KR20010072871A - 카르복실산 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 - Google Patents

카르복실산 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이들의 염, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제에 관한 것이다.
화학식 I
(상기 식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 동일함.)
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 제어하는 활성을 가지고 있고, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심질환 등의 예방 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤 감소제, 당뇨병이나 증후군 X의 위험 인자 경감제로서 유용하다.

Description

카르복실산 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 약제{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
최근, 지방 세포 분화 마커 유전자의 발현 유도에 관계되는 전사 인자의 연구에 있어서, 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor; 이하, PPAR 수용체라 약칭함)가 주목받고 있다.PPAR 수용체는 여러 가지 동물종으로부터 cDNA가 클로닝되어 복수의 아이소폼 유전자가 발견되고, 포유류에서는 α, δ, γ의 3종류가 알려져 있다(J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,51, 157(1994); Gene Expression.,4, 281(1995); Biochem Biophys. Res. Commun.,224, 431(1996); Mol.Endocrinology.,6, 1634(1992) 참조). 또한, γ형은 주로 지방 조직, 면역 세포, 부신, 비장, 소장에서 발현되고, α형은 주로 지방 조직, 간장, 망막에서 발현되며, δ형은 조직 특이성이 보이지 않고 보편적으로 발현하고 있는 것으로 알려져 있다(Endocrinology.,137, 354(1996) 참조).
그런데, 하기하는 티아졸리딘 유도체는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)에 대한 치료약으로서 알려져 있고, 당뇨병 환자의 고혈당을 시정하기 위해서 이용되는 혈당 강하제이다. 또한, 고인슐린 혈증의 시정 또는 개선, 내당능(耐糖能)의 개선, 또한 혈청 지질의 저하에 효과를 나타내고, 인슐린 저항성 개선제으로서 매우 유망하다고 생각되고 있는 화합물이다.
피오글리타존 씨글리타존
BRL49653 트로글리타존
또한, 이들 티아졸리딘 유도체의 세포내 표적 단백질의 하나가 PPARγ 수용체이고, PPARγ의 전사 활성을 증대시키는 것이 판명되고 있다(Endocrinology.,137, 4189(1996); Cell,83, 803(1995); Cell,83, 813(1995); J. Biol. Chem.,270, 12953(1995) 참조). 따라서, PPARγ의 전사 활성을 증대시키는 PPARγ 활성화제(작동물질)는 혈당 강하제 및/또는 지질 저하제로서 유망하게 생각된다. 또한, PPARγ 작동물질은 PPARγ 단백질 자신의 발현을 항진하는 것으로 알려져 있기 때문에(Genes & Development., 10, 974(1996)), PPARγ를 활성화할 뿐만 아니라 PPARγ 단백질 자신의 발현을 증가시키는 약제도 임상적으로 유용하게 생각된다.
핵내 수용체 PPARγ는 지방 세포 분화에 관계하고 있고(J. Biol. Chem.,272, 5637 (1997) 및 Cell.,83, 803(1995) 참조), 이것을 활성화할 수 있는 티아졸리딘 유도체는 지방 세포 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 최근, 사람에게 있어서, 티아졸리딘 유도체가 체지방을 증생시키고, 체중 증가, 비만을 야기한다는 보고가 이루어졌다(Lancet.,349, 952(1997) 참조). 따라서, PPARγ 활성을 억제하는 저항제(길항물질)나 PPARγ 단백질 자신의 발현을 감소시킬 수 있는 약제도 임상적으로 유용하다고 생각된다. 그런데, 문헌(참조:Science.,274, 2100(1996))에는 PPARγ를 인산화 함으로써 그 활성을 억제할 수 있는 화합물이 소개되어 있고, 그러므로 PPARγ 단백질에는 결합하지 않지만, 그 활성을 억제하는 약제도 또한 임상적으로 유용하게 생각된다.
이로부터 PPARγ 수용체의 활성화제(작동물질), 또한 단백질 자신의 발현을 증가시킬 수 있는 PPARγ 단백질 발현 제어제는 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용 할 것이 기대된다.
한편, PPARγ 수용체의 전사 활성을 억제하는 길항물질, 혹은 단백질 자신의 발현을 억제시킬 수 있는 PPARγ 단백질 발현 제어제는 혈당 강하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 과식증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용할 것이 기대된다.
또한, 이하 도시하는 피브레이트계 화합물, 예컨대, 클로피브레이트는 지질 저하제로서 알려져 있지만,
클로피브레이트
피브레이트계 화합물의 세포내 표적 단백질의 하나가 PPARα 수용체인 것도 판명되어 있다(Nature.,347, 645(1990); J. Steroid Biochem. Molec. Bio1.,51, 157(1994); Biochemistry., 32, 5598(1993) 참조). 이들로부터, 피브레이트계 화합물이 활성화될 수 있으며, PPARα 수용체의 제어제는 지질 저하 작용을 가지고 있다고 생각되고, 고지혈증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용할 것이 기대된다.
이외에도, 최근, WO97/36579호 명세서에 PPARα가 항비만 작용를 가지고 있는 것이 보고되었다. 또한, 문헌(참조:J. Lipid Res.,39, 17(1998))에는 PPARα수용체의 활성화에 의해서 고밀도 리포단백질(HDL) 콜레스테롤 상승 작용, 그리고, 저밀도 리포단백질(LDL) 콜레스테롤이나 초저밀도 리포단백질(VLDL) 콜레스테롤, 나아가서는 트리글리세라이드의 저하 작용을 갖고 있는 것이 보고되어 있다. 문헌(참조:Diabetes.,46, 348(1997))에는 피브레이트계 화합물의 하나인 베자피브레이트 (Bezafibrate)에 의해 혈중 지방산 조성이나 고혈압의 개선, 인슐린 저항성을 개선시킬수 있음이 보고되어 있다.
따라서, PPARδ 수용체를 활성화하는 작동물질이나 PPARδ 단백질 자신의 발현을 항진하는 PPARα 제어제는 지질 저하제, 고지혈증 치료제로서 유용할 뿐만 아니라, HDL 콜레스테롤 상승 작용, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소 작용, 그리고 동맥 경화 진전 억제나 그 치료, 또한 비만 억제 효과가 기대되고, 혈당 강하제로서 당뇨병의 치료나 예방, 고혈압의 개선, 증후군 X의 위험 인자 경감이나 허혈성 심장질환의 발병을 예방하는 데에도 유망하다고 생각된다.
한편, PPAR 수용체를 유의하게 활성화한 리간드나 PPAR 수용체가 관여하는 생물 활성의 보고는 많지 않다.
PPARδ는 가끔 PPARβ, 혹은 사람의 경우에는 NUC1이라고도 칭한다. 지금까지 PPARδ의 생물 활성으로서, WO96/01430호 명세서에는 hNUC1B(사람 NUC1과 아미노산 1개가 다른 PPAR 서브 타입)가 사람 PPARα나 갑상선 호르몬 수용체의 전사 활성을 억제할 수 있음이 개시되어 있다. 또한, 최근에는 WO97/28149호 명세서에는 PPARδ단백질에 높은 친화성을 가지고, PPARδ를 유의하게 활성화하는 화합물(작동물질)이 발견되고, 또한 이들 화합물이 HDL(고밀도 리포단백질) 콜레스테롤 상승작용을 가지고 있음이 보고되었다. 따라서, PPARδ를 활성화할 수 있는 작동물질에는 HDL 콜레스테롤 상승 작용, 그에 따른 동맥 경화 진전 억제나 그 치료, 지질 저하제나 혈당 강하제로서의 응용이 기대되고, 나아가서는 고지혈증의 치료, 혈당 강하제, 당뇨병의 치료나 증후군 X의 위험 인자의 경감이나 허혈성 심장질환의 발병을 예방하는 데에도 유용하다고 생각된다.
PPAR 수용체 조절제로서, 상기 티아졸리딘 유도체 및 피브레이트계 화합물이외에 후술하는 것들이 보고되어 있다.
예컨대, WO97/31907호에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약헉적으로 허용되는 염이 PPARγ작동물질 활성을 가지고 있으로 것이 기재되어 있다(하기 식 중의 기의 설명은 필요한 부분을 발췌했다).
상기 식 중, AA는 페닐이고, 상기 페닐은 1종 이상의 할로겐 원자, C1∼6 알킬, C1∼3 알콕시, C1∼3 플루오로알콕시, 니트릴 또는 -NR7AR8A(R7A및 R8A는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼3 알킬을 나타냄)로 치환되어도 좋다;
BA는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함한 5 또는 6원의 헤테로환-C1∼6 알킬렌-을 나타내고, 상기 헤테로환은 C1∼3알킬로 치환되어도 좋다;
AlkA는 C1∼3 알킬렌을 나타내고;
R1A는 수소 원자 또는 C1∼3 알킬을 나타내며;
ZA는 -(C1∼3 알킬렌)페닐, 또는 -NR3AR4A로부터 선택된다.
한편, 일본 특허 공개 공보 평성9-323982호 명세서에는 하기 화학식 B로 나타내는 프로피온산 유도체 또는 그 약학적 허용 염을 함유하는 약학 조성물이 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 가지고 있음이 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 공보 평성8-325264호 명세서, 일본 특허 공개 공보 평성8-325250호 명세서, WO9638415호 명세서 및 WO9800137호 명세서에서도 유사 화합물이 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 가지고 있음이 기재되어 있다.
상기 식 중, RB는또는
(상기 식 중, R'B는 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소기, 치환되어 있어도 좋은 환식 지방족 탄화수소기, 치환되어 있어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 축합 복소환기이며, R5B는 저급 알킬기임)으로 표시되는 기이고, R4B는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R6B는 수소 원자 또는 R9B와 함께 이중 결합을 형성하고, R7'B는 수소 원자, 히드록시기, 카르복시기, 아실기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시카르보닐기, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 아릴옥시카르보닐기, 치환되어도 좋은 아르알킬옥시카르보닐기 또는 화학식 -YB-R8B(상기 식 중, YB는 -NH- 또는 산소 원자이며, R8B는 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 아르알킬옥시카르보닐기임)로 표시되는 기이며, R9B는 수소 원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬기 또는 치환되어도 좋은 저급 알콕시카르보닐기이고, R10B는 히드록시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 치환되어도 좋은 저급 알콕시기, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬옥시기이다.
발명의 개시
본 발명자들은 PPAR 수용체의 제어 작용을 갖는 화합물을 발견하기위해 예의 연구를 수행한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물이 목적을 달성하는 것을 발견해내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물;
화학식 I
상기 식 중, A1은 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
A2는 C2∼8 알킬렌기, C3∼8 알케닐렌기 또는 C3∼8 알키닐렌기(단, (a) E2가 -O-기 또는-S(O)m-기인 경우, A2는 C3 알케닐렌기 및 C3 알키닐렌기를 나타내지 않음. (b) E1기 및 -O-기 또는 -S(O)m-기인 E2기와 인접하는 A2의 탄소 원자는 다중 결합을 갖지 않음)를 나타내며,
E1은 -O-기 또는 -S-기를 나타내고,
E2는 -CH2-기, -O-기 또는 -S(O)m-기를 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
n개의 R1은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기, C1∼4 알킬티오기, 니트로기, NR7R8기(상기 기 중, R7및 R8은 각각 독립하여 C1∼4 알킬기를 나타냄), 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸옥시기, 탄소환 또는 헤테로환(탄소환 및 헤테로환은 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내며,
R2는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기, C1∼4 알킬티오기, 니트로기, NR7R8기(상기 기 중, R7및 R8은 각각 독립하여 C1∼4 알킬기를 나타냄), 시아노기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸옥시기를 나타내고,
R3및 R4는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 시클로알킬렌기를 나타내며,
R5는 -COOR9기(상기 기 중, R9는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄) 또는 카르복실산과 등가인 헤테로환을 나타내고,
및
는 각각 독립하여 탄소환 또는 헤테로환을 나타내며,
n은 1∼3을 나타낸다.
(2) 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제; 및
(3) 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 카르복실산 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제에 관한 것이다.
상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 바와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별한 언급이 없으면 이성체를 모두 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기에는 직쇄 및 분지된 것을 포함한다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
화학식 I 중, A1으로 표시하는 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R3, R4, R7, R8, R9로 표시하는 C1∼4 알킬기, 또는 R1으로 표시 한 탄소환 또는 헤테로환의 치환기로서의 C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1, R2로 표시한 C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1, R2로 표시한 C1∼4 알콕시기, 또는 R1로 표시한 탄소환 또는 헤테로환의 치환기로서의 C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1, R2로 표시한 C1∼4 알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, A2로 표시한 C2∼8 알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, A2로 표시한 C3∼8 알케닐렌기란 1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 2-메틸-2-부테닐렌, 3-메틸-2-부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, A2로 표시한 C3∼8 알키닐렌기란 1-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1, R2로 표시한 할로겐 원자, 또는 R1로 표시하는 탄소환 또는 헤테로환의 치환기로서의 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
화학식 I 중, R3과 R4가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 나타내는 C3∼7의 시클로알킬렌기란 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌이다.
화학식 I 중, R5로 표시한 나타내는 카르복실산과 등가인 헤테로환으로는 예컨대, 이하의 구조
로 표시되는 1H-테트라졸-5-일기, 티아졸리딘-2,4-디온-5-일기, 옥사졸리딘-2,4-디온-5-일기, 이소옥사졸리딘-3,5-디온-4-일기, 1,2,4-옥사졸리딘-3,5-디온-2-일기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것이 아니다.
화학식 I 중, R1,
및
로 표시한 탄소환은 C3∼10의 단환, 이환식 탄소환 및 가교식 탄소환이다. 예컨대, C3∼10의 단환, 이환식 탄소환 및 가교식 탄소환으로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 인단(디히드로인덴), 퍼히드로인덴, 비시클로펜탄, 비시클로헥산, 비시클로헵탄 ([2.2.1]비시클로헵탄), 비시클로옥탄, 비시클로노난, 비시클로데칸, 아다멘탄 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R1,
및
로 표시한 헤테로환은 1∼3개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 모두 포화의 5∼15원의 단환 또는 이환식 복소환기이다. 예컨대, 1∼3개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 모두 포화의 5∼15원의 단환 또는 이환식 복소환기로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹사린, 테트라히드로퀴녹사린, 퍼히드로퀴녹사린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사진, 디옥사인단(1,3-디옥사인단), 벤조디옥산, 퀴누클리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 옥사테트라히드로푸란, 이미다조피리딘, 벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, A1이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, A2가 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C4∼6 알킬렌기, C4∼6 알케닐렌기, C4∼6 알키닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 테트라메틸렌기, 2-부테닐렌기, 2-부티닐렌기, 또는 이들에 1∼2개의 메틸기가 치환된 기가 바람직하고, 특히 2-부티닐렌기가 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, E1이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 -O-기이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, E2가 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 -S-기 또는 -CH2-기이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, R5가 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 -COOR9기, 1H-테트라졸-5-일기, 또는 티아졸리딘-2,4-디온-5-일기이며, 특히 -COOR9기가 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중,
이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는, C5∼6의 단환의 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화의 5∼6원의 단환 복소환기이다. 더욱 바람직하게는,
또는
이며, 특히 바람직하게는
이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중,
이 나타내는 기는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C5∼10의 단환 또는 이환식 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화의 5∼10원의 단환 또는 이환식 복소환기이다. 더욱 바람직하게는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 디옥사인단(예컨대, 1,3-디옥사인단)이다.
본 발명에 있어서, PPAR 수용체 제어제란 PPAR 수용체 α형, γ형, δ형, α형 + γ형, α형 + δ형, γ형 + δ형 및 α형 + γ형 + δ형 제어제 모두를 포함한다. 또한, 본 발명의 바람직한 제어 방식은 PPAR 수용체 α형 제어제, PPAR 수용체 γ형 제어제, PPAR 수용체 δ형 제어제, PPAR 수용체 α형 +γ형 제어제, PPAR 수용체 α형 + δ형 제어제이며, 특히 바람직하게는 PPAR 수용체 α형 + γ형 제어제이다.
또한, 본 발명의 PPAR 수용체 제어제에는 PPAR 수용체 작동물질 및 PPAR 수용체 길항물질도 포함된다. 바람직하게는, PPAR 수용체 작동물질이고, 보다 바람직하게는 PPAR 수용체 α형 작동물질, PPAR 수용체 γ형 작동물질, PPAR 수용체 δ형 작동물질, PPAR 수용체 α형 + γ형 작동물질, PPAR 수용체 α형 + δ형 작동물질이며, 특히 바람직하게는 PPAR 수용체 α형 + γ형 작동물질이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
보다 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 Ia-A로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-B로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-C로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-A로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-B로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-C로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-A로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-B로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-C로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
상기 식 중, A2-3은 C3∼8 알키닐렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
보다 바람직한 화합물로는 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-2로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-3으로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-4로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-5로 표시되는 화합물, 화학식 Ia-6으로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-1로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-2로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-3으로 표시되는 화합물, 화학식 Ib-3으로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-1로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-2로 표시되는 화합물, 화학식 Ic-3으로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
구체적인 화합물로서는 이하의 표 1∼표 16에 도시하는 화합물, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물, 및 후술하는 실시예에 기재한 화합물을 들 수 있다.
각 표 중, Me는 메틸기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한바와 동일한 의미를 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E2가 -O-기 또는 -S-기이며, R5가-COOR9-1기(상기 기 중, R9-1은 C1∼4 알킬기를 나타냄) 또는 카르복실산과 등가인 헤테로환을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E2-1은 -O-기 또는 -S-기를 나타내고, R5-1은 -COOR9-1기(상기 기 중, R9-1은 C1∼4 알킬기를 나타냄) 또는 카르복실산과 등가인 헤테로환을 나타내며, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, R10은 메탄설포닐옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, E2-1a는 -OH기 또는 -SH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지된 반응이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 헥사메틸포스파아미드(HMPA), 아세토니트릴 등) 중, 염기(수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 탄산세슘 등)의 존재하 0∼80℃에서 수행한다.
(b) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E2가 -CH2-기이며, R5가 -COOR9-1기(상기 기 중, R9-1은 C1∼4 알킬기를 나타냄) 또는 카르복실산과 등가인 헤테로환을 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 하기 화학식 V-1로 표시되는 화합물을 반응시키거나, 혹은 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 하기 화학식 V-2로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E2-2는 -CH2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, E1-1은 -OH기 또는 -SH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지된 반응이고, 예컨대, 유기 용매(THF, 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO, HMPA, 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 염기(수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 요드화나트륨, 탄산세슘 등)의 존재하 0∼80℃에서 수행한다.
(c) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E2가 -O-, -S-, 또는 -CH2-이며, 또한R5가 -COOH기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 화학식 I-A로 표시되는 화합물 중 R5-1이 -COOR9-1기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물, 화학식 I-B로 표시되는 화합물 중 R5-1이 -COOR9-1기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-B-1로 표시되는 화합물을 가수 분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E2-3은 -O-, -S-, 또는 -CH2-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 I-C 중, A2가 C3∼8 알키닐렌기이며, 또한 E2가 -CH2-인 화합물, 즉 하기 화학식 I-C-1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물을 가수 분해 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 식 중, A2-3은 C3∼8 알키닐렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, R6은 보호된 카르복실산기(예컨대, 4-메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[3.2.2]옥탄-1-일기 등)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기한 가수 분해 반응은 공지된 반응이며, 예컨대,
(1) 물과 혼합할 수 있는 유기 용매(THF, 디옥산, 에탄올, 메탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매 중, 알칼리(수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨,탄산나트륨 등)의 수용액을 이용하여 수행하거나,
(2) 알칸올(메탄올, 에탄올 등) 중 상기한 알칼리를 이용하여 무수 조건에서 행해지거나,
(3) 유기 용매(THF, 디옥산, 에탄올, 메탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매 중, 산(염산, 황산 등) 및 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 이용하여 수행한다.
이들의 반응은 통상, 0∼100℃의 온도에서 행해진다. 또한,
(4) 물과 혼합할 수 있는 유기 용매(에탄올, 디메틸설폭시드 등)와 물의 혼합액 중, 완충액의 존재 또는 부재하에서 에스테르 분해 효소(에스테라아제, 리파아제 등)를 이용하여 0∼50℃에서 수행한다.
(d) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E2가 -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 또한 R5로 표시한 카르복실산과 등가인 헤테로환이 1H-테트라졸-5-일기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 알칼리로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기한 반응은 공지된 반응이며, 예컨대, 물과 혼합할 수 있는 유기 용매(메탄올, 에탄올, 디옥산 등) 중, 알칼리(수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 수용액을 이용하여 0∼50℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
(e) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, m이 1 또는 2, 즉 E2가 -SO- 또는 -SO2-를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물은 화학식 l-A로 표시되는 화합물 중 E2-1가 -S-인 화합물, 혹은 화학식 I-C 또는 화학식 I-D로 표시되는 화합물 중 각각 E2-3이 -S-인 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, E2-4는 -S(O)mm-(상기 기 중, mm은 1 또는 2를 나타냄)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 I-E 중, E2-4가 -SO2-인 화합물은 화학식 I-E 중 E2-4가 -SO-인 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
이 산화 반응은 공지된 반응이며, 예컨대, 유기 용매(THF, 염화메틸렌, 클로로포름 등) 중, 필요량의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕소산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산, 옥손(등록 상표)) 등)를 이용하여 0∼50℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 XII로 표시되는 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 III으로 표시되는 화합물 중, 머캅토아세트산·메틸에스테르 (티오글리콜산메틸)는 시판되고 있다.
예컨대, 화학식 II, 화학식 IV, 화학식 VI 및 화학식 XII로 표시되는 화합물은 반응식 1∼4로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
각 반응 공정 식 중의 약어 및 기호의 의미는 후술하는 바와 같고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
THP:테트라히드로피란-2-일,
A2-1:C3∼8 알케닐렌기 또는 C3∼8 알키닐렌기,
X:할로겐 원자,
A2-2:C2∼8 알킬렌기,
EDC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르복시이미드·염산염,
HOBt:1-히드록시벤조트리아졸,
Et3N:트리에틸아민,
TMSN3:트리메틸실릴아지드.
상기한 반응식 중, 화학식 VII, 화학식 VIII-1, 화학식 VIII-2, 화학식 XI 및 화학식 XVII로 표시되는 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법으로 의해 제조할 수 있다.
각 반응 공정식 중의 반응은 모두 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체로 공지된 물질이거나, 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 컬럼크로마토그래피 또는 세정,재결정 등의 방법으로 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 수행해도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 수행해도 좋다.
본 명세서에 기재한 화합물은 공지된 방법으로 염으로 변환된다. 염은 비독성이고 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지된 방법으로 상응하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없고, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루클론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
본 명세서에 기재한 본 발명 화합물 또는 그 비독성의 염은 공지된 방법으로 수화물로 변환되는 일도 있다.
[약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물이 PPAR 수용체 제어 활성을 갖는 것은 이하의 실험에서 증명되었다.
PPARα 작동물질 활성 및 PPARγ 작동물질 활성의 측정
(1) 사람 PPARα 또는 γ수용체를 이용한 루시페라제 분석 재료의 조제
전체의 조작은 기본적인 유전공학적 기법에 기초하였으며, 또한 효모 One-하이브리드, 또는 Two-하이브리드 시스템에서 통상법이 되어 있는 수법을 활용했다.
티미딘키나제(TK) 프로모터 지배하의 루시페라제 유전자 발현 벡터로서; 피카진 베이직 벡터2(PicaGene Basic Vector2, 상품명, 동양 잉크사, 카탈로그No.309-04821)로부터 루시페라제 구조 유전자를 추출하고, TK 프로모터를 갖는 pTKβ(클론테크사, 카탈로그No.6179-1)로부터 필요한 최소의 프로모터 활성으로서 TK 프로모터(-105/+ 51)지배하의 루시페라제 유전자 발현 벡터 pTK-Luc.를 작성했다. TK 프로모터 상류에 효모의 기본 전사 인자인 Gal4 단백질의 응답 서열, UAS를 4회 반복한 인핸서 서열을 삽입하고 4×UAS-TK-Luc.를 구축하여 리포터 유전자로 이용하였다. 사용한 인핸서 서열(서열 번호 1)은 다음과 같다:
서열 번호 1:Gal4 단백질 응답 서열을 반복한 인핸서 서열
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)×4AGCT-3'
효모 Gal4 단백질의 DNA 결합 영역의 카르복실 말단에 핵내 수용체 사람 PPARα 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역을 융합시켰다. 키메라 수용체 단백질을 발현하는 벡터를 다음과 같이 작성하였다. 즉, 피카진 베이직 벡터2(상품명, 동양 잉크사, 카탈로그No.309-04821)를 기본 발현 벡터로 하고, 프로모터·인핸서 영역은 그대로 구조 유전자를 키메라 수용체 단백질의 유전자와 교환했다.
Gal4 단백질의 DNA 결합 영역, 첫번째로부터 147번째까지의 아미노산 서열을 암호화하는 DNA 하류에 사람 PPARα 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역을 암호화하는 DNA가 프레임이 맞도록 융합하고, 피카진 베이직 벡터2(상품명, 동양 잉크사, 카탈로그No.309-04821)의 프로모터·인핸서 영역 하류에 삽입했다. 이 때, 발현된 키메라 단백질이 핵내에 존재하도록 사람 PPARα 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역의 아미노 말단에는 SV40 T-항원 유래의 핵 이행 시그널, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly(서열 번호 2)을 배치하고, 한편, 카르복시 말단에는 발현 단백질 검출용으로 에피토프태그서열로서, 인플루엔자의 헤마글루티닌에피토프, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala(서열 번호 3)과 번역 정지 코돈을 순서대로 배치하는 것과 같은 DNA 배열로 했다.
사람 PPARα 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역으로서 이용한 구조 유전자 부분은 문헌[참조:R. mukherjee 등, J. Steroid Biochem. molec. Biol,51, 157 (1994); M.E. Green 등, Gene Expression.,4, 281 (1995); A.Elbrecht 등, Biochem Biophys. Res. Commun.,224, 431 (1996); 또는 A. Schmidt 등, Mo1. Endocrinology.,6, 1634 (1992)]에 기재되어 있다. 사람 PPAR 수용체의 구조 비교로부터,
사람 PPARα 리간드 결합 영역:Ser167-Tyr468
사람 PPARγ 리간드 결합 영역:Ser176-Tyr478
(사람 PPARγ1 수용체, 사람 PPARγ2 수용체에서는 Ser204-Tyr506에 상당하고,완전히 동일한 염기 배열임)을 암호화하는 DNA를 사용했다. 또한, 기본 전사에 대한 영향을 모니터하기위해, PPAR 리간드 결합 영역을 결실시킨 Gal4 단백질의 DNA 결합 영역이 첫번째로부터 147번째까지의 아미노산 서열만을 암호화하는 DNA를 갖는 발현 벡터도 더불어 조정했다.
(2) 사람 PPARα 또는 γ수용체를 이용한 루시페라제 분석
숙주 세포로 이용한 CV-1 세포는 통상적인 방법으로 배양했다. 즉, 둘베코(Dulbecco)의 변형된 이글 배지(DMEM)에 소태아 혈청(GIBCO BRL사, 카탈로그No.26140-061)을 최종 농도 10%가 되도록 첨가하고, 다시 최종 농도 50 U/㎖의 페니실린G와 50 ㎍/㎖의 황산 스트렙토마이신을 가한 배지에서 5% 탄산 가스하의 37℃에서 배양했다.
리포터 유전자, Gal4-PPAR 발현 벡터의 양 DNA를 숙주 세포내로 도입하는 형질강염시, 세포를 미리 10 ㎝ 접시에 2×106세포를 접종해 두고, 무혈청 배지에서 일회 세정 조작을 실시한 후, 이 배지 10 ㎖를 첨가했다. 리포터 유전자 10 ㎍, Gal4-PPAR 발현 벡터 0.5 ㎍와 피로펙트 아민(Lipofect AMINE; GIBCO BRL사, 카탈로그 No.18324-012) 50 ㎕를 잘 혼합하여 상기 배양 접시에 첨가했다. 37℃에서 배양을 5∼6시간 계속하고, 10 ㎖의 투석 소태아 혈청(GIBCO BRL사, 카탈로그 No.26300-061) 20%를 포함하는 배지를 첨가했다. 37℃에서 밤새 배양한 후, 트립신 처리하여 세포를 분산시키고, 8000 세포/100 ㎖ DMEM-10% 투석 혈청/웰의 세포 밀도로 96웰 플레이트에 재접종하고, 수시간 배양하여 세포가 부착되었을 때, 농도가 검정 농도의 2배인 본 발명 화합물의 DMEM-10% 투석 혈청 용액 100 ㎕를 첨가했다.370℃에서 42시간 배양하고, 세포를 용해시키고, 통상적인 방법으로 루시페라제 활성을 측정했다.
또한, 본 실험에서 PPARα에 대하여 유의하게 루시페라제 유전자의 전사를 활성화할 수 있는 양성 대조 화합물 카르바사이클린(Eur. J. Biochem.,233, 242(1996); Genes & Development.,10, 974 (1996) 참조) 10 μM 첨가시의 루시페라제 활성을 1.0으로 했을 때의 본 발명 화합물 10 μM 첨가시의 상대 활성을 표 17에 도시했다.
또한, PPARγ에 대하여 유의하게 루시페라제 유전자의 전사를 활성화할 수 있으며, 이미 혈당 강하제로 시판되고 있다. 양성 대조 화합물 트로글리타존(Cell,83, 863(1995), Endocrinology.,137, 4189 (1996) 및 J. Med. Chem.,39, 665 (1996) 참조) 10 μM 첨가시의 루시페라제 활성을 1.0으로 했을 때의 본 발명 화합물 10 μM 첨가시의 상대 활성을 표 18에 도시했다.
또한, 유망 화합물에 대해서는 실험을 3회 반복하여 재현성을 검토하고, 또한 용량 의존성의 유무를 확인했다.
화합물 번호 양성 대조 화합물(카르바사이클린)의 활성을 1로 했을 경우의 상대 활성
실시예 5 2.8
실시예 5 (2) 2.9
실시예 5 (8) 2.2
실시예 5 (10) 1.5
실시예 5 (11) 1.7
화합물 번호 양성 대조 화합물(트로글리타존)의 활성을 1로 했을 경우의 상대 활성
실시예 5 2.6
실시예 5 (2) 2.6
실시예 5 (8) 2.3
실시예 5 (10) 2.7
실시예 5 (11) 2.3
혈당 및 혈중 지질의 저하 작용
수컷 KKAy/Ta 마우스(1군 5마리)를 7주령(체중 35∼40 g)으로 입하 후, 약 일주일의 예비 사육과 3일간의 분말 사료에서의 순화 사육을 행하여, 실험을 시작했다. 실험 개시 당일(0일), 체중, 혈당치 및 혈중 지질(트리글리세라이드(TG)치)에 기초하여 군을 나누고, 다음날부터 3일간, 본 발명의 화합물을 0.03%(w/w) 포함하는 사료, 혹은 분말 사료 그 자체로 사육했다. 사육 4일째의 13:00에 채혈하고, 혈당치, TG치를 측정했다. 결과를 표 19에 도시한다. 또한, 섭이(攝餌)량은 재조군(분말 사료만), 본 발명 화합물군(0.03% 화합물을 포함하는 분말 사료) 양자에서 련저한 차이는 확인되지 않았다.
화합물 번호 혈당치(mg/dl)4일 TG치(mg/dl)4일
대조군 638±63 523±144
실시예 5 (10)혼합사료44.7 mg/kg/일 339±74* 111±38*
실시예 5 (11)혼합사료43.9 mg/kg/일 306±72* 140±75*
* : p<0.01 대 대조용(1군 5마리)
혈중 콜레스테롤 및 혈중 지질 저하 작용
수컷 SD 래트(1군 5마리)를 6주령으로 입하 후, 한 우리에서 분말 사료와 물을 자유롭게 공급하면서 일주일 동안 사육하고 순화시켰다.
실험 개시 당일(0일) 9:00에 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 체중, 혈중 지질(트리글리세라이드(TG)치), 유리 지방산(NEFA), 총 콜레스테롤(TC)치에 의해 군을 나누고, 각 변수의 군간 차이를 최소한으로 했다. 당일 17:00에 본 발명 화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈(CMC) 수용액으로 용해 후, 경구 투여하고, 동시에 고콜레스테롤식(찰스리버사, CRF-1 분말 사료에 5.5% 땅콩기름, 1.5% 콜레스테롤, 0.5% 콜산을 혼합한 것)을 제공했다.
실험 개시 하루째 9:00에 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 본 발명의 화합물을 투여한 후의 혈중 지질(TG, NEFA, TC치)을 측정했다. 결과를 표 20에 도시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 20 ㎎/㎏에서 1회 투여했다. 또한, 섭이량은 대조군(0.5% CMC만 투여) 및 본 발명의 화합물 투여군 양자에서 현저한 차이는 확인되지 않았다.
화합물 번호 TC치(mg/dl) TG치(mg/dl) NEFA치(μEq/l)
대조군 154±8 158±19 537±69
실시예 5 (10) 88±6* 95±17* 334±55
실시예 5 (11) 91±6* 90±14* 227±17*
* : p<0.01 대 대조용(1군 5마리)
KKAy/Ta 마우스에 있어서의 혈당 혹은 지질 저하 작용은 당뇨병이나 고지혈증 등의 예방 및/또는 치료제로서의 가능성을 시사하는 것이다. 또한, 고콜레스테롤식 부하 래트에서의 혈중 콜레스테롤 레벨 감소 작용이나, 유리 지방산 저하 작용은 동맥 경화증 등의 예방 및/또는 치료제로서의 유용성을 시사하는 것이다.
본 발명의 화합물은 혈당 저하 작용이나 혈중 지질(TG, NEFA) 저하 작용뿐만 아니라, 총 콜레스테롤 저하 작용을 겸비하기 때문에, 종래의 혈당 강하제나 고지혈증 치료제와 비교해서 유용하게 생각된다.
또한, 고지혈증, 비만 또는 당뇨병은 간 기능의 악화나 지방간의 한 원인인 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들 개선제는 아직 개발되어 있지 않은 간 기능 개선제로서도 기대된다.
이하, 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 부분 및 TLC로 표시되는 괄호내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 부분에 표시되어 있는 괄호내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
트랜스-2-부텐-1,4-디올
푸마르산·디에틸에스테르(1.72 g)를 벤젠(50 ㎖)에 용해하고, 수소화디이소부틸알루미늄(53 ㎖, 헥산중의 0.94 M)을 5∼10℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합 용액에 메탄올(6 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 고체를 규조토로 여과하고 메탄올로 세정했다. 메탄올 용액 및 여과액을 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(0.68 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.15(에테르);
NMR(CDCl3):δ 5.68(t, J=2.5Hz, 2H), 4.64(t, J=5.5Hz, 2H), 3.92(m, 4H).
참고예 2
트랜스-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐-1-올
참고예 1에서 제조한 화합물(650 ㎎)및 디히드로피란(0.68 ㎖)을 염화메틸렌(20 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 p-톨루엔설폰산피리디늄(175 ㎎, 이하 PPTS라 함)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉포화 식염수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→3:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(346 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.35(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3):δ 5.94(m, 1H), 5.83(m, 1H), 4.66(t, J=3.5Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 4.20-4.15(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.00-1.60(m, 6H).
참고예 3
트랜스-1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐
참고예 2에서 제조한 화합물(326 ㎎) 및 트리에틸아민(0.39 ㎖)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 메실염화물(263 ㎎)을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉수에 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(438 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.59(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3):δ 6.03(m, 1H), 5.89(m, 1H), 4.74(d, J=5.5Hz, 2H), 4.64(t, J=3.0Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.00-1.60(m, 6H).
참고예 4
트랜스-1-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐
수소화나트륨(115 ㎎, 오일중 60%)을 헥산으로 3회 세정하고, 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 첨가하고, 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올(488 ㎎)을 0℃에서 첨가하여 30분간 교반했다. 반응 혼합 용액에 참고예 3에서 제조한 화합물(410 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 첨가하여 밤새 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉수에 첨가하여 에테르로 추출했다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(498 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.57(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.95-5.70(m, 2H), 4.64(t, J=3.5Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.05-3.80(m, 4H), 3.71(t, J=7.0Hz, 2H), 3.50(m, 1H), 2.79(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.00-1.45(m, 6H).
참고예 5
트랜스-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부텐-1-올
참고예 4에서 제조한 화합물(332 ㎎)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, p-톨루엔설폰산·1수화물(19 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉수에 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(255 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.17(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.89(m, 1H), 5.79(m, 1H), 4.15(d, J=4.5Hz, 2H), 4.01(d, J=4.5Hz, 2H), 3.71(t, J=6.0Hz, 2H) 2.78(t, J=6.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
참고예 6
트랜스-1-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-4-(메탄설포닐옥시)-2-부텐
참고예 5에서 제조한 화합물(244 ㎎) 및 트리에틸아민(0.19 ㎖)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 메탄설포닐염화물(126 ㎎)을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉수에 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(315 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.21(아세트산에틸:헥산=2:3):
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.98(m, 1H), 5.84(m, 1H), 4.61(d, J=5.5Hz, 2H), 4.04(dd, J=4.5, 1.0Hz, 2H), 3.73(t, J=7.0Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 2.79(t, J=7.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H).
참고예 7
5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸브롬화물
2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올(2.03 g), 1,5-디브로모펜탄(4.09 ㎖), 5 0% 수산화나트륨(4.0 ㎖) 및 트리부틸암모늄브롬화물(0.1 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석 후, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.45 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.36(아세트산에틸:헥산=1:5);
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.38(t, J=7.0Hz, 2H), 2.77(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.70-1.40(m, 4H).
실시예 1
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
참고예 6에서 제조한 화합물(305 ㎎), 머캅토아세트산·메틸에스테르(158 ㎖) 및 탄산칼륨(361 ㎎)을 아세트니트릴(5 ㎖)에 용해하고, 요오드화칼륨(17 ㎎)을 실온에서 가하여 밤새 교반했다. 반응 혼합 용액을 냉수에 가하여 에테르로 추출했다. 추출액을 1N-수산화나트륨수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 하기 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(291 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.53(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.72(dt, J=15.0, 4.5Hz, 1H), 5.63(dt, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 4.00(d, J=4.5Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(t, J=7.0Hz, 2H), 3.24(d, J=6.0Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 2∼실시예 2(18)
참고예 4→참고예 5→참고예 6→실시예 1과 마찬가지로 원하는 조작을 행함으로써 후술하는 본 발명의 화합물을 얻었다.
또한, 참고예 4와 동일한 조작을 행할 때의 출발 물질로서 이하의 화합물을이용했다.
실시예 2: 시스-1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(1): 1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(2): 트랜스-4-메탄설포닐옥시-1-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-메틸-2-부텐 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(3): 트랜스-1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-메틸-2-부텐 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸4-일)에탄올
실시예 2(4): 트랜스-1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐 및 2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(5): 트랜스-1-메탄설포닐옥시-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부텐 및 2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(6): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(7): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(8): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(9): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(10): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(11): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(12): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(13): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(14): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(15): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(16): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(17): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에탄올
실시예 2(18): 1-브로모-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-부틴 및 2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에탄올
또한, 실시예 1과 동일한 조작을 수행할 때의 출발 물질로 하기 화합물을 이용했다.
실시예 2∼실시예 2(9), 실시예 2(14):머캅토아세트산·메틸에스테르
실시예 2(13):머캅토아세트산·에틸에스테르
실시예 2(10):(2RS)-2-머캅토프로판산·에틸에스테르
실시예 2(11), 실시예 2(15), 실시예 2(17): 2-머캅토-2-메틸프로판산·에틸에스테르
실시예 2(12), 실시예 2(16), 실시예 2(18):(1-머캅토)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르
실시예 2
2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.57(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3) :δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 5.76(dtt, J=11.0, 6.0, 1.0Hz, 1H), 5.58(dtt, J=11.0, 8.0, 1.0Hz, 1H), 4.07(dd, J=6.0, 1.0Hz, 2H), 3.71(t, J=7.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.31(dd, J=8.0, 1.0Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 2(1)
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.55(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.44(t, J=2.0Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.79(t, J=7.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H).
실시예 2(2)
2-((2E)-2-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.54(헥산:아세트산에틸=2:1):
NMR(CDCl3):δ 8.01-7.93(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 5.50(dt, J=6.5, 1.2Hz, 1H), 4.05(d, J=6.5Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.71(t, J=7.0Hz, 2H), 3.21(s, 2H), 3.12(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.74(d, J=1.2Hz, 3H).
실시예 2(3)
2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.40(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3) :δ 8.02-7.92(m, 2H), 7.48-7.35(m, 3H), 5.47(dt, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.66(t, J=7.0Hz, 2H), 3.30(d, J=8.0Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.66(d, J=1.2Hz, 3H).
실시예 2(4)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.81(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.86(d, J=8.0Hz, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 2H), 5.56-5.78(m, 2H), 4.00(d, J=3.8Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.70(t, J=7.0Hz, 2H), 3.24(d, J=5.2Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.77(t, J=7.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 2(5)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.45(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.51(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.43(d, J=1.7Hz, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.57-5.78(m, 2H), 4.00(d, J=4.0Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.69(t, J=6.9Hz, 2H), 3.24(d, J=5.6Hz, 2H), 3.16(s, 2H), 2.75(t, J=6.9Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 2(6)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.50(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.85(d, J=8.0Hz, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 2H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.44(t, J=2.0Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 2(7)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.40(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3) :δ 7.81(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.43(d, J=1.5Hz, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 4.20(t, J=2.0Hz, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.45(t, J=2.0Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 2.77(t, J=7.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 2(8)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.49(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.88(d, J=8.2Hz, 2H), 7.26(d, J=8.2Hz, 2H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.44(t, J=2.0Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.79(t, J=7.0Hz, 2H), 2.68(q, J=7.6Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 2(9)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.50(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3) :δ 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.44(t, J=2.0Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.79(t J=7.0Hz, 2H), 2.62(t, J=7.2Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.76-1.56(m, 2H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 2(10)
(2RS)-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르
TLC:Rf0.51(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.60(q, J=7.4Hz, 1H), 3.51(dt, J=16.6, 2.0Hz, 1H), 3.34(dt, J=16.6, 2.0Hz, 1H), 2.78(t,J=7.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.47(d, J=7.4Hz, 3H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2(11)
2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르
TLC:Rf0.55(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.87(d, J=8.0Hz, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 2H), 4.17(q, J=7.0Hz, 2H), 4.15(t, J=2.0Hz, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 3.42(t, J=2.0Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.28(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 2(12)
1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르
TLC:Rf0.51(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.87(d, J=8.0Hz, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 2H), 4.19(q, J=7.0Hz, 2H), 4.15(t, J=2.0Hz, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 3.35(t, J=2.0Hz, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.62(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.28(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 2(13)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·에틸에스테르
TLC:Rf0.26(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3) :δ 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 6.70(d, J=9.0Hz, 2H), 4.19(t, J=2.0Hz, 2H), 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 3.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45(t, J=2.0Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.01(s, 6H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1??28(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2(14)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3) :δ 8.73(m, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 6.52(m, 1H), 4.20(t, J=2.0Hz, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.44(t, J=2.0Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.15(s, 6H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 2(15)
2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르
TLC:Rf0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 6.71(d, J=9.0Hz, 2H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 4.16(t, J=2.0Hz, 2H), 3.75(t, J=7.2Hz, 2H), 3.42(t, J=2.0Hz, 2H), 3.01(s, 6H), 2.76(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.54(s, 6H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2(16)
1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르
TLC:Rf0.34(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 6.70(d, J=9.0Hz, 2H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 4.15(t, J=2.0Hz, 2H), 3.76(t, J=7.0Hz, 2H), 3.35(t, J=2.0Hz, 2H), 3.01(s, 6H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 2.71-2.53(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.99-1.68(m, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2(17)
2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르
TLC:Rf0.22(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.73(dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.0, 0.6Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 4.08(t, J=2.0Hz, 2H), 4.04(t, J=2.0Hz, 2H), 3.58(t, J=7.2Hz, 2H), 3.14(s, 6H), 2.61 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.57(s, 6H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2(18)
1-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르
TLC:Rf0.22(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.73(dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.0, 0.6Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 4.06(t, J=2.0Hz, 2H), 4.03(t, J=2.0Hz, 2H), 3.14(s, 6H), 2.75-2.54(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.27-2.08(m, 3H), 2.00-1.83(m, 1H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 3
2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산·메틸에스테르
참고예 7에서 제조한 화합물(1.76 g), 머캅토아세트산·메틸에스테르(0.68 ㎖)및 탄산칼륨(2.07 g)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하고, 실온에서 요도드화칼륨(83 ㎎)을 첨가하여 2시간 환류했다. 반응 혼합 용액을 실온까지 냉각 후, 냉수에 첨가하여 에테르로 추출했다. 추출액을 1N-수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(1.72 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.20(아세트산에틸:헥산=1:5);
NMR(CDCl3):δ 7.97(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.44(t, J=6.0Hz, 2H), 3.21(s, 2H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 2.61(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.75-1.35(m, 6H).
실시예 4∼실시예 4(1)
참고예 7→실시예 3과 동일한 조작을 수행하며 후술하는 본 발명의 화합물을 얻었다.
또한, 참고예 7의 출발 물질로서 하기 화합물을 이용했다.
실시예 4: 1,4-디브로모부탄 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 4(1): 1,3-디브로모프로판 및 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 4
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.32(아세트산에틸:헥산=1:3);
NMR(CDCl3): δ 7.98(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.68(t,J=7.0Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 2.64(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.70-1.60(m, 4H).
실시예 4(1)
2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산·메틸에스테르
TLC:Rf0.15(아세트산에틸:헥산=1:5);
NMR(CDCl3):δ 7.97(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.69(t, J=6.5Hz, 2H), 3.53(t, J=6.0Hz, 2H), 3.21(s, 2H), 2.76(t, J=6.5Hz, 2H), 2.70(t, J=6.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.85(m, 2H).
실시예 5
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물(270 ㎎)을 혼합 용매(10 ㎖, 메탄올:테트라히드로푸란=1:1)에 용해하고, 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액(3.75 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반했다. 반응 혼합 용액에 염산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(240 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3): δ 7.95(m, 2H), 7.50-7.40(m, 3H), 5.82(dt, J=15.0, 6.5Hz, 1H), 5.67(dt, J=15.0, 5.0Hz, 1H), 4.01(d, J=5.0Hz, 2H), 3.66(t, J=8.0Hz, 2H), 3.31(s, 2H), 3.28(d, J=6.5Hz, 2H), 2.83(t, J=8.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H).
실시예 5(1)∼실시예 5(17)
실시예 2∼실시예 2(5), 실시예 3, 실시예 4∼실시예 4(1), 실시예 2(6)∼실시예 2(9) 및 실시예 2(11)∼2(14)에서 제조한 화합물을 실시예 5와 동일하게 처리하여 후술하는 본 발명의 화합물을 얻었다.
또한, 실시예 5(10), 실시예 5(12) 및 실시예 5(13)의 화합물의 제조는, 실시예 5와 동일하게 처리하고 아세트산에틸-헥산 용매에 의한 재결정 조작을 행했다.
실시예 5(1)
2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
TLC:Rf0.32(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 8.65(br., 1H), 7.96(m, 2H), 7.50-7.40(m, 3H), 5.78(m, 1H), 5.59(m, 1H), 4.05(d, J=6.0Hz, 2H), 3.67(t, J=7.0Hz, 2H), 3.41(d,J=8.0Hz, 2H), 3.30(s, 2H), 2.83(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 5(2)
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.28(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.97(m, 2H), 7.50-7.40(m, 3H), 4.23(t, J=2.0Hz, 2H), 3.81(t, J=7.0Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.87(t, J=7.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H).
실시예 5(3)
2-((2E)-2-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
TLC:Rf0.39(클로로포름:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3):δ 7.99-7.87(m, 2H), 7.48-7.38(m, 3H), 5.52(dt, J=7.0, 1.5Hz, 1H), 4.05(d, J=7.0Hz, 2H), 3.61(t, J=8.0Hz, 2H), 3.30(s, 2H), 3.22(s, 2H), 2.79(t, J=8.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.82(d, J=1.5Hz, 3H).
실시예 5(4)
2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
TLC:Rf0.44(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98-7.86(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 5.65(t, J=8.0Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 3.63(t, J=8.0Hz, 2H), 3.36-3.24(m, 4H), 2.84(t, J=8.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.69(s, 3H).
실시예 5(5)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
TLC:Rf0.67(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3):δ 7.82(d, J=8.2Hz, 2H), 7.23(d, J=8.2Hz, 2H), 5.60-5.90(m, 2H), 4.00(d, J=5.4Hz, 2H), 3.65(t, J=8.3Hz, 2H), 3.31(s, 2H), 3.27(d, J=6.8Hz, 2H), 2.81(t, J=8.3Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 5(6)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
TLC:Rf0.59(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3):δ 7.49(dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.39(d, J=1.7Hz, 1H), 6.85(d, J=8.3Hz, 1H), 6.02(s, 2H), 5.59-5.90(m, 2H), 4.00(d, J=4.8Hz, 2H), 3.64(t, J=8.0Hz, 2H), 3.31(s, 2H), 3.27(d, J=7.0Hz, 2H), 2.80(t, J=8.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 5(7)
2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.97(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.65 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.49(t, J=6.0Hz, 2H), 3.24(s, 2H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.80-1.40(m, 6H).
실시예 5(8)
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산
TLC:Rf0.33(클로로포름:메탄올=10:1):
NMR(CDCl3):δ 8.00-7.95(m, 2H), 7.45-7.41(m, 3H), 3.63(t, J=7.5Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.74(t, J=6.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.77-1.71(m, 4H).
실시예 5(9)
2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산
TLC:Rf0.29(물:메탄올:클로로포름=1:10:100)
NMR(CDCl3):δ 7.97(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 3.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.61(t, J=6.5Hz, 2H), 3.24(s, 2H), 2.81(t, J=7.0Hz, 2H), 2.81(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.86(m, 2H).
실시예 5(10)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.43(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.25(d, J=8.0Hz, 2H), 4.23(t,J=2.0Hz, 2H), 3.81(t, J=8.0Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.86(t, J=8.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H).
실시예 5(11)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.39(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.52(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.42(d, J=1.5Hz, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.03(s, 2H), 4.22(t, J=2.0Hz, 2H), 3.80(t, J=8.0Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.84(t, J=8.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 5(12)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.43(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.87(d, J=8.0Hz, 2H), 7.27(d, J=8.0Hz, 2H), 4.23 (t, J=2.0Hz, 2H), 3.81(t, J=8.0Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.86(t, J=8.0Hz, 2H), 2.69(q, J=7.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.26(t, J=7.5Hz,3H).
실시예 5(13)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.43(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(CDCl3):δ 7.87(d, J=8.0Hz, 2H), 7.25(d, J=8.0Hz, 2H), 4.23(t, J=2.0Hz, 2H), 3.81(t, J=8.0Hz, 2H), 3.48(t, J=2.0Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 2.86(t, J=8.0Hz, 2H), 2.62(t, J=7.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.66(m, 2H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 5(14)
2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산
TLC:Rf0.30(메탄올:클로로포름=1:50);
NMR(CDCl3):δ 7.84(d, J=8.5Hz, 2H), 7.22(d, J=8.5Hz, 2H), 4.21(t,J=2.0Hz, 2H), 3.88(t, J=7.0Hz, 2H), 3.45 (t, J=2.0Hz, 2H), 2.89(t, J=7.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.60(s, 6H).
실시예 5(15)
1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산
TLC:Rf0.26(메탄올:클로로포름=1:50);
NMR(CDCl3):δ 7.85(d, J=8.5Hz, 2H), 7.24(d, J=8.5Hz, 2H), 4.20(t, J=2.0Hz, 2H), 3.88(t, J=8.5Hz, 2H), 3.38(t, J=2.0Hz, 2H), 2.89(t, J=8.5Hz, 2H), 2.74(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.30-1.80(m, 4H).
실시예 5(16)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.58(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.82(d, J=9.0Hz, 2H), 6.70(d, J=9.0Hz, 2H), 4.22(t,J=2.0Hz, 2H), 3.80(t, J=8.4Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.03(s, 6H), 2.84(t, J=8.4Hz, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 5(17)
2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산
TLC:Rf0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.73(d, J=2.5Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 6.54(d, J=9.0Hz, 1H), 4.22(t, J=2.0Hz, 2H), 3.80(t, J=8.2Hz, 2H), 3.47(t, J=2.0Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.15(s, 6H), 2.84(t, J=8.2Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 6
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염
실시예 5에서 제조한 화합물(208 ㎎)을 디옥산(5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1N-수산화나트륨 수용액(0.60 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응 혼합 용액을 동결 건조하여 하기 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(192 ㎎)을 얻었다.
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(DMSO-d6):δ 7.90(m, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 5.63(dt, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.51(dt, J=15.0, 4.5Hz, 1H), 3.91(d, J=4.5Hz, 2H), 3.59(t, J=7.0Hz, 2H), 3.09(d, J=6.0Hz, 2H), 2.83(s, 2H), 2.69(t, J=7.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 6(1)∼실시예 6(8)
실시예 5(1)∼실시예 5(2) 및 실시예 5(4)∼실시예 5(9)에서 제조한 화합물을 실시예 6과 동일하게 처리하여 후술하는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(DMSO-d6):δ 7.90(m, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 5.65-5.40(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.61(t, J=7.0Hz, 2H), 3.18(m, 2H), 2.86(s, 2H), 2.70(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 6(2)
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6):δ 7.87-7.92(m, 2H), 7.46-7.51(m, 3H), 4.16(t, J=2.0Hz, 2H), 3.66(t, J=6.8Hz, 2H), 3.38(t, J=2.0Hz, 2H), 3.05(s, 2H), 2.71(t, J=6.8Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 6(3)
2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.44(클로로포름:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98-7.84(m, 2H), 7.42-7.29(m, 3H), 5.44(t, J=7.5Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.57(t, J=7.0Hz, 2H), 3.18(s, 2H), 3.13(d, J=7.5Hz, 2H), 2.71(t, J=7.0Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 6(4)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(2DMSO-d6):δ 7.78(d, J=8.0Hz, 2H), 7.29(d, J=8.0Hz, 2H), 5.46-5.70(m, 2H), 3.91(d, J=4.2Hz, 2H), 3.58(t, J=7.0Hz, 2H), 3.10(d, J=5.4Hz, 2H), 2.86(s, 2H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H).
실시예 6(5)
2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(DMSO-d6):δ 7.42(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.34(d, J=1.7Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 6.09(s, 2H), 5.46-5.70(m, 2H), 3.91(d, J=2.8Hz, 2H), 3.57(t, J=7.0Hz, 2H), 3.10(d, J=5.6Hz, 2H), 2.86(s, 2H), 2.66(t, J=7.0Hz, 2H), 2.29(s, 3H).
실시예 6(6)
2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(DMSO-d6):δ 7.90(m, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 3.59(t, J=7.0Hz, 2H), 3.38(t, J=6.0Hz, 2H), 2.89(s, 2H), 2.69(t, J=7.0Hz, 2H), 2.45(t, J=7.5Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.60-1.20(m, 6H).
실시예 6(7)
2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.33(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(DMSO-d6):δ 7.90(m, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 3.59(t, J=7.0Hz, 2H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 2.88(s, 2H), 2.69(t, J=7.0Hz, 2H), 2.46(t, J=6.5Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.65-1.40(m, 4H).
실시예 6(8)
2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산·나트륨염
TLC:Rf0.29(물:메탄올:클로로포름=1:10:100);
NMR(DMSO-d6):δ 7.90(m, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 3.59 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.45(t, J=6.5Hz, 2H), 2.91(s, 2H), 2.69(t, J=7.0Hz, 2H), 2.50(t, J=7.0Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.70(m, 2H).
실시예 7
(2RS)-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·나트륨염
실시예 2(10)에서 제조한 화합물을 실시예 5→실시예 6과 동일하게 처리하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC:Rf0.55(아세트산에틸);
NMR(CD3OD):δ 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 4.17(t, J=2.0Hz, 2H), 3.75(t, J=6.6Hz, 2H), 3.51(q, J=7.0Hz, 1H), 3.41-3.35(t, J=2.0Hz, 2H), 2.76(t, J=6.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.41(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 8
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐설피노)아세트산
실시예 5(10)에서 제조한 화합물(1.002 g)의 THF(200 ㎖) 용액에 0℃로 옥손(등록 상표)(1.029 g)의 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 20분간 교반했다. 반응 용액을 냉수에 가하고 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→20:1→클로로포름:메탄올:물=4:1:0.1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.5994 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.20(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.3);
NMR(CDCl3):δ 7.82(d, J=7.8Hz, 2H), 7.21(d, J=7.8Hz, 2H), 4.18(m, 2H), 3.64-3.98(m, 6H), 2.76(t, J=6.9Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 9
2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐설포닐)아세트산
실시예 5(10)에서 제조한 화합물(1.000 g)의 THF(20 ㎖) 용액에 0℃에서 옥손(등록 상표)(3.421 g)의 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응 용액을 냉수에 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.678 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.58(클로로포름:메탄올:아세트산=50:20:1);
NMR(CDCl3):δ 7.86(d, J=8.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 2H), 4.22-4.26(m, 6H), 3.76(t, J=8.1Hz, 2H), 2.85(t, J=8.1Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 2.35(s, 3H).
참고예 8
5-헥신산(3-메틸옥세탄-3-일)메틸에스테르
5-헥신산(10.0 g) 및 3-메틸-3-옥세탄메탄올(10.0 g)의 염화메틸렌(50 ㎖) 용액에 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(20.5 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.09 g)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반했다. 반응 용액을 냉수에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(16.7 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.38(n-헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 4.52(d, J=6.0Hz, 2H), 4.42(d, J=6.0Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 2.52(t, J=7.0Hz, 2H), 2.29(dt, J=2.6, 7.0Hz, 2H), 1.98(dt, J=2.6Hz, 1H), 1.87(tt, J=7.0, 7.0Hz, 2H), 1.34(s, 3H).
참고예 9
1-(4-메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-헥신
참고예 8에서 제조한 화합물(16.7 g)의 염화메틸렌(200 ㎖) 용액에 -20℃에서 3불화붕소 디에틸에테르착물(2.6 ㎖)을 가하여 0℃에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 트리에틸아민(11.85 ㎖)을 첨가하여 규조토(셀라이트: 등록 상표)로 여과했다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 트리에틸아민-염화메틸렌)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(14.7 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.58(n-헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ:3.89(s, 6H), 2.22(dt, J=2.7, 6.6Hz, 2H), 1.93(dt, J=2.7Hz, 1H), 1.60-1.84(m, 4H), 0.80(s, 3H).
참고예 10
6-(4-메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-헥신-l-올
참고예 9에서 제조한 화합물(7.58 g)의 THF(70 ㎖) 용액에 -78℃에서 1.6 M의 N-부틸리튬헥산 용액(26.6 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분간 교반했다. 반응 용액에 파라포름알데히드(1.93 g)를 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 냉수에 부어 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1, 1% 트리에틸아민 함유)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.21 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ:4.22(t, J=2.2Hz, 2H), 3.89(s, 6H), 2.25(dt, J=7.0, 2.2Hz, 2H), 1.55-1.83(m, 4H), 0.80(s, 3H).
참고예 11
1-요오드-6-(4-메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-헥신
참고예 10에서 제조한 화합물(6.21 g)의 벤젠(130 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀(9.36 ㎖) 및 이미다졸(2.17 g)을 첨가했다. 빙냉하에서 혼합물에 요오드(8.36 g)를 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응 용액을 세라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=25:1→5:1, 1% 트리에틸아민 함유)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.90 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.62(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ:3.89(s, 6H), 3.69(t, J=2.4Hz, 2H), 2.23(tt, J=6.8, 2.4Hz, 2H), 1.57-1.80(m, 4H), 0.80(s, 3H).
참고예 12
1-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-6-(4-메틸-2.6, 7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-헥신
2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에탄올(0.65 g)을 THF/ DMF(1:1) 혼합 용매(14 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에서 혼합 용액에 수소화나트륨 (0.116 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 참고예 11에서 제조한 화합물(0.93 g)의 THF(7 ㎖) 용액을 가하여 실온에서 6시간, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 냉수(트리에틸아민 3 ㎖ 함유)에 부어 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.393 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.39(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ:7.52(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.44(d, J=1.6Hz, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 4.12(t, J=2.2Hz, 2H), 3.88(s, 6H), 3.74(t, J=7.0Hz, 2H), 2.76(t J=7.0Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.24(tt, J=6.8, 2.2Hz, 2H), 1.60-1.83(m, 4H), 0.79(s, 3H).
실시예 10
7-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-5-헵틴산
참고예 12에서 제조한 화합물(0.393 g)을 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 1M 염산(2.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 다시 빙냉하고 그 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(3.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 냉수에 붓고 디에틸에테르로 역추출했다. 염산으로 수층을 산성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.276 g)을 얻었다.
TLC:Rf0.39(클로로포름:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3):δ:7.51(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.42(d, J=1.6Hz, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.02(s, 2H), 4.16(t, J=2.1Hz, 2H), 3.78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.6Hz, 2H), 2.49(t, J=6.5Hz, 2H), 2.37(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.90(tt, J=6.5, 6.2Hz, 2H).
실시예 11
7-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-5-헵틴산
2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올을 이용하고, 참고예 12→실시예 10과 동일하게 처리하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf0.38(클로로포름:메탄올=15:1);
NMR(CDCl3):δ 7.85(d, J=8.2Hz, 2H), 7.24(d, J=8.2Hz, 2H), 4.16(t, J=2.1Hz, 2H), 3.79(t, J=7.8Hz, 2H), 2.83(t, J=7.8Hz, 2H), 2.49(t, J=6.5Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.37(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.89(tt, J=6.5, 6.5Hz, 2H).
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법으로 혼합한 후 타정(打錠)하여 1정 중에 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
… 10.0 g
·섬유소 글리콜산 칼슘(붕괴제) … 0.2 g
·스테아린산 마그네슘(윤활제) … 0.1 g
·미결정셀룰로오스 … 9.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법으로 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법으로 멸균하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하여 통상적인 방법으로 동결 건조하여 1 앰플 중 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산
… 2.0 g
·만니트 … 5.0 g
·증류수 …500 ㎖
[효과]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 산부가염 및 이들의 수화물은 PPAR 수용체를 제어하는 작용을 가지고 있고, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심장질환 등의 예방 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소제, 당뇨병이나 증후군 X의 위험 인자 경감제로서의 응용이 기대된다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 이들의 비독성염, 이들의 산부가염 및 이들의 수화물은 특히 PPARα 작동물질 작용 및/또는 PPARγ 작동물질 작용을 가지고 있기 때문에, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X,고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증 등의 예방 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승 작용, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소 작용, 그리고 동맥 경화 진전 억제나 그 치료, 또한 비만 억제 효과가 기대되고, 혈당 강하제로서 당뇨병의 치료나 예방, 고혈압의 개선, 증후군 X의 리스크 펙터 경감이나 허혈성 심질환의 발증 예방제로서의 응용이 기대된다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것으로 생각된다.
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 그의 비독성 염, 산부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적에서 이용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 한번에 1 ㎎에서 1000 ㎎의 범위에서 하루 일회에서 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 한번에 0.1 ㎎에서 100 ㎎의 범위에서 하루 일회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해서 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제, 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질캡슐 및 연질캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로 두거나, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리든, 메터규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여 통상의 방법으로 제제화하여 이용한다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2층 이상으로 피복하고 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제학적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 이용시 용제에용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용한다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 혼합물을 이용한다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법으로 제조 및 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 것과 같은 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.

Claims (9)

  1. 하기 학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물:
    화학식 I
    상기 식 중
    A1은 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
    A2는 C2∼8 알킬렌기, C3∼8 알케닐렌기 또는 C3∼8 알키닐렌기를 나타내며,
    E1은 -O-기 또는 -S-기를 나타내고,
    E2는 -CH2-기, -O-기 또는 -S(O)m-기를 나타내며,
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    n개의 R1은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기, C1∼4 알킬티오기, 니트로기, NR7R8기(상기 기 중, R7및 R8은 각각 독립하여 C1∼4 알킬기를 나타냄), 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸옥시기, 탄소환 또는 헤테로환(탄소환 및 헤테로환은 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내며,
    R2는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기, C1∼4 알킬티오기, 니트로기, NR7R8기(상기 기 중, R7및 R8은 각각 독립하여 C1∼4 알킬기를 나타냄), 시아노기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸옥시기를 나타내고,
    R3및 R4는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내거나, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 시클로알킬렌기를 나타내며,
    R5는 -COOR9기(상기 기 중, R9는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄) 또는 카르복실산과 등가인 헤테로환을 나타내고,
    및
    는 각각 독립하여 탄소환 또는 헤테로환을 나타내며,
    n은 1∼3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Cyc1이
    또는
    인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, A2가 C3∼8 알키닐렌기인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서. R5가 -COOR9기(상기 기 중, R9는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 -COOR9기(상기 기 중, R9는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)이고, A2가 C3∼8 알키닐렌기이며, Cycl이
    인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (2) 2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (3) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (4) 2-((2E)-2-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (5) 2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (6) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (7) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (8) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (9) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (10) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (11) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (12) (2RS)-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·메틸에스테르,
    (13) 2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르,
    (14) 1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르,
    (15) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·에틸에스테르,
    (16) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)- 2-부티닐티오)아세트산·메틸에스테르,
    (17) 2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)- 2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르,
    (18) 1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르,
    (19) 2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·에틸에스테르,
    (20) 1-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)- 2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산·에틸에스테르,
    (21) 2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산·메틸에스테르,
    (22) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산·메틸에스테르,
    (23) 2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산·메틸에스테르,
    (24) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (25) 2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (26) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (27) 2-((2E)-2-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (28) 2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (29) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (30) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산,
    (31) 2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산,
    (32) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산,
    (33) 2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산,
    (34) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (35) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (36) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (37) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-프로필페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (38) 2-메틸-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산,
    (39) 1-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)시클로부탄카르복실산,
    (40) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (41) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산,
    (42) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염,
    (43) 2-((2Z)-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염,
    (44) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)아세트산·나트륨염,
    (45) 2-((2E)-3-메틸-4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염,
    (46) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염,
    (47) 2-((2E)-4-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부테닐티오)아세트산·나트륨염,
    (48) 2-(5-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)펜틸티오)아세트산·나트륨염,
    (49) 2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)부틸티오)아세트산·나트륨염,
    (50) 2-(3-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)프로필티오)아세트산·나트륨염,
    (51) (2RS)-2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐티오)프로판산·나트륨염,
    (52) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐설피노)아세트산,
    (53) 2-(4-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2-부티닐설포닐)아세트산,
    (54) 7-(2-(5-메틸-2-(1,3-디옥사인단-5-일)옥사졸-4-일)에톡시)-5-헵틴산,또는
    (55) 7-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-5-헵틴산,
  7. 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제.
  8. 제7항에 있어서, 제어 작용이 α형 작동물질 및/또는 γ형 작동물질인 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 제어제.
  9. 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, 증후군 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백질혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심장질환 등의 예방 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤 감소제, 당뇨병이나 증후군 X의 위험 인자 경감제.
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