ES2836952T3 - Comprimidos que contienen canagliflozina - Google Patents

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Abstract

Un comprimido que comprende un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un lubricante y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido, y donde el lubricante es talco y estearil fumarato de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimidos que contienen canagliflozina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido que contiene un derivado de 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(feniltienilmetil)benceno o una sal farmacéuticamente aceptable de este que puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus, la obesidad, las complicaciones diabéticas y las enfermedades relacionadas.
Antecedentes de la invención
El documento WO 2009/022010 A1 se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 en combinación con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).
El documento WO 2005/012326 divulga una clase de compuestos que son inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) y, de este modo, de uso terapéutico para el tratamiento de diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas y similares. El documento WO 2005/012326 describe 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno que presenta la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
El compuesto (A) hemihidrato y una determinada forma cristalina de este se describen en la solicitud de patente internacional WO 2008/069327.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido como se define en las reivindicaciones adjuntas con una alta carga de fármaco que incluye un derivado de 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(feniltienilmetil)benceno que se representa mediante la fórmula (A):
Figure imgf000002_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como un ingrediente activo.
Descripción detallada de la invención
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (A) incluyen, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido ácido, tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
De manera adicional, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (A) incluyen una sal intramolecular, un hidrato, un solvato o un polimorfismo de este. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (A) es hemihidrato.
El compuesto (A) se conoce además como canagliflozina.
El ingrediente farmacéutico activo, a saber, el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, posee actividad como un inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes de sodio que se encuentran en el intestino y el riñón y, por lo tanto, el comprimido de la presente invención se puede utilizar en el tratamiento o prevención de pacientes, tales como pacientes humanos, frente a enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT. De este modo, el comprimido de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento, la prevención o la demora de la progresión o aparición de la diabetes mellitus (tal como la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), cicatrización de heridas demorada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis o hipertensión.
En una realización, la invención se refiere a un comprimido como se define en las reivindicaciones adjuntas para el tratamiento o la demora de la progresión o la aparición de la diabetes mellitus tipo II o la obesidad.
En otra realización, la invención se refiere al comprimido como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en el tratamiento o la demora de la progresión o la aparición de enfermedades asociadas con la actividad de SGLT.
En otra realización, la invención se refiere al comprimido como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en el tratamiento o la demora de la progresión o la aparición de la diabetes mellitus de tipo II o la obesidad. El comprimido de la presente invención puede contener aditivos que se utilizan, de manera general, en comprimidos sólidos farmacéuticos. Los ejemplos de los aditivos incluyen agentes de carga (o rellenos), desintegradores, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, tensoactivos, saborizantes, colorantes y edulcorantes.
Los ejemplos de agentes de carga o rellenos adecuados para su uso en el presente documento incluyen lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, eritritol, sorbitol, maltitol, citrato de calcio, fosfato de calcio y aluminometasilicato de calcio. Los ejemplos de agentes de carga o rellenos incluyen, además, derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina o celulosa de madera, lactosa, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, dextrosa, manitol, fructosa, xilitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas, tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, dextrina/dextratos, maltodextrina y azúcares compresibles. Y se pueden utilizar, además, mezclas de dos o más agentes de carga o rellenos anteriores. El manitol resulta particularmente adecuado para su uso en el comprimido de la presente invención.
Los ejemplos de desintegradores adecuados para su uso en el presente documento incluyen croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y otros desintegradores conocidos. Preferiblemente, el desintegrador adecuado para su uso en el comprimido es croscarmelosa de sodio.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, dextrina, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, goma de acacia, etilcelulosa, acetato de celulosa, polietilenglicol, así como otros aglutinantes convencionales y/o mezclas de dos o más de estos. Preferiblemente, el aglutinante adecuado para su uso en el presente documento es hidroxipropilcelulosa.
El comprimido de acuerdo con la presente invención contiene los lubricantes talco y estearil fumarato de sodio. Los ejemplos de lubricantes adicionales adecuados para su uso en el presente documento incluyen estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, lauril sulfato de sodio, palrnito estearato de glicerilo, ácido palmítico, ácido mirístico y aceites y grasas vegetales hidrogenados. Los ejemplos de tensoactivos adecuados para su uso en el presente documento incluyen fosfolípidos, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, éster de ácido graso de polioxietileno, éster de ácido graso de polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, alquil éter de polioxietileno y éster de ácido graso de sacarosa.
Los ejemplos de saborizantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen aceite de naranja, aceite de hinojo, aceite de canela, aceite de clavo de olor, aceite de trementina, aceite de menta y aceite de eucalipto.
Los ejemplos de colorantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen carotinoides, óxidos de hierro y clorofilas. Los ejemplos de colorantes incluyen además colorante alimentario rojo n.° 2 y n.° 3, colorante alimentario amarillo n.° 4 y n.° 5, colorante alimentario verde n.° 3, colorante alimentario azul n.° 1 y n.° 2, lacas de aluminio de estos colores alimentarios, sesquióxido de hierro y sesquióxido de hierro amarillo.
Los ejemplos de edulcorantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen sacarina y aspartamo. De acuerdo con la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y b) uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables de este. El ingrediente activo (a saber, el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se encuentra en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido. Preferiblemente, los aditivos comprenden un agente de carga (o un relleno), un aglutinante, un desintegrador, un lubricante y, de manera opcional, un agente de recubrimiento. En otra realización de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido; b) un agente de carga (o un relleno), donde el agente de carga o el relleno se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 0 % al 70 % en peso del comprimido; c) un aglutinante, donde el aglutinante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 1 % al 25 % en peso del comprimido; d) un desintegrador, donde el desintegrador se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 1 % al 25 % en peso del comprimido; y e) un lubricante, donde el lubricante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 0,25 % al 20 % en peso del comprimido.
En una realización preferible, el comprimido comprende (a) el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (b) talco y estearil fumarato de sodio. En esta realización, el ingrediente activo (a saber, el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se encuentra preferiblemente en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido. El comprimido puede comprender, además, aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como un agente de carga, un aglutinante, un desintegrador y, de manera opcional, un agente de recubrimiento.
En otra realización preferible de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido; b) un agente de carga (o un relleno), donde el agente de carga o el relleno se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 5 % al 15 % en peso del comprimido; c) un aglutinante, donde el aglutinante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 5 % en peso del comprimido; d) un desintegrador donde el desintegrador se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 5 % en peso del comprimido; y e) un lubricante, donde el lubricante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 10 % en peso del comprimido.
En la presente invención, el comprimido comprende el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido, preferiblemente, en el intervalo del 65 % al 75 % en peso del comprimido.
En determinadas realizaciones preferidas de la presente invención, el comprimido comprende el agente de carga o el relleno en una cantidad menor del 25 % en peso del comprimido. En determinadas realizaciones preferidas adicionales de la presente invención, el comprimido comprende el agente de carga o el relleno en una cantidad que varía en el intervalo del 5 % al 20 % en peso del comprimido, preferiblemente, del 10 % al 15 % en peso del comprimido.
En otra realización preferible de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad del 70 % ± 2 % en peso del comprimido; b) un agente de carga (o un relleno), donde el agente de carga o el relleno se presenta en una cantidad del 12 % ± 2 % en peso del comprimido; c) un aglutinante, donde el aglutinante se presenta en una cantidad del 3 % ± 1 % en peso del comprimido; d) un desintegrador, donde el desintegrador se presenta en una cantidad del 4 % ± 1 % en peso del comprimido; y e) un lubricante, donde el lubricante se presenta en una cantidad del 4 % ± 2 % en peso del comprimido.
Preferiblemente, el agente de carga es D-manitol, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el desintegrador es croscarmelosa de sodio, el lubricante es talco y estearil fumarato de sodio.
En una realización más preferible de la invención, el comprimido comprende, además, un agente de recubrimiento. El agente de recubrimiento se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 0 % al 25 %, más preferiblemente, del 0 % al 15 %, aún más preferiblemente, del 3 % al 10 % en peso del comprimido.
En una realización más preferible de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) hemihidrato, donde el compuesto (A) hemihidrato se presenta en una cantidad de aproximadamente 204 mg; b) Dmanitol, donde el D-manitol se presenta en una cantidad de aproximadamente 36 mg; c) hidroxipropilcelulosa, donde la hidroxipropilcelulosa se presenta en una cantidad de aproximadamente 8 mg; d) croscarmelosa de sodio, donde la croscarmelosa de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 11,2 mg; e) talco, donde el talco se presenta en una cantidad de aproximadamente 2,8 mg; y f) estearil fumarato de sodio, donde el estearil fumarato de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 8 mg.
En otra realización más preferible de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) hemihidrato, donde el compuesto (A) hemihidrato se presenta en una cantidad de aproximadamente 102 mg; b) D-manitol, donde el D-manitol se presenta en una cantidad de aproximadamente 18 mg; c) hidroxipropilcelulosa, donde la hidroxipropilcelulosa se presenta en una cantidad de aproximadamente 4 mg; d) croscarmelosa de sodio, donde la croscarmelosa de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 5,6 mg; e) talco, donde el talco se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,4 mg; y f) estearil fumarato de sodio, donde el estearil fumarato de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 4 mg.
En otra realización más preferible de la presente invención, el comprimido comprende a) el compuesto (A) hemihidrato, donde el compuesto (A) hemihidrato se presenta en una cantidad de aproximadamente 51 mg; b) D-manitol, donde el D-manitol se presenta en una cantidad de aproximadamente 9 mg; c) hidroxipropilcelulosa, donde la hidroxipropilcelulosa se presenta en una cantidad de aproximadamente 2 mg; d) croscarmelosa de sodio, donde la croscarmelosa de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 2,8 mg; e) talco, donde el talco se presenta en una cantidad de aproximadamente 0,7 mg; y f) estearil fumarato de sodio, donde el estearil fumarato de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 2 mg.
El comprimido de la presente invención se caracteriza porque contiene un alto contenido del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, dada la cantidad relativamente pequeña de aditivos. Esto permite la producción de comprimidos físicamente pequeños. Los comprimidos de la invención son, a pesar de la alta carga de fármaco, pequeños y, por lo tanto, resultan convenientes para administración. Esto conduce a un mejor cumplimiento por parte del paciente.
Además, de acuerdo con la presente invención, debido al notable aumento de la compactibilidad de los gránulos para la formación de comprimidos, los problemas relacionados con la formación de comprimidos, tales como la unión, el taponado y la adherencia, se pueden minimizar y las fuerzas de expulsión se pueden reducir durante los procesos de formación de comprimidos. Además, los comprimidos de la presente invención presentan características superiores con respecto a la dureza, friabilidad y desintegración de los comprimidos.
En otra realización, la invención proporciona un comprimido que comprende de 25 mg a 600 mg del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, p. ej., de 50 mg a aproximadamente 400 mg. Más preferiblemente, los comprimidos de acuerdo con la invención son comprimidos que contienen aproximadamente 50 mg, comprimidos que contienen aproximadamente 100 mg, comprimidos que contienen aproximadamente 200 mg y/o comprimidos que contienen aproximadamente 300 mg del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El comprimido de la presente invención se puede preparar mediante el proceso que comprende (a) formar gránulos que comprenden el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este junto con aditivos farmacéuticamente aceptables, (b) mezclar los gránulos obtenidos junto con aditivos adicionales farmacéuticamente aceptables, (c) formar el comprimido mediante compresión de la mezcla obtenida en el paso (b) y, de manera opcional, (d) recubrir el comprimido.
Los gránulos comprenden el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más aditivos. Preferiblemente, los gránulos comprenden el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más aglutinantes y agentes de carga (o rellenos). La cantidad de uno o más aglutinantes en el gránulo varía aproximadamente del 1 % al 25 %, preferiblemente del 1 % al 20 % y, más preferiblemente, del 1 % al 15 % en peso del comprimido. La cantidad de uno o más agentes de carga (o rellenos) en el gránulo varía aproximadamente del 0 % al 70 %, preferiblemente del 0 % al 60 % y, más preferiblemente, del 0 % al 50 % en peso del comprimido. Los ejemplos preferidos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa. La cantidad de hidroxipropilcelulosa en el gránulo puede variar del 1 % al 15%, preferiblemente, del 1 % al 10% en peso del comprimido. Los ejemplos preferibles de agentes de carga (o rellenos) incluyen D-manitol. La cantidad de D-manitol en el gránulo puede variar aproximadamente del 0 % al 70 %, en particular, del 0 % al 50 % en peso del comprimido.
Los gránulos se pueden preparar mediante métodos que se conocen bien por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales métodos incluyen granulación húmeda, granulación seca, granulación en capas, granulación por fusión y granulación impregnada.
Por ejemplo, el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y los aditivos farmacéuticamente aceptables de este se mezclan y la mezcla se procesa para su granulación con agua y/o una solución aglutinante usando un granulador de alto cizallamiento húmedo para formar los granulados húmedos. Luego, los granulados húmedos se pueden secar utilizando un secador de lecho fluidizado.
Los comprimidos se pueden formar mezclando los gránulos con uno o más aditivos adicionales (preferiblemente, uno o más desintegradores y uno o más lubricantes), y comprimiendo la mezcla obtenida. El ejemplo preferible de los desintegradores es croscarmelosa de sodio. La cantidad de desintegrador como aditivo adicional varía aproximadamente del 1 % al 25 %, más preferiblemente, del 1 % al 20 % en peso del comprimido.
Los lubricantes incluyen talco y estearil fumarato de sodio. Preferiblemente, la cantidad de lubricantes como un aditivo adicional varía aproximadamente del 0,25 % al 20 %, más preferiblemente, del 0,25 % al 15 % en peso del comprimido. Más preferiblemente, la cantidad de talco varía aproximadamente del 0,25 % al 10 %, más preferiblemente, del 0,25 % al 5 % en peso del comprimido, y la cantidad de estearil fumarato de sodio varía aproximadamente del 0,25 % al 10 %, más preferiblemente, del 0,25 % al 5 % en peso del comprimido.
De acuerdo con la invención, los comprimidos se forman comprimiendo la mezcla de gránulos y aditivos adicionales. La compresión se puede realizar utilizando una máquina de formación de comprimidos convencional, tal como una máquina de formación de comprimidos giratoria, máquina de formación de comprimidos de un solo golpe y similares, con una presión de compresión general de aproximadamente 1 KN a 30 KN.
De manera opcional, los comprimidos se pueden recubrir con el objetivo de, por ejemplo, evitar el desgaste por abrasión, enmascarar el sabor amargo, mejorar la estabilidad. El recubrimiento se puede realizar de forma convencional; sin embargo, resulta preferible limitar la cantidad de recubrimiento en tal medida que no perturbe la disolución del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Preferiblemente, la cantidad de la capa de recubrimiento del comprimido, cuando se presenta, varía aproximadamente del 0 % a aproximadamente el 25 % en peso del comprimido, más preferiblemente, del 0 % al 15 % en peso del comprimido.
Los ejemplos adecuados de polímero para el recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, etilcelulosa, polímeros metacrílicos, hidroxipropilcelulosa y almidón. La capa de recubrimiento puede incluir, además, de manera opcional, un antiadherente o un deslizante, tal como sílice pirogénica o estearato de magnesio, por ejemplo. La capa de recubrimiento puede incluir, además, de manera opcional, un agente opacificante, tal como dióxido de titanio y un colorante, tal como colorantes sobre la base de óxido de hierro. Ejemplos de agentes de recubrimiento disponibles comercialmente incluyen Opadry® HP y Opadry® II.
El comprimido puede variar de forma y ser, por ejemplo, redondo, ovalado o de cualquier otra forma adecuada. Una característica de los comprimidos de acuerdo con la invención consiste en su tamaño pequeño, teniendo en cuenta la cantidad del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización preferida de la invención, los comprimidos obtenidos mediante los métodos de compresión descritos anteriormente son redondos u ovalados. Por ejemplo, el comprimido redondo puede presentar las siguientes dimensiones, p. ej., de 3 mm a 14 mm de diámetro, preferiblemente, de 5 mm a 12 mm. El espesor del comprimido puede ser de 1,5 mm a 7 mm, preferiblemente, de 2,5 mm a 6 mm.
Además, los comprimidos de la invención se pueden colorear. Los colorantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen carotinoides, óxidos de hierro o clorofila.
Preferiblemente, el comprimido se elige para exhibir una liberación inmediata del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, p. ej., un compuesto (A) hemihidrato.
Los procedimientos que se pueden utilizar pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o basarse en tales procedimientos, p. ej., los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Se comprenderá que la dosis del comprimido de la invención para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, la combinación de fármacos con uno o más fármacos activos, el tipo y la gravedad de la enfermedad.
El comprimido de la presente invención se puede administrar, de manera opcional, a un paciente que necesite tratamientos en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tales como otros agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos y/o agentes para el tratamiento de otras enfermedades.
Los ejemplos de los otros agentes antidiabéticos y los agentes antihiperglucémicos incluyen insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina u otros agentes antidiabéticos que presenten un mecanismo de acción diferente al de la inhibición de SGLT. De manera específica, los ejemplos de estos agentes son biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas de PPARy (p. ej., compuestos de tiazolidinedionas), agonistas duales de PPARa/Y, agonistas de PPARpan, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4), mitiglinida, nateglinida, repaglinida, insulina, péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y sus agonistas de receptores, inhibidores de PTP1B, inhibidores de glucógeno fosforilasa, moduladores de RXR, inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, agonistas/antagonistas de GPR40, agonistas de GPR119, agonistas de GPR120, activadores de glucoquinasa (GK) e inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa).
Los ejemplos de los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes antiateroscleróticos y agentes hipolipidémicos.
Los agentes antiobesidad que se pueden emplear, de manera opcional, en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen agonistas adrenérgicos p3, inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptación de serotonina (y dopamina), fármacos para receptores beta de hormona tiroidea, agentes anoréxicos, antagonistas de NPY, análogos de leptina, agonistas de MC4 y antagonistas de CB1.
Los agentes antiplaquetarios que pueden emplearse, de manera opcional, en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofiban y clopidogrel.
Los agentes antihipertensivos que se pueden emplear, de manera opcional, en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, alfabloqueantes, diuréticos, agentes de acción central, antagonistas de angiotensina II, betabloqueantes, inhibidores de renina e inhibidores de vasopeptidasa.
Los agentes hipolipidémicos que pueden emplearse, de manera opcional, en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de MTP, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, inhibidores de escualeno epoxidasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de ácido biliar/Na+ ileal, reguladores al alza de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico y derivados de este, inhibidores de CETP y reguladores en alza de ABC A1.
La dosis de esos agentes puede variar de acuerdo con las edades, el peso corporal, las condiciones de los pacientes, las vías de administración y las formas de dosificación.
Cuando el comprimido de la presente invención se utiliza en combinación con otros agentes terapéuticos, cada uno de los compuestos de la combinación se puede administrar de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden, en concentraciones terapéuticamente efectivas y de manera conjunta
El derivado de 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(feniltienilmetil)benceno de fórmula (A) se puede preparar, por ejemplo, mediante un proceso como se describe en WO 2005/012326. Y el compuesto (A) hemihidrato se puede preparar mediante un proceso descrito en WO 2008/069327. El compuesto (A) puede denominarse 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno o (1S)-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol, lo que depende de la nomenclatura.
En otro ejemplo, el derivado de feniltienilmetilbenceno sustituido con 1-p-D-glucopiranosilo de fórmula (A) se puede preparar en un proceso que comprende las etapas de:
(a) acoplar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) y tratar el compuesto resultante con ácido metanosulfónico:
Figure imgf000008_0001
(d) reducir el compuesto de formula (III):
Figure imgf000008_0002
y (e) hidrolizar el compuesto de formula (II)
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La reacción de acoplamiento se lleva a cabo normalmente en tetrahidrofurano a temperatura ambiente o inferior. El compuesto resultante se trata normalmente con ácido metanosulfónico en metanol para proporcionar el compuesto de fórmula (IV).
La acetilación se puede llevar a cabo con anhídrido de acetilo en un disolvente adecuado, tal como tolueno y acetato de etilo, en presencia de una base tal como N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente o inferior.
La reducción se lleva a cabo normalmente mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (III) con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo y un ácido de Lewis, tal como BF3.Et2O, en un disolvente adecuado, tal como CH3CN y agua.
La hidrólisis se lleva a cabo normalmente mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con una base, tal como hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como metanol, tetrahidrofurano y agua.
El compuesto (A) se trata normalmente con un disolvente que contiene agua para formar una suspensión de cristales de un hemihidrato de este y separar un hemihidrato de este.
La actividad del compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se puede determinar utilizando, por ejemplo, el sistema de ensayo descrito en el documento US 2005/0233988 A1 o cualquier sistema de ensayo apropiado que se conoce en la técnica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención con más detalle. Estos ejemplos están previstos con fines ilustrativos y no para limitar la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
La Tabla 1 muestra los componentes y las composiciones de los comprimidos. Los comprimidos se prepararon de acuerdo con el método descrito a continuación.
Tabla 1. Com osición del fármaco
Figure imgf000009_0001
El compuesto (A), el D-manitol y la hidroxipropilcelulosa se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento (mezclador de alta velocidad; FS-GS-25J, Fukae Powtex Co., Osaka, Japón) durante un minuto. La mezcla se granuló añadiendo agua purificada. Después de que se finalizó con la adición de agua, se continuó la granulación durante dos minutos.
Los gránulos húmedos se colocaron en un secador de lecho fluidizado (Flow Coater; FLO-5M, Freund Co., Tokio, Japón) y se secaron. Durante el secado, las muestras de gránulos se recolectaron del secador de lecho fluidizado a determinados intervalos. El nivel de humedad durante el secado se determinó para medir la pérdida por secado (LOD) de la muestra.
Los gránulos secos se dimensionaron con un tamiz de malla 22 (710 |jm). Los gránulos de la fracción sobredimensionada se trituraron utilizando New Speed Mill (ND-10S, Okada Seiko Co. Ltd., Tokio, Japón) con criba de orificios circulares de 2,5 mm y 1,0 mm, continuando con el tamizado completo mediante un tamiz de malla 22. Las adiciones extragranulares (croscarmelosa de sodio, talco y estearil fumarato de sodio) se mezclaron previamente con una porción de gránulos dimensionados en una bolsa de plástico y se tamizaron mediante un tamiz de malla 22 (710 jm ) respectivamente. Estos polvos premezclados y los gránulos dimensionados residuales se mezclaron durante 4 minutos en un mezclador tipo V (SVM-50, Meiwa Kougyo Co., Nagoya, Japón).
La mezcla final se comprimió en comprimidos utilizando una prensa giratoria (VIRGO0518SS2AZ, Kikusui Seisakusyo Ltd., Kioto, Japón) equipada con punzones biconvexos redondos de 9 mm de diámetro. Los comprimidos se comprimieron mediante fuerzas de compresión variables de 4,2 KN a 6,5 KN. El coeficiente de variación en el peso del comprimido fue menor del 1,0 % y la friabilidad del comprimido fue menor del 0,2 %. La dureza del comprimido se incrementó de 67 N a 99 N y el espesor del comprimido correspondiente se redujo de 4,54 mm a 4,35 mm. Estos resultados muestran la buena compresibilidad y compactabilidad de la mezcla final. De manera adicional, la liberación de fármaco in vitro se midió utilizando el aparato II de la Farmacopea Japonesa XV (JP XV) equipado con paletas que se giraron a 75 r.p.m. Se utilizó regulador de fosfato pH 6,8 como medio de disolución (segundo fluido en JP XV) que contenía 0,1 % p/p de polisorbato 80. Una cantidad disuelta del compuesto (A) se encontraba aproximadamente entre el 90 % y el 94 % a los 30 minutos. La velocidad de disolución no se vio afectada por la fuerza de compresión.
Los comprimidos que fueron comprimidos se recubrieron con un sistema de recubrimiento de película acuosa utilizando Opadry II con una suspensión de contenido sólido al 15 % sobre la base de alcohol polivinílico. El recubrimiento del comprimido se llevó a cabo en una bandeja de recubrimiento convencional (recubridor Doria, DRCTable 500, Powrex Co., Hyougo, Japón) utilizando la técnica de recubrimiento por pulverización y realizado bajo condiciones generales de fabricación. Los comprimidos se recubrieron sin ningún problema y los comprimidos preparados se encontraban exentos de defectos tales como arrancado y desprendimiento.
Ejemplo 2
Los comprimidos que contenían 102 mg del compuesto (A) hemihidrato (que corresponden a 100 mg del compuesto (A)) se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. Los componentes y las composiciones de los comprimidos se describen en la Tabla 2.
Tabla 2. Com osición^ del com rimido
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Ejemplo 3
Se prepararon comprimidos que contenían 51 mg del compuesto (A) hemihidrato de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. Los componentes y las composiciones del comprimido se describen en la Tabla 3.
Tabla 3. Composición del comprimido
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Ejemplo 4
Los comprimidos que contenían 306 mg del compuesto (A) hemihidrato (que corresponden a 300 mg del compuesto (A)) se prepararon de acuerdo con el método descrito a continuación. Los componentes y las composiciones de los comprimidos se describen en la Tabla 4.
Tabla 4. Com osición^ del com rimido
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El compuesto (A), el D-manitol y la hidroxipropilcelulosa se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento (Virtical Granulator; VG-100, Powrex Co., Hyogo, Japón) durante un minuto. La mezcla se granuló añadiendo agua purificada. Después de que se finalizó con la adición de agua, se continuó la granulación durante dos minutos. Los gránulos húmedos se trituraron usando New Speed Mill (ND-10S, Okada Seiko Co. Ltd., Tokio, Japón) con criba de orificios circulares de 5,0 mm y se colocaron en un secador de lecho fluidizado (Flow Coater; NFLO-30SJ, Freund Co., Tokio, Japón) y se secaron.
Los gránulos secos se dimensionaron con un tamiz de malla 22 (710 pm). Los gránulos de la fracción sobredimensionada se trituraron utilizando New Speed Mill (ND-10S, Okada Seiko Co. Ltd., Tokio, Japón) con criba de orificios circulares de 5,0 mm, 2,5 mm y 1,0 mm, continuando con el tamizado completo mediante un tamiz de malla 22.
Los gránulos dimensionados se colocaron en un secador de lecho fluidizado (Flow Coater; NFLO-30SJ, Freund Co., Tokio, Japón) y se secaron una vez más.
Durante el secado, las muestras de gránulos se recolectaron del secador de lecho fluidizado a determinados intervalos. El nivel de humedad durante el secado se determinó para medir la pérdida por secado (LOD) de la muestra.
Las adiciones extragranulares (croscarmelosa de sodio, talco y estearil fumarato de sodio) se mezclaron previamente con una porción de gránulos dimensionados en una bolsa de plástico y se tamizaron mediante un tamiz de malla 22 (710 |jm) respectivamente. Estos polvos premezclados y los gránulos dimensionados residuales se mezclaron durante 4 minutos en un mezclador tipo W (W-60, Tokujyu Kousakusyo Co., Kanagawa, Japón).
La mezcla final se comprimió en comprimidos utilizando una prensa de un solo golpe (Compaction Analyzer, Kikusui Seisakusyo Ltd., Kioto, Japón) equipada con punzón de forma oval (eje mayor: 13,5 mm, eje menor: 7,70 mm). Los comprimidos se comprimieron mediante fuerzas de compresión variables de 4,2 KN a 5,4 KN. La dureza del comprimido aumentó de 99 N a 121 N y el espesor del comprimido correspondiente se redujo de 5,12 mm a 5,00 mm. Estos resultados muestran la buena compresibilidad y compactabilidad de la mezcla final. De manera adicional, la liberación de fármaco in vitro se midió utilizando el aparato II de la Farmacopea Japonesa XV (JP XV) equipado con paletas que se giraron a 50 r.p.m. Se utilizó regulador de fosfato pH 6,8 como medio de disolución (segundo fluido en JP XV) que contenía 0,1 % p/p de polisorbato 80. Una cantidad disuelta del compuesto (A) se encontraba aproximadamente entre el 77 % y el 82 % a los 60 minutos. La velocidad de disolución no se vio afectada por la fuerza de compresión.
Experimentos
(1) Métodos:
Los comprimidos se prepararon de acuerdo con el método descrito a continuación, donde los componentes y las composiciones de los comprimidos se describen en la Tabla 5.
El compuesto (A), el D-manitol y la hidroxipropilcelulosa se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento (mezclador de alta velocidad; LFS-GS-1, Fukae Powtex Co., Osaka, Japón). La mezcla se granuló añadiendo agua purificada. Después de que se finalizó con la adición de agua, se continuó la granulación.
Los gránulos húmedos se colocaron en un secador de lecho fluidizado (Multiplex; MP-01/03, Powrex Co., Hyougo, Japón) y se secaron hasta que el producto alcanzara los 40 °C.
Los gránulos secos se dimensionaron con un tamiz de malla 22 (710 jm). Los gránulos de la fracción sobredimensionada se trituraron utilizando Power Mill (P-02S, Dalton Co. Ltd., Tokio, Japón) con criba diagonal de 2 mm y criba de orificios circulares de 1,0 mm, continuando con el tamizado completo mediante un tamiz de malla 22. Las adiciones extragranulares (croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, talco y estearil fumarato de sodio) se tamizaron mediante un tamiz de malla 42 (335 jm ) respectivamente. Estos polvos y los gránulos dimensionados residuales se colocaron en una bolsa de plástico y se mezclaron 50 veces.
Los gránulos mezclados se comprimieron en comprimidos utilizando una prensa giratoria (Collect 12HUK, Kikusui Seisakusyo Ltd., Kioto, Japón) equipada con punzones biconvexos redondos de 9 mm de diámetro. Los comprimidos se comprimieron mediante fuerzas de compresión variables de 0,3 KN a 1,5 KN y se midió el espesor del comprimido, la dureza del comprimido y la fuerza de expulsión durante la formación de comprimidos.
Tabla 5
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continuación
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(2) Resultados
Los resultados de la fuerza de expulsión durante la formación de comprimidos y las características resultantes de espesor y dureza del comprimido se muestran en las siguientes tablas.
EM
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Figure imgf000013_0001
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Ejemplo de referencia:
(1) 2-(5-yodo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno
Figure imgf000013_0002
Se disolvió 2-(5-bromo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (100 g; vease el documento WO 2005/012326) en tolueno (300 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se añadieron yoduro de sodio (83 g), yoduro de cobre (I) (2,64 g), N,N'-dimetil etilendiamina (2,94 ml) y diglima (50 ml) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 36 horas. Se añadió acetato de etilo (300 ml) a la mezcla a 40 °C y la mezcla se filtró utilizando un filtro previamente recubierto con carbón activado. El filtrado se lavó y luego se evaporó. El residuo resultante se suspendió en metanol (426 ml) a temperatura de reflujo durante 75 minutos. La suspensión resultante se enfrió a 25 °C y se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se lavó con metanol, luego se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 2-(5-yodo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (94,9 g) como cristales blancos. m/z (APCI), 409 (M++H); mp 109 °C-110 °C.
(2) 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranósido de metilo
i) i-PrMgCl/LiCl
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A una solución de 2-(5-yodo-2-metilbencil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (40,0 g) en THF anhidro (200 ml) se añadió una solución de cloruro de /-propil magnesio/cloruro de litio en THF (14,5 % en peso, 76,4 g) gota a gota bajo N2 a 0 °C-5 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y luego, la mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopirano-1,5-lactona (54,9 g; véase la patente de EE. UU. N.° 6,515,117) en THF anhidro (80 ml) a 0 °C- 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se enfrió con una solución de ácido metanosulfónico (11,3 g) en metanol (400 ml) bajo enfriamiento. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento, y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió en una solución de NaHCO3 (4,12 g) en H2O (400 ml) bajo enfriamiento. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se añadió n-heptano a esta. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró para proporcionar una solución de 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranósido de metilo en acetato de etilo y tolueno. m/z (APCI), 443 (M+-MeOH).
(3) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranósido de metilo
Figure imgf000014_0002
A una solución agitada de 1 -C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil] metil}-4-metilfenil)-D-glucopiranósido de metilo (peso neto 10,54 g) en tolueno y acetato de etilo se añadió N-metilmorfolina (11,9 g) y 4-dimetilaminopiridina (217 mg) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota anhídrido acético (52,7 ml) por debajo de 15 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se enfrió con una solución acuosa de NH3 al 28% (aprox. 31,6 ml) mientras se mantenía el intervalo de pH de 6 a 7. Se añadió agua a la mezcla y se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (17,59 g) como un aceite amarillo. m/z (APCI) 660 (M++NH4).
(4) (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4 -metilfenil)-D-glucitol
Figure imgf000015_0001
A una solución agitada del compuesto anterior (peso neto 14,25 g) en acetonitrilo (114 ml) se añadió trietilsilano (7,74 g) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (9,45 g) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió en una solución acuosa de K2CO3 al 10 % (156,8 ml) bajo enfriamiento. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después de la separación, se añadió agua y acetato de etilo a la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en etanol y se evaporó (dos veces). Se añadió etanol al residuo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 50 °C, luego se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con etanol, luego se secó para proporcionar (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (11,12 g) como cristales blancos. m/z (APCI) 630 (M++NH4); mp. 160 °C-170 °C.
(5) (1S)-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil] metil}-4-metilfenil)-D-glucitol
Figure imgf000015_0002
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil] metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (5 g) se disolvió en metanol (35 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de hidrato de LiOH (192 mg) en agua (10 ml) a la mezcla durante 30 minutos a 20 °C-24 °C. Después de agitar la mezcla durante 19 horas a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo (50 ml) y agua (25 mL), se agitó durante 15 minutos, luego se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró usando un filtro recubierto previamente con carbón activado y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (11,1 ml) a 40 °C, se añadió agua (241 mL) a la mezcla a la misma temperatura. Se añadió n-heptano (5,6 ml) a la mezcla a 40 °C, luego se sembró la mezcla con una pequeña cantidad de (1S)-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol a la misma temperatura. Después de agitarla durante 1 hora a 35 °C, se añadió lentamente n-heptano (2,6 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se enfrió. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo/n-heptano, luego se secó para proporcionar hemihidrato de (1S)-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil] metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (2,93 g) como cristales blancos. m/z (ApCI) 462 (M++NH4); mp. 106 °C-107 °C.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido que comprende un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un lubricante y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido, y donde el lubricante es talco y estearil fumarato de sodio.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, donde una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (A) es el compuesto (A) hemihidrato.
3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, donde los aditivos farmacéuticamente aceptables comprenden un agente de carga (un relleno), un aglutinante y un desintegrador.
4. El comprimido de la reivindicación 3, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido; b) el agente de carga (o el relleno) se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 0 % al 70 % en peso del comprimido; c) el aglutinante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 1 % al 25 % en peso del comprimido; d) el desintegrador se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 1 % al 25 % en peso del comprimido; y e) el lubricante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 0,25 % al 20 % en peso del comprimido.
5. El comprimido de la reivindicación 3, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad que varía en el intervalo del 65 % al 90 % en peso del comprimido; b) el agente de carga o el relleno se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 5 % al 15 % en peso del comprimido; c) el aglutinante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 5 % en peso del comprimido; d) el desintegrador se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 5 % en peso del comprimido; y e) el lubricante se presenta en una cantidad que varía en el intervalo de aproximadamente el 1 % al 10 % en peso del comprimido.
6. El comprimido de la reivindicación 3, donde el compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se presenta en una cantidad del 70 % ± 2 % en peso del comprimido; el agente de carga o el relleno se presenta en una cantidad del 12 % ± 2 % en peso del comprimido; el aglutinante se presenta en una cantidad del 3 % ± 1 % en peso del comprimido; el desintegrador se presenta en una cantidad del 4 % ± 1 % en peso del comprimido; y el lubricante se presenta en una cantidad del 4 % ± 2 % en peso del comprimido.
7. El comprimido de la reivindicación 6, que comprende además un agente de recubrimiento en una cantidad que varía en el intervalo del 3 % al 10 % en peso del comprimido.
8. El comprimido de la reivindicación 1, donde a) el compuesto (A) hemihidrato se presenta en una cantidad de aproximadamente 204 mg; b) el D-manitol se presenta en una cantidad de aproximadamente 36 mg; c) la hidroxipropilcelulosa se presenta en una cantidad de aproximadamente 8 mg; d) la croscarmelosa de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 11,2 mg; e) el talco se presenta en una cantidad de aproximadamente 2,8 mg; y f) el estearil fumarato de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 8 mg.
9. El comprimido de la reivindicación 1, donde a) el compuesto (A) hemihidrato se presenta en una cantidad de aproximadamente 102 mg; b) el D-manitol se presenta en una cantidad de aproximadamente 18 mg; c) la hidroxipropilcelulosa se presenta en una cantidad de aproximadamente 4 mg; d) la croscarmelosa de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 5,6 mg; e) el talco se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,4 mg; y f) el estearil fumarato de sodio se presenta en una cantidad de aproximadamente 4 mg.
10. El comprimido como se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la demora de la progresión o aparición de la diabetes mellitus, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas demorada, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles elevados de ácidos grasos en sangre, los niveles elevados de glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el síndrome X, la aterosclerosis o la hipertensión.
11. El comprimido como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o la demora de la progresión o aparición de la diabetes de tipo II o la obesidad.
12. El comprimido como se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la demora de la progresión o aparición de la diabetes mellitus, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas demorada, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles elevados de ácidos grasos en sangre, los niveles elevados de glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el síndrome X, la aterosclerosis o la hipertensión, según el cual, de manera opcional, un agente antidiabético, un agente antihiperglucémico, un agente hipolipidémico o un reductor de lípidos, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo o un supresor del apetito se administrarán en combinación.
13. El comprimido como se define en la reivindicación 1 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar las complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerótico y/o un agente hipolipidémico para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.
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