KR20020022811A - 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체(PPAR)의 리간드로서 당해 수용체의 전사 활성을 증대시키고 혈당 수준의 저하작용 및 지질 수준의 저하작용을 나타내는 신규한 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.

Description

치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 {Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives}
퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체나 티로이드 수용체 등과 유사한 핵내 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 리간드 의존성 전사인자이며 지금까지 조직 분포가 상이한 3가지 동형[α형, β(또는 δ)형 및 γ형]이 사람을 비롯하여 각종 동물종에서 동정되어 있다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 4653]. 이중 PPARα는 지방산의 이화능이 높은 간장이나 신장 등에 분포되어 있으며, 특히 간장에서 고발현이 확인되며[참조: Endocrinology, 1995,137, 354], 지방산의 대사나 세포내 수송에 관련된 유전자(예: 아실 CoA 합성효소, 지방산 결합 단백질 및 리포단백질 리파제) 및 콜레스테롤이나 중성 지질의 대사에 관련되는 아포리포단백질(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 포지티브 또는 네가티브로 조절한다. PPARβ는 신경 세포를 중심으로 하여 생체내 각 조직에서 보편적으로 발현된다. 현시점에서는, PPARβ의 생리적 의의에 관해서는 불명확하다. PPARγ는 지방 세포에서 고발현되며 지방 세포의 분화에 관여하고 있다[참조: J. Lipid. Res., 1996,37, 907]. 이와 같이, PPAR의 각 동형은 특정한 장기나 조직에서 특이적인 기능을 다하고 있다.
또한, PPARα의 녹 아웃 마우스는 노화와 함께 고중성지방혈증을 나타내며 주로 백색 지방 세포의 증가로 인해 비만이 되는 것이 보고되어 있으며[참조: J. Biol. Chem., 1998,273, 29577], 이로써 PPARα의 활성화와 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하작용과의 관련성이 강하게 시사되고 있다.
한편, 종래부터 고지혈증 치료제로서는 피브레이트계 약제나 스타틴계 약제가 범용되고 있다. 그러나, 피브레이트계 약제에서는 콜레스테롤 저하작용이 약하며, 한편 스타틴계 약제에서는 유리 지방산이나 트리글리세라이드의 저하작용이 약하다. 또한, 피브레이트계 약제에 관해서는 위장 장애, 발진, 두통, 간기능 장애, 신장기능 장애나 담석 등의 각종 부작용이 보고되어 있으며, 피브레이트계 약제가 광범위한 약리작용을 나타내는 것이 이의 원인으로서 생각되고 있다.
한편, II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병)에 대한 치료제이며 혈당 저하작용, 고인슐린혈증 개선작용 등을 나타내는 일련의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체인 트로글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존의 주요한 세포내 표적 단백질이 PPARγ이며, 이들 약물은 PPARγ의 전사 활성화(transactivation)를 증대시키는 것이 판명되고 있다[참조: Endocrinology., 1996,137, 4189, Cell., 1995,83, 803, Cell., 1995,83, 813]. 따라서, PPARγ의 전사 활성화를 증대시킬 수 있는 PPARγ 활성화제(효능제)는 혈당 저하제로서 중요하다.
이와 같이 PPAR이라는 전사인자의 지방 세포에 대한 기능, 및 당 대사 및 지질 대사 조절기구에 관한 역할을 생각하면, PPAR, 특히 사람 PPAR의 리간드로서 직접 결합하며 사람 PPAR를 활성화시킬 수 있는 화합물을 창조할 수 있으면, 매우 특이적인 메카니즘에 의한 혈당 저하작용 및/또는 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질 모두) 저하작용을 나타내는 화합물로서의 의약적 용도가 기대되는 것이다.
PPARα의 리간드로서 PPARα에 대한 친화성을 갖는 화합물에는 아라키돈산의 대사물인 LTB4이외에 시토크롬 P-450에 의한 산화를 통해 생성되는 HETE(하이드록시에이코사펜타엔산) 및 HEPE(하이드록시에이코사테트라엔산) 그룹의 에이코사노이드, 특히 8-HETE, 8-HEPE 등이 보고되어 있다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1997,94, 312]. 그러나, 이들 내인성의 불포화 지방산 유도체는 대사적으로나 화학적으로도 불안정하며 의약으로서 제공될 수 없다.
또한, 트로글리타존에서는 희귀하게 간장에 대한 중독 부작용의 발생이 보고되어 있으며, 따라서 효과적이고 또한 안정성이 높은 II형 당뇨병 치료제의 개발이 요구되고 있다.
그런데, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 유사 구조 화합물로서는 문헌[일본 공개특허공보 제(소)55-22636호, 제(소)60-51189호, 제(소)61-85372호, 제(소)61-286376호, 제(평)1-131169호, 제(평)2-83384호, 제(평)5-213913호, 제(평)8-333355호, 제(평)9-48771호, 제(평)9-169746호, 유럽 공개특허 제0441605호, W0-92/07839호 등]의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 등이 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 모두 본 발명 화합물과는 구조가 상이한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체이다.
PPARα 효능 작용을 보고하고 있는 특허 등에 관해서는 문헌[W0-97/25042호, W0-97/36579호 등]이 보고되어 있지만, 이들은 모두 본 발명 화합물과는 구조가 상이하며, 또한 PPARα의 전사 활성화 작용도 결코 만족스럽게 강하지 않다.
고지혈증이나 당뇨병도 동맥경화의 위험인자이며, 동맥경화성 질환, 특히 관상 동맥경화증의 예방이라는 관점에서 효과적이며 안전성이 높은 대사성 질환 치료제의 개발이 임상적으로 요망되고 있다.
본 발명은 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체(PPAR이라고 약칭한다) 효능제, 특히 사람 PPAR 효능제로서 당뇨병이나 고지혈증 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체와 이의 부가염 및 이들의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 대사성 질환 치료제로서 유효성 및 안전성이 높은 구조상 신규한 약물의 창제(創製)를 목적으로 하여 이러한 사람 PPAR의 지질대사나 지방 세포의 분화 등에 관한 특이적인 역할에 착안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 1의 신규한 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 우수한 사람 PPAR 전사 활성화 작용을 가지며 혈당 강하작용 및 지질 저하작용을 나타내는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실그룹이다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 염은 통상적인 것이며 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄염 등의 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 언급할 수 있다.
또한, 본 발명에서 화학식 1의 화합물에는 티아졸리딘-2,4-디온 환 부분에 근거하는 광학이성체가 포함되는 경우가 있지만, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 화학식 1의 화합물에는 각종 호변이성체의 존재를 생각할 수 있다. 예를 들면, 다음식에 기재된 바와 같다.
(상기식에서, A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다).
상기식에서, 이들의 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 따라, 화학식 1인 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다(반응식 1).
즉, 화학식 1의 화합물은 공지된[일본 공개특허공보 제(평)8- 333355호] 화합물(2)에 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써(제1 공정) 제조할 수 있다.
상기식에서,
A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.
제1 공정의 반응은 카복실 그룹을 그대로, 또는 반응성 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
「카복실 그룹의 반응성 유도 그룹」으로서는 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 카보닐이미다졸 등을 언급할 수 있다. 반응성 유도체를 사용하는 반응의 경우에는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 염기로서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 비존재하에 실시할 수 있다.
카복실산 그대로의 반응을 실시하는 경우에는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중의 축합제의 존재하에 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 또한 첨가제의 존재하에 또는 비존재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 언급할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 언급할 수 있다. 첨가제로서는, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 언급할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃에서, 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 투여 형태로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제, 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 언급할 수 있다.
다음에 본 발명을 구체적인 실시예에 따라 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
N-[(2-피리딜)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드
5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤조산(282㎎, 1.00mmol), 2-피콜릴아민(114㎎, 1.05mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(230㎎, 1.20mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)를 혼합하고 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하였다. 반응액에 물을 가한 후에 산성화시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조한 후에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화하고 73.7㎎(20%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 196.0 내지 197.0℃;
질량 분석치 m/z 371(M+);
원소 분석치(%) C18H17N304S:
계산치(%) C, 58.21; H, 4.61; N, 11.31.
실측치(%) C, 57.98; H, 4.56; N, 11.40.
실시예 2 내지 4
실시예 1과 동일하게 하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 2
N-[(3-피리딜)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드
융점 225.0 내지 226.0℃;
질량 분석치 m/z 371(M+);
원소 분석치(%) C18H17N304S:
계산치(%) C, 58.21; H, 4.61; N, 11.31.
실측치(%) C, 58.29; H, 4.57; N, 11.44.
실시예 3
N-[(4-피리딜)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드
융점 214.0 내지 215.0℃;
질량 분석치 m/z 371(M+);
원소 분석치(%) C18H17N304S:
계산치(%) C, 58.21; H, 4.61; N, 11.31.
실측치(%) C, 58.08; H, 4.59; N, 11.38.
실시예 4
N-(사이클로헥실메틸)-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드
융점 181.0 내지 182.0℃;
질량분석치 m/z 376(M+);
원소 분석치(%) C19H24N204S:
계산치(%) C, 60.62; H, 6.43; N, 7.44.
실측치(%) C, 60.61; H, 6.41; N, 7.49.
생물 활성
시험 실시예 l
퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 α 및 γ에 대한 전사 활성화 시험
유리 지방산을 제거한 10% 소 태아 혈청을 함유하는 햄스 F-12(Ham's F-12) 배지에서 배양한 CHO 세포에 효모의 전사인자의 DNA 결합 영역과 사람형 PPARα 및γ의 리간드 결합 영역[Biochemistry, 1993, 32, 5598]과의 융합 단백질을 발현하는 수용체 플라스미드 및 이의 리포터-플라스미드(제조원: STRATAGENE Corp.) 및 내부 표준용의 β-갈락토시다제 플라스미드(제조원: Promega Corp.)를 리포펙타민으로 무혈청 상태에서 함께 형질감염시켰다. 이후에 피검 화합물 및 대조 화합물[PPARγ의 대조 약물로서 트로글리타존 및 피오글리타존, PPARα의 대조 약물로서 (8S)-HETE]를 DMSO에 용해하고 DMSO의 최종 농도가 0.01%로 되도록 유리 지방산을 제거한 10% 소 태아 혈청을 함유하는 햄스 F-12 배지에서 조제하여 배양하고, 24시간 후에 CAT 활성 및 β-갈락토시다제 활성을 측정하였다.
결과를 표 1에 기재한다. 이들 결과로부터 본 발명 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 α 및 γ에 대하여 강력한 전사 활성화 작용을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 전사 활성화
PPARα PPARγ
EC50(μmol/ℓ) EC50(μmol/ℓ)
1 0.353 0.30
2 0.42 0.96
3 0.235 0.14
4 0.30 0.23
트로글리타존 - 1.15
피오글리타존 - 0.72
(8S)-HETE 1.30 -
상기한 결과로부터, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 우수한 사람 PPAR 전사 활성화 작용을 갖는 신규한 화합물 그룹이다.
이들 본 발명의 화합물이 사람 PPAR에 대한 효능 활성을 갖는 점으로부터, 상기한 혈당 저하제, 및 고지혈증 치료제로서 효과적인 화합물이라고 할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 2-피리딜 그룹인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, A가 사이클로헥실 그룹인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  4. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물의 종류 하나 이상을 유효 성분으로 갖는 혈당 저하제.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.
  5. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물의 종류 하나 이상을 유효 성분으로 갖는 혈중 지질저하제.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.
  6. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물의 종류 하나 이상을 유효 성분으로 갖는 사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 효능제.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 피리딜 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이다.
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