6，R7和R8是相同的或不同的，分别代表氢，
烷基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
链烯基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
炔基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
(环烷基)-(烷基)，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
(环烯基)-(烷基)，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
烷基羰基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代；
烯基羰基，需要时用由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
(环烷基)羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
(环烯基)羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
(环烷基)-(烷基)羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
(环烯基)-(烷基)羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烷氧基羰基，需要时可由氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代；
烯氧基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
炔氧基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烷硫基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烯硫基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
烷基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代；
烯基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代；
或带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)，(芳硫基)羰基，(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、(芳基氨基)硫代羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基-炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中R5定义如上；
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，
和
R3手R4是相同的或不同的，分别是氢，
烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代；
链烯基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰基氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代；
环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代；
环烯基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代；
或
带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、其中R5的定义如上。
R3和R4可一起是一个通过一个双键连接的基团=C-Z1Z2，其中Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
2、按照权利要求1的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc所示的化合物，式中n是0，1，2或3，
每一个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C8-烷基、C5-C8-环烷基，C1-C6-烷氧基，（C1-C6-烷氧基）-（C1-C4-烷氧基），C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰，C1-C6-烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、吡啶子基、吗啉基、1-吡咯烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、（C1-C6-烷基）-氧基羰基，羟基磺酰基、氨基磺酰基
或
一个需要时带多至3个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基-，苯氧基羰基-，苯硫基-，苯基亚磺酰基-、苯基磺酰基-、苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯基磺酰基氨基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中的R5基团可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6-烷基，C3-C8环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基，（C1-C6-烷基）-氧基羰基，苯基、苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、硒或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所给的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，其中的R6，7和R8可具有下面所给的含义，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C8-烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基，苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基，二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C5-C8-环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰基氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（C3-C8-环烷基）-（C1-C4-烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（C5-C8-环烯基）-（C1-C4-烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）-氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C1-C6-烷基羰基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二（C1-C6-烷基）氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-烯基羰基，需要时可由氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C8-环烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C8-环烯基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C8-环烷基）-（C1-C3-烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C3-烷基）羰基，需要时可用氟、氯或羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C8-烷氧基羰基，需要时可由氟、氯、溴、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、可被氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代的C2-C8-烯基氧基羰基取代;
C2-C8-炔基氧基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C8-烷硫基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯硫基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C8-烷基氨基-和二（C1-C8-烷基）氨基羰基、需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C2-C8-烯基氨基-和二（C2-C6-烯基）氨基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氧基、苯基取代;
C2-C6-烯基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
或带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基，芳基羰基、芳基（硫代羰基）、（芳硫基）羰基、（芳硫基）硫代羰基、芳基氧基羰基、（芳基氨基）硫代羰基、芳基磺酰基、芳烷基、芳基烯基;芳基炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳烷氧基羰基、其中的烷基基团每个可含有1至5个碳原子，R5定义如上
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，基中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子，
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C8-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C8-烯基，需要时可用氟或氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C8-环烯基，需要时可用氟、或氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子，R5定义如上;
R3和R4可一起是一个通过一双键连接的基团＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
3、按照权利要求1或2的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb中Ⅰc所示化合物，式中
n是0，1，或2，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C6-烷基、C5-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、（C1-C4-烷氧基）-（C1-C2-烷氧基）、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C6-酰基、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、（C1-C4-烷基）-氧基羰基
或
一个需要时带多至3个互不相同的R5基团取代的苯基-，苯氧基-、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亚磺酰基-、苯基磺酰基-、苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯基磺酰基氨基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、苯基、苯氧基或杂芳基。
X是氧，硫或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2有下面给定的含义，
Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，其中R6、R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2，R6，R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢，
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-链烯基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C6-炔基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C3-C6-环烷基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C5-C6-环烯基，需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基），需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基），需要时可用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C1-C6-烷基羰基，需要时用氟、氯、氰基、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-烯基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C6-环烷基）羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基）羰基，需要时可由氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基）羰基，需要时可用氟、氯、羟基、C1-C4-烷氧基、氧基、苯基取代;
C1-C6-烷氧基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-烯基氧基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-炔基氧基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C1-C6-烷硫基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯硫基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基氨基-和二（C1-C6-烷基）氨基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基，苯基取代;
C2-C6-烯基氨基-和二（C2-C6-烯基）氨基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C1-C6-烷基磺酰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、苯基取代;
C2-C6-烯基磺酰基，
或带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基）、（芳硫基）羰基、（芳硫基）硫代羰基、芳基氧基羰基、（芳基氨基）硫代羰基、芳基磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的烷基基团每个可含有1至4个碳原子，R5定义如上
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，其中的烷基团每个可含有1至3个碳原子，
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
C2-C6-烯基，需要时可用氟或氯、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
C3-C6-环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
C3-C6-环烯基，需要时可用氟或氯，苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基取代;
带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中的烷基基团每个可带1至3个碳原子，R5定义如上，
R3或R4中的一个可是氢，
R3和R4可以一起是一个通过一双键连接的基团＝C-Z1Z2，其中Z1和Z2具有上面R3和R4所给的定义。
4、按照权利要求1-3的式1、1a、1b或1c所示的化合物，式中
n是0，1，或，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、（C1-C4-烷氧基）-（C1-C4-烷氧基）、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、（C1-C4-烷基）-氧基羰基
或
一个需要时带多至3个互不相同的R5基团取代的苯基-、苯氧基、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亚磺酰基-、苯基磺酰基-、苯甲酰基-、杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中R5可是氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、苯基或苯氧基，
X是氧、硫或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2或具有下面所给的含义，
Y是O-R6，S-R6，N-R6R7或N＝CR6R7，其中的R6，R7和R8可具有下面所给定的含义，
R2、R6、R7和R8可是相同的或不同的，分别是氢、
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基，苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-烯基、需要时可由氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4烷硫基取代;
C3-C6-炔基、需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-4-烷硫基取代;
C3-C6-环烷基，需要时可用氟、氯、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C5-C6-环烯基
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基），
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基），
C1-C6-烷基羰基，需要时可用氟、氯、氨基、氢硫基、羟基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基，C1-C4-烷硫基取代;
C2-C4-烯基羰基，
（C3-C6-环烷基）羰基，
（C5-C6-环烯基）羰基，
（C3-C6-环烷基）-（C1-C2-烷基）羰基，
（C5-C6-环烯基）-（C1-C2-烷基）羰基，
C1-C6-烷氧基羰基，需要时可由氟、氯、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基，二（C1-C4-烷基）、氨基、C1-C4-烷硫基取代;
C2-C6-烯氧基羰基，
C2-C6-炔氧基羰基，
C1-C6-烷硫基羰基，
C2-C6-烯硫基羰基，
C1-C6-烷基氨基-和二（C1-C6-烷基）氨基羰基，
C2-C6-烯基氨基-和二（C2-C4-烯基）氨基羰基，
C1-C6-烷基磺酰基，
C2-C6-烯基磺酰基
或带多至2个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基）、（芳硫基）羰基、（芳硫基）硫代羰基、芳基氧基羰基、（芳基氨基）硫代羰基、芳基磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基，其中的烷基基团每个可含有1至3个碳原子，R5定义如上
或带多至2个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基-羰基或杂芳基烯基羰基，其中的烷基基团每个可含有1至2个碳原子，
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是
C1-C6-烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基、二（C1-C4-烷基）氨基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基取代;
C2-C6-链烯基、需要时可用氟或氯取代;
C3-C6-环烷基，
C5-C6-环烯基，需要时可用氟或氯取代;
带多至3个互不相同的R5基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基、其中的烷基基团每个可含1至2个碳原子，R5定义如上，
R3或R4的一个基团可是氢，
R3和R4可以一起是一个通过一双键连接的基团＝C-Z1Z2、其中的Z1和Z2具有上面R3和R4所给定的含义。
5、式1所示的化合物以及式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的互变异构体形式，以纯的形式或以混合形式的它们的光学异构体、非对映体和它们的加成盐和药物前质，作为药剂的应用，
Figure 931080681_IMG4
式中
n是0，1，2，3或4，
每个取代基R1分别是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基（烷氧基）、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、烷基氨基、二烷基氨基、吡啶子基、吗啉基、1-吡咯烷基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基
或
一个需要时可带多至5个互不相同的R5基团取代的苯基-、苯氧基、苯氧基羰基-、苯硫基-、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基-、苯氧基磺酰基-、苯基磺酰基氧基-、苯胺基磺酰基-、苯基磺酰基氨基-、苯甲酰基-，杂芳酰基-、杂芳基-或杂芳基甲基基团，
其中R5可是氟、氯、溴、碘、氰基、三氯甲基、三氟甲氧基、硝基、氯基、叠氮基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、苯基、苯氧基或杂芳基，
X是氧、硫、硒或取代氮N-R2，N-O-R2，式中R2可具有下面所给的含义。
Y  R6，S-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8，其中R6、R7和R8可具有下面所给的含义，
R2，R6，R7和R8是相同的或不同的，分别是氢、
烷基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基、氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烯基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基羰基，需要时可用氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）羰基。需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基，烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）-（烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）-（烷基）羰基、需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷氧基羰基、需要时可由氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基取代;
烯氧基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
炔氧基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷硫基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯硫基羰基、需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基氨基-和二烷基氨基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烯基氨基-和二烯基氨基羰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
烷基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、烷硫基、氧基、苯基取代;
烯基磺酰基，需要时可由氟、氯、羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳基（硫代羰基），（芳硫基）羰基，（芳硫基）硫代羰基，芳基氧基羰基，（芳基氨基）硫代羰基、芳基磺酰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷基羰基、芳烯基羰基、芳基烷氧基羰基、其中的R5定义如上，
或带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基烯基羰基，
和
R3和R4是相同的或不同的，分别是
氢，
烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰取代;
环烷基，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟或氯、羟基、氨基、氢硫基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、羧基、氨基甲酰基取代;
或
带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基、其中的R5定义如上，
R3和R4可一起是一个通过一双键连接的基团＝C-Z1Z2，其中的Z1和Z2具有R3和R4所给定的含义，
R3和R4或R3和Y还可以是
一个饱和的或不饱和的碳-基杂环环的部分，需要时可用氟、氯、羟基、氨基、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、苯甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基或苯基取代。
6、按照权利要求5的化合物用于制备预防和/或治疗由病毒引起疾病的药剂。
7、如上式1）-4）所述的式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb和Ⅰc化合物的制备方法，其特征在于，
A）X是氧的式Ⅰ，Ⅰb和X如1）-4）所确定含义的式Ⅰa、Ⅰc-但N-R2是N-H除外-Y是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝C-R6R7或C-R6R7R8和基团R1，R2，R3，R4，5，6，R7和R8如1）-4）所确定含义的化合物的制备
式Ⅱ、Ⅱa，Ⅱb或Ⅱc所式的化合物（在1）-4）中所列举的定度适用于R1，R2，R3，R4和R5）
Figure 931080681_IMG5
与式Ⅲ所示化合物反应
式中Y可是R6，O-R6，S-R6，N-R6R7，N＝CR6R7或C-R6R7R8，在1）-4）中所列举的定义适用于R6、R7和R8
或
B）X，Y和基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1）-4）中定义的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的化合物可由X和基团R1、R2、R3、R4、R5和R6如1）-4）中所列举的定义且Y是H、OH、SH、NH或NHR6的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物与式Ⅳ所示的试剂反应制备
式中R9具有1）-4）中为R2、R6、R7和R8所列举的定义，但H除外，Z是一个离去基团
或
C）X是硫和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1）-4）所列举的定义的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由X是氧和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如1）-4）中所列举的定义的式Ⅰ或Ⅰb所示的化合物与硫化试剂反应制备
或
D）X和R1、R2、R3、R4和R5如1）-4）中所列举的定义及Y是O-R6、S-R6或N-R6R7的式Ⅰ，Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc所示的化合物可由X和R1、R2、R3、R4和R5如1）-4）中的定义及Y是OH、SH、NH2和NHR6的式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc所示的化合物在脱水剂存在下与式Ⅴ所示的化合物反应制备，
式（Ⅴ）中R9可是
烷基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰取代;
链烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
炔基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烷基，需要时可用氟、氯、溴、磺、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷氧基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
环烯基，需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
（环烷基）-（烷基），需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基甲酰基取代;
烷基羰基、需要时可用氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氢硫基、羟基、酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧基、硫代、羧基、氨基磺酰基取代;
烯基羰基，需要可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烷基）-（烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
（环烯基）-（烷基）羰基，需要时可由氟、氯或羟基、烷氧基、氧基、苯基取代;
或是带多至5个互不相同的R5基团取代的芳基、芳基羰基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基，其中的R5定义如上
或是带多至3个互不相同的R5基团取代的杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳烷基羰基或杂芳烯基羰基
或
E）X是氧和Y、R1、R2、R3、R4和R5如1）-4）中定义的式Ⅰ和Ⅰb所示的化合物可由Y、R1、R2、R3、R4、和R5如1）-4）中所定义，且Z是一离去基团的式Ⅵ所示化合物的环化反应制备。
Figure 931080681_IMG6
8、含有有效量的权利要求1-4所述化合物的药剂。
9、药剂的制备方法，其特征在于，使按照权利要求1-4的化合物成为合适的药物形式。
10、预防或治疗病毒病的方法，其特征在于，使用按照权利要求1-4的化合物。
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