CS244698B2 - Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu - Google Patents
Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244698B2 CS244698B2 CS848064A CS806484A CS244698B2 CS 244698 B2 CS244698 B2 CS 244698B2 CS 848064 A CS848064 A CS 848064A CS 806484 A CS806484 A CS 806484A CS 244698 B2 CS244698 B2 CS 244698B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, formyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- FSKYZRCACCHDGR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical class C1=CN=C2C(=O)N=CNC2=C1 FSKYZRCACCHDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BXHADLDPUJAIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-4-oxo-9-(phenylhydrazinylidene)-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)N2C(=O)C(C(O)=O)=C(CC)N=C2C1=NNC1=CC=CC=C1 BXHADLDPUJAIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MGCASRVYQZLYCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydrazinylidene-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound NN=C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 MGCASRVYQZLYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMCZKZOXPTTSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CC(=O)O)=CN=C21 MIMCZKZOXPTTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFWMKADXJXQSV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-4-oxo-9-(phenylhydrazinylidene)-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1CC(C)N2C(=O)C(C(C(O)=O)CC)=CN=C2C1=NNC1=CC=CC=C1 XYFWMKADXJXQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- MCWSWZXZJSEYCI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-(phenylhydrazinylidene)-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=NC=CC(=O)N2C(C)CCC1=NNC1=CC=CC=C1 MCWSWZXZJSEYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSIRHVRTQTZML-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C(O)C2=N1 IGSIRHVRTQTZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZLEUQAORBXDOMB-UHFFFAOYSA-L C(CO)(=O)[O-].[Cr](=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Na+] Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Cr](=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Na+] ZLEUQAORBXDOMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AJHZBIISVXGBNP-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OC(NC2=NC=CC=C2)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OC(NC2=NC=CC=C2)O1)=O AJHZBIISVXGBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CN=CC=C1 XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPISQQNMCCBFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(2-benzylidenehydrazinyl)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical group C=1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=1NN=CC1=CC=CC=C1 BWPISQQNMCCBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOMTCBJAHXVBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(benzylidenehydrazinylidene)-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical group C1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C1=NN=CC1=CC=CC=C1 PZOMTCBJAHXVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido pyrimidinu obecného vzorce I
ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a opticky aktivních antipodů, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ,
nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
kde obecné symboly mají dále uvedený význam, nebo s jeho solí, popřípadě se esterová skupina nebo kyanoskupina ve vzniklé sloučenině vzorce I zmýdelní nebo převede v amidovou nebo hydrazinovou skupinu kyseliny, nebo se vznikla sloučenina obecného vzorce I, kde R4 = H, benzo- yluje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R4 a r5 značí vodík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce O-CR^R^, a/nebo se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl a/nebo se vzniklá racemická směs rozštěpí ve své optické antipody.
Description
-pyrido[1,2-a]-pyrimidinu
Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido pyrimidinu obecného vzorce I
ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a opticky aktivních antipodů, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) , nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
kde obecné symboly mají dále uvedený význam, nebo s jeho solí, popřípadě se esterová skupina nebo kyanoskupina ve vzniklé sloučenině vzorce I zmýdelní nebo převede v amidovou nebo hydrazinovou skupinu kyseliny, nebo se vznikla sloučenina obecného vzorce I, kde R4 = H, benzoyluje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R4 a r5 značí vodík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce O-CR^R^, a/nebo se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl a/nebo se vzniklá racemická směs rozštěpí ve své optické antipody.
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido Cl, 2-^ pyrimidinu. Tyto nové sloučeniny mají především antialergický a antiastmatický účinek a l?e jich proto použít jako účinných látek v příslušných antialergických a antiastmatických prostředcích.
Je známo, že deriváty pyrido [_1,2-aj pyrimidinu mají cenné analgetické a jiné účinky, působící na centrální nervovou soustavu (britský patent č. 1 209 946). Jedním z nejvýhodnějších představitelů těchto sloučenin, používaným v klinické praxi jako analgetikum, je 1,6-dimetyl-3-etoxykarbonyl-4-oxo-4.H-pyrido JjL, 2-áJ pyrimidiniummethosulfát (PROBON, Rimazolium) , (Arzneimittelforschung, 22_, str. 815 (1972)). Deriváty pyrido pyrimidinu se moheu připravit cyklizaci příslušného dialkyl-(2-pyridylaminometylen)malonátu. Jiné substituované deriváty pyrido£l,2-a] pyrimidinu jsou popsány v britském patentu č. 1 454 312
Sloučeniny, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I (I) ,
R1 O ve kterém
| znamená | vodík | nebo | alkylovou | skupinu s | 1 | až | 4 | atomy | uhlíku |
| znamená | vodík | nebo | alkylovou | skupinu s | 1 | až | 4 | atomy | uhlíku |
| znamená | vodík | nebo | alkylovou | skupinu s | 1 | až | 4 | atomy | uhlíku |
znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbomoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce -C-NHN=C(CH^)2 nebo skupinu vzorce
O β 8
-(CHj) -COOR , kde m znamená 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylový nebo tetrazolylový nebo pyridylový zbytek nebo skupinu vzorce
L(CH2)p-N=C -, kde £ znamená 4 nebo 5, nebo fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, stejnými nebo různými, ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v .«alkylové nebo alkanoylové části, dialkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové nebo alkanoylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny, sulfonamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenoxyskupinu, kyanoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená vodík, nebo
5
R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají 5- nebo 6-tičlenný heterocyklioký kruh, který popřípadě obsahuje dusík nebo kyslík jako další heteroatom, nebo
5
R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají skupinu obecného vzorce -N=CR6R7, kde každý ze symbolů R6 a R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo společně znamenají skupinu
5-nh·
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky vhodných solí, solvátů, opticky aktivních antipodů, geometrických isomerů a stereoisomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce I.
Příkladem alkylových skupin, popřípadě alkoxyskupin jsou nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je například metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terč.butylová skupina.
Výraz alkanoylová skupina znamená formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou a isobutyrylovou skupinu.
Výhodnými představiteli sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená vodík,
R4 znamená vodík nebo metylovou skupinu,
R znamená vodík nebo alkylovou, například metylovou skupinu,
R znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou (s výhodou metoxykarbonylovou nebo etoxykarbonylovou) skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylový zbytek, alkylovou (s výhodou metylovou) skupinu nebo fenylový zbytek a
R4 znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo naftylový zbytek nebo 2-, 34 5 nebo 4-pyridylový zbytek, nebo skupina vzorce -NR R znamená piperidinylovou,
7 pyrrolidmylovou nebo morfolinovou skupinu nebo skupinu vzorce -N=CR R , kde r6 znamená vodík a R znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek.
z
Obzvlášt výhodně znamená symbol R fenylový zbytek, který je popřípadě substituován až 3 dále uvedenými substituenty v ortho-, meta- a/nebo para-poloze: hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytkem sulfonové kyseliny, karboxylovou skupinou nebo jejím derivátem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkyl(nebo alkanoyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupinou nebo trifluormetylovou skupinou.
Obzvlášf výhodnými vlastnostmi se vyznačují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve
2 kterém R znamená vodík, R znamená metylovou skupinu vázanou v poloze 6, R znamená vodík,
-4
R znamená karboxylovou skupinu, R znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek, c
R znamená vodík a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo maleinany, jantarany, octany, vinany, mléčnany, fumarany, citrany atd.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu nebo zbytek sulfonové kyseliny mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými zásadami (například soli s alkalickými kovy, jako je sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, amonné soli, soli s organickými aminy, jako jsou trietylaminové soli, etanolaminové soli atd.).
Vynález zahrnuje rovněž výrobu optických a geometrických isomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce I. Struktura geometrických isomerů je znázorněna obecnými vzorci IA a IB
(IA) (IB)
Struktura tautomerů je doložena reakčním schématem A
!
Ve sloučeninách znázorněných v reakčním schématu A mají obecné symboly výše uvedený význam.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, opticky aktivních a geometrických isomerů, jakož i stereoisomerů a tautomerů spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá sloučenina obecného vzorce II
ve kterém e ®
3
R, R , R a R mají výše uvedený význam a
L znamená odštěpitelnou skupinu, například halogen, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu.
reagovat s aminem obecného vzorce III
HN (III), ve kterém R4 r5 mají výše uvedený význam, nebo s jeho solí, popřípadě se esterová skupina nebo kyanoskupina ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I zmýdelní nebo převede v amidovou nebo hydrazidovou skupinu kyseliny, nebo se vzniklá sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R znamená vodík, benzoyluje, s
nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají vodík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce O=CR^R^, ve kterém R^ a R? mají výše uvedený význam a/nebo se vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se vzniklá racemická směs rozštěpí ve své optické antipody
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. K tomuto účelu se výhodně používá uhličitanů alkalických kovů, hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například hydrogenuhličitanů sodného nebo draselného, solí slabých organických kyselin s alkalickými kovy, např. octanu sodného, nebo nadbytku obecného vzorce III, použitého jako výchozí látka. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle. Jako reakčního prostředí se s výhodou používá aromatických uhlovodíků, jako je benzen, toluen nebo xylen, esterů, jako je etylacetát, alkoholů, jako je metanol nebo etanol, nebo dimetylformamidu. Reakce se provádí při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo za zahřívání nebo při teplotě varu reakční směsi.
Použije-li se jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti činidla vázajícího vodu, například v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.
Výchozího aminu obecného vzorce III se může též použít v podobě jeho soli, například uhličitanu.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše pospaným způsobem, se mohou izolovat z reakční směsi o sobě známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I se často vylučují z reakční směsi svých solí nebo hydrátů a mohou se oddělit filtrací nebo odstředěním. Provádí-li se reakce ve vodném prostředí, může se konečný produkt extrahovat z reakční směsi vhodným organickým rozpouštědlem, jako je benzen, chloroform nebo éter, a izolovat odpařením organického rozpouštědla. Provádí-li se reakce v organickém prostředí, izoluje se sloučenina obecného vzorce I odstraněním organického rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přečistit překrystalováním, popřípadě chromatograficky.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit v jinou sloučeninu obecného vzorce I o sobě známými přeměnami. Přeměn může být postupně i několik. Uvedená přeměna se může provádět na skupinách ve významu symbolů R1, R2, r\ R4 a/nebo r\ Tyto následné přeměny se mohou provádět reakcemi a za podmínek, běžně používaných při reakcích tohoto druhu.
Karboxylová skupina ve významu symbolu R^ nebo přítomná ve skupině ve významu symbolu R4 se může přeměnit v alkoxykarbonylovou skupinu nebo esterovou skupinu známými esterifikaČními reakcemi. Esterifikace se může provádět například reakcí karboxylové kyseliny s příslušným alkoholem nebo fenolem v přítomnosti kyseliny jakožto katalyzátoru, například koncentrované kyseliny sírové, nebo působením diazoalkanu, například diazometanu nebo diazoetanu.
Sloučeniny obsahující karboxylovou skupinu se mohou podrobit dekarboxylaci zahříváním, Čímž se získají příslušné sloučeniny obsahující na místě karboxylové skupiny atom vodíku, dekarboxylace se výhodně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny fosforečné.
Derivát obsahující karboxylovou skupinu se může přeměnit v popřípadě substituovaný amid kyseliny reakcí s příslušným aminem. Substituované amidy kyselin se mohou připravit známým způsobem přes aktivní ester, například etylchlorformiát.
Esterová skupina ve významu symbolu R se může přeesterifikovat zahříváním s nadbytkem příslušného alkoholu. Ester obecného vzorce I se může přeměnit v příslušnou volnou karboxylovou kyselinu působením kyseliny nebo alkálií. Alkalická hydrolýza se může provádět zahříváním s hydroxidem alkalického kovu ve vodném nebo alkanolovém prostředí, a karboxylové kyselina se uvolní ze vzniklé soli s alkalickým kovem okyselením. Hydrolýza prováděná minerální kyselinou vede přímo k tvorbě volné karboxylové kyseliny.
Ester obecného vzorce I se může přeměnit v příslušný amid kyseliny obecného vzorce I, tím se nechá reagovat s amoniakem ve vodně alkoholickém prostředí, nebo se může přeměnit v příslušný hydrazid obecného vzorce I tím, že se nechá reagovat s popřípadě substituovaným hydrazinem, jako je hydrazin, metylhydrazin nebo fenylhydrazin.
Kyanoskupina ve významu nebo přítomná ve skupině ve významu symbolu R^ se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním s koncentrovanou kyselinou sírovou, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo s koncentrovaným hydroxidem alkalického kovu, nebo se může přeměnit v amid kyseliny (karbamoylovou skupinu) tím, že se sloučenina podrobí za chladu kyselé hydrolýze nebo alkalické hydrolýze při teplotě přibližně 50 °C. Alkalická hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti peroxidu vodíku.
Karbamoylová skupina ve významu symbolu R^ se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním v alkalickém nebo kyselém prostředí. Hydrolýza amidů kyselin, které nesnadno hydrolyzují, se může provádět v přítomnsoti kyseliny dusičné.
Hydrazidy karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou hydrolyzovat v příslušné karboxylové kyseliny obecného vzorce I zahříváním v přítomnosti kyseliny nebo alkálie.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou acylovat na vodíku vázaném na dusíku (R5) za vzndku příslušných sloučenin obecného vzorce I obsahujících formylovou, alkanoylovou, aroylovou nebo heteroaroylovou skupinu. Acylace se provádí známými postupy použitím vhodné karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu. Jako acylačního činidla se výhodně použije halogenidů kyselin, například chloridů kyselin, dále anhydridů nebo reaktivních esterů, například pentachlorfenylesterů. Acylace se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je trietylamin. Provádí-li se acylace volnou karboxylovou kyselinou, je výhodné provádět tuto reakci v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Acylace se může provádět za použitím acylačních činidel a postupů známých z chemie peptidů.
5
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají vodík, se mohou kondenzovat 4 5 s aldehydem za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina -NR R znamená skupinu obecného vzorce -N=CR°R/. Kondenzace se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je benzen, toluen, při teplotě místnosti nebo za zahříváním. Voda vzniklá při reakci se může odstraňovat v podobě azeotropické směsi nebo pomocí činidla vázajícího vodu. Jako aldehydu nebo ketonu je možno použít například acetonu, acetaldehydu nebo benzaldehydu.
5
Fenylová nebo naftylová skupina ve významu symbolu R a/nebo R se muže podrobit jedné nebo několika známým přeměnám. Tak například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém 4 5
R a/nebo R znamenají nesubstituovanou fenylovou skupinu, se může nitrovat směsí kyseliny dusičné a kyseliny sirové, takto vzniklý nitroderivát se může popřípadě redukovat, například katalytickou hydrogenací, a takto získaný aminoderivát se může popřípadě alkylovat nebo acylovat.
Tyto dodatečné, výše popsané přeměny spadají rovněž do rámce vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I se může uvolnit ze svých solí s kyselinou nebo zásadou o sobě známými postupy.
Sloučenina obecného vzorce I zásadité povahy se může přeměnit v adični sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou. Tvorba soli se může provádět známým způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou, použitou v ekvimolárním množství nebo v nadbytku, v inertním organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují zbytek kyseliny (zbytek karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny), se mohou přeměnit ve své soli reakci s příslušnou zásadou, například reakcí s hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, organickými aminy, o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R1 mají jiný význam než vodík, obsahují chirální (asymetrický) uhlík a mohou se vyskytovat v podobě opticky aktivního antipodu nebo racemátu. Opticky aktivní antipody výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit bud použitím opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce II nebo rozštěpením racemické sloučeniny obecného vzorce I. Toto rozštěpení je možno provést známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu se mohou rozštěpit v opticky aktivní antipody například reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní zásadou, například s opticky aktivní zásadou, například s opticky aktivním threo-1-(p-nitrofenyl) -2-aminopropan-l , 3-diolem, načež se takto vzniklé členy dvojice diastereomerní soli oddělí od sebe na základě svých odlišných vlastností (například krystalizací) a pak se ze soli reakci se silnou zásadou uvolní opticky aktivní antipod obecného vzorce I.
Dusíkaté sloučeniny použité jako výchozí látky sjou zčásti známy. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známy z dosavadního stavu techniky (Arzneimittelforschung, 22, str. 815, 1972) nebo se mohou připravit analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I mají protizánětlivé, analgetické, antiatherogenní, uklidňujíc! účinky* inhibují srážení krve v cévách, regulují srdeční činnost a krevní oběh, ovlivňují centrální nervovou soustavu a mají PG-antagonistické,' protivředové, antibakteriální a fungicidnl účinky a lze jich použít v humánní a veterinární medicíně. Obzvláště výrazné jsou jejich antialerglcké a antiastmatické účinky.
K alergickým reakcím, vyvolávaným vzájemným působením antigenů a ochranných tělísek, může docházet v různých tkáních a orgánech. Nejčastěji se vyskytující formou alergie je astma. Jakožto prostředku proti astmatu se obecně používá dinatriumchromglykolátu fí,3-bis-(2-karboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan, Intal^J, který však je neúčinný při orální apliakci a vyvolává požadovaný účinek jen při aplikaci pomocí komplikovaného therapeutického přístroje (spinhalátoru). Bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I léčí alergické symptomy jak při orálním nebo intravenózním podávání, tak při aplikaci inhalací.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána standardními testy pro zjištění antialergické účinnosti. Bylo použito testu PCA, popsaného Ovarym v časopisu J. Immun.
81, str. 355 (1958)), a Churchova testu, popsaného v časopisech Britisch J. Pharm. 46, str. 56 až 66 (1972) a Immunology 29, str. 527 až 534 (1975). Tyto testy se provádějí na krysách. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka 1
Testovaná Test PCA Churchův test
| sloučenina z příkl. č. | ED50 i.v. | ^umol.kg p.o. | ED50 i.V. |
| 1 | 0,60 | 1,2 | 0,31 |
| dinatriumchromo- | |||
| glykolát | 1,00 | neúčinný | 0,84 |
Farmakologické údaje
Hodnoty Εϋ^θ dalších sloučenin obecného vzorce I, zkoumaných testem PCA, jsou shrnuty v následující tabulce:
Tabulka 2
Sloučenina kyselina 9- [(2-karboxyfenyl)hydrazono) -6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[Ϊ,2-3 pyrimidin-3-karboxylová kyselina 9- [(4-etoxyfenyl) hydrazono] -6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l, 2-á] pyrimidin-S-karboxylová kyselina 9-Q4-ohlorfenyl)hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l, 2-á] pyrimidin-3-karboxylová kyselina 9-(3-pyridylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-a] pyrimidin-3-karboxylová
Εϋ,-θ yumol.kg * i.v.
0,48
1,0
0,53
0,54
Z výsledků uvedených v tabulce je patrné, že představitelé sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou účinné i při orální aplikaci, na rozdíl od dinatriumchromoglyk: látu, který se ukázal být účinným jen při intravenózní aplikaci, sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než uvedená referenční sloučenina, i když jsou aplikovány intravenó:
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, hodnota LD_n je zpravidla vyšší než -1
500 mg.kg p.o. na kryse a myši.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou při léčení používat v podobě, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto účinné složky ve směsi s tuhými nebo kapalnými, organickými nebo anorganickými nosiči. Tyto prostředky se připravují postupy známými ve farmaceutickém průmyslu.
Prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I, se mohou formulovat do podoby, vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci a mohou být v podobě tablet, dražé, tobolek, pilulek, práškových směsí, aerosolových sp j, vodných suspenzí nebo roztoků nebo injekčních roztoků či sirupů.
Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuhá ředidla nebo nosiče, sterilní vodné rozpouštědlo nebo netoxické organické rozpouštědlo. K prostředku pro orální aplikaci je možno přidat sladidla nebo chutové látky, používané pro takové účely.
Tablety pro orální aplikaci mohou obsahovat nosiče, například laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, látky podporující rozpad, jako je škrob, kyselina algová, kluzné látky, například mastek, natriumlaurylsulfát, stearan hořečnatý. Nosičem v případě tobolek bývá zpravidla laktóza nebo polyetylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační nebo sjíspenzní činidla. Ředidlem suspenzí, vzniklých s organickými rozpouštědly, může být etanol, glycerol, chloroform apod.
Prostředky vhodné pro parenterální aplikaci nebo pro inhalaci zahrnují roztoky nebo suspenze účinné složky ve vhodném prostředí, jako je například kokosový olej, sezamový olej, polypropylenglykol nebo voda. Injekční prostředky se mohou aplikovat intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně. Injekční roztoky se výhodně připravují ve vodném prostředí a pH se upraví na vhodnou hodnotu. Roztoky se mohou připravit, je-li to žádoucí, v isotonickém roztoku soli nebo glukózy.
Prostředky obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou aplikovat organismu pro léčení astma rovněž inhalováním za .použití běžných inhalačníoh a mlhu vytvářejících přístrojů.
Obsah účinné složky ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může kolísat v širokých mezích od 0,005 do 90 %.
Rovněž denní dávka účinné složky může kolísat v širokém rozmezí a její výše závisí na stavu, stáří a hmotnosti pacienta, způsobu formulace prostředku a na účinnosti účinné složky. V případě orální aplikace činí denní dávka účinné složky zpravidla 0,05 až 15 mg.kg-1, zatímco při aplikaci inhalováním nebo intravenózně činí 0,001 až 5 mg.kg 1.
Tato dávka se může aplikovat najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výše uvedená rozmezí jsou pouze informativní a skutečně použitá dávka může být nižší nebo vyšší, podle předpisu lékaře a okolností daného případu.
Další podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, které vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
K roztoku 0,6 g (0,015 molu) hydroxidu sodného ve 25 ml vody se přidá 3,4 g (0,01 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [i ,2-a| pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklá suspenze se míchá 4 až 5 hodin při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C, čímž vznikne roztok. Přidáním zředěného (1:1) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na hodnotu 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody.
Získá se 2,7 g (86,4 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[jL,2-^a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 267 až 268 °C.
Příklad 2
Do suspenze 34,0 g (0,14 molu) kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [i, 2-a| pyrimidin-3-karboxylové v 700 ml bezvodého etanolu se za míchání při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C uvádí suchý plynný chlorovodík. Po nasycení se roztok ponechá stát přes noc v chladničce.
Příštího dne se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, vzniklý roztok se zneutralizuje přidáním vodného roztoku uhličitanu sodného o hmďtnostní/objemové koncentraci 5 i, a čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Po vykrystalování zbytku z metanolu se získá 18,0 g (48,6 %) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [j ,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 199 až 200 °C.
Analýza pro C12H16N4^3 vypočteno: C 54,54 nalezeno: C 53,88
Příklad 3
H 6,10 N 21,20 % H 6,20 N 21,10 %.
K roztoku 2,0 g (7,57 mmolu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Q,2-a] pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml bezvodého chloroformu se přidá 1,6 ml (11,35 mmolu) trietylaminu a 1,3 ml (11,35 mmolu) benzoylchloridu. Směs se zahřívá k varu dvě hodiny, načež se ochladí na teplotu místnosti a důkladně se rozmíchá se 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 10 ml chloroformu.
Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se překrystaluje z metanolu, čímž se získál,5 g (53,8 %) etylesteru kyseliny 9-(benzoylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [Ί,2-a| pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 209 až 210 °C.
| Analýza pro C19 | H20N4°4 | |
| vypočteno: | c | 61,96 |
| nalezeno: | c | 62,02 |
H 5,47 N 15,20 % H 5,58 N 15,61 %
Příklad 4
Suspenze 2,0 g (7,57 mmolu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[Ϊ,2-á] pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml etanolu se zahřeje k varu, načež se přikapou 4,0 ml vodného roztoku hydrazinhydrátu o hmotnostní/objemové koncentraci 50 %. Reakční směs se pak zahřívá 15. minut k varu, čímž vznikne roztok. Ochlazením se
Γ vyloučí krystaly.
Překrystalováním surového produktu z metanolu se získá 1,0 g (52,8 %) hydrazidu kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Γΐ,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě táni v rozmezí 219 až 220 °C.
Analýza pro ciohx4N6°2 vypočteno: C 47,99 nalezeno: C 48,43
H 5,64 H 5,67
N 33,58 % N 23,59 %.
Příklad 5
Ke 12 ml dimetylsulfoxidu se přidají 2,0 g (7,57 mmolů) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ϊ, 2-á] pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklé suspenzi se přidá 1,2 ml (11,88 mmolů) benzaldehydu. Reakční směs se nechá stát při teplotě msítnosti 4 až 6 dní, čímž vznikne roztok. Tento roztok se zředí 20 ml vody a třikrát extrahuje vždy 30 ml benzenu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Ke zbývajícímu tmavému oleji se přidá 25 ml dietyléteru, čímž se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a promyjí malým množstvím éteru. Výtěžek činí 2,0 g (75,0 %). Konečný produkt je směsí isomerů. Isomery se'od sebe oddělí na desce ze silikagelu 60 PF254+366 rozm®rech 20 x 20 cm x 1,5 mm) chromatograficky na tenké vrstvě Detekční činidlo: směs (7:1) benzenu s metanolem: eluční činidlo: směs (1:10) metanolu s dichlormetanem. Produkt, mající vyšší hodnotu R^, je etylesterem kyseliny 9-(benzylidenhydrazino)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 142 až 144 °C.
Analýza pro ci9H20N4°3 vypočteno: C 64,77 H 5,72 N 15,89 % nalezeno: C 64,70 H 5,85 N 15,73 í.
Produkt, mající nižší hodnotu R^, je etylesterem kyseliny 9-(benzylidenhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [í,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 133 až 134 °C. Výtěžek činí 0,75 g
Analýza pro vypočteno: C 64,77 H 5,72 N 15,89 %, nalezeno: C 64,43 H 5,53 N 15,82 %.
Příklad 6
Ve 100 ml etanolu se rozpustí 7,8 g (0,02 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[T ,2-a] pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 6,0 ml 98% hydrazinhydrátu, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazením se začnou vylučovat krystaly, které se odfiltrují a promyjí etanolem. Tím se získá 5,4 g (82,7 %) hydrazidu kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ϊ., 2-aj pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 205 až 207 °C.
Analýza pro cigH|gN6°2 vypočteno: C 58,89 H 5,56 N 25,57 % nalezeno: C 59,06 H 5,47 N 25,52 %
Příklad 7
K roztoku 2,15 g (0,036 molu) hydroxidu draselného v 50 ml vody se přidá 4,3 g (0,012 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojj,2-aj pyrimidin-3-y1 octové a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o hmotnostní koncentraci 10 % upraví pH roztoku na hodnotu 3. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou, čímž se získá 2,95 g (výtěžek 75,6 % teorie) kyseliny 6-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido|1,2-ajpyrimidin-3-y1 octové o teplotě táni v rozmezí 161 až 162 °C.
Příklad 8
V 15 ml bezvodého etanolu se rozpustí 2,2 g (0,01 molu) kyseliny 9-hydroxy-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,012 molu N-aminopiperidinu. Reakční směs se zahřívá za míchání půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Rozpuštěním zbytku v metanolu a přidáním 0,15 ml vodného roztoku kyseliny chloristé o hmotnostní koncentraci 70 %, odfiltrováním vyloučených krystalů a jejich promytím metanolem se získá chloristan kyseliny 6-mety1-9-(1-piperidinylimino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidin-3-
| -karboxylové | o teplotě | tání v | rozmezí 177 | až 178 °C. | Výtěžek odpovídá 53,7 % teorie |
| Analýza pro | / 'x C15H20N4°3 | . hcio4 | |||
| vypočteno: | C 44,51 | H 5,23 | N 13,84 | Cl 8,78 | % |
| nalezeno: | C 44,20 | H 5,21 | N 13,81 | Cl 8,91 | % |
Příklad 9
Roztok 1,05 g etylesteru kyseliny 9-|_(4-metylfenylsulfonyl) oxyiminoJ-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-aj pyrimidin-3-karboxylové a 0,47 g anilinu ve 20 ml xylenu se zahřívá 75 minut k varu, načež se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 0,8 g zbytku se rozpustí v metanolu a chromatografuje na silikagelu (Merck 60 F - 254) v podobě desky, za použití směsi benzenu s metanolem (4:1) jakožto systém rozpouštědel. Skvrna odpovídající R^ = 0,65 se rozpustí v metanolu. Metanolový roztok se odpaří, čímž se získá 100 mg etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido 1,2-a pyrimidin-3-karboxylové o teplotě táni v rozmezí 138 až 139 °C po překrystalování z etylacetátu.
Příklad 10
Roztok 2,1 g etylesteru kyseliny 9-[j4-metylfenylsulfonyl)oxyiminci]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové a 1,08 g fenylhydrazinu ve 40 ml toluenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Pak se reakční směs ochladí na teplotu msítnosti a vyloučené krystaly se odfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 7 ml etanlového roztoku chlorovodíku v hmotnostní/objemové koncentraci 30 %. Sraženina hydrochloridu se odfiltruje, suspenduje ve 100 ml vody a pH suspenze se upraví na hodnotu 8 přidáním vodného roztoku uhličitanu sodného o hmotnostní/objemové koncentraci 20 %. Vyloučená olejová fáze se škrábáním o stěnu přivede ke krystalizaci, čímž se získá 1,4 g etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-yprido [l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové, krystalující s 1 molem etanolu. Vodná fáze se protřepe chloroformem, roztok se vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá dalších 3,3 g výše uvedeného produktu. Překrystalovánim 1,7 g produktu ze 20 ml etylacetátu se získá etylester kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-á] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 137 až 139 °C.
předmEt vynálezu
Claims (1)
1. Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido [ϊ,2-á| pyrimidinu obecného vzorce 1
O ve kterém
karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce -C-NHN-C(CHQ)o nebo skupinu vzorce il J 1
8 8
-(CE^)m”COOR , kde m znamená 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylový nebo tetrazolylový nebo pyridylový zbytek nebo skupinu vzorce
1— (CH?) -N=C -, kde p znamená 4 nebo 5, nebo fenylový nebo naftylový zbytek, z p které jsou popřípadě substituovány 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové či alkanoylové části, dialkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové či alkanoylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny, sulfonamidoskupinu, alkanylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenoxyskupinu, kyanoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R5 znamená vodík, nebo
R4 a R° společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají 5- nebo 6tičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje dusík nebo kyslík jako další heteroatom, nebo
R^ a společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají skupinu obecného vzorce -N=CRORZ, ve kterém každý ze symbolů R° a Rz znamená vodík, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo společně znamenají skupinu -(CH2)^-NH-, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, solvátů, stereoisomerů, opticky aktivních antipodů, geometrických isomerů a tautomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R, R1, R2 2 3
R a R mají výše uvedený význam a
L znamená odštěpítelnou skupinu, například halogen, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1794A HU178496B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| CS789091A CS244654B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS806484A2 CS806484A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS244698B2 true CS244698B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25746627
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS848064A CS244698B2 (cs) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu |
| CS848065A CS244699B2 (cs) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS848065A CS244699B2 (cs) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS244698B2 (cs) |
-
1984
- 1984-10-23 CS CS848064A patent/CS244698B2/cs unknown
- 1984-10-23 CS CS848065A patent/CS244699B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS244699B2 (cs) | 1986-08-14 |
| CS806484A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS806584A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2660103B2 (ja) | ピリドピリミジノン系抗アンギナ薬 | |
| US6310082B1 (en) | Benzimidazole compounds | |
| US6316455B1 (en) | Method of improving the effectiveness of a cytotoxic drug or radiotherapy using a quinazolinone compound | |
| JP3571342B2 (ja) | 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン | |
| JP3315983B2 (ja) | １−置換 １Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン，中間体及び医薬用組成物 | |
| RU2734760C2 (ru) | Противоинфекционные соединения | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0310950B1 (en) | Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes | |
| US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| AU708167B2 (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| CS390691A3 (en) | Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines | |
| US4461769A (en) | Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| NO134212B (cs) | ||
| CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
| BG61729B1 (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| US6030983A (en) | Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| ES2309567T3 (es) | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. | |
| US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
| US4450160A (en) | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same | |
| CS244698B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem |