CN116650511A - 一种防治抑郁症的低毒高效组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及防治抑郁症的低毒高效组合物，可有效解决制备防治抑郁症的低毒高效用药问题，该组合物是由地黄提取物和氟西汀组成，所述的地黄提取物是地黄水提物、地黄醇提物、地黄苷D、梓醇的一种。本发明首次选择地黄中的成分地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D等，搭配氟西汀组成组合物使用，旨在提供安全高效的抗抑郁组合物，极大用药优势，部分解决目前抗抑郁药的肝毒性给临床安全用药所带来的隐患，有助于提高抑郁症患者的依从性，维护抑郁症患者的机体健康，促进患者康复，提高病患的生活质量，有显著的经济和社会效益。

Description

一种防治抑郁症的低毒高效组合物

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种防治抑郁症的低毒高效组合物。

背景技术

抑郁症是全球范围内的高发病率、高复发率、高死亡率和高致残率的疾病，是对人类健康、家庭和社会造成巨大伤害和负担的根本原因。然而，现有一线传统临床抗抑郁药的疗效并不令人满意，其中一些药物逐渐暴露出其副作用等局限性，这更加不利于抑郁症患者的治疗依从性、治愈和预后。迫切需要找到安全高效的抗抑郁药。

氟西汀，又称“百忧解”，为选择性五羟色胺再摄取抑制剂，是用于治疗抑郁症的最为有效的药物之一。尽管氟西汀已被广泛用作治疗抑郁症和其他精神疾病的一线治疗药物，但其被广泛报道的潜在的肝毒性阻碍了氟西汀在临床实践中的安全使用，肝脏是药物代谢的主要部位，因此药物对肝脏完整性的影响是很重要的。肝脏是人体内最大的内脏器官，也是外源性物质新陈代谢和解毒的主要器官，肝损伤可引起肝脏中肝酶的增加，其损伤往往与外源性有毒物的解毒不足或代谢过程中有毒代谢物的过量产生有关。

中药可以通过“多成分、多环节、多途径、多靶点”的特点对抗肝脏的氧化损伤，如调节肝脏的代谢、解毒和促进肝细胞增殖等，成为肝损伤防治的重要靶点，近年研究表明，中药在改善肝脏损伤中具有潜在作用。地黄是玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosaLibosch.)的新鲜或干燥块根，是著名的“四大怀药”之一，在我国药用历史至今已有千年。生地黄入心、肝、肾经，有清热凉血，养阴生津之功，其主要活性成分为糖类、环烯醚萜苷和氨基酸等，2015版《中国药典》规定梓醇和地黄苷D为地黄质量标准的指标成分。现代研究表明，地黄有抗抑郁、抗氧化、抗炎等多种丰富的药理活性，梓醇具有抗抑郁、抗炎、抗氧化、改善胰岛素抵抗等相关作用。地黄苷D有抗癌、抗炎等活性。地黄及其主要药效成分梓醇在包括肝损伤在内的多种组织或细胞损伤中起到了保护作用。部分研究表明，地黄和梓醇均具有保肝作用，可以对脂多糖(LPS)/D-半乳糖胺(D-gal)、四氯化碳、雷公藤甲素等诱导的动物的肝损伤有不同程度的减毒作用，呈现出良好的保护作用。

但有关地黄或地黄中的成分(如梓醇、地黄苷D)是否可以增强氟西汀的抗抑郁疗效且减轻氟西汀诱导的肝损伤尚无报道。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种防治抑郁症的低毒高效组合物，可有效解决制备防治抑郁症的低毒高效用药问题。

本发明解决的技术方案是，一种防治抑郁症的低毒高效组合物，该组合物是由地黄提取物和氟西汀组成，所述的地黄提取物是地黄水提物、地黄醇提物、地黄苷D、梓醇的一种。

本发明首次选择地黄中的成分地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D等，搭配氟西汀组成组合物使用，旨在提供安全高效的抗抑郁组合物，极大用药优势，部分解决目前抗抑郁药的肝毒性给临床安全用药所带来的隐患，有助于提高抑郁症患者的依从性，维护抑郁症患者的机体健康，促进患者康复，提高病患的生活质量，有显著的经济和社会效益。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。

实施例1

本发明一种防治抑郁症的低毒高效组合物，该组合物是由地黄水提物和氟西汀组成，所述的地黄水提物是，地黄饮片3g，加重量体积6-8倍的水浸泡30-60min，武火煎开，再文火煎30min，过滤，得第一次滤液；药渣再加饮片重量体积6-8倍的水，武火煎开，再文火煎20-25min，过滤，得第二次滤液；合并两次滤液，浓缩，干燥，得地黄水提物，然后与纯度≥99％的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；

所述的重量体积是指固体以g计，液体以mL计(以下同)。

实施例2

本发明一种防治抑郁症的低毒高效组合物，该组合物是由地黄醇提物和氟西汀组成，所述的地黄醇物是由地黄饮片3g，每次加重量体积6-8倍、体积浓度90％乙醇回流提取法提取2-3次，第一次提取时先室温浸泡40-60min，合并2-3次提取液，蒸馏回收乙醇，干燥，得地黄醇提物，然后与纯度≥99％的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物。

实施例3

本发明一种防治抑郁症的低毒高效组合物，是由纯度≥99％的梓醇10mg与纯度≥99％的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；

所述的梓醇是从鲜地黄中提取得到(公知市售产品)，分子结构式为：

实施例4

本发明一种防治抑郁症的低毒高效组合物，是由纯度≥99％的地黄苷D10mg与纯度≥99％的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；

所述的地黄苷D是从地黄中提取得到(公知市售产品)，分子式：C₂7H₄₂O₂₀，结构式为：

本发明首次选择地黄中的成分地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D等，搭配氟西汀组成组合物使用，有安全高效抗抑郁的功效，极大发挥氟西汀和地黄提取物的用药优势，防止抗抑郁药的肝毒性给安全用药所带来的隐患，提高疗效，并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关实验资料如下：

1.实验材料

1.1实验动物来源

ICR小鼠，雄性，SPF级，体质量16～18g，由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供[SYXK(豫)2020-0004]。

1.2实验药品：按照实施例1-4的操作方法获取防治抑郁症组合物。

2.防治抑郁症组合物的抗抑郁作用试验

2.1组合物在生理状态下的抗抑郁作用试验

将100只雄性ICR小鼠适应性饲养一周后，按体质量随机分为空白对照组、氟西汀组、地黄水提物组、地黄醇提物组、梓醇组、地黄苷D组、地黄水提物组合氟西汀组、地黄醇提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组，共10组，10只/组。氟西汀给药剂量为10mg/kg，地黄水提物和醇提物给药剂量为3mg/kg，梓醇和地黄苷D给药剂量为10mg/kg，给药1次/d，连续灌胃25周，氟西汀、地黄提取物、梓醇、地黄苷D皆溶于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，空白对照组灌胃等体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液。末次给药1h后分别进行经典的抑郁行为学测试强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)。

2.2组合物对经典抑郁模型状态下的抗抑郁作用试验

将110只雄性ICR小鼠适应性饲养一周后，按体质量随机分为空白对照组、阴性对照组、氟西汀组、地黄水提物组、地黄醇提物组、梓醇组、地黄苷D组、地黄水提物组合氟西汀组、地黄醇提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组，共11组的，10只/组。除空白组外，其余组采用经典抑郁模型复制方法即慢性不可预见性温和应激法诱导小鼠抑郁状态。除空白对照组外，其余组小鼠均被安排CUMS应激，包括剥夺水源24h、笼子沿垂直轴倾斜45°24h、剥夺食物24h、潮湿垫料24h、100HZ噪音2h、水平震荡10min、夹尾1min、束缚2h，45℃热刺激15min、4℃冷刺激15min，所有刺激方式随机应用，并3天之内不重复。氟西汀、地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D给药剂量参照2.1项，空白对照组和阴性对照组灌胃等体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液。末次给药1h后分别进行经典的抑郁行为学测试糖水偏爱实验(SPT)和FST。

2.3FST试验

将小鼠单独放入圆柱形塑料桶(高度25cm×直径10cm)中，水深15cm，水温在23-25℃左右，实验时保持安静。将小鼠慢慢放入桶内，让其在桶内自由游泳2min，用秒表记录4min内小鼠不动的时间，即小鼠停止挣扎漂浮不动仅有头部露出水面呼吸或者四肢轻微滑动保持肢体平衡不至于沉下去的时间，4min后将小鼠取出擦干放回鼠笼。

2.4TST试验

用胶带将小鼠悬在离尾巴尖约1cm的地面以上15cm处，计时6min。小鼠被悬挂适应2min后，由实验员记录各组小鼠4min内的不动时间，小鼠不动的标准是小鼠停止挣扎，被动地、完全静止地挂着。

2.5SPT试验

将每只小鼠单独饲养，第1天为每只小鼠提供2瓶1％的蔗糖水，每隔8h调换瓶子位置。24h后为小鼠动物提供1瓶1％的蔗糖水和1瓶纯净水供自由饮水24h。之后禁水12h。为每只小鼠提供1瓶1％的蔗糖水和1瓶纯净水供自由饮水24h，通过称量水瓶质量的改变计算每只小鼠的糖水偏爱度(每瓶蔗糖水、纯净水均为50mL)。糖水偏爱度＝糖水饮用量(g)/[糖水饮用量(g)+纯水饮用量(g)]×100％。

2.6肝功能指标试验

行为学测试完成后立即对所有小鼠摘眼球取血，室温静置2h后，以4℃，3500r/min离心10min，分离上层血清，分别按照试剂盒说明书测定小鼠血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平。

3.试验结果

3.1组合物对生理状态下小鼠的抗抑郁药效增强试验

小鼠在FST和TST中的不动时间异常增加显示出小鼠的绝望行为增强了，一般表征了小鼠的抑郁行为。而对FST和TST中的不动时间的降低表征了药物的抗抑郁药效。本发明证实地黄水提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组相较氟西汀更能逆转小鼠FST和TST中的不动时间的增加，并且这三种组合物在FST中较氟西汀的药效升高率依次为25.2％、24.3％、17.9％，在TST中较氟西汀的药效升高率依次为26.7％、3.9％、27.9％、14.2％。地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D组合氟西汀后较不组合氟西汀在FST测试中的药效升高率依次为29.1％、13.2％、29.5％、24.2％，较不组合氟西汀在TST测试中的药效升高率依次为35.7％、14.9％、38.8％、32.0％。综合说明本发明中组合物对生理状态下小鼠的抗抑郁药效增强。结果见表1。

表1组合物对生理状态下小鼠在FST和TST中的不动时间的影响试验

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与氟西汀组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与地黄水提物组比较，^■P<0.05，^■■P<0.01；与地黄醇提物组比较，^□P<0.05，^□□P<0.01；与梓醇组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；与地黄苷D组比较，▽P<0.05，▽▽P<0.01

3.2组合物对生理状态下小鼠的肝毒性减弱试验

小鼠血清肝功能指标AST和ALT的水平的异常升高一般表征了小鼠肝功能受损，进而表征了药物的肝毒性。结果可见氟西汀长期给药可引起小鼠肝功能指标AST和ALT的异常升高，反映了氟西汀长期给药后的肝毒性。本发明中组合物(地黄水提物组合氟西汀组、地黄醇提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组)皆可显著降低氟西汀单独给药后的肝毒性，相较氟西汀降低小鼠AST水平的药效增率依次为38.0％、13.5％、38.3％、37.3％，相较氟西汀降低小鼠ALT水平的药效增率依次为46.2％、8.6％、45.1％、44.9％，说明本发明中组合物对生理状态下小鼠的肝功能损伤减弱，即组合物的肝毒性减轻，结果见表2。

表2组合物对生理状态下小鼠血清AST和ALT的水平的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与氟西汀组比较，^#P<0.05，^##P<0.01。

3.3组合物对抑郁状态下小鼠的抗抑郁药效增强试验结果

小鼠在FST中的不动时间异常增加显示出小鼠的绝望行为增强了并表征了小鼠的抑郁行为，小鼠在SPT中的糖水偏爱度异常降低显示出小鼠对奖励的敏感度降低，以此表征小鼠的抑郁程度增加。给药后若能逆转小鼠FST中不动时间的增加和SPT中糖水偏爱度的降低则表证药物的抗抑郁作用。本发明证实地黄水提物组合氟西汀组、地黄醇提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组相较氟西汀更能逆转CUMS抑郁状态小鼠FST中的不动时间的增加和SPT中糖水偏爱度的降低，并且组合物在FST中较氟西汀的药效升高率依次为32.2％、11.9％、35.1％、29.7％，在TST中较氟西汀的药效升高率依次为80.4％、24.9％、63.5％、59.9％。地黄水提物、地黄醇提物、梓醇、地黄苷D组合氟西汀后较不组合氟西汀在FST测试中的药效升高率依次为34.2％、15.6％、37.3％、31.6％，较不组合氟西汀在TST测试中的药效升高率依次为92.6％、42.8％、66.2％、92.0％。综合说明本发明中组合物对抑郁状态下小鼠的抗抑郁药效增强。结果见表3。

表3组合物对抑郁状态下小鼠在FST和TST中的不动时间的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与氟西汀组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与地黄水提物组比较，^■P<0.05，^■■P<0.01；与地黄醇提物组比较，^□P<0.05，^□□P<0.01；与梓醇组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；与地黄苷D组比较，▽P<0.05，▽▽P<0.01

3.4组合物对抑郁状态下小鼠的肝毒性减弱试验结果

结果可见氟西汀长期给药可加重CUMS抑郁状态小鼠肝功能指标AST和ALT的异常升高，反映了氟西汀长期给药后加重了CUMS抑郁状态下小鼠肝损伤。本发明中三种组合物(地黄水提物组合氟西汀组、地黄醇提物组合氟西汀组、梓醇组合氟西汀组、地黄苷D组合氟西汀组)皆可显著降低氟西汀单独给药后的肝毒性，相较氟西汀降低小鼠AST水平的药效增率依次为43.0％、8.4％、41.4％、34.4％，相较氟西汀降低小鼠ALT水平的药效增率依次为46.9％、10.3％、44.1％、37.1％，说明本发明中组合物对CUMS抑郁状态下小鼠的肝功能损伤减弱，即组合物的肝毒性减轻，结果见表4。

表4组合物对抑郁状态下小鼠血清AST和ALT的水平的影响

注：与空白对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与氟西汀组比较，^#P<0.05，^##P<0.01。

通过以上结果可以看出，采用本发明涉及的组合物的抗抑郁药效增强并且肝毒性减弱，有高效、安全的极大用药优势，部分解决了目前抗抑郁药的肝毒性给安全用药所带来的隐患。有助于提高抑郁症患者的依从性，维护抑郁症患者的机体健康，促进患者康复，提高病患的生活质量，是防治抑郁症药物上的一大创新，有显著的经济和社会效益。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明用于别的剂型(如丸剂、散剂、胶囊剂等)，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种防治抑郁症的低毒高效组合物，其特征在于，该组合物是由地黄提取物和氟西汀组成，所述的地黄提取物是地黄水提物、地黄醇提物、地黄苷D、梓醇的一种。

2.根据权利要求1所述的防治抑郁症的低毒高效组合物，其特征在于，该组合物是由地黄水提物和氟西汀组成，所述的地黄水提物是，地黄饮片3g，加重量体积6-8倍的水浸泡30-60min，武火煎开，再文火煎30min，过滤，得第一次滤液；药渣再加饮片重量体积6-8倍的水，武火煎开，再文火煎20-25min，过滤，得第二次滤液；合并两次滤液，浓缩，干燥，得地黄水提物，然后与纯度≥99%的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；

所述的重量体积是指固体以g计，液体以mL计。

3.根据权利要求1所述的防治抑郁症的低毒高效组合物，其特征在于，该组合物是由地黄醇提物和氟西汀组成，所述的地黄醇物是由地黄饮片3g，每次加重量体积6-8倍、体积浓度90%乙醇回流提取法提取2-3次，第一次提取时先室温浸泡40-60min，合并2-3次提取液，蒸馏回收乙醇，干燥，得地黄醇提物，然后与纯度≥99%的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物。

4.根据权利要求1所述的防治抑郁症的低毒高效组合物，其特征在于，由纯度≥99%的梓醇10mg与纯度≥99%的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；所述的梓醇是从鲜地黄中提取得到。

5.根据权利要求1所述的防治抑郁症的低毒高效组合物，其特征在于，由纯度≥99%的地黄苷D 10mg与纯度≥99%的氟西汀10mg配伍，混合均匀，构成组合物；所述的地黄苷D是从地黄中提取得到。