CN105377267A - 依帕列净的治疗用途 - Google Patents
依帕列净的治疗用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105377267A CN105377267A CN201480031563.5A CN201480031563A CN105377267A CN 105377267 A CN105377267 A CN 105377267A CN 201480031563 A CN201480031563 A CN 201480031563A CN 105377267 A CN105377267 A CN 105377267A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- palie
- type
- clean
- egfr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 12
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 title description 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 title description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 132
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 124
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 67
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 61
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 56
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 47
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 47
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 45
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 40
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 32
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims 15
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 41
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 96
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 96
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 95
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 95
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 73
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 69
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 68
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 68
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 29
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 27
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 23
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 22
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 20
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 20
- 238000011160 research Methods 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 14
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 14
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 14
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 14
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 13
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 13
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 9
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 9
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 9
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 9
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 8
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 7
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 7
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 5
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 5
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 5
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 5
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 4
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 4
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033240 Progressive symmetric erythrokeratodermia Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N phloridzosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 2
- 235000019139 phlorizin Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- HPWIKAVXRHCHPE-BQAIUKQQSA-N CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 HPWIKAVXRHCHPE-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101100393023 Crocus sativus GLT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716695 Homo sapiens Solute carrier family 5 member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001135589 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126902 Phlorizin Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020883 Solute carrier family 5 member 4 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033138 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 22 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000005735 Water intoxication Diseases 0.000 description 1
- 102000004248 Zinc Transporter 8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000702 Zinc Transporter 8 Proteins 0.000 description 1
- GZVVFRPIDHZXNG-UHFFFAOYSA-N [K].[K].[K].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O Chemical compound [K].[K].[K].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O GZVVFRPIDHZXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 208000015669 capillary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 108010049074 hemoglobin B Proteins 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940084921 micronized glyburide Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N nonylsulfonylurea Chemical compound CCCCCCCCCS(=O)(=O)NC(N)=O BNYHRGTXRPWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940044115 phlorhizin Drugs 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 1
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 1
- 230000036514 plasma sodium concentration Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000007945 pressed coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940121377 sodium-glucose co-transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- -1 suspensoid Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及用于在肾损伤或慢性肾病(CKD)患者中治疗和/或预防代谢障碍,例如1型或2型糖尿病或前驱糖尿病的具体SGLT-2抑制剂。
Description
发明技术领域
本发明涉及用于在肾损伤或慢性肾病(CKD)患者中治疗和/或预防代谢障碍,例如2型或1型糖尿病或前驱糖尿病的具体SGLT-2抑制剂。
发明背景
糖尿病是一种主要公共健康问题,预期其在世界范围内的患病率截至2030年将达到5.52亿人。2型糖尿病(T2DM)占所有糖尿病病例的90%。大多数T2DM治疗药物通过胰岛素依赖性机制起效;作为T2DM特征的β细胞功能的进行性损失意味着大多数T2DM患者最终需要多重治疗以维持血糖控制。
肾病是糖尿病患者中血糖控制不良的公知确认的并发症。据估计,10-36%的T2DM患者具有一定程度的肾损伤,且慢性肾病(CKD)存在于约40%的糖尿病患者中。CKD已被分为5期,其中1期是具有≥90的正常GFR(mL/min/1.73m2)的肾损伤;2期是具有轻度GFR降低(GFR60-89)的肾损伤;3期是GFR中度降低(GFR30-59);4期是GFR重度降低(GFR15-29);且5期是肾衰竭(GFR<15或透析)。
多种抗糖尿病药物的应用在肾损伤患者中受到限制。由于蓄积和乳酸中毒风险,肾功能不全患者中忌用二甲双胍。胰岛素促分泌素在肾损伤患者中被建议谨慎应用。DPP-4抑制剂沙格列汀、西他列汀和维格列汀(但非利格列汀)主要通过肾排泄,因此在晚期慢性肾病患者中需要减少剂量。
因此,存在对于用于在肾损伤或慢性肾病(CKD)患者中治疗代谢障碍如2型糖尿病的方法、药物和药物组合物的需求。
发明概述
本发明涉及用于在肾损伤或慢性肾病(CKD)患者中治疗和/或预防代谢障碍例如2型糖尿病的具体SGLT-2抑制剂,尤其是依帕列净(empagliflozin)。
因此,在一个实施方式中,本发明提供了用于在一种或多种以下方法中使用依帕列净的方法:
-预防、延迟或治疗代谢障碍或减缓其进展,所述代谢障碍选自由以下构成的组:2型糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征;或
-延迟或治疗前驱糖尿病或减缓其进展;或
-预防、延迟或治疗2型糖尿病的发作或减缓其进展;或
-改善血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c;或
-预防、减缓、延迟或逆转糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素抵抗或代谢综合征进展为2型糖尿病;或
-预防、延迟或治疗选自由以下构成的组的病症或障碍或减缓其进展:糖尿病并发症例如白内障和微血管及大血管疾病,例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱和血管再狭窄;或
-减少体重和/或体脂,或预防体重和/或体脂增加,或促使体重和/或体脂减少;或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退,和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞的功能,和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能;或
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪,尤其是肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症;或
-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗;
该方法用于肾损伤或慢性肾病(CDK)患者中,尤其是具有轻度或中度肾损伤的患者。
在一个实施方式中,所述方法包括治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病。在一个实施方式中,所述方法包括改善前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中的血糖控制。
因此,在一个实施方式中,本发明提供了在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤。在一个实施方式中,所述患者具有中度A肾损伤。在一个实施方式中,所述患者具有中度B肾损伤。
在一个实施方式中,本发明另外提供了用于在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤。在一个实施方式中,所述患者具有中度A肾损伤。在一个实施方式中,所述患者具有中度B肾损伤。
在一个实施方式中,本发明另外提供了在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有3期慢性肾病(CKD)。在一个实施方式中,所述患者具有3A期慢性肾病(CKD)。在一个实施方式中,所述患者具有3B期慢性肾病(CKD)。
在一个实施方式中,本发明另外提供了用于在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有3期慢性肾病(CKD)。在一个实施方式中,所述患者具有3A期慢性肾病(CKD)。在一个实施方式中,所述患者具有3B期慢性肾病(CKD)。
在一个实施方式中,本发明另外提供了治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病或在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括:
a)评估患者的肾功能;
b)采用依帕列净治疗具有中度肾损伤的患者,但不采用依帕列净治疗具有重度肾损伤或肾衰竭的患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括采用依帕列净治疗具有轻度肾损伤或正常肾功能的患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种方法,其包括:
a)识别存在2型糖尿病治疗需求的患者;
b)评估所述患者的肾功能;
c)采用依帕列净治疗具有中度肾损伤的患者,但不采用依帕列净治疗具有重度肾损伤或肾衰竭的患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括采用依帕列净治疗具有轻度肾损伤或正常肾功能的患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病或在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括:
a)评估所述患者的肾功能;
b)采用依帕列净治疗具有中度A肾损伤的患者,但不采用依帕列净治疗具有中度B肾损伤、重度肾损伤或肾衰竭的患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括采用依帕列净治疗具有轻度肾损伤或正常肾功能的患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种方法,其包括:
a)识别存在2型糖尿病治疗需求的患者;
b)评估所述患者的肾功能;
c)采用依帕列净治疗具有中度A肾损伤的患者,但不采用依帕列净治疗具有中度B肾损伤、重度肾损伤或肾衰竭的患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括采用依帕列净治疗具有轻度肾损伤或正常肾功能的患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的肾小球滤过率(eGFR);
b)若所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2,则给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,若所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。在一个实施方式中,所述方法另外包括若患者的eGFR降至低于30ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。在一个实施方式中,若所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。在一个实施方式中,所述方法另外包括若患者的eGFR降至低于45ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种方法,其包括:
a)评估所述患者的肾功能;
b)给药依帕列净至所述患者;
c)若所述患者的eGFR降至低于30ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。
在一个实施方式中,若所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种方法,其包括:
a)评估所述患者的肾功能;
b)给药依帕列净至所述患者;
c)若所述患者的eGFR降至低于45ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。
在一个实施方式中,若所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
b)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括若所述患者的eGFR降至低于30ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
b)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,所述方法另外包括若所述患者的eGFR降至低于45ml/min/1.73m2,则停药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了在具有≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2的估算肾小球滤过率(eGFR)的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)
b)测量依帕列净用于在所述患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的功效;并
c)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,所述患者具有≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2的肾小球滤过率(eGFR)。依帕列净的功效例如通过测定所述患者中游离血糖(FPG)的%HbA1c而测量。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2;
c)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗2型糖尿病有效而在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者选择包含给药依帕列净的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗;并
d)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,步骤b)包括测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,步骤b)包括测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别存在血糖控制改善需求的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者;
b)测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2;
c)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效而在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者选择包含给药依帕列净的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗;并
d)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,步骤b)包括测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,步骤b)包括测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
c)测定所述患者的eGFR为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
d)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗2型糖尿病有效而在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者给予包括使用依帕列净的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗的处方;并
e)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测定所述患者的eGFR为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
c)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗2型糖尿病有效,但在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中可能缺乏效力的认识,选择依帕列净作为治疗;
d)给药包含依帕列净的药物组合物至所述患者;
e)测定采用所述药物组合物治疗期间所述患者的eGFR已降至低于30ml/min/1.73m2;并
f)基于依帕列净在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中可能缺乏效力的认识,停止采用所述药物组合物治疗所述患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
c)测定所述患者的eGFR为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
d)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗2型糖尿病有效而在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者给予包括使用依帕列净的2型糖尿病治疗的处方;并
e)指导所述患者自我给药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)采用不包含使用依帕列净的第一治疗方案治疗所述患者;
c)测定所述第一治疗方案未在所述患者中提供充足的血糖控制;
d)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
e)测定所述患者的eGFR为≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
f)基于依帕列净在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效而在eGFR<30ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者处方包括使用依帕列净的替代治疗方案;
g)指导所述患者每日给药依帕列净作为所述替代治疗方案的一部分;并
h)确认相比于第一治疗方案,所述替代治疗方案改善了所述患者的血糖控制。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测定所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
c)基于依帕列净在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效而在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者选择包含依帕列净的2型糖尿病治疗;并
d)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
c)测定所述患者的eGFR为≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
d)基于依帕列净在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中治疗2型糖尿病有效而在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者给予包括使用依帕列净的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗的处方;并
e)给药依帕列净至所述患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测定所述患者的eGFR为≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
c)基于依帕列净在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效,但在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中可能缺乏效力的认识,针对所述患者选择依帕列净作为治疗;
d)给药包含依帕列净的药物组合物至所述患者;
e)测定采用所述药物组合物治疗期间所述患者的eGFR已降至低于45ml/min/1.73m2;并
f)基于依帕列净在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中可能缺乏效力的认识,停止采用所述药物组合物治疗所述患者。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
c)测定所述患者的eGFR为≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
d)基于依帕列净在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效而在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者给予包括使用依帕列净的2型糖尿病治疗的处方;并
e)指导所述患者自我给药依帕列净。
在一个实施方式中,本发明另外提供了一种治疗方法,其包括:
a)识别患者存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的治疗需求;
b)采用不包含使用依帕列净的第一治疗方案治疗所述患者;
c)测定所述第一治疗方案未在所述患者中提供充足的血糖控制;
d)测量所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR);
e)测定所述患者的eGFR为≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2;
f)基于依帕列净在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病有效而在eGFR<45ml/min/1.73m2的患者中无效的认识,针对所述患者给予包括使用依帕列净的替代治疗方法处方;
g)指导所述患者每日给药依帕列净作为所述替代治疗方案的一部分;并
h)确认相比于第一治疗方案,所述替代治疗方案改善了所述患者的血糖控制。
在一个实施方式中,在任一以上方法中以药物组合物(例如片剂)的形式给药依帕列净。在一个实施方式中,所述药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。在一个实施方式中,依帕列净为每天一次给药。
在一个实施方式中,本发明另外提供了在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2,所述方法包括给药包含依帕列净的药物组合物至所述患者。在一个实施方式中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,本发明另外提供了在具有中度肾损伤的2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其包括给药包含依帕列净的药物组合物至所述患者。在一个实施方式中,所述患者具有中度A肾(CKD3A期)损伤。在一个实施方式中,所述患者具有中度B肾(CKD3B期)损伤。在一个实施方式中,药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。在一个实施方式中,依帕列净为每天一次给药。
在一个实施方式中,本发明另外提供了依帕列净,其用于在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,本发明另外提供了包含依帕列净的药物组合物,其用于在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,本发明另外提供了依帕列净,其用于在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,本发明另外提供了包含依帕列净的药物组合物,其用于在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2。
在一个实施方式中,在以上依帕列净或药物组合物的任意用途中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。在一个实施方式中,所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
在一个实施方式中,本发明另外提供了依帕列净,其用于在具有中度肾损伤的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病。在一个实施方式中,本发明提供了包含依帕列净的药物组合物,其用于在具有中度肾损伤的患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病。在一个实施方式中,本发明提供了依帕列净,其用于在具有中度肾损伤的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制。在一个实施方式中,本发明提供了包含依帕列净的药物组合物,其用于在具有中度肾损伤的前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制。
在一个实施方式中,在以上依帕列净或药物组合物的任意用途中,所述患者具有中度A肾损伤或具有中度B肾损伤。在一个实施方式中,所述应用是作为饮食和运动的辅助。在一个实施方式中,所述患者是成人患者。在一个实施方式中,所述应用是每天一次。在一个实施方式中,所述应用是10mg或25mg,每天一次。
在本发明的另一方面中,依帕列净为口服给药,例如每日总量为10mg或25mg。在一个实施方式中,依帕列净以包含10mg或25mg依帕列净的药物组合物的形式给药,例如为片剂形式。
在本发明的一个方面中,在本文所公开的方法或用途中,患者是2型糖尿病患者、治疗2型糖尿病的患者、诊断具有2型糖尿病的患者或存在2型糖尿病治疗需求的患者。在一个方面中,患者是前驱糖尿病患者。
在本发明的另一方面中,在如本文所述的方法或用途中,依帕列净以每天10mg的起始剂量给药至患者,例如给药至如本文所述的患者。在一个方面中,依帕列净的剂量增加至每天25mg,例如若所述患者需要额外的血糖控制时。因此,在另一方面中,本发明提供了一种如本文所述的方法或用途,其包括a)每天给药10mg依帕列净至患者,b)确定所述患者需要额外的血糖控制,和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至患者,b)确定所述患者需要额外的血糖控制,和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。
在本发明的另一方面中,在本文所述的方法或用途中,依帕列净以每天10mg的起始剂量给药至患者,例如给药至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者或eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者。在一个方面中,在所述方法或用途中,所述剂量增加至每天25mg,例如若所述患者需要额外的血糖控制时。在一个方面中,在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中、在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中或在eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,依帕列净的剂量增加至每天25mg。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者和b)在eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者中增加给药至所述患者的依帕列净的剂量至每天25mg。在一个方面中,步骤a)中的所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2、和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在一个方面中,步骤b)另外包括确定所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者,和b)在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中增加给药至所述患者的依帕列净的剂量至每天25mg。在一个方面中,步骤a)中的所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2、和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在一个方面中,步骤b)另外包括确定所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者,和b)在eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中增加给药至所述患者的依帕列净的剂量至每天25mg。在一个方面中,步骤a)中的所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥60ml/min/1.73m2、和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在一个方面中,步骤b)另外包括确定所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者,和b)在eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者中增加给药至所述患者的依帕列净的剂量至每天25mg。在一个方面中,步骤a)中的所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2、和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在一个方面中,步骤b)另外包括确定所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者,和b)在eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中增加给药至所述患者的依帕列净的剂量至每天25mg。在一个方面中,步骤a)中的所述患者需要额外的血糖控制。
在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥60ml/min/1.73m2、和c)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在一个方面中,步骤b)另外包括确定所述患者需要额外的血糖控制。
在另一实施方式中,在本文所述方法或用途中,以每天10mg的剂量给药依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者,且若所述患者的eGFR降至≥30至<60ml/min/1.73m2或降至≥45至<60ml/min/1.73m2,继续给药所述患者每天10mg剂量的依帕列净。因此,在一个方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥30至<60ml/min/1.73m2、和c)继续每天给药10mg依帕列净至所述患者。在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)测定所述患者的eGFR≥45至<60ml/min/1.73m2、和c)继续每天给药10mg依帕列净至所述患者。
在另一实施方式中,在本文所述方法或用途中,以每天10mg的起始剂量给药依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者,且所述依帕列净剂量增加至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时,且若所述患者的eGFR降至≥30至<60ml/min/1.73m2或降至≥45至<60ml/min/1.73m2,给药至所述患者的依帕列净剂量维持在每天25mg剂量。因此,在一个方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)增加给药至所述患者的依帕列净剂量至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时、c)测定所述患者的eGFR≥30至<60ml/min/1.73m2、和d)每天给药25mg依帕列净至所述患者。在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)增加给药至所述患者的依帕列净剂量至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时、c)测定所述患者的eGFR≥45至<60ml/min/1.73m2、和d)每天给药25mg依帕列净至所述患者。
在另一实施方式中,在本文所述方法或用途中,以每天10mg的起始剂量给药依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者,所述依帕列净剂量增加至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时,且若所述患者的eGFR降至≥30至<60ml/min/1.73m2或降至≥45至<60ml/min/1.73m2,给药至所述患者的依帕列净剂量降至每天10mg剂量。因此,在一个方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)增加给药至所述患者的依帕列净剂量至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时、c)测定所述患者的eGFR≥30至<60ml/min/1.73m2、和d)每天给药10mg依帕列净至所述患者。在另一方面中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,所述方法包括a)每天给药10mg依帕列净至eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者、b)增加给药至所述患者的依帕列净剂量至每天25mg,例如若患者需要额外的血糖控制时、c)测定所述患者的eGFR≥45至<60ml/min/1.73m2、和d)每天给药10mg依帕列净至所述患者。
在一个方面中,在上述任一方法或用途中,依帕列净为每天一次给药至患者,即,例如每天一次给药10mg或25mg依帕列净至患者。
在本发明的一个方面中,伴随一种或多种其它抗糖尿病物质给药依帕列净。在一个实施方式中,其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPARα-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物及DPP-4抑制剂。在一个方面中,本发明包括联合二甲双胍和/或DPP-4抑制剂(例如利格列汀)给药依帕列净。
本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物,其用作本文所述任一方法中的药物。
本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物,其用于治疗本文所述的任一疾病或病症。
本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物,其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。
定义
根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”是指根据本发明的SGLT2抑制剂。“活性成分”有时在本文中也被称为“活性物质”。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方,如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”或“肥胖的”等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义,术语肥胖可如下分类:术语“I级肥胖”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症;术语“II级肥胖”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症;术语“III级肥胖”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
肥胖症尤其包括外源性肥胖、高胰岛素血症肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖症、原生质减少性肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上体肥胖、营养性肥胖、性腺功能减退性肥胖、向心性肥胖、内脏肥胖、腹部肥胖。
术语“内脏肥胖”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及前驱糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japaneseethnicity)或日本患者而言,腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见,日本代谢综合征诊断调查委员会)。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围,即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围,即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围,尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dL(即5.6至6.9mmol/l)范围内,尤其大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的病症。具有“正常空腹葡萄糖”的个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl,即小于5.6mmol/l。
术语“糖耐量受损”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时,每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。具有“正常葡萄糖耐受性”的个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dL(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素水平超过对葡萄糖负载的正常反应以保持正常血糖状态的状态(FordES等人,JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%,则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimalmodel),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间,在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度,且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区分肝胰岛素抵抗和外周胰岛素抵抗。
此外,可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量测定胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人,DiabetesCare2001;24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)及正常血糖钳夹研究。此外,作为胰岛素敏感性的潜在替代品,可监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。通过用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分来估算胰岛素抵抗(GalvinP等人,DiabetMed1992;9:921-8):
HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的,将胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
通常,在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地,使用例如患者的甘油三酯浓度,因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在显著相关。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体:1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或2型糖尿病。
具有发展IGT或IFG或2型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗,则此为出现前驱糖尿病的强力指示。因此,为了保持葡萄糖稳态,该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素,否则将导致任何临床症状。
通用术语“前驱糖尿病”指的是糖耐量正常(NGT)和明显的2型糖尿病(T2DM)之间的一个中间阶段,也被称为中间高血糖。因此,它代表着3类个体,仅葡萄糖耐量降低(IGT)个体、仅空腹血糖受损(IFG)个体或IGT合并IFG个体。IGT和IFG通常有不同的病理生理学病因,但患者中也存在二者混合病症特征。因此,在本发明上下文中,经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是诊断为IGT、或IFG、或IGT和IFG的个体。根据美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation(ADA))的定义且在本发明上下文中,经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是:
a)空腹血糖(FPG)浓度<100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]和口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且<200mg/dL(即,IGT);或
b)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且<126mg/dL,并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度<140mg/dL(即,IFG);或
c)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且<126mg/dL,并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且<200mg/dL(即,IGT和IFG)。
患有“前驱糖尿病”的患者是倾向于发展2型糖尿病的个体。前驱糖尿病扩展了IGT的定义,使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人,Diabetes2003;52:1475-1484)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在共同发布的题为“2型糖尿病的防止或延迟(ThePreventionorDelayofType2Diabetes)”的状况报告中阐述鉴别前驱糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(DiabetesCare2002;25:742-749)。
研究胰腺β细胞功能的方法与以上关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似:可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌,或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人,EurJClinInvest2001,31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“1型糖尿病”定义为受试者在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下,空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。若进行葡萄糖耐量试验,在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下,糖尿病患者的血糖水平将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中,在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖,且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖水平。观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在,可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”],即以下至少一种:GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8[锌-转运体-8]或胰岛素抗体;或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1B型糖尿病],即如通过胰腺活检或成像检测。通常存在(但不总是存在)遗传倾向(例如HLA、INSVNTR及PTPN22)。
术语“2型糖尿病”或“T2DM”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验,则糖尿病患者空腹时摄取75g葡萄糖后2小时的血糖含量将超过每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中,在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖,且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中,摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg,摄取葡萄糖后1小时,将小于200mg/dL,且摄取后2小时,将小于140mg/dL。若摄取后2小时,值为140mg至200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期2型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时,HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命,所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5%)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如,二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中,此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<6.5%且优选<6%的所需目标范围。
在本发明范围中,术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5%、尤其高于7.0%、甚至更优选高于7.5%、特别高于8%的情况。
“代谢综合征”,还称为“X综合征”(在代谢障碍背景中使用),还称为“代谢不良综合征”,为主要特征为胰岛素抵抗的复合综合征(LaaksonenDE等人,AmJEpidemiol2002;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP指导方针(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497),当存在三个或更多个以下风险因素时,诊断为代谢综合征:
1.腹部肥胖,其定义为男性腰围>40英寸或102cm,和女性腰围>35英寸或94cm;或就日本种族或日本患者而言,定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm;
2.甘油三酯:≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已验证NCEP定义(LaaksonenDE等人,AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。还可由医学分析中及例如ThomasL(编):“LaborundDiagnose”,TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH,Frankfurt/Main,2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。
根据常用定义,若收缩压(SBP)超过140mmHg值且舒张压(DBP)超过90mmHg值,则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifestdiabetes),则目前推荐收缩压降至低于130mmHg且舒张压降至低于80mmHg的程度。
术语“肾小球滤过率(GFR)”被定义为单位时间从肾脏(肾)肾小球毛细血管滤入鲍氏囊的流体体积。其为整体肾功能的指示。肾小球滤过率(GFR)的计算可通过测量在血液中具有稳定浓度,并自由滤过而不会被肾脏重吸收或分泌的任何化学物。因此,所测比率为源自可计算血液体积的尿液中物质量。GFR的记录典型采用体积/时间的单位,例如毫升/分钟,并可使用以下公式:
GFR=(尿液浓度X尿液体积)/血浆浓度
GFR的测定可通过将胰岛素注射入血。由于胰岛素在肾小球滤过后既不会被肾重吸收也不会被其分泌,其分泌率与水和溶质穿过肾小球滤网的滤过率直接成比例。正常值为:GFR=90-125mL/min/1.73m2,尤其是GFR=100-125mL/min/1.73m2。
测定GFR的其它原则包括测量51Cr-EDTA、[125I]碘酞酸盐或碘海醇。
“估算肾小球滤过率(eGFR)”定义为筛选自基于例如慢性肾病流行病学协作(CKD-EPI)等式、Cockcroft-Gault等式或肾病膳食改良试验(MDRD)公式的血清肌酐值的推导,所述等式均为本领域已知的。
术语“依帕列净”是指下式的SGLT2抑制剂1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
其在例如WO2005/092877中进行了描述。文献描述了其合成方法,例如WO06/120208和WO2011/039108。根据本发明,应理解依帕列净的定义还包括其水合物、溶剂合物、多晶型及其前药。依帕列净的优势晶型描述于WO2006/117359和WO2011/039107中,其在此以其整体并入本文中。此晶型具有良好的溶解性质,使得所述SGLT2抑制剂具有良好的生物利用度。此外,所述晶型物理化学性质稳定,因此为所述药物组合物提供良好的存放期稳定性。优选的药物组合物,例如口服固体制剂,例如片剂,描述于WO2010/092126中,其在此以其整体并入本文中。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现所述病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗,或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此,本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及用于慢性治疗。
术语“预防性处理”“预防性治疗”及“预防”可互换使用,且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者,从而降低所述风险。
术语“片剂”包括无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外,术语“片剂”包括具有一层、两层、三层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂,其中每个上文所提及的片剂类型均可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含微型、熔融、可咀嚼的、泡腾及口服崩解片剂。
术语“药典”("pharmacopoe"和"pharmacopoeias")是指标准药典,例如“USP31-NF26第二次增补本”(美国药典会(UnitedStatesPharmacopeialConvention))或“欧洲药典6.3”(EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicinesandHealthCare(欧洲药品质量及健康护理理事会)),2000-2009)。
附图简述
图1A-C:24周时采用依帕列净治疗的肾损伤患者中对比于安慰剂的HbA1c、空腹血糖(FPG)、体重和血压(BP)自基线的改变。
图2:在肾损伤患者中单一口服给药50mg剂量的依帕列净的药代动力学和药效学参数。
图3:在肾功能损伤受试者中相比于正常肾功能受试者的依帕列净(50mgqd)的相对生物利用度(n=40)。
图4:在具有正常和损伤肾功能的受试者中暴露至依帕列净的单一口服50mg剂量。(A)和(B)平均血浆浓度-时间曲线(插入:半对数图)(n=40)。(C)AUC0-∞和(D)Cmax;方格中线为中位数,且边界为25和75百分位数;须状为四分位的标准跨度(1.5x四分位距)。
图5:(A)自0-96h的CLR;(B)AUC0-∞,和(C)在具有正常和损伤肾功能的受试者(n=40)中给药单一口服50mg剂量后对比于估算肾小球滤过率的24h内尿液中排泄葡萄糖的累积量。
图6:在具有正常和损伤肾功能的受试者(n=31)中给药单一口服50mg剂量后的尿液中排泄葡萄糖的平均累积量。
图7A-D:52周时采用依帕列净治疗的2型糖尿病(T2DM)和3A期、3B期和4期慢性肾病(CKD)患者中对比于安慰剂的HbA1c、空腹血糖(FPG)、体重和血压(BP)自基线的改变。
发明详述
本发明涉及具体SGLT-2抑制剂,尤其是依帕列净,其用于在肾损伤或慢性肾病(CKD)患者中治疗和/或预防代谢障碍,尤其是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病和/或与其相关疾病(例如糖尿病并发症)。在一个方面中,本发明涉及具体SGLT-2抑制剂,尤其是依帕列净,其用于在具有肾损伤或慢性肾病(CKD)的1型或2型糖尿病或前驱糖尿病患者中改善血糖控制。
2型糖尿病的治疗一般由饮食及运动开始,然后为口服抗糖尿病单一治疗,且尽管常规单一治疗最初可控制一些患者的血糖,然而其与高继发性失效率相关。至少在一些患者中可克服用于维持血糖控制的单一药物治疗的限制,且在有限的一段时间内通过组合多种药物来达成血糖降低,此在用单一药物长期治疗期间不可持续。现有数据支持以下结论,即在大多数2型糖尿病患者中,目前的单一治疗将失效且将需要用多种药物治疗。
但由于2型糖尿病为进行性疾病,因此即使对常规组合治疗具有良好初始反应的患者仍将最终需要增加剂量或用胰岛素进一步治疗,因为血糖含量极难在较长的一段时间内维持稳定。尽管现有组合治疗具有增强血糖控制的能力,但其并非没有限制(尤其在于长期功效)。此外,传统治疗可展示增加的副作用风险,例如低血糖症或体重增加,此可使其功效及可接受性降低。
因此对于许多患者而言,无论治疗情形如何,这些现有药物治疗仍导致代谢控制的进行性恶化且尤其未长期充分控制代谢状态,因此在晚期或后期2型糖尿病中无法达成及维持血糖控制,包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物仍不能充分控制血糖的糖尿病。
因此,尽管强化治疗高血糖症可减少慢性损伤的发生率,但许多2型糖尿病患者仍接受不当治疗,部分由于常规抗高血糖治疗的长期功效、耐受性及给药不便性的限制。
在2型糖尿病患者中,该治疗失败的高发生率为长期高血糖症相关并发症或慢性损伤(包括微血管与大血管并发症,例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病,或心血管并发症,例如心肌梗塞、中风或血管死亡率或发病率)的高发生率的主要原因。
常规用于治疗(例如,一线或二线,和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
常规用于治疗(例如,一线或二线,和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的非口服(一般为注射)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物,以及胰岛素或胰岛素类似物。
然而,使用这些常规抗糖尿病剂或抗高血糖剂可与各种不利作用相关。例如,二甲双胍可与乳酸酸中毒或胃肠副作用相关;磺酰脲、列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可与低血糖症及体重增加相关;噻唑烷二酮可与水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/心脏作用相关;且α-葡糖苷酶阻断剂及GLP-1或GLP-1类似物可与胃肠不利作用(例如消化不良、胃肠气积或腹泻,或恶心或呕吐)相关且最严重地(但极少)与胰腺炎相关。
1型糖尿病(1型糖尿病),也称作胰岛素依赖性糖尿病或青少年糖尿病,是一种源自胰腺中生产胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏的糖尿病形式。后续胰岛素缺乏导致血糖浓度增加和尿糖排泄增加。经典症状为多尿、多饮、多食及体重减轻。如果不使用胰岛素治疗,1型糖尿病可为致命的。源自1型糖尿病的并发症与源自2型糖尿病的并发症相同或类似。1型糖尿病的标准疗法是胰岛素治疗。针对1型糖尿病的疗法描述在例如WO2012/062698中。
SGLT2抑制剂(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)代表一类用于治疗或改善2型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物被描述为SGLT2抑制剂,例如在WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
在其它机理中,葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度,且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-bordermembrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中,而SGLT1还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下,葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收,而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和,从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示,抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中,从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
依帕列净是一种新型SGLT2抑制剂,其被描述用于治疗或改善2型糖尿病患者的血糖控制,例如在WO05/092877、WO06/117359、WO06/120208、WO2010/092126、WO2010/092123、WO2011/039107、WO2011/039108中。
因此,在一个特别实施方式中,本发明含义内的SGLT-2抑制剂是依帕列净。
本发明涉及如本文所述的治疗性(治疗或预防)方法,所述方法包括给药有效量的如本文所述的SGLT-2抑制剂以及任选的一种或多种如本文所述的其它活性或治疗剂至肾损伤患者。
具有肾病、肾功能不全或肾损伤的患者可包括具有慢性肾功能不全或损伤的患者,根据肾小球滤过率(GFR,ml/min/1.73m2)可将其分为5个疾病期(若未另外说明):1期特征在于正常GFR≥90加上持续蛋白尿(例如UACR≥30mg/g)或已知的结构或遗传性肾病;2期特征在于描述轻度肾损伤的GFR轻度减小(GFR60-89);3期特征在于描述中度肾损伤的GFR中度减小(GFR30-59);4期特征在于描述重度肾损伤的GFR重度减小(GFR15-29);且终末5期特征在于需要透析或描述经确立肾衰竭(终末期肾病,ESRD)的GFR<15。
因此,慢性肾病及其阶段(CKD1-5)的表征或相应分类通常可基于例如存在肾损伤(蛋白尿)或估算肾小球滤过率受损(GFR<60[ml/min/1.73m2],具有或不具有肾损伤)。
为了本发明的目的,通过以下估算肾小球滤过率(eGFR)定义患者中的肾损伤程度:
正常肾功能:eGFR≥90ml/min/1.73m2
轻度肾损伤:eGFR≥60至<90ml/min/1.73m2
中度肾损伤:eGFR≥30至<60ml/min/1.73m2
重度肾损伤:eGFR≥15至<30ml/min/1.73m2
肾衰竭:eGFR<15ml/min/1.73m2
因此,在本发明的上下文中,正常肾功能患者的eGFR≥90ml/min/1.73m2、轻度肾损伤患者的eGFR≥60至<90ml/min/1.73m2、中度肾损伤患者的eGFR≥30至<60ml/min/1.73m2、重度肾损伤患者的eGFR≥15至<30ml/min/1.73m2、肾衰竭患者的eGFR<15ml/min/1.73m2。
根据本发明,中度肾损伤可另外分为两个亚期:
中度A肾损伤(CKD3A):eGFR≥45至<60ml/min/1.73m2
中度B肾损伤(CKD3B):eGFR≥30至<45ml/min/1.73m2
因此,在本发明上下文中,中度A肾损伤患者的eGFR≥45至<60ml/min/1.73m2且中度B肾损伤患者的eGFR≥30至<45ml/min/1.73m2。
为了本发明的目的,估算肾小球滤过率(eGFR)来源于基于以下MDRD公式的血清肌酐(SCr)值:
eGFR(mL/min/1.73m2)=175x[SCr(μmol/L)/88.4]-1.154x[年龄]-0.203x[0.742(若患者为女性)]x[1.212(若患者为非洲裔)]
为了额外分析,肾功能的分类还可通过估算肌酐清除率(eCCr)值,其基于以下Cockcroft-Gault公式:
eCCr(mL/min)=(140-年龄)x(kg计体重)x[0.85(若患者为女性)]/(72xSCr(mg/dL))
基于eCCr的肾功能分类与eGFR分类相似:正常肾功能(≥90mL/min)、轻度损伤(60至<90mL/min)、中度损伤(30至<60mL/min)、以及重度损伤(≥15至<30mL/min)。
通常,根据本发明的轻度肾损伤对应于2期慢性肾病、根据本发明的中度肾损伤通常对应于3期慢性肾病、且根据本发明的重度肾损伤通常对应于4期慢性肾病。同样地,根据本发明的中度A肾损伤通常对应于3A期慢性肾病且根据本发明的中度B肾损伤通常对应于3B期慢性肾病。因此,在本发明上下文中并应用至具有如本文所定义的肾损伤的患者的SGLT-2抑制剂(尤其是依帕列净)的方法和用途也应用至具有相应慢性肾病阶段的患者。
在一些方面中,肾病、肾功能不全或者肾功能不足或损伤(包括轻度、中度和/或重度肾损伤)还可通过提高的血清肌酐含量(例如血清肌酐含量高于针对其年龄的正常值的上限,例如≥130-150μmol/l或男性中≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)及女性中≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或异常肌酐清除(例如肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/min)而得到提示(若未另外说明)。
在一些另外的方面中,轻度肾损伤还可通过50-80ml/min的肌酐清除(约对应于男性中≤1.7mg/dL和女性中≤1.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明);中度肾损伤可通过例如30-50ml/min的肌酐清除(约对应于男性中>1.7至≤3.0mg/dL和女性中>1.5至≤2.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明);且重度肾损伤可通过例如<30ml/min的肌酐清除(约对应于男性中>3.0mg/dL和女性中>2.5mg/dL的血清肌酐含量)而得到提示(若未另外说明)。终末期肾病患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。
蛋白尿病期例如可如本文所公开而进行分类和/或通过尿白蛋白肌酐比(例如通常UACR≥30mg/g,在一些情况下≥20μg/min的白蛋白排泄率)进行分类,例如可例如通过UACR30-300mg/g(在一些情况下20-200μg/min)归类为微量白蛋白尿,或在另一实施方式中通过UACR30-200mg/g归类为微量白蛋白尿,和/或可例如通过UACR>300mg/g(在一些情况下>200μg/min)归类为大量白蛋白尿,或在另一实施方式中通过UACR>200mg/g归类为大量白蛋白尿。非常高的UACR≥2000mg/g可归类为肾病。
因此,在一个实施方式中,本发明提供了在患者中治疗2型糖尿病的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤(或CKD3期)。在一个实施方式中,所述患者具有中度A肾损伤(或CKD3A期)。在一个实施方式中,所述患者具有中度B肾损伤(或CKD3B期)。
在另一实施方式中,本发明提供了在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤(或CKD3期)。在一个实施方式中,所述患者具有中度A肾损伤(或CKD3A期)。在一个实施方式中,所述患者具有中度B肾损伤(或CKD3B期)。
在一个方面中,在本发明方法中,采用依帕列净治疗期间监控患者的肾功能,例如通过测量所述患者的eGFR。例如,若患者的eGFR低于60ml/min/1.73m2或低于45ml/min/1.73m2,在采用依帕列净治疗期间监控患者的肾功能。在一个方面中,在此方法中,若患者的eGFR降至低于特定值,例如低于30ml/min/1.73m2或低于45ml/min/1.73m2,则停止采用依帕列净治疗。
在一个实施方式中,本发明含义内的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此,在一个实施方式中,本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一实施方式中,本发明含义内的糖尿病患者可包括进展的或晚期的2型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者),例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者,例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者,或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此,在一个实施方式中,本文所述的疗法可用于经治疗的患者,例如经如本文所述的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。
可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于,高龄和/或患有晚期糖尿病疾病的那些糖尿病患者(尤其为2型糖尿病),例如经胰岛素治疗的患者、经三重抗糖尿病口服治疗的患者、具有预先存在的心血管事件的患者和/或具有晚期疾病持续(例如>/=5至10年)的患者。
本发明另外涉及一种药物组合物,其包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂,依帕列净,其用于本文所述治疗中。
当本发明提及需要治疗或预防的患者时,其主要涉及人类中的治疗和预防。在本发明的范围内,成人患者优选为18岁或更大年龄的人类。青春期人类(即10-17岁年龄,优选13-17岁年龄的人类)也在本发明的范围内。据推测,在青少年人群中给药根据本发明的药物组合物可见非常好的HbA1c降低和非常好的空腹血糖降低。此外,据推测,在青少年人群中,尤其是在超重和/或肥胖患者中,可观测到明显的体重减轻。
如上文所述,通过给药根据本发明的药物组合物且尤其考虑到本文所述SGLT2抑制剂的高SGLT2抑制活性,过量血糖通过患者的尿液排泄,于是可导致体重不增加或甚至减小。因此,根据本发明的治疗或预防有利适用于需要此治疗或预防的那些患者,其经诊断具有一种或多种选自由以下构成的组的病症:超重和肥胖,尤其I级肥胖、II级肥胖、III级肥胖、内脏肥胖和腹部肥胖。此外,根据本发明的治疗或预防有利适用于禁忌体重增加的那些患者。根据本发明的药物组合物以及方法相比于对应的单一治疗或仅使用组合伴侣中的两种的治疗可针对更高数目的患者并在更长的治疗用药时间使HbA1c值减小至期望的目标范围,例如<7%以及优选<6.5%。
根据本发明的药物组合物且尤其是本文所述SGLT2抑制剂有关于血糖控制展现出非常良好的功效,尤其是有关于空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)的减小。通过给药根据本发明的药物组合物,可实现HbA1c减小优选等于或大于0.5%,甚至更优选等于或大于1.0%,且所述减小尤其在1.0%-2.0%范围内。
此外,根据本发明的所述方法和/或用途有利适用于显示一种、两种或多种以下病症的那些患者:
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,尤其大于125mg/dL;
(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL;
(c)HbA1c值等于或大于6.5%,尤其等于或大于7.0%,特别等于或大于7.5%,甚至更特别等于或大于8.0%。
本发明还公开了所述药物组合物用于在患有1型或2型糖尿病或显示前驱糖尿病早期迹象的患者中改善血糖控制的用途。因此,本发明还包括糖尿病预防。因此,若一旦存在上述前驱糖尿病迹象就使用根据本发明的药物组合物改善血糖控制,则可延迟或预防显性2型糖尿病的发作。
此外,根据本发明的所述药物组合物尤其适用于治疗具有胰岛素依赖性的患者,即,采用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂进行治疗的患者或另外将采用其或需要其治疗的患者。这些患者包括2型糖尿病患者和1型糖尿病患者。
因此,根据本发明的优选实施方式,提供了在诊断患有糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG),患有胰岛素抵抗,患有代谢综合征和/或患有2型或1型糖尿病的有此需求的患者中用于改善血糖控制和/或用于减小空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法,其特征在于将如上下文所定义的SGLT2抑制剂给药至所述患者。
根据本发明的另外优选实施方式,提供了用于在2型糖尿病患者中,尤其是在2型糖尿病成人患者中改善血糖控制作为饮食和运动的辅助。
通过使用根据本发明的药物组合物可发现可实现血糖控制的改善,即便是在具有血糖控制不足的那些患者(尤其是尽管采用抗糖尿病药物治疗,例如尽管采用最大推荐或耐受剂量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足的那些患者)中。有关二甲双胍的最大推荐剂量为例如2000mg/天或三次850mg/天或其任意等同量。
因此,根据本发明的方法和/或用途有利适用于显示一种、两种或多种以下病症的那些患者:
(a)采用单独的饮食和运动而血糖控制不足;
(b)尽管采用二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足,尤其是尽管以最大耐受剂量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足;
(c)尽管采用另外的抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足,尤其是尽管以最大耐受剂量的其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足。
通过给药根据本发明的SGLT2抑制剂实现的血糖含量降低是非胰岛素依赖性的。因此,根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者:
-胰岛素抵抗,
-高胰岛素血症,
-前驱糖尿病,
-2型糖尿病,尤其具有晚期2型糖尿病,
-1型糖尿病。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者:
(a)肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖,
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL,
(c)女性中HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL及男性患者中<50mg/dL,
(d)收缩压≥130mmHg且舒张压≥85mmHg,
(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。
据推测,经诊断患有糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛素抵抗和/或患有代谢综合征的患者遭受增加的发展心血管疾病的风险,所述心血管疾病例如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓事件。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适于治疗器官移植后的患者,尤其是经诊断具有一种或多种以下病症的那些患者:
(a)高龄,尤其大于50岁,
(b)男性;
(c)超重、肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖,
(d)移植前糖尿病,
(e)免疫抑制治疗。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者:
(a)低钠血症,尤其是慢性低钠血症;
(b)水中毒;
(c)水潴留;
(d)血浆钠浓度低于135mmol/L。
所述患者可为糖尿病或非糖尿病哺乳动物,尤其是人类。
此外,根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者:
(a)高血清尿酸含量,尤其是高于6.0mg/dL(357μmol/L);
(b)痛风性关节炎病史,尤其是复发性痛风关节炎;
(c)肾结石,尤其是复发性肾结石;
(d)高肾结石形成倾向
在具体实施方式中,可适于本发明治疗的患者可具有一种或多种以下疾病、障碍或病症,或存在此风险:1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、多囊卵巢综合征、代谢综合征、肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心力衰竭、心脏肥大、心律不齐、血管再狭窄、中风、(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、(肾、心、脑或肝)纤维化、(肾、心、脑或肝)血管重塑;糖尿病,尤其优选2型糖尿病(例如潜在疾病)。
在另一实施方式中,可适于本发明治疗的患者具有糖尿病,尤其2型糖尿病,并可具有一种或多种其它疾病、障碍或病症(例如选自上方所述那些),或存在此风险。
在本发明范围内现已发现如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂,任选与一种或多种其它治疗物质(例如选自本文所述的那些)组合,以及如本文所定义的此SGLT-2抑制剂的根据本发明的药物组合、组合物或组合用途具有特性,其使得它们适于本发明目的和/或用于实现一种或多种以上需求。
本发明因而涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂,优选依帕列净,其用于本文所述治疗中。
此外,可发现给药根据本发明的药物组合物不造成低血糖症的风险或风险较低。因此,在显示或具有增加的低血糖症风险的那些患者中也可能有利地采用根据本发明的治疗或预防。
根据本发明的药物组合物尤其适于如上下文中所述的疾病和/或病症的长期治疗或预防,尤其是2型糖尿病患者中的长期血糖控制。
如上下文中使用的术语“长期”表示在长于12周、优选长于25周、甚至更优选长于1年的时期内在患者中进行治疗或给药。
因此,本发明的一个特别优选实施方式提供了在2型糖尿病患者中,尤其是在晚期2型糖尿病患者中,尤其是在另外诊断超重、肥胖(包括I型、II型和/或III型肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖的患者中,用于治疗(优选口服治疗)以改善(尤其是长期改善)血糖控制的方法。
应当理解,欲向患者给药且在根据本发明的治疗或预防中需要使用的根据本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化,且最终将由住院医生(attendantphysician)决定。然而,一般而言,药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以通过其给药改善待治疗患者的血糖控制。
对于高尿酸血症或高尿酸血症相关病症的治疗而言,药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗高尿酸血症而不扰乱所述患者的血糖稳态,尤其不会诱发低血糖症。
对于肾结石的治疗或预防而言,药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗或预防肾结石而不扰乱所述患者的血糖稳态,尤其不会诱发低血糖症。
对于低钠血症及相关病症的治疗而言,药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗低钠血症或相关病症而不扰乱所述患者的血糖稳态,尤其不会诱发低血糖症。
以下描述了根据本发明的药物组合物及方法和用途中所使用的SGLT2抑制剂量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给药的量,且该范围可根据每日给药2次、3次、4次或更多次及其它给药途径及患者年龄而相应进行调整。
在本发明的范围内,所述药物组合物优选口服给药。其它给药形式也是可能的并在下文中描述。优选包含所述SGLT2抑制剂的一种或多种剂型是口服的或通常熟知的。
一般而言,根据本发明的药物组合物和方法中的SGLT2抑制剂的量优选为针对使用所述SGLT2抑制剂的单一治疗的通常推荐量。
SGLT2抑制剂的优选剂量范围为0.5mg-200mg,甚至更优选1-100mg,最优选1-50mg/天。在一个方面中,SGLT2抑制剂依帕列净的优选剂量为10mg或25mg/天。优选口服给药。因此,药物组合物可包含上文所提量,尤其1-50mg或1-25mg。特别剂量强度(例如每片或每胶囊)为例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mgSGLT2抑制剂,特别是依帕列净。在一个方面中,药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。活性成分的使用可发生直至一天三次,优选一天一次或两次,最优选一天一次。
呈现为单独剂型或多剂型,优选呈现为多部分试剂盒(kitofparts)的药物组合物有用于组合治疗中以灵活适应患者的个体治疗需求。
根据第一实施方式,优选的多部分试剂盒包含含有剂型的容器,所述剂型包含SGLT2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是包含呈现为根据本发明的单独药物剂型的药物组合物以及包含所述单独药物剂型组合或交替给药的说明的标签或包装说明书的制品。
根据第一实施方式,一种制品,其包含(a)包含根据本发明的SGLT2抑制剂的药物组合物和(b)包含药物给药说明的标签或包装说明书。
根据本发明的药物组合物的期望剂量可方便地以每天一次提供或以适当间隔给药的分次剂量(例如每天两次、三次或更多次剂量)提供。
可将药物组合物配制成液体或固体形式用于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或配制成适于通过吸入或吹入给药的形式。优选口服给药。若适宜,则制剂宜呈离散剂量单元,并可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤:将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)混合,且接着若需要则将产品成形为所需制剂。
药物组合物可配制为以下形式:片剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、混悬剂、快速溶解片、口服快速分散片等。
药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体,所述载体必须是“可接受的”,意思是指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员所知的。
适于口服给药的药物组合物可合宜呈现为离散单元例如胶囊,包括软明胶胶囊、扁胶囊或片剂,其各自含有预定量的活性成分;呈现为粉末或颗粒;呈现为溶液、混悬剂或呈现为乳剂,例如呈现为糖浆剂、酏剂或自乳化递送系统(SEDDS)。所述活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可包含常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。所述片剂可根据本领域熟知的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式,或可呈现为用于在使用前采用水或适当媒介物重构的干产品。此类液体制剂可包含常规添加剂例如混悬剂、乳化剂、非水性媒介物(其可包括可食用油)或防腐剂。
根据本发明的药物组合物还可配制用于肠胃外给药(例如通过注射,例如肌注或持续输液)并可以单位剂型呈现在安瓿,预填充注射器、小容量输液中,或在具有经添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取诸如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳液的形式,并可包含配制试剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可为粉末形式,通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干而获得,用于在使用前采用适当媒介物,例如无菌、无热原水进行重构。
适于直肠给药的其中载体是固体的药物组合物最优选呈现为单位剂量栓剂。适合的载体包括可可豆脂及本领域常用的其它材料,且所述栓剂可便利形成自混合活性成分(一种或多种)与软化或熔化载体,然后在模具中冷却并成型。
根据本发明的药物组合物和方法显示治疗及预防如上文所述的那些疾病和病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。
用于制造根据本发明的SGLT2抑制剂及其前药的方法是本领域技术人员已知的。有利地,根据本发明的化合物的制备可使用如文献(包括如上文所引用的专利申请)中所述的合成方法。优选的制造方法描述在WO2006/120208和WO2007/031548中。关于依帕列净,有利的晶形描述在国际专利申请WO2006/117359中,其在此以其整体并入本文中。
活性成分可呈现为药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括但不限于,例如无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐;有机羧酸如草酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸的盐以及有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸的盐。所述盐的形成可通过在溶剂和分解器中混合适当量和适当比率的化合物和酸。它们的获得还可通过从其它盐形式进行阳离子或阴离子交换。
活性成分或其药学上可接受的盐还可呈现为溶剂合物例如水合物或醇加合物的形式。
还考虑了用于这些治疗中的包含任选与一种或多种其它活性物质一起的如本文所定义的SGLT-2抑制剂的药物组合物或组合。
此外,本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂,其各自如本文所定义,用于如本文所述的治疗中。
此外,本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂的用途,其各自如本文所定义,用于制备适于本发明治疗和/或预防目的的药物组合物。
本发明另外涉及包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂(优选依帕列净)和二甲双胍和/或DPP-4抑制剂(例如利格列汀)的药物组合物,其用于本文所述治疗中。
本发明另外涉及包含具体SGLT-2抑制剂(尤其依帕列净)和一种或多种其它抗糖尿病药物的组合,所述一种或多种其它抗糖尿病药物选自由以下构成的组:二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂,其特别用于同时、分开或相继用于本文所述治疗中。
本发明另外涉及用于治疗和/或预防代谢障碍,尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法,其包括组合(例如同时、分开或相继)给药有效量的一种或多种选自由以下构成的组的其它抗糖尿病药物:二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂,至有此需求的患者(尤其人类患者),例如如本文所述的患者。
本发明另外涉及本文所述的治疗或治疗方法,例如用于治疗和/或预防代谢疾病,尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法,其包括给药治疗有效量的依帕列净和任选地一种或多种其它治疗剂,例如选自由以下构成的组的其它抗糖尿病药物:二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或GLP-1类似物及DPP-4抑制剂,至有此需求的患者(尤其人类患者),例如如本文所述的患者。
在本发明内应当理解,根据本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、相继或分开给药活性组分或成分。
在上下文中,本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒)和用途,例如同时、相继或分开使用组分或成分。
本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行,例如通过将其以一种单一或两种分开的制剂或剂型同时给药。或者,给药可通过相继给药活性组分或成分,例如连续给药两种分开的制剂或剂型来进行。
对于本发明的组合治疗,活性组分或成分可分开给药(其表明它们单独地配制)或配制于一起(其表明它们配制于同一制剂或同一剂型中)。因此,给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。
除非另外说明,否则组合治疗可指一线、二线或三线治疗,或起始或追加组合治疗或替代治疗。
本发明另外涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂,优选依帕列净,与二甲双胍组合,用于本文所述治疗中。
二甲双胍通常以约500mg至2000mg、多至2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予,或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量强度可为250、500、625、750、850及1000mg盐酸二甲双胍。
对于10至16岁的儿童,二甲双胍的推荐起始剂量为500mg,每天给予一次。若该剂量未能产生充分结果,则剂量可增至500mg,每天两次。进一步增加可以每周以分开的剂量(例如2或3次分开的剂量)给予500mg增至最高每天剂量为2000mg。二甲双胍可伴随食物给药以减轻恶心。
DPP-4抑制剂的一个实例是利格列汀,其通常以5mg/天的剂量给予。因此,药物组合物可包含5mg利格列汀加上10mg或25mg量的SGLT2抑制剂(尤其是依帕列净)。
吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg,每天一次。
罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予,每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为2、4及8mg)。
格列本脲(优降糖)通常以2.5-5至20mg的剂量给予,每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.25、2.5及5mg),或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予,每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.5、3、4.5及6mg)。
格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量给予,每天一次(或多至40mg,分两次)(典型剂量强度为5mg及10mg),或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(多至20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量强度为2.5、5及10mg)。
格列美脲通常以1-2至4mg(多至8mg)的剂量给予,每天一次(典型剂量强度为1、2及4mg)。
非磺酰脲胰岛素促分泌剂那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(多至360mg/天,典型剂量强度为60及120mg);瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(多至16mg/天,典型剂量强度为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量强度使用。
由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实例方式阐释本发明的原理,而非对其加以限制。
实施例
实施例1:依帕列净在患有2型糖尿病(T2DM)和肾损伤(RI)的患者中
一项III期试验研究了依帕列净(EMPA)作为T2DM和RI患者中的现有52周治疗的追加治疗的功效和安全性。轻度RI患者(eGFR[MDRD等式]≥60至<90mL/min/1.73m2;n=290;平均年龄62.6岁;平均BMI31.5kg/m2)接受每天一次的依帕列净(EMPA)10或25mg或安慰剂(PBO)。中度RI患者(eGFR≥30至<60mL/min/1.73m2;n=374;平均年龄64.9岁;平均BMI30.2kg/m2)接受每天一次的EMPA25mg或PBO。主要终点为24周时HbA1c自基线的改变。探索性终点包括24周时空腹血糖(FPG)、体重和血压(BP)自基线的改变(图1)。
EMPA对比于安慰剂在24周时显著减小HbA1c。进一步分析显示FPG、体重和BP显著减小。24周时,EMPA10mg、25mg和PBO组的不良事件(AE)分别报告为所有患者的79.6%、75.4%和72.7%(包括采用EMPA25mg或PBO治疗的重度RI患者探索组[n=74])。在23.5%的EMPA10mg组患者中、22.1%的EMPA25mg组患者中以及22.9%的PBO组患者中报告了低血糖症(血糖≤70mg/dL和/或需要援助)。在10.2%的EMPA10mg组患者中、9.0%的EMPA25mg组患者中以及8.2%的PBO组患者中报告了符合尿路感染的AE。在6.1%的EMPA10mg组患者中、2.5%的EMPA25mg组患者中以及1.3%的PBO组患者中报告了符合生殖感染的AE。
总而言之,在具有T2DM和轻度或中度RI的患者中,EMPA对比于PBO减小HbA1c、体重和BP,并被良好耐受。
还分析了中度A和中度B肾损伤患者的主要终点。对于中度A肾损伤患者而言,24周时经调节HbA1c自基线平均改变与安慰剂的差异为-0.46%(95%CI:-0.66,-0.27)。对于中度B肾损伤患者而言,24周时经调节HbA1c自基线平均改变与安慰剂的差异为-0.39%(95%CI:-0.58,-0.19)。
实施例2:混合效应建模以定量测定依帕列净暴露对于2型糖尿病患者中肾糖阈的影响
依帕列净,一种选择性和强力性SGLT2抑制剂,通过降低肾葡萄糖阈(RTG)减小肾葡萄糖再吸收,其导致2型糖尿病(T2DM)患者中增加的尿葡萄糖排泄(UGE)和减小的血浆葡萄糖(PG)。本分析通过使用非线性混合效应建模表征T2DM患者中依帕列净暴露和UGE之间的相互关系来旨在定量测定依帕列净对RTG的影响。
使用来自三项I/II期试验(N=223;安慰剂、依帕列净1-100mg,每天一次[QD])的UGE、PG、PK和估算肾小球滤过率(eGFR)数据来开发药代动力学(PK)-药效学(PD)模型。所述模型假定PG>RTG。UGE伴随增加的PG和eGFR而增加;且当PG≤RTG时,发生轻微的葡萄糖渗漏入尿(估算为再吸收分数[FRAC])。再吸收的评估是通过依据最大再吸收葡萄糖浓度(Gmax)和达到半数最大转运(Km)的PG浓度的非线性函数参数化。最大抑制效应(Imax)和半数最大抑制浓度(IC50)描述了肾葡萄糖吸收的抑制。RTG被计算为最大再吸收(包括药物作用)和KM之间的差异。经由依帕列净肾损伤研究的辅助程序和外部预测检查来评估所述模型。
参数估值(95%CI)为Gmax:374(347,391)mg/dL;Km:144(113,163)mg/dL;Imax:0.559(0.545,0.607);IC50:5.28(3.53,8.91)nmol/L;FRAC:0.999(0.998,0.999)。针对安慰剂的经计算RTG为230mg/dL。RTG伴随增加的依帕列净浓度而降低;1、5、10和25mg剂量分别得到100.5、43.8、33.1和26.0mg/dL的RTG值。外部预测检查证实了穿越一系列eGFR值(终末期肾病至正常肾功能)的UGE的无偏预测。模拟表明10和25mgQD,分别在>50%和90%的受试者中维持了稳态依帕列净浓度>IC80,其针对经给药间隔减低的RTG。
实施例3:依帕列净在肾损伤受试者中的药代动力学和药效学
受试者.年龄18-75岁、称重至少45kg(仅女性)并具有18-34kg/m2体重指数(BMI)的男性和女性受试者适宜准入本研究。具有正常肾功能的参加者(eGFR>90mL/min/1.73m2;对照)需要具有T2DM。具有轻度肾损伤(eGFR60-89mL/min/1.73m2)、中度肾损伤(eGFR30-59mL/min/1.73m2)、重度肾损伤(eGFR<30mL/min/1.73m2)或肾衰竭/ESRD(需要透析)的患者无需具有T2DM。使用肾病膳食改善(MDRD)公式计算eGFR:186x血清肌酐-1.154x年龄-0.203x[0.742(若为女性)]。
若受试者具有以下情形则将其从研究中排除:近期参与了研究(多重剂量:2个月内;单一剂量:1个月内)、滥用酒精(男性>60g/天;女性>40g/天)或药物、之前4周内献血>100mL、伴随服用已知抑制或诱导p-糖蛋白或细胞色素P4503A的药物、或具有偏离正常以及临床关联性的任何医学或实验室结果。
若肾损伤受试者具有以下情形则将其排除:具有肾损伤或T2DM以外的显著疾病,包括中度和重度并发肝损伤、指示重度肾性贫血的血红蛋白<8g/dL(促红细胞生成素可用于维持血红蛋白含量)、以及在前月内(或在该药物的10个半衰期内,若更长)服用了长半衰期(>24h)药物,除了服用用于治疗肾病的那些药物以外。
研究者与肾脏学中心合作,旨在针对每组募集8名受试者。在可能的情况下,通过年龄(±5岁)和体重(±15%)将正常肾功能受试者与肾损伤组的那些受试者相匹配。
研究设计.进行该2中心、开放标签、平行组研究以评估肾功能对于单一50mg剂量依帕列净的药代动力学、药效学和安全性的影响。在研究药物给药前筛选受试者合格性直至21天。在过夜禁食后,受试者准入研究单位并伴随240mL水接受50mg剂量的依帕列净(第1天)。除了研究药物给药前1h和后1h以外,可随意饮水。医学监视24h后,受试者出院(第2天)并作为门诊病人接受监控直至他们参加研究末期检查(最后试验程序后14天内)。
药代动力学终点.研究的一个目的是测定肾损伤对于依帕列净相对生物利用度的影响,其基于AUC0-∞和Cmax主要终点。次要药代动力学终点包括:tmax、t1/2、fe0-96、CLR,0-96和依帕列净的血浆蛋白结合。
药效学终点.研究的药效学终点是相对于基线的给药后经24h的UGE累积量(UGE0-24),在给药研究药物前经24h获得基线测量。
样本收集和分析.在研究期间从每名受试者身上采集约124mL血液用于临床检验试验(44mL)、药代动力学评估(50mL)和蛋白结合测定(30mL)。在受试者已禁食至少10h后收集血液样本用于临床实验室检测。
为定量测定依帕列净血药浓度,在给药前和给药后0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、24、36、48、72和96h自前臂静脉在K3-EDTA(乙二胺四乙酸三钾)-抗凝血拔管中取血2.7mL。在采集30min内,2000-4000g和4-8℃下离心样本10min。-18℃下贮存所获EDTA血浆直至将其运至干冰上用于分析。
经给药前24h以及给药后的以下间隔收集尿液:0-4、4-8、8-12、12-24、24-36、36-48、48-72和72-96h。称重空的以及每次采样期最后的尿液容器并将差异记录为尿液体积(设置重量等于体积,即1kg=1L)。冷藏尿液容器直至给药后25h并在-18℃下贮存等分样本直至将其运至干冰上用于分析。
通过经验证高效液相色谱、串联质谱(HPLC-MS/MS)分析测定血浆和尿液中的依帕列净浓度。通过支撑液液萃取从尿液或血浆提取依帕列净和内标[13C6]-依帕列净。氮气下蒸发后,重构残留物并使用伴随MS/MS检测的液相色谱进行分析。使用0.15mL样本体积,依帕列净在人血浆中的定量下限为1.11nmol/L,保持线性至1110nmol/L,且使用0.05mL样本体积,依帕列净在人尿液中的定量下限为4.44nmol/L,保持线性至4440nmol/L。对于血浆和尿液二者,使用峰面积比值计算结果并使用加权(1/x2)二次回归创建校正曲线。
为测定依帕列净的蛋白结合,在给药前、给药后1.5和3h采集10mL血液。在4000g和4℃下离心血液10min,并在-20℃下贮存血浆直至将其运至干冰上用于分析。通过37℃下的平衡透析测定依帕列净和内标[13C6]-依帕列净与人血浆蛋白的结合。作为质量对照测量,使用给药前血浆样本进行蛋白结合分析。
使用WinNonlinTM软件(v5.01,PharsightCorporation,MountainView,CA,USA)计算药代动力学参数。自各受试者的血浆浓度时间曲线直接测定Cmax和tmax值。自ln(C)经浓度-时间曲线的终端对数线性药物处置部分随时间的衰退估算表观终端速率常数(λz)。t1/2被计算为ln(2)和λz的商数。使用针对上行浓度的线性梯形法和针对下行浓度的对数梯形法计算至最后时间点的血浆浓度下面积-时间曲线(AUC0-tz)。AUC0-∞值被估算为至最后测量浓度的AUC总和,通过最后测量浓度和λz的商数给定外推面积。通过尿液浓度和尿液体积乘积测定在各次采集间隔中在尿液中未改变的排泄药物量(Ae)。通过经所有给药间隔排泄的药物总量和给药剂量的商数测定在尿液中未改变排泄的剂量分数。肾清除率(CLR)被测定为Ae经AUC的商数。使用自给药前0-24h和给药后0-96h收集的每份尿样测量的葡萄糖浓度来计算累积UGE。如下计算UGE(mg):葡萄糖浓度[mg/dL]x尿液体积[dL]。结果在图2-6中示出。
统计学分析.针对至少一个主要终点提供至少一次观测而无任何相关于药代动力学评估的协议违反的所有受试者被包含在相对生物利用度分析(药代动力学分析集合)中。具有基线UGE值(给药前0-24h)和给药后0-24h的UGE值而无任何相关于UGE分析的协议违反的所有受试者被包含在UGE分析集合中。对于接受研究药物的所有受试者进行全部安全性分析(经治疗的集合)。
所述研究的一个目的是通过呈现AUC0-∞和Cmax的点估量(经校正几何平均数[g平均]T/R比率)及其2侧90%CI,研究依帕列净在正常肾功能受试者(R)中相比于具有不同程度肾损伤的受试者(T1-4)中的依帕列净相对生物利用度。在包含对应于肾功能(正常、轻度损伤、中度损伤、重度损伤或肾衰竭/ESRD)的固定效应的对数刻度上使用方差分析(ANOVA)模型分析AUC0-∞和Cmax。通过包含基线UGE值作为连续协变量以及对应于肾功能的固定效应的协方差分析(ANCOVA)模型分析给药后UGE0-24h自基线的改变。针对所有药代动力学和药效学参数计算描述性统计。安全性分析本质上是描述性的。
实施例4:依帕列净在患有2型糖尿病(T2DM)和3A期、3B期和4期慢性肾病(CKD)的患者中
一项III期试验研究了依帕列净(EMPA)作为T2DM和CKD3A期、3B期和4期患者中的现有52周治疗的追加治疗的功效和安全性。
CKD3A期患者(eGFR[MDRD等式]≥45至<60ml/min/1.73m2;n=180;平均[SD]年龄64.5[8.0]岁;平均[SD]BMI30.5[5.2]kg/m2)、CKD3B期患者(eGFR≥30至<45ml/min/1.73m2;n=194;平均[SD]年龄65.2[9.0]岁;平均[SD]BMI30.0[5.4]kg/m2)或CKD4期患者(eGFR≥15至<30ml/min/1.73m2;n=74;平均[SD]年龄64.1[11.1]岁;平均[SD]BMI30.4[5.6]kg/m2)接受每天一次的EMPA25mg或PBO52周。在探索性分析中,我们评估了EMPA的长期功效和安全性,包括52周时HbA1c自基线的改变、空腹血糖(FPG)、体重及收缩和舒张压(SBP和DBP)(图7)。
EMPA25mg对比于PBO在52周时在CKD3A期和3B患者中显著减小了HbA1c(表)。EMPA25mg未在CKD4期患者中减小HbA1c(表)、EMPA在CKD3A期患者中显著减小了FPG、体重、SBP和DBP,并在CKD3B期患者中显著减小了FPG和体重(表)。在CKD4期患者中观测到了FPG、体重和BP减小(表)。52周治疗期间,EMPA25mg组和PBO组的CKD3A期患者分别有86.8%和79.8%报告了不良事件(AE),EMPA25mg组和PBO组的CKD3B期患者分别有80.2%和86.7%报告了不良事件,且EMPA25mg组和PBO组的CKD4期患者分别有91.9%和83.8%报告了不良事件。EMPA25mg组和PBO组的CKD3A期患者分别有4.4%和2.2%报告了符合体积衰竭的AE,EMPA25mg组或PBO组的CKD3B期患者有3.1%报告了符合体积衰竭的AE,且EMPA25mg组或PBO组的CKD4期患者有5.4%报告了符合体积衰竭的AE。EMPA25mg组和PBO组的CKD3A期患者分别有16.5%和18.0%报告了符合尿路感染的AE,EMPA25mg组和PBO组的CKD3B期患者分别有16.7%和13.3%报告了符合尿路感染的AE,且EMPA25mg组和PBO组的CKD4期患者分别有18.9%和8.1%报告了符合尿路感染的AE。
相比于安慰剂,EMPA25mg52周在具有T2DM和CKD3A期或3B期的患者中与显著且临床上有意义的HbA1c减小相关。EMPA在具有T2DM和CKD3A期、3B期或4期的患者中导致体重和BP的有利减小。
实施例5:2型糖尿病的治疗
用依帕列净治疗2型糖尿病患者除产生葡萄糖代谢状况的急性改善外,还预防了长期的代谢状况恶化。在用根据本发明的组合治疗了较长时间(例如3个月至1年,甚至1年至6年)且与使用其他抗糖尿病和/或抗肥胖的药物治疗的患者进行比较的患者中观测到该效果。如果观察到没有或只有轻微的空腹血糖和/或HbA1c值增加,则有证据表明相比其他治疗方法其是成功的治疗。该治疗的成功更进一步的证据是:用根据本发明的组合治疗的患者,与接受另一种治疗的患者相比,发生葡萄糖代谢位置恶化(如HbA1c值增加至>6.5%或>7%)以致需要(额外的)口服降糖药物或胰岛素或胰岛素类似物的治疗的患者百分比显著较少。
实施例6:胰岛素抵抗的治疗
在运行不同时限(如2周至12个月)的临床研究中,用高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验检测治疗是否成功。在本发明的研究结束时,与初始值相比或与安慰剂组相比、或与给予不同治疗的组相比,葡萄糖输注率显著上升,证明根据本发明的治疗具有治疗胰岛素抵抗的功效。
实施例7:高血糖症的治疗
在运行不同时限(如1天至24个月)的临床研究中,通过测定空腹血糖或非空腹血糖(例如饭后或oGTT负荷试验后或定餐(adefinedmeal)后)来确定治疗是否成功。在研究期间或结束时,与初始值相比或与安慰剂组相比,或与给予不同治疗的组相比,葡萄糖值显著下降,证明根据本发明的组合治疗具有治疗高血糖症的功效。
药物组合物和剂型的实例
以下用于口服给药的固体药物组合物和剂型的实例用于更充分地说明本发明,而非将其限制为所述实例的内容。用于口服给药的组合物和剂型的进一步实例描述在WO2010/092126中。术语“活性物质”是指根据本发明的依帕列净,尤其是其描述在WO2006/117359和WO2011/039107中的结晶形式。
含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂
关于该片剂的制造、活性药物成分、赋形剂和薄膜包衣系统的细节描述在WO2010/092126中,特别是在实施例5和6中,其在此以其整体并入本文中。
Claims (30)
1.一种在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤或3期慢性肾病(CKD)。
2.根据权利要求1的所述方法,其中所述患者具有中度A肾损伤或3A期慢性肾病(CKD)。
3.根据权利要求1的所述方法,其中所述患者具有中度B肾损伤或3B期慢性肾病(CKD)。
4.一种用于在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法,其包括给药依帕列净至所述患者,其中所述患者具有中度肾损伤或3期慢性肾病(CKD)。
5.根据权利要求4的所述方法,其中所述患者具有中度A肾损伤或3A期慢性肾病(CKD)。
6.根据权利要求4的所述方法,其中所述患者具有中度B肾损伤或3B期慢性肾病(CKD)。
7.一种治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的肾小球滤过率(eGFR);
b)若所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2,则给药依帕列净至所述患者。
8.根据权利要求7的所述方法,其中若所述患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。
9.根据权利要求7的所述方法,其中若所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。
10.根据权利要求7的所述方法,其中若所述患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2,则给药依帕列净。
11.一种治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2;
b)给药依帕列净至所述患者。
12.根据权利要求11的所述方法,其包括测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
13.一种治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的方法,其包括:
a)测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2;
b)给药依帕列净至所述患者。
14.根据权利要求13的所述方法,其包括测定存在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病治疗需求的患者的eGFR≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
15.根据前述权利要求任一项的所述方法,其中以药物组合物形式给药依帕列净。
16.根据权利要求15的所述方法,其中所述药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。
17.根据前述权利要求任一项的所述方法,其中依帕列净为每天一次给药。
18.依帕列净,其用于在患者中治疗前驱糖尿病、1型或2型糖尿病,或用于改善前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者的血糖控制,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2。
19.根据权利要求18的依帕列净,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。
20.根据权利要求18的依帕列净,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥30ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
21.根据权利要求18的依帕列净,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2。
22.根据权利要求18的依帕列净,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2且<90ml/min/1.73m2。
23.根据权利要求18的依帕列净,其中所述患者的估算肾小球滤过率(eGFR)≥45ml/min/1.73m2且<60ml/min/1.73m2。
24.依帕列净,其用于在中度肾损伤患者中治疗1型或2型糖尿病或前驱糖尿病,或用于在前驱糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制。
25.根据权利要求24的依帕列净,其中所述患者具有中度A肾损伤或具有中度B肾损伤。
26.根据权利要求18至25任一项的依帕列净,其中所述应用是作为饮食和运动的辅助。
27.根据权利要求18至26任一项的依帕列净,其中所述患者是成人患者。
28.根据权利要求18至27任一项的依帕列净,其中所述应用是每天一次。
29.根据权利要求18至28任一项的依帕列净,其中所述应用是10mg或25mg,每天一次。
30.一种药物组合物,其包含依帕列净,用于根据权利要求18至29任一项的应用中。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910175299.7A CN109893534A (zh) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | 依帕列净的治疗用途 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361808804P | 2013-04-05 | 2013-04-05 | |
US61/808,804 | 2013-04-05 | ||
CA2812519A CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2013-04-10 | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CA2812519 | 2013-04-10 | ||
US201361908991P | 2013-11-26 | 2013-11-26 | |
US61/908,991 | 2013-11-26 | ||
PCT/EP2014/056657 WO2014161919A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | Therapeutic uses of empagliflozin |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910175299.7A Division CN109893534A (zh) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | 依帕列净的治疗用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105377267A true CN105377267A (zh) | 2016-03-02 |
Family
ID=51787230
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480031563.5A Pending CN105377267A (zh) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | 依帕列净的治疗用途 |
CN201910175299.7A Pending CN109893534A (zh) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | 依帕列净的治疗用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910175299.7A Pending CN109893534A (zh) | 2013-04-05 | 2014-04-03 | 依帕列净的治疗用途 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240066046A1 (zh) |
EP (2) | EP2981271B1 (zh) |
JP (1) | JP6177992B2 (zh) |
KR (3) | KR102318213B1 (zh) |
CN (2) | CN105377267A (zh) |
AU (1) | AU2014247092B2 (zh) |
CA (3) | CA2812519A1 (zh) |
DK (1) | DK2981271T3 (zh) |
EA (1) | EA033397B1 (zh) |
LT (1) | LT2981271T (zh) |
MX (2) | MX2015013939A (zh) |
PL (1) | PL2981271T3 (zh) |
RS (1) | RS58097B1 (zh) |
SI (1) | SI2981271T1 (zh) |
WO (1) | WO2014161919A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110721170A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-24 | 安徽九华华源药业有限公司 | 一种恩格列净片剂及其制备方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EA033286B1 (ru) | 2013-04-18 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек |
CN105769782A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 恩格列净片及其制备方法和用途 |
CN106880595A (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-23 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种无定型依帕列净的固体分散体及其制备方法 |
WO2018087132A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2019069230A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Poxel | METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH PRESERVED EJECTION FRACTION |
WO2019228366A1 (zh) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 华领医药技术(上海)有限公司 | 含葡萄糖激酶激活剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物组合、组合物和制剂及其制备方法和用途 |
CA3102412A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Metavant Sciences Gmbh | Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease |
EP3806828A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
CN110141555A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-08-20 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种恩格列净片及其制备方法 |
WO2022065895A1 (ko) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | 동아에스티 주식회사 | Sglt-2 억제제인 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1930141A (zh) * | 2004-03-16 | 2007-03-14 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
CN102387783A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-03-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途 |
CN102573808A (zh) * | 2009-10-02 | 2012-07-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000219632A (ja) * | 1999-01-28 | 2000-08-08 | Toyotama Koryo Kk | カロリー軽減剤 |
JP2006176443A (ja) * | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Shionogi & Co Ltd | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト |
UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
NZ598778A (en) * | 2006-11-09 | 2013-09-27 | Boehringer Ingelheim Int | Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2008130615A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinone derivatives and methods of use thereof |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
EP2261213A1 (en) * | 2008-04-01 | 2010-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
SG173587A1 (en) * | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
-
2013
- 2013-04-10 CA CA2812519A patent/CA2812519A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-03 EP EP14715578.2A patent/EP2981271B1/en active Active
- 2014-04-03 KR KR1020157031845A patent/KR102318213B1/ko active IP Right Review Request
- 2014-04-03 AU AU2014247092A patent/AU2014247092B2/en active Active
- 2014-04-03 EP EP18197967.5A patent/EP3456332A1/en active Pending
- 2014-04-03 DK DK14715578.2T patent/DK2981271T3/en active
- 2014-04-03 CA CA3121761A patent/CA3121761A1/en active Pending
- 2014-04-03 KR KR1020237028350A patent/KR20230125858A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-03 LT LTEP14715578.2T patent/LT2981271T/lt unknown
- 2014-04-03 CA CA2908635A patent/CA2908635C/en active Active
- 2014-04-03 SI SI201431030T patent/SI2981271T1/sl unknown
- 2014-04-03 PL PL14715578T patent/PL2981271T3/pl unknown
- 2014-04-03 CN CN201480031563.5A patent/CN105377267A/zh active Pending
- 2014-04-03 RS RS20181558A patent/RS58097B1/sr unknown
- 2014-04-03 WO PCT/EP2014/056657 patent/WO2014161919A1/en active Application Filing
- 2014-04-03 EA EA201500997A patent/EA033397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-03 CN CN201910175299.7A patent/CN109893534A/zh active Pending
- 2014-04-03 KR KR1020217034101A patent/KR20210130844A/ko active Application Filing
- 2014-04-03 MX MX2015013939A patent/MX2015013939A/es active IP Right Grant
- 2014-04-03 JP JP2016505816A patent/JP6177992B2/ja active Active
-
2015
- 2015-10-01 MX MX2020010004A patent/MX2020010004A/es unknown
-
2023
- 2023-10-24 US US18/492,972 patent/US20240066046A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1930141A (zh) * | 2004-03-16 | 2007-03-14 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
CN102387783A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-03-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途 |
CN102573808A (zh) * | 2009-10-02 | 2012-07-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用途 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
J.-F. YALE等: "Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease", 《DIABETES, OBESITY AND METABOLISM》 * |
K. STENLOF等: "Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise", 《DIABETES, OBESITY AND METABOLISM》 * |
R. GREMPLER等: "Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors", 《DIABETES, OBESITY AND METABOLISM》 * |
USHA PANCHAPAKESAN等: "Effects of SGLT2 Inhibition in Human Kidney Proximal Tubular Cells—Renoprotection in Diabetic Nephropathy?", 《PLOS ONE》 * |
杜东辉: "伴肾功能不全糖尿病患者基层护理面临的挑战", 《糖尿病天地·临床刊》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110721170A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-24 | 安徽九华华源药业有限公司 | 一种恩格列净片剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA033397B1 (ru) | 2019-10-31 |
CA2908635C (en) | 2021-07-13 |
WO2014161919A1 (en) | 2014-10-09 |
SI2981271T1 (sl) | 2019-02-28 |
JP2016515600A (ja) | 2016-05-30 |
KR20150138860A (ko) | 2015-12-10 |
EP2981271B1 (en) | 2018-11-14 |
KR20230125858A (ko) | 2023-08-29 |
CA3121761A1 (en) | 2014-10-09 |
LT2981271T (lt) | 2019-01-10 |
RS58097B1 (sr) | 2019-02-28 |
CA2812519A1 (en) | 2014-10-05 |
EP3456332A1 (en) | 2019-03-20 |
EA201500997A1 (ru) | 2016-04-29 |
AU2014247092B2 (en) | 2018-11-01 |
MX2015013939A (es) | 2016-07-20 |
KR20210130844A (ko) | 2021-11-01 |
US20240066046A1 (en) | 2024-02-29 |
EP2981271A1 (en) | 2016-02-10 |
DK2981271T3 (en) | 2019-02-04 |
KR102318213B1 (ko) | 2021-10-28 |
AU2014247092A1 (en) | 2015-09-17 |
CA2908635A1 (en) | 2014-10-09 |
JP6177992B2 (ja) | 2017-08-09 |
PL2981271T3 (pl) | 2019-05-31 |
CN109893534A (zh) | 2019-06-18 |
MX2020010004A (es) | 2020-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105377267A (zh) | 依帕列净的治疗用途 | |
US11833166B2 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
DK2187879T3 (en) | Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative. | |
EP2395983B1 (en) | Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof | |
CN105263485A (zh) | 依帕列净的治疗用途 | |
US20180318251A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
CN105377266A (zh) | 药物组合物、治疗方法及其用途 | |
WO2009022008A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative | |
CN101784286A (zh) | 包含sglt2抑制剂与dpp-iv抑制剂的药物组合物 | |
CN104427985A (zh) | 用于治疗代谢性疾病的药物组合 | |
NZ711661B2 (en) | Therapeutic uses of empagliflozin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1215398 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160302 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1215398 Country of ref document: HK |