HRP950446A2

HRP950446A2 - Substituted quinoline derivatives, process for their preparation and their use

Info

Publication number: HRP950446A2
Application number: HRP4428932.4A
Authority: HR
Inventors: Reinhard Kirsch; Joerg-Peter Kleim; Guenther Riess; Manfred Roesner; Irvin Winkler
Original assignee: Hoechst Ag; Ruhrchemie Ag
Priority date: 1994-08-16
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-08-31
Also published as: IL114937A0; TW407151B; NO953204L; SK100695A3; DE4428932A1; HU9502403D0; FI953841A0; PT697405E; NO306296B1; NZ272730A; ZA956798B; CA2156128A1; US5798365A; DE59510318D1; HUT73133A; KR960007567A; SI9500260A; ES2179857T3; EP0697405B1; JPH0859621A

Description

Opis

Predmet izuma su alkilenom supstituirani derivati kinolina, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primjena.

Mnoge infekcije kod ljudi i životinja, naročito kod ljudi, jako su proširene. Usprkos velikog truda, do danas ipak još nije uspjelo pronaći kemoterapeutike, koji uzročno ili simptomatski interferiraju sa virusno ili retrovirusno uzrokovanim oboljenjima i time dovode do izlječenja ili povlačenja bolesti. Liječenje virusnih ili retrovirusnih oboljenja sa kemoterapeuticima stoga je nepotpuno. Zbog sve većeg broja osoba inficiranih sa HIV-virusom širom svijeta, naročito ova vrsta retrovirusne infekcije predstavlja širom svijeta sve veći problem.

Retrovirus označen kao humani virus koji uzrokuje nedostatak imuniteta (HIV), smatra se između ostalog uzročnikom komplicirane bolesti koja se naziva AIDS odn. SIDA (stečeni sindrom nedostatka imuniteta). AIDS uzrokuje uništenje sustava imuniteta oboljelog, povezano sa uništenjem perifernog i središnjeg živčanog sustava. Važan korak u ciklusu replikacije retrovirusa je reverzna transkripcija RNA-genoma virusa pomoću reverne transkriptaze enzima samog virusa, koja daje DNA-kopije HIV-niza. Poznato je da neki spojevi kao npr. azidotimidin (AZT), mogu služiti kao inhibitori reverzne transkriptaze. Stoga se koriste u liječenju AIDS-a. AZT i slični spojevi nukleozidnih vrsta kao DDC ili DDI, karakterizirani su veoma uskom terapeutskom širinom, odn. veoma teškim toksičnostima koje nastupaju već prilikom liječenja (vidi napr. Hirsch, M.S. (1988) J. Infect. Dis. 157, 427 - 431). Nadalje problem rezistencije na kemoterapeutike još uvijek nije riješen.

Derivati iminokinolina sa antivirusnim djelovanjem protiv HIV-virusa opisani su u prijavi patenta EP 93 109 965.9. Derivati kinoksalinona sa srodnim strukturama sa antivirusnim efektom opisano su u prijavi patenta EP 93 109.965.9. Nadalje su poznati spojevi A i B (vidi Kaneko, C. et al., Chem. Pharm. Bull., 17 (1969), 1290-1294 i Searles i Kelly, J.Am.Chem. Soc., 78 (1956), 2242-2243); no, antivirusni efekt ova oba derivata još nije opisan.

[image]

Nadalje nisu opisani antivirusno-djelotvorni derivati, koji se od spomenutih spojeva iminokinolina razlikuju time, da se u 4-poziciji heterocikličnog prstenastog sustava kinolina nalaze supstituenti vezani preko jedne C-C-dvostruke veze.

Sad je iznenađujuće pronađeno, da određeni 4-alkilenom supstituirani derivati kinolina pokazuju visoki antivirusni efekt, naročito na humani imunodeficijentni virus (HIV).

U skladu s tim su prema izumu dati spojevi formule I,

[image]

kao i njeni tautomerni oblici, opće formule Ia

[image]

u kojima:

1)

n znači nulu, jedan, dva, tri ili četiri,

pojedini supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkoksi(alkoksil), alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, nitro, amino, acido, alkilamino, dialkilamino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, acil, aciloksil, acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, alkiloksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil

ili

eventualno sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloksila, anilinosulfonila, fenilsulfonilamina, benoila, heteroaroila, heteroarila, heteroarilmetila, heteroarilmetiloksila ili heteroarilmetiltio,

pri čemu R7

može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, acido, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkiloksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril,

X može biti kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom alkoksilom, alkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom, alkoksikarbonilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

(cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

(cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

(cikloalkil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

(cikloalkenil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio;

alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkilamino- ili dialkilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom;

alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

ili sa dva do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil),(ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilakilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore;

ili sa dva do tri jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil;

R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno jedan od drugoga znače vodik, karboksil,

alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, kaarbamoilom, alkoksikarbonilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijanom, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alklkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkinilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom;

ili sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore;

ili sa do tri jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil,

R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je dvostrukom vezom povezan sa sustavom kinolina,

a

R3 i R4 mogu biti isti ili različiti i neovisno jedan od drugoga značiti vodik,

alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, amino, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

ili sa dva do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril,

arilalkil, heteroaril ili hetroarilalkil, pri čemu je R7 definiran kao gore,

R3 i R4 mogu zajedno značiti i karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno spojen sa sustavom kinolina;

nadalje R3 i R4 mogu zajedno značiti i preko dvostruke veze povezan ostatak = C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore navedeno za R3 i R4, njihove optičke izomere, diastereomere u čistom obliku ili u obliku mješavina i njihove adicionie soli i prodroge, s izuzetkom spojeva formule I, u kojima R1 , R2, R5 i R6 znače vodik, R3 i R4 metil ili zajedno znače spiralno povezan ciklopentilni prsten, a X znači kisik.

U preferiranoj grupi spojeva formule I i Ia:

2)

n znači nulu, jedan, dva ili tri,

pojedini supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trofluormetoksil, hidroksil, C1-C8-alkil, C5-C8-cikloalkil, C1-C8-aloksil (C1-C6-alkoksil)-(C1-C4-alkoksil), C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, nitro, amino, acido, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, C1-C6-acil, C1-C6-aciloksil, C1-C6-acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, (C1-C6-alkil)-oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil

ili

eventualno sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloskila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila,

pri čemu R7

može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, azido, C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil, C1-C6-alkoksil, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, (C1-C6-alkil)-oksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril,

X može biti kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom;

cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom;

(cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom;

alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom;

(cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom;

(cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom;

(cikloalkil)-(alkil)karbonil;

(cikloalkenil)-(alkil)karbonil;

alkeniloksikarbonil;

alkiniloksikarbonil;

alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkilamino- ili dialkilaminokarbonil;

alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkenilsulfonil;

ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore,

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil;

R5 i R6 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik,

C1-C8-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C2-C8-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C3-C8-alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C3-C8-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C5-C8-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(C3-C8-cikloalkil)-(C1-C4-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6- alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(C5-C8-cikloalkenil)-(C1-C4-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C1-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(Cl-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C2-C8-alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C3-C8-cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C5-C8-cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C3-C8-cikloalkil)-(Cl-C3-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C3-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C1-C8-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

C2-C8-alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C2-C8-alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C1-C8-alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C2-C8-alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C1-C8-alkilamino- ili di(C1-C8-alkil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C2-C8-alkenilamino- ili di(C2-C6-alkenil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

C1-C6-alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkiltio, okso, fenilom;

C2-C6-alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu ostatak alkila može sadržavati 1 do 5 C-atoma, a R7 je definiran kao gore,

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu ostatak alkila može sadržavati 1 do 3 C-atoma;

R5 i R6 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je preko dvostruke veze povezan sa kinolinskim sustavom,

a

C1-C8-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

C2-C8-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

C3-C8-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

C3-C8-cikloalkenil, eventualno supstiruiran sa fluorom ili klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili hetroarilalkil, pri čemu arilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R7 je definiran kao gore;

R3 i R4 mogu i u strukturama formula I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno povezan sa kinolinskim sustavom;

nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje koje je gore dato za R3 i R4.

U drugoj grupi spojeva formule I i Ia:

3)

n znači nula, jedan ili dva,

pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C6-alkil, C5-C6-cikloalkil, C1-C6- alkoksil, (C1-C6-alkoksil)-(C1-C2-alkoksil), C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, nitro, amino, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, C1-C6-acil, C1-C4-aciloksil, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, (Cl-C4-alkil)oksikarbonil

ili

eventualno sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloksila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila,

pri čemu R7

može biti fluor, klor, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-alkoksil, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, fenil, fenoksil ili heteroaril,

X može biti kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hiđroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom;

alkinil;

cikloalkil;

cikloalkenil;

(cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom;

(cikloalkenil)-(alkil);

alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso;

alkenilkarbonil;

(cikloalkil)karbonil;

(cikloalkenil)karbonil;

alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom;

alkeniloksikarbonil;

alkiltiokarbonil;

alkilamino- ili dialkilaminokarbonil;

alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil;

alkilsulfonil;

ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore;

ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil;

R5 i R6 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno jedan od drugoga mogu biti

vodik,

C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(Cl-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, Cl-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom, Cl-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom;

C3-C6-alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, Cl-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, Cl-C4-alkilaminom, di(Cl-C4-alkil) aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom;

C3-C6-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom;

C5-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom;

(C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, karboksilom;

(C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, Cl-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, karboksilom;

Cl-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, Cl-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, Cl-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom Cl-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom;

C2-C6-alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C3-C6-cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(C5-C6-cikloalkenil)karbonil;

(C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom;

(CS-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil)karbonil;

C1-C6-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

C2-C6-alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom;

C2-C6-alkiniloksikarbonil;

C1-C6-alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom;

C2-C6-alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom;

C1-C6-alkilamino- ili di(C1-C6-alkil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, Cl-C4-alkoksilom, fenilom;

C2-C6-alkenilamino- ili di(C2-C6-alkenil)aminokarbonil;

C1-C6-alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom;

C2-C6-alkenilsulfonil;

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arikarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može imati 1 do 4 C-atoma, a R7 je definiran kao gore,

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu arilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma,

a

R5 i R5 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa sistemom kinolina.

R3 i R4 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno jedan od drugoga značiti C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4- alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom;

C3-C6-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil) aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom;

C3-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom;

sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R7 je definiran kao gore - jedan od ostataka R3 ili R4 može biti vodik,

R3 i R4 mogu u strukturama formula prema I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom;

nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju gore dato značenje za R3 i R4.

U daljnjoj preporučljivoj grupi spojeva formula I i Ia:

4)

n znači nulu, jedan i1i dva,

pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksil, (C1-C4-alkoksil)-(C1-C2-alkoksil), C1-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilsulfinil, Cl-C4-alkilsulfonil, di(Cl-C4-alkil)amino, Cl-C4-acil, C1-C4-aciloksil, karbamoil, karboksil, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil

ili

ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila;

X znači kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik ili (C1-C4)-alkil;

(C2-C5)-alkenil;

(C1-C4)-alkilkarbonil;

(C2-C5)-alkenilkarbonil;

(Cl-C4)-alkoksikarbonil;

ili aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil;

i1i heteroaril, heteroarilalkil;

R5 i R6 jednaki ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik,

C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, Cl-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

C3-C6-cikloalkil,

C5-C6-cikloalkenil,

(C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil),

(C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil),

C1-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

C2-C4-alkenilkarbonil;

(C3-C6-cikloalkil)karbonil;

(C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil)karbonil;

C1-C6-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran sa C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C6-alkiltiokarbonilom, di(C1-C6-alkil)aminokarbonilom, di(C2-C4-alkenil)aminokarbonilom, C1-C6-alkilsulfonilom;

ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R7 je definiran kao gore

ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu alkilni ostatak može imati 1 do 2 C-atoma,

a

R5 i R6 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom,

R3 i R4 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu biti C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1- C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom;

C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom;

C3-C6-cikloalkil;

C5-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom;

jedan od ostataka R3 ili R4 može biti i vodik,

R3 i R4 mogu i u strukturama formula prema I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom,

R3 i R4 mogu zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore dato za R3 i R4.

Kod posebno preferirane grupe spojeva formule I i Ia:

5)

n znači nulu, jedan ili dva,

pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C4-alkoksil, C1-C4-alkiltio,

X znači kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik,

R5 i R6 jednaki ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik,

C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom; merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio;

pri čemu je barem jedan supstituent od R5 i R6 vodik,

a

R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom,

R3 i R4 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu biti C1-C2-alkil;

R3 i R4 mogu i u strukturama formula I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6 koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom.

Daljnji predmet izuma je 6) primjena spojeva formule I,

[image]

kao i njenih tautomernih oblika opće formule Ia

[image]

sa slijedećim značenjima:

n znači nulu, jedan, dva, tri ili četiri,

pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga mogu biti fluor, klor, brom, jod, trifluormeti, trifluormetoksil, hidroksil, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkoksi(alkoksil), alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, nitro, amino, acido, alkilamin, dialkilamin, piperidin, morfolin, 1-pirolidinil, acil, aciloksil, acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, alkiloksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil

ili

eventualno sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloksila, anilinosulfonila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroaroila, heteroarila, heteroarilmetila, heteroarilmetiloksila ili heteroarilmetiltio,

pri čemu R7

može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, acido, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamin, dialkilamin, alkiloksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril,

X kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2,

pri čemu R2 znači vodik;

alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom, alkoksikarbonilom;

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

(cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom;

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, hetroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil;

R5 i R6 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu značiti vodik, karboksil,

alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hiđroksilom, alkoksilom, okso, fenilom;

alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilsn, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom;

ili sa do pet jednih od drugih neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore;

ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil,

a

R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom.

R3 i R4 isti ili jednakim neovisno jedan od drugoga mogu značiti vodik,

alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom;

ili sa do pet jednih od drugih neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je R7 definiran kao gore,

R3 i R4 mogu i zajednički činiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom;

nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojeni ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore dato za R3 i R4, čiji optički izomeri, diastereomeri u čistom obliku ili u obliku njihovih mješavina, te adicione soli i prodroge, se koriste kao lijekovi.

Za korištenje prema izumu preporučuju se spojevi navedeni gore pod 1) - 5).

U predmet izuma nadalje spada korištenje pod 6) navedenih spojeva za dobivanje lijekova za liječenje virusnih oboljenja.

Kod gore navedenih definicija spomenute alkilne grupe mogu biti ravnolančane ili razgranate. Ukoliko nije drugačije definirano, one uglavnom sadrže 1-8, češće 1-6, a najčešće 1-4 C-atoma. Primjeri su metilne, etilne, propilne, 1-metiletilne, butilne, 1-metilpropilne, 2-metilpropilne, 1,1-dimetilenetilne grupe i slične.

Kod gore navedenih definicija navedene alkenil-grupe mogu biti ravnolančane ili razgranate i sadrže 1 do 3 dvostruke veze. Ukoliko nije drugačije definirano, te grupe sadrže uglavnom 2-8, češće 2-6 C-atoma. Primjeri su 2-propilen-, 1-metiletenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, 3-metil-2-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3,3-diklor-2-propenil- i pentadienil-grupe i slične.

Kod gornjih definicija spomenute alkinil-grupe mogu biti ravnolančane ili razgranate i sadržavati 1 do 3 trostruke veze. Ukoliko nije drugačije definirano, uglavnom sadrže 2-8, najčešće 3-6 C-atoma. Primjeri su 2-propinil- i 3-butinil-grupe i slične.

Kod gornjih definicija navedene cikloalkil- i cikloalkenil-grupe, ukoliko nije drugačije određeno, sadrže uglavnom 3-8, najčešće 4-6 C-atoma. Primjeri su ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, cikloheksil- ili cikloheksenil-grupe.

Kod gornjih definicija navedene acilne grupe mogu biti alifatske, cikloalifatske ili aromatske. Ukoliko nije drugačije određeno, one uglavnom sadrže 1-8, najčešće 2-7 C-

-atoma.

Acilne grupe koje navodimo kao primjere su formil-, acetil-, kloracetil-, trifluoracetil-, hidroksiacetil-, glicil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, cikloheksanoil- ili benzoil-grupa.

Za arilne grupe navedene u gornjim definicijama prikladne su aromatske grupe sa 6-14 C-atoma, naročito sa 6-10 C-atoma, kao na primjer fenil i naftil.

Kod gore navedenih heterocikličkih prstenova, napr., heteroarilnih grupa, kao heteroatomi naročito dolaze u obzir O, S, N, pri čemu u slučaju da se na tom mjestu nalazi prsten koji sadrži zasićeni N postoji N-Z, u kojem Z, H ili R2 imaju gore opisane definicije. Ukoliko nije drugačije određeno, heterociklički prsteni uglavnom imaju 1-15 C-atoma i 1-6 heteroatoma, naročito 3-11 C-atoma i 1-4 heteroatoma.

Za heterocikličke prstene odn. heteroarilne grupe navedene u gornjim definicijama, u obzir dolaze primjerice tiofen, furan, piridin, pirimidin, indol, kinolin, izokinolin, oksazol, izoksazol, tiazol ili izotiazol.

Na isti način važe te definicije za heteroaril u ostatku heteroarilmetila. Aralkilne grupe navedene u gornjim definicijama su primjerice benzil, feniletil, naftilmetil ili stiril.

Gore navedeni supstituenti R1 do R7 su u glavnom, trostruko, češće dvostruko, najčešće jednostruko supstituirani sa navedenim supstituentima.

Za sastavljene definicije supstituenata (kao npr. arilalkoksikarbonil), također se daje prednost naprijed kao preferirano opisanim područjima za pojedinačne supstituente.

Ovisno o različitim supstituentima, spojevi formula I i Ia mogu posjedovati više asimetričnih atoma ugljika.

Predmet izuma su stoga kako čisti stereoizomeri, tako i njihove mješavine, kao npr. pripadajući racemat.

Čisti stereoizomeri spojeva formula I i Ia mogu se direktno dobiti poznatim metodama ili analogno poznatim metodama i naknadno odvojiti.

U predmet izuma spada nadalje postupak za dobivanje spojeva formule I i Ia kao što je objašnjeno gore pod 1) -5), naznačen time, da se

A) za dobivanje spojeva formula I sa X jednako kisik i Ia sa X kao što je definirano pod 1) - 5) - s izuzetkom N-R2 jednako N-H- i ostacima R1, R2, R3, R4, R5 i R6 kao što je definirano pod 1) - 5), spoj formule II i IIa

[image]

pri čemu Z predstavlja polaznu grupu ili hidroksilnu grupu, zagrijava u inertnom otapalu, eventualno uz dodatak kiselog ili bazičnog katalizatora;

B) za dobivanje spojeva formula II sa X jednako kisik i Z jednako hidroksil, a IIa sa Z jednako hidroksil, X kao što je definirano pod 1) -5) s izuzetkom N-R2 jednako N-H- i ostacima R1, R2, R3, R4, R5 i R6 kao što je definirano pod 1) - 5), spoj formule III ili IIIa,

[image]

pretvara sa spojem formule IV

[image]

pri čemu je M ekvivalent atoma metala kao Li, -MgCl, -MgBr,

ili

C) za dobivanje spojeva formule I sa X jednako sumpor, a za R1, R2, R3, R4, R5 i R6 važe definicije navedene pod 1) - 5), pretvaraju sa reagensom za sumporenje

ili da se

D) spojevi formule I sa X jednako kisik, R2 jednako vodik, a R1, R3, R4, R5 i R6 su kao što je definirano pod 1) do 5), dobivaju reakcijom sa reagensom za alkiliranje formule V

R2-K, V

pri čemu R2 imaju značenje navedeno pod 1) do 5), s izuzetkom R2 jednako vodik, a polazna grupa K predstavlja primjerice halogeni atom kao klor ili brom ili grupe estera sulfonske kiseline kao mesilat ili triflat

ili da

E) se spoj formule I sa R1 - R6 definiran kao pod 1) do 5), a X je atom vodika ili kisika, pretvara sa spojem formule

R2-NH2 ili R2-O-NH2

u derivate formule I sa R1 - R6 kao što je definirano pod 1) do 5), a C je jednako

N-R2 ili N-O-R2,

ili da se

F) spoj formule I sa R1 - R6 kao što je definirano pod 1) do 5) i pri tome posjeduje jedan od ostataka alkoksikarbonilne grupe, pretvara sa spojem formule

Met-OH,

sa met jednako atom alkalnog ili zemnoalkalnog metala, u derivate formule I, koji imaju funkciju karbonske kiseline

ili da se

G) spoj formule I sa R1 = metoksil, R2 - R6 je definirano kao pod 1) do 5), a X je kisik, pretvara sa trimetilsililjodidom u spoj formule I sa R1 = hidroksil i ostacima R2 - R6, odn. X kao što je gore definirano.

Gore navedena metoda A odvija se uglavnom pod slijedećim uvjetima:

kao polazne grupe Z navodimo primjerice halogene i grupe estera sulfonske kiseline kao što je mesilat ili triflat.

Pretvaranje se vrši u otapalu. Prikladni su npr. aromatski ugljikovodici kao toluol ili ksilol, voda, niski alkoholi kao metanol, etanol, metilglikol ili 1- butanol, eter kao tetrahidrofuran ili glikoldimetileter, bazična otapala kao piridin ili N-metilimidazol, karbonske kiseline kao octena kiselina ili mješavine tih otapala.

Preporuča se prisustvo jednog prikladnog kiselog ili bazičnog katalizatora, napr. p-toluolsulfonska kiselina, octena kiselina, kiseline mineralnih soli ili soli kao natrijev acetat, natrijev karbonat, kalijev karbonat ili piridinijev hidroklorid. Temperatura reakcije može biti između 0 i 200º, uglavnom pri temperaturi vrenja otapala.

Gore navedena metoda B provodi se uglavnom pod slijedećim uvjetima:

Reakcije se provode u otapalu. Kao otapala priklađni su primjerice aciklički dialkil eteri kao dietileter ili di-t-butileter ili ciklički eteri kao tetrahidrofuran. Pretvaranja se uglavnom provode pri temperaturi od -78ºC do temperature vrenja otapala, uglavnom pri temperaturi između –30ºC i +25ºC. Općenito se kod pretvaranja prema metodi B spoj formule III ili IIIa dovede u reakciju sa supstituentima kao što je gore definirano sa najmanje 2 do 10, uglavnom 2,2 do 4 molna ekvivalenta spoja formule IV, uglavnom Grignard-spoj sa M jednako magnezijev halogenid.

Za pretvaranje kao što je opisano pod C) kao reagens sumporiranja koristi se 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonov reagens), bis(tricikloheksilcin) sulfid,bis(tri-n-bitilcin), sulfid, bis(trifenilcin)sulfid, bis(trimetilsilil)sulfid ili fosforpentasulfid. Reakcija se provodi u organskom otapalu ili mješavini otapala na sobnoj temperaturi ili višoj, uglavnom pri temperaturi vrenja reakcijske mješavine i po mogućnosti pod uvjetima bez vode. Prikladni su npr. ugljični disulfid, toluol, ksilol, piridin ili 1,2-dikloretan. Kod korištenja spomenutih kositrenih ili sililnih (silicidnih) sulfida, poželjno je da se reakcija sumporenja provodi u prisustvu Lewis kiseline kao što je bortriklorid. U prisustvu drugih karbonilnih grupa, one se eventualno prije reakcije sumporenja prema poznatim metodama također trebaju zaštititi prikladnim zaštitnim grupama, npr. acetaliziranjem.

Gore navedena metoda D) se općenito provodi prema slijedećoj metodi:

pretvaranje se provodi u otapalu. Prikladni su primjerice aromatski ugljikovodici kao toluol ili ksilol, voda, niski alkoholi kao metanol, etanol, metilglikol ili 1- butanol, eter kao tetrahidrofuran ili glikoldimetileter, bazična otapala kao piridin ili N-metilimidazol ili mješavine tih otapala.

Gore navedena metoda E) općenito se provodi prema slijedećoj metodi:

pretvaranje se provodi u otapalu. Prikladni su npr. aromatski ugljikovodici kao toluol ili ksilol, voda, niski alkoholi kao metanol, etanol, metilglikol ili 1- butanol, eteri kao tetrahidrofuran ili glikoldimetileter, bazična otapala kao piridin ili N-metilimidazol ili mješavine tih otapala.

Gore navedena metoda F) općenito se provodi prema slijedećoj metodi:

pretvaranje se provodi u otapalu. Prikladne su primjerice mješavine od vode i niskog alkohola kao metanol, etanol, metilglikol ili 1-butanol. Temperatura reakcije može biti između 0 i 200ºC, uglavnom između 20ºC i temperature vrenja korištene mješavine otapala.

Gore navedena metoda G) općenito se provodi prema slijedećoj metodi:

pretvaranje se vrši u otapalu. Prikladni su npr. halogenirani ugljikovodici kao kloroform, diklormetan, tetraklormetan ili 1,2-dikloretan ili mješavine tih otapala. Temperatura reakcije može biti između -20º i +200ºC, uglavnom između +20º i temperature vrenja korištenog otapala.

Polazne tvari općih formula III i IIIa su iz literature poznati i mogu se dobiti prema metodama opisanim u literaturi (npr. prijava patenta EP 93109965.9, kao i A.B. Daruwala et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 819, G.M. Copolla, Synthesis 1980, 505 i tu navedena literatura). Primjerice se kod sinteze spojeva općeg tipa III sa X jednako kisik, može poći od anhidrida izato-kiseline opće formule VII i iste dovesti u reakciju sa spojem formule VIII. Pri tome M predstavlja atom metala ili ekvivalent atoma metala, uglavnom zemnoalkalni ili alkalni metal, uglavnom litij.

[image]

Lijekovi prema izumu mogu se primjenjivati oralno, parenteralno (intravenozno), rektalno; subkutano, intramuskularno ili lokalno.

Mogu se uzimati u obliku otopina, praha (tablete, kapsule uključivši mikrokapsule), masti (krema ili želea) ili supozitorija. Kao pomoćne tvari za takove formulacije u obzir dolaze farmaceutski uobičajena tekuća ili čvrsta punila ili aktivna punila, otapala, emulgatori, tvari za podmazivanje, tvari za poboljšanje okusa, kolorirajuće tvari i/ili puferne supstance.

Odgovarajuće doziranje je 0.1 - 10, uglavnom 0.2 do 8 mg po kg tjelesne težine, jednom ili više puta dnevno. Primjenjene jedinice doziranja ravnaju se prema farmakokinetici korištene supstance odn. primjenjenog galenske pripreme.

Primjenjena jedinica doziranja spojeva prema izumu iznosi npr. 1 - 1500 mg, uglavnom 50 - 500 mg.

Spojevi prema izumu mogu se, koristiti i u kombinaciji sa drugim antivirusnim sredstvima, kao npr. nukleozidnim analozima, inhibitorima proteaze ili inhibitorima adsorpcije i stimulantima imuniteta, interferonom, interleukinima i faktorima koji stimuliraju kolonije (npr. B. GM-CSF, G-CSF, M-CSF).

Testovi djelovanja

Ispitivanje preparata protiv HIV u staničnoj kulturi

Opis metoda

Medij:

RPMI pH 6.8

Kompletni medij sadrži dodatno 20% seruma fetusa teleta i 40 IU/ml rekombinantnog interleukina 2.

Stanice:

Iz svježe krvi davaoca pomoću FicolR-gradijentnog centrifugiranja izolirani limfociti se uz dodatak 2 g/ml fitohemaglutina (Wellcome) kultiviraju u kompletnom mediju 36 sati na 37ºC pod 5% CO2. Stanice se nakon dodatka 10% DMSO pri gustoći stanica od 5 x 106 zamrznu i pohrane u tekućem dušiku. Za pokus se stanice odmrznu, isperu u RPMI-mediju i u kompletnom mediju se 3 - 4 dana kultiviraju.

Otopina:

Ispitni preparati se rastvore u koncentraciji od 16.7 mg/ml u DMSO i u kompletnom mediju razrijede na 1 mg/ml.

U 24-multivalovite plitke posude stavi se 0.4 ml medija. Nakon dodatka 0.1 ml rastvorenog preparata, u gornjem redu posude prijenosom od 0.1 ml stvori se red razrjeđivanja. Kontrole bez preparata uvijek sadrže 0.4 ml kompletnog medija sa 0.5% DMSO.

Kulture limfocita sa brojem stanica od 5 x 105 stanica/ml inficiraju se dodatkom 1/50 volumenskog viška iz HIV-inficiranih kultura limfocita. Titar tih viškova kultura određen je stupnjem titracije razrjeđenja u kojem je reakcija potpuna, sa 1 - 5 x 106 infekcioznih jedinica/ml. Nakon 30 minuta inkubacije na 37ºC inficirani limfociti su centrifugirani i ponovno stavljeni u isti volumen medija. Od te stanične suspenzije po 0.6 ml je stavljeno u sva udubljenja ploče za testiranje. Ti uzorci su 3 dana inkubirani na 37ºC.

Određivanje vrijednosti:

inficirane stanične kulture pod mikroskopom su pregledane na prisustvo div-stanica, koje ukazuju na aktivno povećanje virusa u kulturi. Najmanja koncentracija preparata kod koje se nisu pojavile div-stanice, određena je kao inhibitorska koncentracija protiv HIV-a (MHK-vrijednost). Za kontrolu su viškovi sa ploča sa kulturama pomoću HIV-antigen-testova, prema navodima proizvođača (Organon) ispitani na prisustvo HIV-antigena.

Rezultati:

Rezultati ovih testova prikazani su na tabeli 1.

Tabela: 1

[image] [image]

Ispitivanje supstance na inhibiranje HIV - "obrnute transkriptaze"

Aktivnost "Reverzne transkriptaze" (RT) određena je pomoću "Scintillation Proximity Assay" (SPA).

Reagencijski kit za RT-SPA dobiven je od Amersham/Buchler-a (Braunschweig). Enzim RT (iz HIV kloniran u E. coli) potječe od firme HT-Biotechnology LTD, .

Otopina:

Test se provodio prema Uputstvima za provođenje metode proizvođača Amershama - sa slijedećim modifikacijama:

- "Assay"-puferu dodat je albumin goveđeg seruma za konačnu koncentraciju 0.5 mg/ml,

- test je proveden u Eppendorf-reakcijskoj posudi zapremine 100 ml,

- RT-koncentrat proizvođača (5000 U/ml) razrijeđen je u Tris-HCl puferu 20 mM; pH 7.2; 30% glicerina na aktivnost od 15 U/ml,

- vrijeme inkubiranja iznosilo je 60 minuta (37ºC),

- nakon zaustavljanja reakcije i "razvoja" sa perlastom suspenzijom transferirano je 130 ml otopine u 4.5 ml Tris-HCl-pufer, 10 mM; pH 7.4; 0.15 M NaCl

i aktivnost tritija mjerena je u beta-counteru.

Ispitivanje supstance:

Za predispitivanje inhibitorske aktivnosti, supstance su razrijeđene u DMSO (osnovna otopina c = 1 mg/ml) i u razrijeđenju ispitivane u DMSO 10-1, 10-2, 10-3, itd.

Za određivanje IC5O-vrijednosti, inhibitorske osnovne otopine dalje su razrijeđene u Tris-HCl-puferu, 50 mM, pH 8 i ispitivane u prikladnim koncentracijama.

Iz grafičkog prikaza RT-aktivnosti prema Log Cinh, ođređena je koncentracija koja pripada 50-postotnoj inhibiciji enzima.

Rezultati ispitivanja prikazani su na tabeli 2.

Tabela 2

[image]

Pomoću narednih primjera, kao i sadržajem patentnih zahtjeva, predmetni izum pobliže je objašnjen.

Dobivanje polaznih tvari

Primjer I

6-klor-3,3-dimetil-1,3-dihidrokinolin-2,4-dion

Na 70ºC se iz 7.3 g (0.072 mola) diizopropilamina u 100 ml tetrahidrofurana bez vode i 45 ml 1.6 M otopine n-butillitija u heksanu, dobije otopina od 0.072 litijevog diizopropilamida. Nakon kratkog zagrijavanja na -20ºC se na -70ºC doda 3.48 g (0.03 mola) etilnog estera izomaslačne kiseline. To se zagrijava na 0ºC i 30 minuta miješa na toj temperaturi. Litijev spoj se na kraju ukapa u suspenziju od 5.9 g (0.03 mola) anhidrida 5-klorizatinske kiseline u 50 ml dehidriranog tetrahidrofurana, koja suspenzija je ohlađena na -30ºC. Reakcijska mješavina se ostavi jedan sat zagrijavati na 0ºC i žuta reakcijska otopina se stavi na 400 ml ledene vode. Triput se ekstrahira sa etilnim esterom octene kiseline, spojene organske faze se isperu po jedanput sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši nad natrijevim sulfatom i zgusne. Nakon što se pomiješa sa eterom/pentanom, dobiva se 5.1 g (76%) željenog spoja sa talištem 211-212 nakon kristalizacije iz izopropanola.

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 1.30 (s, 6 H), 7.11 (d,J - 7.5 Hz, 1 H), 7.6 - 7.7 (m, 2 H), 10.87 ppm (s, 1H).

MS: (M + H)+ = 224

Primjer II

6-klor-3,3-dietil-1,3-dihidrokinolin-2,4-dion

Suspenzija od 22,1 g (0,088 mola) 3,3-etilmalonske kiseline-(4-kloranilid) u 220 g polifosforne kiseline (oko 84 % P2O5) se uz snažno miješanje zagrije na 80ºC i tri sata miješa. Pri tome se supstanca rastvara uz dobivanje žute boje. Nakon završene reakcije se reakcijska mješavina uz miješanje izlije na oko 1000 ml ledene vode, pri čemu se proizvod nakon nekog vremena separira kao žućkasto-bijela čvrsta tvar. Ona se ekstrahira, sa vodom neutralni ispere i suši pod vakuumom na 50ºC.

Dobivena količina; 12,6 g (61%)

Talište 188ºC (nakon prekristalizacije iz izopropanola/heptana)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1.27 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7Hz, 3H), 4.03 (q, J = 7Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 10.60 (br s, 1H)

MS: (M + H)+ = 234

Primjer III

3,3-dimetil-6-metoksi-1,3-dihidrokinolin-2,4-dion

Analogno primjeru II se uz korištenje 21.8 g (0.092 mola) 3,3-dimetilmalonske kiseline-(4-metoksianilida), dobiva 16.2 g (80%) željenog spoja. Talište 169 - 170ºC (nakon prekristalizacije iz izopropanola)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 1.31 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 7.02 - 7.28 (m, 3 H), 10.62 ppm (s, 1 H),

MS: (M + H)+ = 220

Dobivanje krajnjih proizvoda

Primjer 1

4-n-butil-6-klor-3,4-dihidro-4-hidroksi-kinolin-2(1H)-on (P. 43)

4,47 g (20 mmol) 6-klor-3,3-dimetil-1,3-dihidrokinolin-2,4-diona (primjer I) rastvori se u 100 ml čistog tetrahidrofurana i otopina se ohladi na -25ºC. Na kraju se u roku od 30 minuta pomiješa sa 30 ml (60 mmol) 2M otopine n-butilmagnezijevog bromida u THF. Nakon završenog dodavanja, hlađenje se odstrani i reakcijska mješavina se tri sata miješa na 25ºC.

Za konačnu obradu se reakcijska otopina stavi na 200 ml zasićene vodene otopine natrijevog klorida i mješavina se zakiseli sa 10-postotnom vodenom otopinom limunske kiseline (pH 3). Na kraju se triput promućka sa 100ml etilnog estera octene kiseline, spojena organska faza se pomoću natrijevog sulfata suši i pod smanjenim pritiskom zgusne na rotacionom isparivaču. Na taj način dobiveno svjetložuto ulje (7,2 g) se pročisti pomoću kromatografije na silika gelu mobilna faza n-heptan/etilni ester octene kiseline = 2/1.

Dobiva se 2,0 g (7,1 mmol) 4-n-butil-6-klor-3,4-dihidro-4- hidroksi-kinolin-2(1H)-on kao svjetložuto ulje (36 % teorije)

RF-vrijednost = 0,47 (pločice silika ; mob. faza = n-heptan/etilacetat = 1:1)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.73 (t, J - 7.5 Hz), 0.86 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.98-1.32 (2 m, 6H), 1.36 - 1.79 (m, 2H), 5.11 (br s, 1H, OH-grupa), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8 i 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 Hz), 10.12 (br s, 1H)

MS: (M + H)+ = 282

Primjer 2

4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on

1,4 g (4.97 mmol) 4-n-butil-6-klor-3,4-dihidro-4-hidroksi-kinolin-2(1H)-on (primjer 1) rastvori se u 50 ml čistog toluola i nakon dodatka od 100 mg p-toluolsulfonske kiseline jedan sat se zagrijava pod refluksom.

Za konačnu obradu reakcijske mješavine se nakon završetka reakcije i hlađenja na sobnu temperaturu pomiješa sa 200 ml etilnog estera octene kiseline i organska faza se ekstrahira sa 100 ml zasićene vodene otopine natrijevog karbonata i dvaput sa po 150 ml vode. Nakon sušenja organske faze pomoću natrijevog sulfata, zgusne se na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom. Dobiva se uljni svjetložuti ostatak, koji nakon dodatka n-pentana, kristalizira.

Dobivena količina: 0.87 g (3.3 mmol; 66 % teorije), bezbojni kristali sa talištem 144ºC;

RF = 0.58, mobilna faza: N-heptan/etilacetat = 1/1

Proizvod reakcije se nalazi prema1H-NMR-spektru kao E/Z-mješavina diastereomera. E/Z-odnos iznosi prema HPLC (stup: nukleozil RP 18,5m, 200 x 4.6 mm; sredstvo: CH3CN/pufer = 40/60 sa puferom od vode/metanola/H3PO4/NEt3 = 750/403/0.5; tečenje: 1ml/min), kao i1H-NMRspektar 75/25.

Separacija E/Z diastereomera

600 mg gore dobivene mješavine diastereomera kromatografira se preko Sephadeca (tip LH-20, firma Fluka) sa metanolom kao mobilnom fazom: uz miješane frakcije dobiva se 320 mg E-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetilkinolin-2(1H)on, sa talištem 157 - 158ºC i 31 mg Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on, sa talištem 170 - 171ºC, obje frakcije sa čistoćama većim od 97%.

E-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (73)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.87(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.44 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.73 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 10 Hz, 1H)), 7.28 (s, 1 H), 7.33 (d,J = 10 Hz, 1 H), 10.28, (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 264

Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (74)

1H-NMR (200 MHZ, d6-DMSO): = 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.48 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.88 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.5 i 10 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10.32 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 264

Primjer 3

E-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-tion (75)

200 mg (0,76 mmol) E-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (primjer 2) rastvori se u 20 ml čištog toluola, pomiješa sa 170 mg (0.42 mmol) Lawesson reagensa (2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) i reakcijska mješavina se dva sata zagrijava na 100ºC.

Nakon završene reakcije, otapalo se u vakuumu otoči i ostatak kromatografira na silika-gelu. Sa n-heptan/etilnim esterom octene kiseline, omjer miješanja 2:1, kao elucionim sredstvom, može se izolirati 140 mg (66%) željenog proizvoda (žućkasti kristali sa talištem 160ºC).

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.44 (qt, J = 7 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.86 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (2 m, 2 H), 12.33 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 280

Primjer 4

4-n-butil-3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-hidroksi-6-metoksi-kinolin-2(1H)-on (P. 23)

2 g (9 mmol) 3,3-dimetil-6-metoksi-1,3-dihidrokinolin-2,4-diona (primjer III) rastvori se u čistom tetrahidrofuranu i na temperaturi od -20ºC pomiješa se sa 13 ml 2-molarne otopine n-butilmagnezijevog klorida u THF. Na kraju se mješavina ostavi zagrijavati do sobne temperature i još se 2 sata miješa. Na kraju se reakcijska otopina stavi na 250 ml zasićene vodene otopine natrijevog klorida i mješavina se zakiseli sa 20-postotnom vodenom otopinom limunske kiseline (pH 3). Triput se promućka sa 100 ml etilnog estera octene kiseline, spojene organske faze se pomoću natrijevog sulfata suše i pod smanjenim pritiskom zgusnu na rotacionom isparivaču. Na taj način dobiveno svjetložuto ulje se pročisti pomoću kromatografije na silika-gelu (mobilna faza n-heptan/etilni ester octene kiseline = 2/1).

Dobiva se 1.2 g (48 % teorije), bezbojnog ulja

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.85 (s, 3 H), 0.97 - 1.69 (3 m, 6 H), 1.10 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.92 (br s, 1 OH), 6.72 (2 ps s, 2 H), 6.95 (ps s, 1 H), 9.78 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 278

Primjer 5

E/Z-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2-(2H)-on(41)

600 mg (2 mmola) 4-n-butil-3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-hidroksi-6-metoksi-kinolin2(1H)-on (primjer 4) rastvori se u 40 ml čistog toluola, pomiješa sa p-toluolsulfonskom kiselinom u količini na vršku žlice i mješavina se 3 sata zagrijava na 100ºC. Nakon hlađenja reakcijske mješavine na sobnu temperaturu, organska faza se suši nad natrijevim sulfatom, a otapalo se pod smanjenim pritiskom odstrani na rotacionom isparivaču. Proizvod reakcije se iskristalizira kod odstranjenja otapala.

Dobivena količina: 0.39 g (73% teorije), talište 121 - 122ºC

MS: (M + H)+ = 260

prema1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) produkt reakcije sastoji se iz E/Z-diastereomerne mješavine. Odnos E/Z-diastereomera iznosi oko 10:1. Podaci glavne komponente daju:

= 0.89 (t, J = 7.5, 3H), 1.16 (s, 3 H), 1.45 (tq, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (dt, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 5.64 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 3 H), 9.97 (br s, 1 H).

Primjer 6

E/Z-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2(1H)-tion (42) i E-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2(1H)-tion (79)

0.23 g (0.89 mmol) E/Z-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2(1H)-on (vidi primjer 5), rastvori se u 12 ml čistog toluola i pomiješa sa 0.22 g Lawesson reagensa (2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakcijska mješavina se tri sata zagrijava na 100ºC.

Nakon završene reakcije se otapalo destilira u vakuumu, a ostatak se kromatografira na silika-gelu. Sa n-heptan(etilnim esterom octene kiseline, odnos mješavine 3:1, kao elucionim sredstvom, može se dobiti 239 mg (94%) željenog spoja (bezbojni kristali sa talištem 133-134ºC).

MD: (M + H)+ = 276

prema 1H-NMR-spektru, kao i HPLC-istraživanju postoji 70:30 E/Z-diastereomerna mješavina.

Za izoliranje E-diastereomera se 120 mg E/Z-diastereomerne mješavine kromatografira preko Sephadexa (tip LH-20) pomoću metanola kao mobilne faze. Može se izolirati 70 mg E-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksikinolin-2(1H)-tiona 97-postotne čistoće (HPLC-analiza) (talište 135 - 136ºC).

E-4-n-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2(1H)-tion (79)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 0.88 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.43 (tq, J = 7 Hz, 2 H), 2.27 (dt, J = 7 Hz, 2 H). 3.76 (s, 3 H), 5.81 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 2 i 8.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 12.14 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 276

Primjer 7

4-n-butil-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-4-hidroksi-kinolin-2(1H)-on (s. 5)

4.3 g (0,02 mola) 3,3-ciklopentiliden-kinolin-2,4(1H,3H)-diona (dobivenog prema primjeru I,m no uz korištenje etilnog estera ciklopentankarbonske kiseline umjesto etilnog estera izomaslačne kiseline) rastvori se u 100 ml čistog tetrahidrofurana i na temperaturi od -30ºC pomiješa sa 30 ml n-butilmagnezijevog klorida (2m otopine u THF). Nakon završenog dodavanja, tri sata se dalje miješa na temperaturi od 25ºC. Na kraju se reakcijska mješavina stavi na 200 ml zasićene vodene otopine natrijevog klorida i mješavina se zakiseli sa 10-postotnom vodenom otopinom limunske kiseline (pH 3). Triput se promućka sa 150 ml etilnog estera octene kiseline, spojene organske faze se suše pomoću natrijevog sulfata i pod smanjenim pritiskom zgusnu na rotacionom isparivaču. Na taj način dobiveno svjetložuto ulje se pročisti pomoću kromatografije na silika-gelu, mobilna faza n-heptan/etilni ester octene kiseline = 2/1. Dobiva se 2,62 g (48%) željenog produkta reakcije (talište 95 - 97ºC).

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.7 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 2.20 (m, 14 H), 4.93 (br s, 1 H), 6.79 (dd, J = 7 i 1 Hz, 1 H), 6.95 (dt, J = dvaput 7 i jednom 1 Hz, 1 H), 7.14 (dt, J = dvaput 7 i jednom 1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7 i 1 Hz, 1 H), 9.85 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 274

Primjer 8

E/Z-4-n-butilen-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-kinolin-2(1H)-on (6)

2 g (7.3 mmol) 4-n-butil-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-4-hidroksi-kinolin-2(1H)-on (vidi pokus 7) rastvori se u 100 ml čistog toluola i zajedno sa na vršku žlice p-toluolsulfonske kiseline dva sata se zagrijava pod refluksom. Nakon završene reakcije se otapalo pod sniženim pritiskom zgusne na rotacionom isparivaču, a ostatak se prekristalizira iz n-pentana.

Dobivena količina: 1.75 g (94%); talište 115 - 117ºC

MD: (M + H)+ = 256

Primjer 9

E/Z-n-butilen-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-kinolin-2(1H)-tion (8) i

E-4-n-butilen-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-kinolin-2(1 H)-tion (80)

1 g (3.9 mmol) E/Z-4-n-butilen-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-kinolin-2(1H)-on (vidi primjer 8), rastvori se u 100 ml čistog toluola i pomiješa sa 0.89 g Lawesson reagensa (2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakcijska mješavina se tri sata zagrijava pod refluksom.

Nakon završene reakcije se otapalo ispari pod vakuumom, a ostatak se kromatografira na silika-gelu. Sa n-heptan/etilnim esterom octene kiseline, omjer miješanja 3:1, kao elucionim sredstvom i kristalizacijom iz n-pentana se može izolirati željeni produkt reakcije. Dobivena količina: 0.51 g (48 %)

Talište: 81 - 83ºC

prema1H-NMR-spektru, kao i HPLC-ispitivanju postoji 82:18 E/Zdiastereomerna mješavina.

Za izoliranje E-diastereomera, 300 mg E/Z-diastereomerne mješavine se kromatografira preko Sephadexa (tip LH-20) pomoću metanola kao mobilne faze. Uz miješane frakcije oba diastereomera, dobiva se 150 mg E-4-n-butilen-3,3-ciklopentiliden-3,4-dihidro-kinolin-2(1H)-tiona, talište 80-81ºC.

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.86 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (tq, J = 7 Hz, 2 H), 1.45 - 1.85 (3 m, 6 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.23 (td, J = 7 Hz, 2 H), 5.74 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 12.18 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 272

Primjer 10

3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-hidroksi-4-(3-metil-3-propen-1-il)-kinolin-2(1H)-on (P. 38)

Iz 1.1 g (45 mmol) magnezijevih strugotina i 2.34 ml (23.8 mmol) 3-klor-2-metil-1-propena, kao i 30 ml čistog THF kao otapala, dobiva se odgovarajuća otopina 2-metil-2-propenilmagnezijevog klorida u THF. Za tu otopinu stavi se na 25ºC 2.2 g (11.9 mmol) 3,3-dimetil-6-metoksi-1,3-dihidrokinolin-2,4-diona (spoj iz primjera III), koji je prethodno rastvoren u 25 ml čistog THF-a. Za konačnu obradu se na kraju reakcijska otopina stavi na 100 ml zasićene vodene otopine natrijevog klorida i mješavina se zakiseli sa 20% vodenom otopinom limunske kiseline (pH 3). Na kraju se triput promućka sa po 100 ml etilnog estera octene kiseline, spojene organske faze se pomoću natrijevog sulfata suše i pod smanjenim pritiskom zgusnu na rotacionom isparivaču. Na taj način dobiven svjetložuti sirovi produkt se pročisti pomoću kromatografija na silika-gelu; mobilna faza n-heptan/etilni ester octene kiseline = 2/1.

Dobiva se 1.27 g željenog spoja kao svjetložuto ulje (dobivena količina 44 %).

MS: (M + H)+ = 278

Primjer 11

3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-(3-metil-3-propenilen)-kinolin-2(1H)-on (82)

1 g (4mmol) 3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-hidroksi-4-(3-metil-3-propen-1-il)-kinolin2(1H)-in (primjer 10), rastvori se u 60 ml čistog toluola i pomiješa sa 20 mg p-toluolsulfonske kiseline. Reakcijska mješavina se tri sata zagrijava na 100ºC, a tok pretvaranja prati se tankoslojnom kromatografijom.

Nakon što se reakcijska mješavina ohladi na sobnu temperaturu, reakcijska mješavina se ekstrahira sa 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i triput sa po 100 ml vode. Nakon sušenja organske faze nad magnezijevim sulfatom sa zgušnjavanjem pod smanjenim pritiskom na rotacionom isparivaču, preostali uljni talog se pomiješa sa n-pentanom. Produkt reakcije, 3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-hidroksi-4-(3-metil-3-propen-1-il)-kinolin-2(1H)-on, nakon nekog vremena iskristalizira u obliku bezbojnih kristala.

Dobivena količina: 0.81 g (89 % teorije); talište; 151 - 153ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 1.19 (2 sd, 6 H), 1.73 (2, 3H), 4.85 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 7.5 (2 puta) i 1 Hz), 7.21 (ddd, J = 1 i 7.5 Hz (2 puta), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 10.96 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 228

Primjer 12

3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-(3-metil-3-propenilen)-kinolin-2(1H)-tion (83)

0.6 g (2.6 mmol) 3,4-dihidro-3,3-dimetil-4-(3-metil-3-propenilen)-kinilin-2(1H)-on (vidi primjer 11), rastvori se u 20 ml čistog toluola i pomiješa sa 0.64 g Lawesson reagensa (2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakcijska mješavina se 8 sati zagrijava pod refluksom.

Za konačnu obradu se otapalo odstrani na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt se pročisti pomoću kromatografije na silika-gelu (mobilna faza: n-heptan/etilni ester octene kiseline = 3/1). Produkt reakcije na kraju iskristalizira kod odstranjivanja otapala na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom.

Dobivena količina: 320 mg (51 % teorije); talište 140 - 142ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 1.31 (2 s, 6 H), 1.72 (s, 3H), 4.83 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 7.08 (ddd, J = 14,8 i 1 Hz, 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 12.25 (br s, 1 H)

MS: (M + H)+ = 244

Primjer 13

E/Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-1,3,3-trimetil-kinolin-2(1H)-on (91)

264 mg 4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (vidi primjer 2), rastvori se u 20 ml čistog N,N-dimetilformamida i na temperaturi od 25ºC uz miješanje se pomiješa sa 53 mg natrijevog hidrida (50-postotna suspenzija u ulju). Nakon završenog razvoja vodika, reakcijska mješavina se pomiješa sa 280 mg metiljodida i na kraju se jedan sat miješa na 25ºC. Separira se bezbojni talog. Za konačnu obradu se otapalo na rotacionom isparivaču u vakuumu sa uljnom pumpom destilira, a preostali talog se ekstrahira sa vodom/etilacetatom. Spojena organska faza se na kraju suši nad Na2SO4, a ekstrakcijsko sredstvo se odstrani na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom. Dobiva se svjetložuti talog, koji se pročisti na silika-gelu sa n-heptanom/etilacetatom = 3/1 kao mobilnom fazom.

Dobivena količina: 270 mg (97 % teorije), svjetložuto ulje

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H), 1.44 (tq, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 2H)

MS: (M + H)+ = 278

Primjer 14

E/Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-1,3,3-trimetil-kinolin-2(1H)-tion (87)

150 mg E/Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-1,3,3-trimetil-kinolin-2(1H)-on (vidi primjer 13), pretvara se prema primjeru 12 sa Lawesson reagensom. Kromatografsko pročišćavanje dobivenog sirovog produkta vrši se pomoću stupne kromatografije na silika gelu sa heptanom/etilacetatom = 7/1 kao mobilnom fazom.

Dobivena količina: 110 mg svjetložutog ulja

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 2.45 (tq, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.55 (m, 3H)

MS: (M + H)+ = 294

Primjer 15

E/Z-4-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-1,3,3-trimetil-kinolin-2(1H)-on-2-oksim (90)

1.5 g (5.4 mmol) E/Z-n-butilen-6-klor-3,4-dihidro-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (vidi primjer 2), rastvori se u 40 ml čistog etanola i uz miješanje se pomiješa sa 751 mg (10.8 mmol) hidroksilaminhidroklorida, kao i 1.5 ml (10.8 mmol) trietilamina. Reakcijska mješavina se 48 sati miješa na 25ºC.

Za konačnu obradu se raakcijska mješavina zgusne na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom, a ostatak se ekstrahira sa etilnim esterom octene kiseline/vodom. Spojena organska faza se suši sa Na2SO4, a ekstrakcijsko sredstvo se odstrani na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom. Ostatak iskristalizira kod miješanja sa n-pentanom.

Dobivena količina: 1.43 g (95% teorije), bezbojni kristali sa talištem 163 - 165ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.43 (tq, J = 7.5Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 7.5Hz, 2H), 5.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.05-7.21 (m, 3H), 9.03 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)

MS: (M + H)+ = 279

Primjer 16

E/Z-4-butilen-3,4-dihidro-3,3-đimetil-6-hidroksi-kinolin-2(1H)-on (106)

1.5 g (5.8 mmol) E/Z-4-butilen-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-metoksi-kinolin-2(1H)-on (primjer 5), rastvori se u 80 ml 1,2 dikloretana i na 25ºC se pomiješa sa 5 ml trimetilsililjodida na kraju se 12 sati zagrijava pod refluksom.

Za konačnu obradu se reakcijska mješavina uz hlađenje ledom pomiješa sa 100 ml etanola, a otapalo se odstrani na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu (eluciono sredstvo: etilacetat/n-heptan u odnosu 1 prema 3). Za fino pročišćavanje produkta reakcije prikladan je Sephadex-stupac (tip LH-20, firma Fluka) sa metanolom mobilne faze.

Dobivena količina: 220 mg (16%); talište 162-163ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.89 (t, 3H), 1.13 (s, 6H), 1.44 (tq, 2H), 2.26 (dt, 2H), 5.60 (t, 1H), 6.8-6.58 (3m, 3H), 9.14 (br, s, 1 OH), 10.83 (s, 1NH)

MS: (M + H)+ = 246

Primjer 17

4-E-n-butilen-1-oksikarbonilmetil-3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-3,3-dimetil-kinolin-2(1H)-on (123)

0.35 g (0.97 mmol) 4-E-n-butilen-3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-3,3-dimetil-1-metoksikarbonolmetil-kinolin-2(1H)-on (spoj 122, za dobivanje usporedbi tabele 3 i 4) stavi se u 20 ml etanola i spoji sa 0.8 g NaOH-pločicama koje su prethodno rastvorene u 20 ml vode. Reakcijska mješavina se 3 sata zagrijava pod refluksom.

Za konačnu obradu se reakcijska mješavina zgusne na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom na 1/3 volumena, a ostatak se zakiseli sa 2 n vodenom solnom kiselinom. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom organska faza se suši nad natrijevim sulfatom, a otapalo se destilira na rotacionom isparivaču. Nakon dodavanja od 10 ml n-pentana, produkt reakcije iskristalizira u obliku bezbojnih kristala.

Dobivena količina: 0.28 mg (83% teorije), talište 143-144ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.89 (t, 3H), 1.16 (s, 6H), 1.46 (qt, 2H), 2.31 (dt, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.6 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 12.76 (br, s, 1H)

MS: (M + H)+ = 348

Primjer 18

4-ciklopentil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-4-hidroksi-kinolin-2(1H)-on

Otopina od 0.18 mola ciklopentillitija u n-pentani dobiva se iz litijevog praha i ciklopentilklorida. Ta otopina se kod temperature od -70ºC stavi u otopinu od 4.73 g (25 mmol) 3,3-dimetil-1,3-dihidrokinolin-2,4-diona sintetiziranu prema primjeru I, no uz korištenje hidrida izatinske kiseline i etilnog estera izomaslačne kiseline kao polaznih komponenta rastvorenih u 200 ml čistog tetrahidrofurana i reakcijska mješavina se nakon jednosatnog miješanja na toj temperaturi zagrijava na 0ºC.

Za konačnu obradu se pomiješa sa 100 ml 20-postotne vodene otopine limunske kiseline, reakcijska mješavina se stavi na vodu i ekstrahira sa etilacetatom. Nakon sušenja pomoću natrijevog sulfata, ekstrakcijsko sredstvo se destilira na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom. Kao sirovi produkt nataloženo svjetložuto ulje pročisti se pomoću kromatografije na silika-gelu (mobilna faza: n-heptan/etilacetat = 2/1). Produkt reakcije se na kraju prekristalizira iz n-pentana.

Dobivena količina: 4.95 mg (76% teorije), bezbojnih kristala, sa talištem 188 - 189ºC

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): = 0.60-0.78 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 1.02-1.50 (m, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.66-181 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 4.84 (s, 10H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.40 (dt, 1H), 9.91 (s, 1NH)

MS: (M + H)+ = 260

(Za oslobađanje OH-grupe pomoću trimetilsililjodida vidi npr. M.B. Jung i M.A. Lyster, J. Org. Chem. 42, 3764 (1977)).

Naredna tabela 3 daje pregled sintetiziranih spojeva. Svi derivati su karakterizirani pomoću1H-NMR-spektra, spektra mase, kao i njihovim talištima. Kod mnogo spojeva radi se o E/Z-mješavinama diastereomera, koji se u ponekim slučajevima odvajaju pomoću kromatografije na Sephadexu (tip LH-20, mobilna faza metanol; vidi primjer 2). Mješavine diastereomera su na tabeli karakterizirani spiralnom linijom odnosne veze. Općenito tu postoji E-spoj u suvišku.

Tablica 3: derivati formule (I) i (Ia)

[image]

Dobivanje derivata navedenih u tabeli 3, vrši se između ostalog iz dotičnih spojeva formule II ili IIa sa Z jednako hidroksil. Tabela 4 daje pregled svih do sada sintetiziranih predproizvoda. Kao edukti kod dobivanja hidroksilnih spojeva korišteni odgovarajući

supstituirani kinolindioni, mogu se dobiti prema metodama primjera I - III.

[image]

Claims

1. Spojevi formule I, [image] kao i njeni tautomerni oblici, opće formule Ia [image] u kojima: n znači nulu, jedan, dva, tri ili četiri, pojedini supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkoksi(alkoksil), alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, nitro, amino, acido, alkilamino, dialkilamino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, acil, aciloksil, acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, alkiloksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil ili eventualno sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloksila, anilinosulfonila, fenilsulfonilamina, benoila, heteroaroila, heteroarila, heteroarilmetila, heteroarilmetiloksila ili heteroarilmetiltio, pri čemu R7 može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, acido, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkiloksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril, X može biti kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom alkoksilom, alkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom, alkoksikarbonilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio; alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom; alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; ili sa dva do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilakilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do tri jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil; R5 i R6 su isti ili različiti i neovisno jedan od drugoga znače vodik, karboksil, alkil, eventualn supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, kaarbamoilom, alkoksikarbonilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijanom, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio; alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiltiokarbonil, ventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkinilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom; alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; ili sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do tri jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je dvostrukom vezom povezan sa sustavom kinolina, a R3 i R4 mogu biti isti ili različiti i neovisno jedan od drugoga značiti vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, amino, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, amino, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; ili sa dva do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili hetroarilalkil, pri čemu je R7 definiran kao gore, R3 i R4 mogu zajedno značiti i karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno spojen sa sustavom kinolina; nadalje R3 i R4 mogu zajedno značiti i preko dvostruke veze povezan ostatak = C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore navedeno za R3 i R4, njihove optičke izomere, diastereomere u čistom obliku ili u obliku mješavina i njihove adicionie soli i prodroge, s izuzetkom spojeva formule I, u kojima R1, R2, R5 i R6 znače vodik, R3 i R4 metil ili zajedno znače spiralno povezan ciklopentilni prsten, a X znači kisik.

2. Spojevi formule I ili Ia prema zahtjevu 1, naznačeni time, sa slijedećim značenjima: n = 0, 1, 2 ili 3 pojedini supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trofluormetoksil, hidroksil, C1-C8-cikloalkil, C1-C8-alkoksil, (C1-C6- alkoksil)-(C1-C4-alkoksil), C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, nitro, amino, acido, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, C1-C6-acil, C1-C6-aciloksil, C1-C6-acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil ili eventualno sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloskila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila, pri čemu R7 može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, azido, C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil, C1-C6-alkoksil, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, Cl-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, (Cl-C6- alkil)-oksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril, X može biti kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkionil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom; alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom; alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom; (cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom; (cikloalkil)-(alkil)karbonil; (cikloalkenil)-(alkil)karbonil; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio; alkeniloksikarbonil; alkiniloksikarbonil; alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, alkoksilom, okso, fenilom; alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkenilsulfonil; ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil; R5 i R6 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik, C1-C8-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C2-C8-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C3-C8-alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C3-C8-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, Cl-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C5-C8-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, Cl-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, Cl-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (C3-C8-cikloalkil)-(Cl-C4-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, Cl-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (C5-C8-cikloalkenil)-(C1-C4-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, Cl-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C1-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C6-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C6-alkoksilom, C1-C6-alkilaminom, di(C1-C6-alkil)aminom, C1-C6-alkiltio, Cl-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C2-C8-alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C3-C8-cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C5-C8-cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C3-C8-cikloalkil)-(C1-C3-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C3-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C1-C8-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; C2-C8-alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C2-C8-alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C1-C8-alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C2-C8-alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C1-C8-alkilamino- ili di(C1-C8-alkil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C2-C8-alkenilamino- ili di(C2-C6-alkenil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; C1-C6-alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkiltio, okso, fenilom; C2-C6-alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; ili sa dva do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu ostatak alkila može sadržavati 1 do 5 C-atoma, a R7 je definiran kao gore, ili sa dva do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu ostatak alkila može sadržavati 1 do 3 C-atom; R5 i R6 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je preko dvostruke veze povezan sa kinolinskim sustavom, a R3 i R4 mogu biti isti ili različiti i neovisno jedan od drugoga značiti vodik, C1-C8-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; C2-C8-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; C3-C8-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; C3-C8-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili hetroarilalkil, pri čemu arilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R7 je definiran kao gore; R3 i R4 mogu i u strukturama formula I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno povezan sa kinolinskim sustavom; nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje koje je gore dato za R3 i R4.

3. Spojevi formule I ili Ia prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, sa slijedećim značenjima: n = 0, 1, ili2 pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C6-alkil, C5-C6-cikloalkil, C1-C6-alkoksil, (C1-C6-alkoksil)-(C1-C2-alkoksil), C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, nitro, amino, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, C1-C6-acil, C1-C4-aciloksil, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, (Cl-C4-alkil)-oksikarbonil ili eventualno sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenilsulfoniloksila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila, pri čemu R7 može biti fluor, klor, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C4-alkoksil, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, fenil, fenoksil ili heteroaril, X može biti kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom; alkinil; cikloalkil; cikloalkenil; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom; (cikloalkenil)-(alkil); alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso; alkenilkarbonil; (cikloalkil)karbonil; (cikloalkenil)karbonil; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom; alkeniloksikarbonil; alkiltiokarbonil; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil; alkilsulfonil; ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil; R5 i R6 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno jedan od drugoga mogu biti vodik, C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom; C3-C6-alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, ClC4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom; C3-C6-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(Cl-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom; C5-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom; (C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, karboksilom; (C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, Cl-C4-alkoksilom, Cl-C4-alkiltio, karboksilom; C1-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, karboksilom, karbamoilom; C2-C6-alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C3-C6-cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C5-C6-cikloalkenil)karbonil; (C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, C1-C4-alkoksilom, okso, fenilom; (C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil)karbonil; C1-C6-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; C2-C6-alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom; C2-C6-alkiniloksikarbonil; C1-C6-alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom; C2-C6-alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom; C1-C6-alkilamino- ili di(C1-C6-alkil)aminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom; C2-C6-alkenilamino- ili di(C2-C6-alkenil)aminokarbonil; C1-C6-alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, C1-C4-alkoksilom, fenilom; C2-C6-alkenilsulfonil; ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arikarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može imati 1 do 4 C-atoma, a R7 je definiran kao kore, ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu arilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R5 i R6 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa sistemom kinolina. R3 i R4 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno jedan od drugoga značiti C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom; C3-C6-cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom; C3-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom; sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 Catoma, a R7 je definiran kao gore - jedan od ostataka R3 ili R4 može biti vodik, R3 i R4 mogu u strukturama formula prema I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom; nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju gore dato značenje za R3 i R4.

4. Spojevi formule I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1 – 3, naznačeni time, n = 0, 1, 2 pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, trifluormetil, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksil, (C1-C4-alkoksil)-(C1-C2-alkoksil), C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, di(C1-C4-alkil)amino, Cl-C4-acil, C1-C4-aciloksil, karbamoil, karboksil, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil ili ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, benzoila, heteroarila ili heteroarilmetila; X znači kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik ili (C1-C4)-alkil; (C2-C5)-alkenil; (C1-C4)-alkilkarbonil; (C2-C5)-alkenilkarbonil; (C1-C4)-alkoksikarbonil; ili aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil; ili heteroaril, heteroarilalkil; R5 i R6 jednaki ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik, C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, Cl-C4-alkiltio; C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; C3-C6-cikloalkil, C5-C6-cikloalkenil, (C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil), (C5-C6-cikloalkenil)-(C1-C2-alkil), C1-C6-alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; C2-C4-alkenilkarbonil; (C3-C6-cikloalkil)karbonil; (C3-C6-cikloalkil)-(C1-C2-alkil)karbonil; C1-C6-alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran sa C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C6-alkiltiokarbonilom, di(C1-C6-alkil)aminokarbonilom, di(C2-C4-alkenil)aminokarbonilom, C1-C6-alkilsulfonilom; ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 C-atoma, a R7 je definiran kao gore ili sa do dva jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, pri čemu alkilni ostatak može imati 1 do 2 C-atoma, a R5 i R6 mogu i zajednički značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom, R3 i R4 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu biti C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksilom; C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom; C3-C6-cikloalkil; C5-C6-cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom ili klorom; jedan od ostataka R3 ili R4 može biti i vodik; R3 i R4 mogu i u strukturama formula prema I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom, R3 i R4 mogu zajedno značiti i preko dvostruke veze spojen ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore dato za R3 i R4.

5. Spojevi formule I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1 - 4, naznačen time, sa slijedećim značenjima: n = 0, 1, 2 pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga znače fluor, klor, trifluormetoksil, hidroksil, C1-C4-alkoksil, C1-C4-alkiltio, X znači kisik, sumpor ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik, R5 i R6 jednaki ili različiti, neovisno jedan od drugoga znače vodik, C1-C6-alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; C2-C6-alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, aminom, merkapto, hidroksilom, C1-C4-aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, C1-C4-alkoksilom, C1-C4-alkilaminom, di(C1-C4-alkil)aminom, C1-C4-alkiltio; R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C5-C6, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom, R3 i R4 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu biti C1-C2-alkil; R3 i R4 mogu i u strukturama formula I i Ia zajedno značiti karbociklus veličine prstena C4-C6 koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom.

6. Korištenje spojeva formule I, [image] kao i njenih tautomernih oblika opće formule Ia [image] sa slijedećim značenjima: n=0, 1, 2, 3 ili 4, pojedinačni supstituenti R1 neovisno jedan od drugoga mogu biti fluor, klor, brom, jod, trifluormeti, trifluormetoksil, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkoksi(alkoksil), alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, nitro, amino, acido, alkilamin, dialkilamin, piperidin, morfolin, 1-pirolidinil, acil, aciloksil, acilamino, cijano, karbamoil, karboksil, alkiloksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil, eventualno sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani ostatak fenila, fenoksila, fenoksikarbonila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenoksisulfonila, fenilsulfoniloksila, anilinosulfonila, fenilsulfonilamina, benzoila, heteroaroila, heteroarila, heteroarilmetila, heteroarilmetiloksila ili heteroarilmetiltio, pri čemu R7 može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksil, nitro, amino, acido, alkil, cikloalkil, alkoksil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamin, dialkilamin, alkiloksikarbonil, fenil, fenoksil ili heteroaril, X kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, N-O-R2, pri čemu R2 znači vodik; alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom, alkoksikarbonilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio; alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hiđroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom; alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; ili sa do pet jedan od drugoga neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil; R5 i R6 isti ili različiti, neovisno jedan od drugoga mogu značiti vodik, karboksil, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom, alkoksikarbonilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkinil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; (cikloalkenil)-(alkil), eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkilkarbonil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, aminom, merkapto, hidroksilom, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksilom, karbamoilom; alkenilkarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; (cikloalkenil)-(alkil)karbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom ili hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio; alkeniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiniloksikarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkiltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkeniltiokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilamino- ili dialkilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkenilamino- ili dialkenilaminokarbonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; alkilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, alkiltio, okso, fenilom; alkenilsulfonil, eventualno supstituiran fluorom, klorom, hidroksilom, alkoksilom, okso, fenilom; ili sa do pet jednih od drugih neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu je R7 definiran kao gore; ili sa do tri jedan od drugoga neovisna ostatka R7 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, R5 i R6 mogu i zajedno značiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je preko dvostruke veze spojen sa kinolinskim sustavom, R3 i R4 isti ili jednakim neovisno jedan od drugoga mogu značiti vodik, alkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; alkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; cikloalkil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; cikloalkenil, eventualno supstituiran sa fluorom, klorom, hidroksilom, aminom, merkapto, aciloksilom, benzoiloksilom, benziloksilom, fenoksilom, alkoksilom, alkilaminom, dialkilaminom, alkiltio, alkilsulfonilom, alkilsulfinilom, karboksilom, karbamoilom; ili sa do pet jednih od drugih neovisnih ostataka R7 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je R7 definiran kao gore R3 i R4 mogu i zajednički činiti karbociklus veličine prstena C3-C8, koji je spiralno spojen sa kinolinskim sustavom; nadalje mogu R3 i R4 zajedno značiti i preko dvostruke veze spojeni ostatak =C-Z1Z2, pri čemu Z1 i Z2 imaju značenje gore dato za R3 i R4, čiji optički izomeri, diastereomeri u čistom obliku ili u obliku njihovih mješavina, te adicione soli i prodroge, se koriste kao lijekovi.

7. Korištenje spojeva formule I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1-6, naznačeno time, za dobivanje lijekova za liječenje virusnih oboljenja.

8. Lijekovi, naznačeni time, koji sadrže jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1-5.

9. Postupak za dobivanje lijekova, naznačen time da se jedan ili više spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1-5, eventualno sa uobičajenim pomoćnim i/ili nosećim tvarima, prerade u prikladni oblik za davanje.

10. Postupak za dobivanje spojeva formula I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1-5, naznačen time, da se A) za dobivanje spojeva formula I sa X jednako kisik i Ia sa X kao što je definirano u zahtjevima 1 - 5 - s izuzetkom N-R2 jednako N-H - i ostacima R1, R2, R3, R4 i R5 kao što je definirano u zahtjevima 1-5, spoj formula II i IIa [image] pri čemu Z predstavlja polaznu grupu ili hidroksilnu grupu, zagrijava u inertnom otapalu, eventualno uz dodatak kiselog ili bazičnog katalizatora, B) za dobivanje spojeva formula II sa X jednako kisik i Z jednako hidroksil, te IIa Z jednako hidroksil, sa X kao što je definirano u zahtjevima 1-5 - s izuzetkom N-R2 jednako N-H - i ostacima R1, R2, R3, R4, R5 i R6 kao što je definirano u zahtjevima 1-5, spoj formula III i IIIa, [image] pretvori sa spojem formule IV [image] pri čemu je M ekvivalent atoma metala kao što je Li, -MgCl, -MgBr ili C) za dobivanje spojeva formule I sa X jednako sumpor, a R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su definirani kao u zahtjevima 1-5, reakcijom spoja formule I, pri čemu X jednako kisik, a za R1, R2, R3, R4, R5 i R6 važe definicije navedene u zahtjevima 1) - 5), C) za dobivanje spojeva formule I sa X jednako sumpor, a za R1, R2, R3, R4, R5 i R6 važe definicije navedene u zahtjevima 1) -5), pretvaraju sa reagensom za sumporenje ili da se D) spojevi formule I sa X jednako kisik, R2 jednako vodik, a R1, R3, R4, R5 i R6 su kao što je definirano pod 1) do 5), dobivaju reakcijom sa reagensom za alkiliranje formule V R2-K, V pri čemu R2 imaju značenje navedeno u zahtjevima 1) do 5), s izuzetkom R2 jednako vodik, a polazna grupa K predstavlja primjerice halogeni atom kao klor ili brom ili grupe estera sulfonske kiseline kao mesilat ili triflat ili da E) se spoj formule I sa R1 - R6 kao što je definirano u zahtjevima 1) do 5), a X je atom vodika ili kisika, pretvara sa spojem formule R2-NH2 ili R2-O-NH2 u derivate formule I sa R1 - R6 kao što je definirano u zahtjevima 1) do 5), a C je jednako N-R2 ili N-O-R2, ili da se F) spoj formule I sa R1 - R6 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 5 i pri tome posjeduje jedan od ostataka alkoksikarbonilne grupe, pretvara sa spojem formule Met-OH, sa met jednako atom alkalnog ili zemnoalkalnog metala, u derivate formule I, koji imaju funkciju karbonske kiseline ili da se G) spoj formule I sa R1 - metoksil, R2 - R6 kao što je definirano u zahtjevima 1 do 5, a X je kisik, pretvara sa trimetilsililjodidom u spoj formule I sa R1 = hidroksil i ostacima R2 - R6, odn. X kao što je gore definirano.