JP2012051838A - 抗炎症用薬剤 - Google Patents

Abstract

【課題】アラキドン酸カスケードに作用してこれを阻害し、これにより炎症物質プロスタグランジン類やロイコトリエン類の産生を抑制することで抗炎症作用を発揮する新たな抗炎症用薬剤の提供。
【解決手段】炎症が関係する多くの病気・疾患の治療、症状改善、予防に、木クレオソートを有効成分として含有する抗炎症用薬剤を適用する。
【選択図】なし

Description

本発明は抗炎症用薬剤に関し、炎症が関係する多くの病気・疾患の治療、症状改善、予防に用いることができる抗炎症用薬剤に関する。

物理的な刺激や免疫学的な刺激によって、あるいは細菌やウイルスなど微生物の感染によって、身体に加えられた様々な刺激に対して生体組織が起こす防衛反応の一連の現象を炎症というが、これらの炎症が極めて多くの病気に関係していることはよく知られていることである。そして、抗炎症作用をもつ薬剤として、ステロイド性の抗炎症薬や非ステロイド性の抗炎症薬が各種炎症性疾患の治療に適用されているが、これらの薬剤の多くは、アラキドン酸カスケードに作用することで抗炎症作用を発揮する。
ところで、木クレオソートは止瀉薬の項目における殺菌剤のほか、これまで平滑筋収縮抑制剤として（例えば、特許文献１参照）、また腸液吸収促進剤として（例えば、特許文献２参照）など、新たな作用・効果が見い出されてきている。

特許第２５４５３２１号公報 特許第３０７４５１９号公報

本発明者らは、木クレオソートの新たな作用・効果を探すべく、数々の研究開発を繰り返した結果、木クレオソートがアラキドン酸カスケードに作用することで抗炎症作用を発揮するなど、新たな用途の可能性を見い出し、そして本発明に至った。

上記目的を達成するための本発明に係る抗炎症用薬剤の第１特徴構成は、木クレオソートを有効成分として含有する点にある。

本構成を有する抗炎症用薬剤は、木クレオソートからなり、次のようなメカニズムで以て抗炎症作用を発揮すると考えられる。すなわち、生体組織（細胞）に刺激が与えられると、カルシウムの流入に伴って酵素ホスホリパーゼＡ２が活性化され、ホスホリパーゼＡ２は肥満細胞、血小板などの細胞膜のリン脂質（ホスホリピド）からアラキドン酸を遊離させる。遊離したアラキドン酸は、ミクロソーム酵素のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の作用により炎症物質ＰＧ（プロスタグランジン）類に変換され、５−リポキシゲナーゼの作用により炎症物質ＬＴ（ロイコトリエン）類に変換されるわけであるが、木クレオソートは、このようなアラキドン酸−ＰＧ類（ＰＧＥ２など）のカスケード、あるいはアラキドン酸−ＬＴ類のカスケードに働きかけ、阻害することで炎症物質の産生を抑制すると考えられる。

本発明に係る抗炎症用薬剤の第２特徴構成は、炎症性の消化器疾患に用いられる点にある。

本構成を有する抗炎症用薬剤において、木クレオソートは、優れた抗炎症作用により消化器に発生した炎症を抑えるとともに、本来保有する殺菌作用や平滑筋収縮抑制作用あるいは腸液吸収促進作用とが相俟って、消化器症状の改善に優れた効果を発揮する。

炎症性疾患
本発明の抗炎症用薬剤は、例えば、下記のような炎症性疾患の治療、症状改善、予防が可能である。すなわち、例えば、炎症性消化器疾患（炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化器アニサキス症など）、上気道炎、下気道炎（気管支炎、肺炎など）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、花粉症、鼻炎、喘息など）、歯周炎、眼炎症性疾患、炎症性血管疾患、炎症性心血管疾患、敗血症およびそれに起因する疾患、アナフィラキシー、炎症性自己免疫疾患（関節リウマチなど）、炎症性肝臓疾患、炎症性腎臓疾患、炎症性心疾患、炎症性循環器疾患、感染症、湿疹様皮膚炎や乾癬、紫外線角化症などの皮膚炎、痛風性関節炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸疾患症候群（ＡＲＤＳ）などの炎症性疾患の治療、症状改善、予防が可能である。

クレオソート（木クレオソート）
クレオソートは、医薬品製造指針（日本公定書協会編）１９８８年版第２４０頁の胃腸薬製造承認基準において、Ｖ欄の止瀉薬の区分中１項の殺菌剤として収載されている。また、伊藤宏著「薬理学」（（株）蛍光堂、１９８３年１月５日改訂第６版発行）第４１６頁にも、クレオソートは、腸内防腐に用いるほか、吸入適応により去痰作用を示す旨記載されている。日本薬局方でも、去痰、腸内異常醗酵、食中毒などに用いる旨記載されている。ザ・ユナイテッド・ステーツ・ディスペンサトリー（The United States Dispensatory）、２７ｔｈ ｅｄ．（１９７３）、第３５５頁にも、クレオソートは、外用として殺菌剤、内用として去痰剤として使用される旨記載されている。さらに、緒方規男（N.Ogata）ら著のファーマコロジー（Pharmacology）、４６巻、（１９９３）、第１７３頁には、クレオソートは腸管運動抑制に基づく止瀉作用を有する旨記載されている。

本発明薬剤の有効成分であるクレオソートそのものは、従来から公知であり、日本薬局方、米国のナショナル フォーミュラリー（National Formulary）等に収載されている。当該クレオソートは、ブナ、カシ、モミジ、マツ等の樹木、特に広葉樹から得られる木タールを蒸留し、分留により２００〜２３０℃程度（７６０ｍｍＨｇ）の留分を集めて得られるいわゆる木クレオソート（ウッドクレオソート）であり、石炭タールから得られるクレオソートとは明確に区別されているものである（緒方規男、馬場達也著、リサーチ コミュニケーションズ インケミカル パソロジー アンド ファーマコロジー、６６巻、４１１頁〜４２３頁、１９８９（N. Ogata and T. Baba, Res. Commun. Chem. Pathol.Pharmacol. 66, 411-423, 1989））。

上記文献等にも記載されているように、本発明の薬剤の有効成分であるクレオソートは、グアヤコール約２０〜３５％、クレオゾール約１５〜２５％のほか、フェノール、クレゾール類、キシレノール類等の各種フェノール誘導体を含有する混合物であり、特徴的な煙臭及び舌を焼くような味を有する無色〜淡黄色の液体で、比重１．０６４以上を有する（クレオソート構成成分：グアヤコール、４−エチルグアヤコール、クレオゾール、オルトクレゾール、パラクレゾール等のクレゾール類、フェノールやキシレノール類等のフェノール誘導体など）。

製剤（形態）
本発明においては、上記クレオソートが一般的な医薬製剤の形態で用いられる。すなわち、薬学的に許容され、通常使用される賦形剤ないし希釈剤を用いて常法に従い調製され、治療目的に応じて各種の形態とすることができる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、内服液剤等の経口投与に適した剤形、注射剤等の血管内投与、筋肉内投与、皮下又は皮内投与等に適した剤形及び坐剤等の直腸内投与に適した剤形等を挙げることができる。
錠剤、顆粒剤、散剤の形態に調製する際には、従来公知の担体を広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース等の賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の結合剤、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸等の滑沢剤が使用できる。錠剤には、必要に応じて、通常の剤皮を施すこともでき、例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠等とすることができ、さらに二層錠、多層錠としてもよい。また、顆粒剤や散剤も通常の剤皮を施すことができる。

丸剤の形態に調製するには、やはりこの分野で従来から公知の各種担体を用いることができ、例えば、甘草末、ブドウ糖、小麦粉等の賦形剤、例えば、グリセリン、水シロップ、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン等の結合剤、薬用酵母、アロールート、ラミナリア末等の崩壊剤等が使用される。
カプセル剤の形態に調製するには、この分野で従来から公知の各種担体、例えば、乳糖、オリーブ油、大豆油等の賦形剤が使用される。
内用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、シロップ、その他の形態であってもよい。このような液体製剤には、普通に用いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレフィン酸ソルビタン、アラビアゴム等が使用できる。
注射剤の形態に調製するには、組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性ビヒクル中の乳液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び分散剤のような処方剤を含んでいてもよい。坐剤の形態に調製するには、従来公知の担体を広く使用できる。例えば、カカオ脂、グリセロゼラチン、マクロゴール等の基剤が使用できる。坐剤には必要に応じて乳化剤、懸濁化剤が使用できる。更に本発明の薬剤には、必要に応じて着色剤、香味剤等を添加することもできる。
本発明の抗炎症用薬剤中に有効成分として含有されるクレオソートは特に制限されず、製剤の形態等に応じて適宜選択すればよいが、一般には、製剤全重量の０．２〜６０％程度が好ましい。
本発明の抗炎症用薬剤の投与量は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度等により適宜選択されるが、一般に、経口投与及び直腸内投与の場合には、成人に対し、有効成分であるクレオソートを１日当たり体重１ｋｇに対して１〜５００ｍｇ程度、好ましくは２〜１００ｍｇ程度、より好ましくは２〜２５ｍｇ程度とすればよい。注射剤として非経口的に投与する場合は、同じく成人に対し、有効成分であるクレオソートを１日当たり体重１ｋｇに対して０．２〜３００ｍｇ程度、好ましくは０．２〜５０ｍｇ程度、より好ましくは０．５〜５ｍｇ程度とすればよい。なお、これらを１日２〜４回程度に分けて投与してもよい。

製剤例１［丸剤］成分名と量（ｍｇ）
クレオソート（５０）
カンゾウ（２５）
グリセリン（１０）
常水（５０）
上記処方の各成分を練合し、その丸剤塊を切丸機で分割し、成丸機で成丸し、１丸中クレオソート５０ｍｇを含有する丸剤を調製した。

製剤例２［カプセル剤］成分名と量（ｍｇ）
クレオソート（１００）
でんぷん（２５０）
クレオソートとでんぷんを混合して、混合末とし、硬カプセルに充填して、１カプセル中にクレオソート１００ｍｇ含有するハードカプセル剤を調製した。

製剤例３［カプセル剤］成分名と量（ｍｇ）
クレオソート（１００）
オリーブ油（２００）
クレオソートとオリーブ油に溶解して溶液を得、ソフトカプセルに充填して、１カプセル中にクレオソート１００ｍｇ含有するカプセル剤を調製した。

製剤例４［錠剤］成分名と量（ｍｇ）
クレオソート（１５０）
乳糖（２５０）
メチルセルロース（３）
ステアリン酸マグネシウム（２）
カルボキシメチルセルロース（１０）
上記処方のステアリン酸マグネシウム以外の各成分を混合し、これを水と混練して顆粒とし、この顆粒を乾燥後、ステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮成型するか、或いは、上記処方の各成分を混合して、直接圧縮成型して、１錠４１５ｍｇの錠剤を調製した。

製剤例５［注射剤］成分名と量（ｍｇ）
クレオソート（５０）
注射用蒸留水（２）
クレオソート５０ｍｇを注射用蒸留水に溶解させた後、密封及び滅菌をして注射剤を調製した。

ＰＧＥ２産生阻害
正常ヒト線維芽細胞を１０％ＦＢＳ-αＭＥＭを用いて４８穴マルチプレートに１×１０⁴個／２５０μＬの細胞密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気の条件下でコンフルエントになるまで培養した。コンフルエント後、０．５％ＦＢＳ-αＭＥＭを用いて４８時間低血清培養を行った。
その後、ＩＬ（インターロイキン）−１β（刺激物質）１ｎｇ／ｍＬおよび木クレオソート（０ｍｇ（コントロール）、５０ｍｇ、１００ｍｇ）を含む０．５％ＦＢＳ−αＭＥＭへと培地の交換を行い、薬剤処理として２４時間培養した。培養後回収した培地上清中のＰＧＥ２の産生量をＥＬＩＳＡ（Amersham Pharmacia Biotech社製、商品名Prostaglandin E2 Assayキットを使用）にて定量した。
コントロール（ＩＬ−１β（刺激物質）１ｎｇ／ｍＬ処理群）に対する阻害率（％）として、平均値±標準誤差で示し、スチューデントｔ検定（Student's t-test）を行った結果、木クレオソートは、ＩＬ−１βの刺激により誘発された細胞のＰＧＥ２産生を阻害し、これにより抗炎症作用が認められた。

本発明の抗炎症用薬剤は、炎症が関係する多くの病気・疾患の治療、症状改善、予防に適用することができる。

Claims (2)

1. 木クレオソートを有効成分として含有することを特徴とする抗炎症用薬剤。
2. 炎症性の消化器疾患に用いられることを特徴とする請求項１に記載の抗炎症用薬剤。