ES2279248T3 - Uso de n-(2-aril-propionil)-sulfonamidas para el tratamiento de lesiones de la medula espinal. - Google Patents

Uso de n-(2-aril-propionil)-sulfonamidas para el tratamiento de lesiones de la medula espinal. Download PDF

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Abstract

El uso de N-(2-aril-propionil)-sulfonamidas de la formula general (I)** ver fórmula**: en la que R2 es un grupo arilo, R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, trifluorometilo, ciclohexilo, o-tolilo, 3-piridilo, 2-piridil-etilo, p-ciano-fenilmetilo, p-aminofenilmetilo, 3-ciano-1-propilo, 4-aminobutilo, un grupo alcoxietileno CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi- en el que ni es cero o 1 y mi es un número entero comprendido entre 1 y 3, o un grupo P1P2N-CH2-CH2- en el que P1 y P2 son de manera independiente H, alquilo C1-C3, benciloxi-carbonilo,alfa-, ó beta-piridocarbonilo, carboxicarbonilo o carbalcoxicarbonilo, o P1 y P2 cuando se juntan con el átomo de N al cual están enlazados forman un resto ftalimido, piperidino, morfolino; R'''' es H o grupo alquilo C1-C6, preferiblemente hidrógeno, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.

Description

Uso de N-(2-aril-propionil)-sulfonamidas para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
La presente invención se refiere al uso de N-(2-aril-propionil)-sulfonamidas de la formula general (I):
1
en la que
R_{2} es un grupo arilo,
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, trifluorometilo, ciclohexilo, o-tolilo, 3-piridilo, 2-piridil-etilo, p-ciano-fenilmetilo, p-aminofenilmetilo, 3-ciano-1-propilo, 4-aminobutilo, un grupo alcoxietileno CH_{3}-(CH_{2})_{ni}-(OCH_{2}CH_{2})_{mi}- en el que n_{i} es cero o 1 y m_{i} es un número entero comprendido entre 1 y 3, o un grupo P_{1}P_{2}N-CH_{2}-CH_{2}- en el que P_{1} y P_{2} son de manera independiente H, alquilo C_{1}-C_{3}, benciloxi-carbonilo, \alpha-, o \beta-piridocarbonilo, carboxicarbonilo o carbalcoxicarbonilo, o P_{1} y P_{2} cuando se juntan con el átomo de N al cual están enlazados forman un resto ftalimido, piperidino, morfolino;
R' es H o grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente hidrógeno, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
Antecedentes de la invención
La lesión de la médula espinal (SCI) es una de las afecciones más frustrantes en neurología y medicina. La amplia mayoría de pacientes de SCI es joven, y la mayor parte de supervivientes de lesiones importantes se enfrenten a la perspectiva de una recuperación limitada y a un incapacidad permanente. La incidencia de nuevos casos de SCI es elevada, excediendo los 12.000 nuevos casos por año de paraplejía o quadriplejía en los Estados Unidos (Sekhon L. y col. Spine 26, S2-S12, 2001). Sin embargo, con una gestión mejorada, el índice de mortalidad de SCI ha caído espectacularmente. Como resultado, la incidencia de pacientes discapacitados con SCI se aproxima en la actualidad a 200.000 únicamente en los Estados Unidos. Se siente especialmente la necesidad de una intervención efectiva aguda, tanto para limitar el número de pacientes permanentemente paralizados y para dar una esperanza real a los nuevos lesionados.
El tratamiento actual de la SCI se limita a una terapia con dosis elevadas de glucocorticoides, que se usa únicamente cuando se administra en horas desde la lesión (Bracken M.B. y col. The New England Journal of Medicine 322, 1405-1411, 1990). Los mecanismos por los cuales los esteroides ejercen sus efectos moderadamente beneficiosos no están claros, aunque se piensa que se pueden atribuir generalmente a los efectos protectores de la peroxidación de lípidos. Sin embargo, la metilprednisolona suprime la rotura de membranas y neurofilamentos inhibiendo la peroxidación de lípidos de la médula espinal dañada (Braughler J.M. y col. J. Neurosurg 67, 102-105, 1987). Por tanto, a pesar de la inadecuación fundamental, el tratamiento con dosis elevadas de glucocorticoides sigue siendo la única terapia disponible para SCI.
Se sabe en la actualidad que la patogénesis de SCI implica citoquinas, en particular el factor de necrosis tumoral (TNF), la expresión del cual contribuye a la muerte neuronal tras SCI (Beattie M.S. y col. Progress in Brain Research 137, 37-47, 2002) y la infiltración de leucocitos. Por tanto, la SCI da como resultado tanto una lesión primaria, caracterizada por la interrupción de la estructura neural y vascular, y una cascada de procesos secundarios que de manera secundaria conllevan la pérdida adicional de tejido. Se piensa que la inflamación postraumática, caracterizada por la acumulación de microglía y leucocitos activados, contribuye a la patogénesis secundaria (Mautes A.E.M. y col. Physical Therapy 80, 673-687, 2000). Las estrategias dirigidas al bloqueo del influjo de neutrófilos o macrófagos y a la inhibición de la capacidad secretoria de los macrófagos en la médula espinal lesionada han dado como resultado la neuroprotección y la mejora en la función locomotora (Giulian D. y col. Ann. Neurol. 27, 33-42, 1990; Taoka Y. y col. Neuroscience 79, 1177-1182, 1997).
Por tanto, de acuerdo con el conocimiento disponible, la inhibición selectiva de la quimiotaxis inducida por la interleuquina-8 (CXCL8) no es condición suficiente para la protección de SCI. De hecho, la bibliografía científica identifica numerosos factores implicados en la en la etiología de SCI, entre otros factores, la CXCL8 no aparece ciertamente como el más importante. Por ejemplo, Taoka Y. y col. (Journal of Neurotrauma 18, 533-543, 2001) informan que la leucocitopenia e inhibición de la formación de leucocitos por administración de un anticuerpo monoclonal de anti-P-selectina, un bloqueante específico de la adhesión de los leucocitos, reduce de forma significativa las perturbaciones motoras observadas después de SCI. Además, la investigación reciente ha demostrado elevados niveles de mediadores inflamatorios, incluyendo interleuquina-2, interleuquina-6, el receptor de la interleuquina-2 soluble y la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) en pacientes con SCI a largo plazo, como factores patogénicos posibles del retraso de la recuperación funcional (Segal J.L. y col. Arch. Phys. Med. Rehabil. 78, 44-47, 1997). Parece que, a partir de los datos de la bibliografía, parece necesario un inhibidor específico de la respuesta inflamatoria o, al menos, de la formación de leucocitos, para la inhibición de SCI.
Las N-(2-aril-propionil)-sulfonamidas de la fórmula general (I) anterior se describen en el Documento EP 1123276 y en la Solicitud de Patente Europea EP 04101202.2. Se informa que las sulfonamidas descritas en dichos documentos son útiles, por ejemplo por ejemplo, para la prevención y tratamiento del daño tisular debido a la formación exacerbada de neutrófilos polimorfonucleares (leucocitos PMN) en los emplazamientos inflamatorios.
Descripción de la invención
Se ha encontrado en la actualidad, de forma sorprendente, que dichas sulfonamidas de formula (I), y particularmente las sulfonamidas de fórmula (Ia)
2
en la que R'' representa entre uno y tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados entre hidrógeno, átomos de halógenos, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, aciloxi C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxilo C_{1}-C_{3}, benzoílo, 4-(2-metil-propil)-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenilo], 5-benzoil-tien-2-il, 4-tienol-fenilo, halogenoalquilsulfoniloxi C_{1}-C_{2}, que son efectivos en la protección del daño funcional por SCI.
R'', en los compuestos de fórmula (Ia), preferiblemente representa hidrógeno, 4-isobutilo, 3-benzoilo, 4-trifluorometanosulfoniloxi.
La protección del daño funcional por SCI se ha demostrado en un modelo experimental en ratas, descrito en detalle más adelante en el presente documento, usando dos compuestos representativos de fórmula (I), más exactamente el compuesto de fórmula (II) y su sal de lisina (L-lisina o DL-lisina), y el compuesto de fórmula (III). Se encontró que ambos compuestos eran muy activos en este modelo in vivo.
3
El compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) también reducen la lesión tisular, evaluada como la extensión de la cavidad post-traumática, la apoptosis de los oligodendrocitos, y la infiltración de leucocitos.
La invención se ilustra en el siguiente Ejemplo.
Ejemplo
Ratas adulta Sprague-Dawley (hembra) que pesaban 240-260 g se mantuvieron en las instalaciones del animalario en condiciones de alojamiento convencionales de (22 \pm 2ºC, 65% de humedad, iluminación artificial de 06:00-20:00 h). Tenían disponible a voluntad alimento seco convencional y agua.
Se indujo SCI en las ratas como se había informado previamente (Gorio A. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 9450-9455, 2002). El aparato lesionador estaba controlado por ordenador, y libre de la influencia de la fuerza de gravedad. La fuerza aplicada fue de 1N por 1 segundo.
Se evaluó la recuperación de la paralización de la extremidad impedida mediante el "ensayo de locomoción libre" realizado 24 horas, 4, 7, 11, 15, 19 y 27 días tras SCI.
El "ensayo de locomoción libre" permite la detección del posicionamiento del pie y la rotación de la articulación. La calidad de la recuperación funcional se expresa de manera cuantitativa de acuerdo con la "escala BBB" desarrollada en la Universidad de Ohio. Dicho ensayo permite la cuantificación de los déficits de la libre locomoción de la extremidad trasera de la rata observando sus movimientos en un espacio abierto libre de obstáculos.
0 - rata lesionada que no puede mover ninguna de sus extremidades
1 - pequeño movimiento en una articulación (cadera o rodilla)
De 2 a 6 - movimiento en extensión progresiva a tres articulaciones
7 - buen movimiento de las tres articulaciones
8 - los animales caminan sin soporte plantar del peso
De 9 a 11 - los animales caminan de ocasional a progresivamente frecuente con soporte plantar del peso
12 - coordinación ocasional de las extremidades traseras y delanteras en la deambulación
De 13 a 14 - coordinación progresiva con las extremidades delanteras
15 - soporte plantar del peso consistente, y coordinación durante la deambulación; movimientos ocasionales de los dedos durante el avance
De 16 a 18 - Tendencia progresiva a los movimientos de los dedos, y la cola se mantiene baja durante la deambulación
19 - la posición del pie es correctamente paralela al cuerpo, y la cola se mantiene baja durante la deambulación
20 - oscilación lateral y locomoción inestable
21 - estado normal
Se determinó la apoptosis de los oligodendrocitos a la altura del fascículo del gracillis y cuneatus (3 mm en dirección rostal desde el emplazamiento de la contusión de la lesión) 28 días tras SCI usando la metodología de la dUTP mediada por la desoxinucleotidiltransferasa terminal y marcado (TUNEL).
Se estimó cuantitativamente la infiltración de leucocitos mediante células CD68 positivas 1 y 7 días tras SCI.
Se realizó la extensión de la cavidad post-traumática por técnicas histológicas clásicas 28 días tras SCI.
Se consideraron los siguientes grupos de animales experimentales
Grupo 1 (n = 28) ratas tratadas con solución salina tras SCI
Grupo 2 (n = 28) ratas tratadas con el compuesto de fórmula (II) tras SCI
Grupo 3 (n = 28) ratas tratadas con el compuesto de fórmula (III) tras SCI
Los animales se trataron con solución salina o el compuesto de fórmula (II) (15 mg/kg) por inyección i.v. durante 30 minutos tras SCI, a continuación s.c. cada 2 horas durante las siguientes 6 horas. En los siguientes días, los animales se trataron s.c. a 8 am y 5 pm hasta el 7º día tras SCI. Los animales se trataron el compuesto de fórmula (III) (8 mg/kg) por inyección i.v. durante 30 minutos tras SCI, a continuación s.c. 24 horas tras SCI. En los siguientes días, los animales se trataron s.c. cada 36 horas hasta el 7º día tras SCI.
Los datos se analizaron por ANOVA seguido por el test de la t de Dunnett. Se aceptó una significancia estadística para P<0,05.
Resultados
Se evaluó el efecto del compuesto de fórmula (II) y del compuesto de fórmula (III) sobre la recuperación funcional (puntuación motora), expresada cuantitativamente de acuerdo con la "escala BBB", en diferentes momentos tras SCI. La Figura (1) muestra el efecto de (R)-ibuprofen metanosulfonamida, y la Figura (2) muestra el efecto de R-2-[(4'-trifluorometanosulphoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida. Todos los animales sometidos a SCI resultaron profundamente afectados tras la lesión (puntuación motora de 0 en todos los grupos) y no era evidente una recuperación significativa en el grupo tratado con vehículo (solución salina) hasta el 7º día tras SCI. El tratamiento con el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) promovió significativamente la recuperación funcional de la extremidad trasera tras SCI. La recuperación fue progresiva, siendo el periodo más efectivo entre el 4º y el 11º día tras SCI.
La evaluación inmunohistológica de la infiltración de leucocitos se evaluó en los días 1 y 7 tras SCI. Tal como se muestra en la Tabla 1, el compuesto de fórmula (II) redujo espectacularmente la infiltración de leucocitos (80% de inhibición) a 24 horas y 7 días tras SCI. Se observó también una inhibición similar en la aparición de leucocitos entras ratas tratadas con el compuesto de fórmula (III) (no se muestran los datos).
Se conoce bien que la apoptosis de los oligodendrocitos es un evento crucial durante las primeras etapas tras la lesión traumática de la médula espinal, y que la extensión de la recuperación neurológica también depende de cómo se puede contraatacar o atenuar este proceso. La muerte de los oligodendrocitos causa la desmielinización de los axones dañados por la lesión, perdiendo de esta forma la capacidad de conducir el impulso eléctrico a través del emplazamiento de la lesión. La atenuación farmacológica de la apoptosis de los oligodendrocitos es por tanto un objetivo primario de cualquier tratamiento farmacológico que pretenda estimular la recuperación tras SCI. Tal como se muestra en la Tabla 2, el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) bloqueó la apoptosis de los oligodendrocitos determinada a 28 días tras SCI [85% y 65% de inhibición tras el tratamiento de ratas con (R)-ibuprofen metanosulfonamida y R-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi) fenil]-N-metanosulfonil propionamida, respectivamente].
Finalmente, se investigó el efecto del compuesto de fórmula (II) y del compuesto de fórmula (III) sobre el daño tisular inducido por SCI. Tal como se muestra en la Tabla 3, el tratamientos con los compuestos descritos más arriba redujo significativamente el daño tisular en el emplazamiento de la lesión, así como la extensión de la cavidad postraumática 28 días tras SCI.
En conclusión, los datos relatados anteriormente demuestran cómo el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se pueden usar de manera ventajosa en la práctica médica en la promoción de la recuperación funcional tras SCI.
TABLA 1 Número de leucocitos infiltrados (media \pm DE; n = 8)
4
TABLA 2 Número de núcleos de oligodendrocito apoptótico
Tratamiento
Solución salina 14,9\pm2
(R)-ibuprofen metanosulfonamida 2,1\pm1,2*
R-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida 5,2\pm3,8*
\hskip0,3cm *P<0,05 y ***P<0,001 animales tratados con fármaco frente a animales tratados con solucion salina
TABLA 3 Porcentaje de tejido dañado en el emplazamiento de la lesión (media \pm DE; n = 12)
Tratamiento Epicentro de la Volumen de la
lesión cavidad
Solución salina 39,8\pm3,9 46,6\pm3,1
(R)-ibuprofen metanosulfonamida 48,9\pm3,0** 58,2\pm2,9**
R-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida 49,7\pm4,2** 60,4\pm4,3**
\hskip0,3cm *P<0,01 animales tratados con fármaco frente a animales tratados con solucion salina 
\vskip1.000000\baselineskip
Para los objetivos terapéuticos considerados, se pueden preparar las composiciones farmacéuticas adecuadas usando las técnicas y excipientes convencionales, como los que se describen en el "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Publishing Co., Nueva York, 18ª Ed., 1990.
Las composiciones de la invención se administrarán preferiblemente por vía intramuscular, intravenosa, en forma de bolus, dado el carácter de urgencia de la patología a tratar, aunque el resto de rutas de administración no deben excluirse.
La dosificación diaria media dependerá de varios factores, tales como la gravedad de la enfermedad y las condiciones del paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente entre 1 o unos pocos mg hasta 1500 mg de los compuesto diariamente, subdivididos opcionalmente en múltiples administraciones. Se pueden administrar también dosis más elevadas gracias a la baja toxicidad de los compuestos de la invención incluso en tratamientos a largo plazo.

Claims (4)

1. El uso de N-(2-aril-propionil)-sulfonamidas de la formula general (I):
5
en la que
R_{2} es un grupo arilo,
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, trifluorometilo, ciclohexilo, o-tolilo, 3-piridilo, 2-piridil-etilo, p-ciano-fenilmetilo, p-aminofenilmetilo, 3-ciano-1-propilo, 4-aminobutilo, un grupo alcoxietileno CH_{3}-(CH_{2})_{ni}-(OCH_{2}CH_{2})_{mi}- en el que n_{i} es cero o 1 y m_{i} es un número entero comprendido entre 1 y 3, o un grupo P_{1}P_{2}N-CH_{2}-CH_{2}- en el que P_{1} y P_{2} son de manera independiente H, alquilo C_{1}-C_{3}, benciloxi-carbonilo, \alpha-, ó \beta-piridocarbonilo, carboxicarbonilo o carbalcoxicarbonilo, o P_{1} y P_{2} cuando se juntan con el átomo de N al cual están enlazados forman un resto ftalimido, piperidino, morfolino;
R' es H o grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente hidrógeno, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de los compuestos de fórmula (Ia)
6
en la que R'' representa entre uno y tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados entre hidrógeno, átomos de halógenos, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, aciloxi C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxilo C_{1}-C_{3}, benzoílo, 4-(2-metil-propil)-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenilo], 5-benzoil-tien-2-il, 4-tienol-fenilo, (halogenoalquil(C_{1}-C_{2})sulfoniloxi.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que R'' representa hidrógeno, 4-isobutilo, 3-benzoilo, 4-trifluorometanosulfoniloxi.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 compuestos de fórmula (II) y (III).
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