KR20070018015A - 척수 손상 치료를 위한ｎ-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드의 용도 - Google Patents

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Abstract

일반 화학식 (I)의 N-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드는 척수 손상의 치료에 유용하다.
Figure 112006063997453-PCT00007
(I)

Description

척수 손상 치료를 위한 Ｎ-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드의 용도{ USE OF N-(2-ARYL-PROPIONYL)-SULFONAMIDES FOR THE TREATMENT OF SPINAL CORD INJURY}
본원 발명은 일반식(I)의 N-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드의 용도에 관계한다:
Figure 112006063997453-PCT00001
(I)
여기서
R2는 아릴 그룹이며,
R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로헥실, o-톨일(o-tolyl), 3-피리딜, 2-피리딜-에틸, p-시아노-페닐메틸, p-아미노페닐메틸, 3-시아노-1-프로필, 4-아미노부틸 그룹, 알콕시에틸렌 CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi-그룹 여기서 ni 는 0 또는 1 이고 mi 는 정수 1 내지 3이며, 또는 P1P2N-CH2-CH2- 그룹 여기서 P1 및 P2 는 독립적으로 H, C1-C3- 알킬, 벤질옥시-카르보닐, α-, β- 또는 α피리도카 르보닐, 카르복시카르보닐 또는 카르브알콕시카르보닐, 또는 이들이 결합된 N 원자에 연결될 때 P1 및 P2는 프탈이미도, 피페리디노, 모폴리노 잔량을 형성하며;
척수손상 치료를 위한 약제의 제조를 위하여 R'는 H 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C3-알킬, 바람직하게는 수소이다.
발명의 배경
척수손상(spinal cord injury, SCI)은 신경학 및 약학에 있어 가장 절망적인 건강상태 중의 하나이다. SCI 환자의 대부분은 젊으며, 심각한 손상으로부터의 대부분의 생존자는 제한된 회복 및 영구적인 장애 가능성에 직면한다. 신규 SCI 환자의 발생이 높은데, 미국 내에서 매년 12,000명이 넘는 신규 대마비(paraplegia) 또는 전신마비(quadriplegia) 환자가 발생한다(Sekhon L. et al. Spine26,S2-S12, 2001). 그러나 향상된 처치에 의해, SCI의 사망률은 점차 감소하고 있다. 결과적으로, 현재 SCI에 의해 장애를 입은 환자 분포는 미국 내에서 약 200,000명이다. 영구적으로 장애를 입은 환자의 수를 제한하고 새로운 환자들에게 실제적인 희망을 주기 위해 효과적인 예리한 조정이 특히 절실하다.
현재 SCI의 치료는 많은-복용량의 글루코코르티코이드 치료에 제한되어 있으며, 이것은 손상 수시간 내에 투여될 때에만 유용하다(Bracken M.B. et al. The New England Journal of Medicine322, 1405-1411, 1990). 일반적으로 이 메커니즘은 지방의 과산화에 대한 보호 효과에 기여함에도 불구하고, 스테로이드로 하여금 적당한 유리한 효과를 발휘하게 하는 이 메커니즘은 불명확하다. 실제로, 손상된 척수 내에서 지방 과산화를 방지함으로써 메틸프레드니솔론은 막 및 신경 미세섬유의 손상을 억제한다(Braughler J.M. et al. J. Neurosurg 67, 102-105, 1987). 그러나, 기본적인 불완전성에도, 많은-복용량의 글루코코르티코이드 치료는 SCI에 대한 활용 가능한 유일한 치료제로 남아있다.
SCI의 발병은 사이토킨(cytokine), 특히 종양괴사인자(TNF)에 관계하는 것으로 알려져 있으며, 이것의 발현은 SCI 이후 뉴런의 죽음(Beattie M.S. et al. Progress in Brain Research137, 37-47, 2002) 및 백혈구 침윤에 기여하는 것으로 알려져 있다. 실제로, SCI는 신경 및 혈관 구조의 붕괴로 특징 되는 1차 손상, 및 집합적으로 부가적인 조직 손상을 유발하는 부가적 과정의 결과를 낳는다. 활성화된 소교세포(microglia) 및 백혈구의 축적으로 특징 되는 외상-후 염증 (Post-traumatic inflammation)은 2차 발병에 기여하는 것으로 간주된다(Mautes A.E.M. et al. Physical Therapy 80, 673-687, 2000). 손상된 척수 내에서 호중구(neutrophil) 또는 대식세포(macrophages)의 유입 방지 및 대식세포의 식균(phagocytic) 및 분비(secretory) 활성의 억제를 목표로 하는 방법은 신경보호 및 향상된 이동 작용의 결과를 낳았다(Giulian D. et al. Ann . Neurol . 27, 33-42,1990; Taoka Y. et al. Neuroscience 79, 1177-1182, 1997).
실제로, 활용가능한 지식에 따르면, 인터류킨(interleukin)-8 (CXCL8)- 유도된 주화성(chemotaxis)의 선택적 억제는 SCI의 보호를 위한 충분한 조건이 아니다. 사실, 과학 문헌은 SCI의 병인(etiology)에 관계하는 수많은 인자를 정의하였으 며, 이러한 인자 중에, CXCL8는 가장 중요한 것 중 하나로 나타나지 않는다: 예를 들면 Taoka Y. et al. (Journal of Neurotrauma 18, 533-543, 2001)는 항-P-셀렉틴 모노클로널 항체 투여에 의한 백혈구감소증(leukocytopenia) 및 백혈구 보충의 억제, 백혈구 부착의 비특이성 차단제, 후속하는 SCI에서 관찰되는 상당히 감소된 운동장애를 보고한다. 더욱이, 최근의 연구는 인터류킨-2, 인터류킨-6, 용해성 인터류킨-2 수용체를 포함하는 염증 매개체, 및 기능 회복에 있어 잠재적인 발병의 지연 요인인, 오랫동안 SCI를 앓고 있는 환자의 인터류킨 부착 분자-1(ICAM-1)의 증가된 플라즈마 레벨을 제시하고 있다 (Segal J.L. et al. Arch. Phys . Med . Rehabil .78, 44-47, 1997). US 2001/0016195는 IL-1, IL-6 및 IL-8를 포함하는 다양한 사이토킨의 길항제, 예를 들면 항체에 의한 SCI를 포함하는 수많은 다른 질병의 치료를 개시한다. 문헌 자료로부터, 염증 반응 또는, 적어도, 백혈구 보충의 비특이성 억제제가 SCI의 억제에 필수적임이 제시된다.
상기 일반식 (I)의 N-(2-아릴-프로피오닐)-술론아마이드가 EP 1123276 및 유럽 특허 출원 EP 04101202.2에 개시된다. 상기 문헌에 개시된 술론아마이드는 예를 들면 염증을 일으키는 부위에서 다형핵의 호중구(PMN 백혈구)의 악화된 보충에 의한 조직 손상의 방지 및 처리에 있어서 유용함이 보고되었다.
발명의 설명
놀랍게도 상기 화학식 (I)의 술폰아마이드, 특히 화학식 (Ia)의 술폰아마이드가 SCI의 기능 손상 방지에 있어 효과적임이 발견되었다:
Figure 112006063997453-PCT00002
(Ia)
여기서 R은 수소, 할로겐 원자, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시, C1-C7-아실옥시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-아실아미노, 할로 C1-C3-알킬, 할로C1-C3-알콕시, 벤조일, 4-(2-메틸-프로필)-페닐, 3-페녹시-페닐, 2-[4-(1-옥소-2-아이소인돌리닐)페닐], 5-벤조일-티엔-2-일, 4-티에노일-페닐, C1-C2-할로게노알킬술포닐옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 내지 셋의 치환기를 나타낸다.
화학식 (Ia)의 화합물에서, R은 바람직하게는 수소, 4-아이소부틸, 3-벤조일, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타낸다.
SCI의 기능 손상 방지는 화학식 (I)의 두 개의 대표적인 화합물, 즉 화학식 (II)의 화합물 및 이것의 리신 염(L-리신 또는 DL 리신), 그리고 화학식 (III)의 화합물을 사용하는, 이하에서 자세히 개시되는, 쥐 실험 모델에서 설명된다. 두 개의 화합물은 생체내(in vivo) 모델에서 배우 활성임이 밝혀졌다.
Figure 112006063997453-PCT00003
(R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드 R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐] -N-메탄술포닐 프로피온아마이드
화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 또한 조직 손상을 감소시켰으며, 외상-후 강(cavity)의 확장으로서, 희돌기교세포(oligodendrocytes) 세포사멸(apoptosis) 및 백혈구 침윤을 평가하였다.
도 (1)은 (R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드의 효과를 나타내며, 도 (2)는 R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-N-메탄술포닐 프로피온아마이드의 효과를 나타낸다
본원 발명은 다음의 실시예에서 설명되었다.
실시예
240-260g의 성숙한 시험 쥐[Sprague-Dawley rats](암컷)들이 표준 하우징 조건(22±2℃, 65% 습도, 06.00-20.00 시간의 인공 조명)하의 동물 실험실 내에서 보유되었다. 표준 건조 식단 및 물은 임의로(ad libitum) 활용가능하였다.
쥐 내부에서 SCI가 사전 보고된 바에 따라 수행되었다(Gorio A. et al. Proc. Natl . Acad . Sci . USA 99, 9450-9455, 2002). 병소 장치(lesioning apparatus)는 컴퓨터로 조절되며 중력의 영향을 받지 않는다. 적용되는 힘은 1초당 1N이었다.
SCI 이후 24시간, 4, 7, 11, 15, 19 및 27일간 수행된 "자유 이동 실험"에 의해 뒤쪽 다리 장애의 회복이 평가되었다.
"자유 이동 실험(free locomotion test)"은 다리 위치 잡기 및 관절 회전의 탐지를 허용한다. 기능 회복의 질(quality)은 오하이오 대학에서 개발된 "BBB 스케일"에 따라 정량적으로 표현된다. 이와 같은 실험은 장애물이 없는 개방된 공간에서 쥐들의 움직임을 관찰함으로써 쥐의 뒤쪽 다리의 자유 이동 결함의 수량화를 가능하게 한다:
0- 손상된 쥐는 어느 쪽 다리도 움직일 수 없음
1- 관절(엉덩이 또는 무릎)의 작은 움직임
2 내지 6- 3개 관절의 연속적인 연장 움직임
7- 3개 관절의 우수한 움직임
8- 발바닥 무게 지지체 없이 동물이 걸음
9 내지 11- 발바닥 무게 지지체를 가지고 불연속적 내지 연속적으로 동물이 걸음
12- 걷는 동안 뒷다리와 앞다리의 불연속적인 조화
13 내지 14- 앞다리와의 연속적인 조화
15- 걷는 동안 연속적인 발바닥 무게 지지체 및 조화; 진행 동안 불연속적인 손가락 움직임
16 내지 18- 손가락 움직임에 대한 연속적인 경향; 걷는 동안 다리는 우세하게 몸과 평행을 유지함
19- 걷는 동안 다리 위치는 몸과 정확히 평행을 유지하고, 꼬리는 낮게 유 지됨
20- 측면으로의 비틀거림 및 불안정한 이동
21- 정상 상태
희돌기교세포의 세포사멸은 말단 디옥시뉴클레오티딜트란스퍼라제-매개된 dUTP를 사용하고 (TUNEL) 계통적 분류법을 레벨링하여 SCI 부터 28일 이후 박근(gracilis) 및 쐐기(cuneatus) 섬유속(fascicle)(타박상 부위로부터 3㎜ 부리모양)의 수준에서 결정되었다.
백혈구 침윤은 SCI 이후 1일 및 7일에 CD68 양성 세포에 의해 정량적으로 측정되었다.
SCI 이후 28일에 외상-후 강의 확장이 전형적인 조직학 기술에 의해 수행되었다.
다음의 동물 실험군이 고려되었다:
그룹 1(n=28) SCI 이후 식염수로 처리된 쥐
그룹 2 (n=28) SCI 이후 화학식(II)의 화합물로 처리된 쥐
그룹 3 (n=28) SCI 이후 화학식(III)의 화합물로 처리된 쥐
동물들은 SCI 이후 30분 이내에 정맥 주사에 의해, 그 후 후속하여 6시간 내에 2시간마다 피하 주사에 의해 식염수 또는 화학식(II)(15㎎/㎏)의 화합물로 처리되었다. 그 다음날부터 동물들은 SCI 이후 7일까지 오전 8시 및 오후 5시에 피하 주사하였다. 동물들은 SCI 이후 30분 이내에 정맥 주사(injection)에 의해, 그 후 SCI 이후 24시간 내에 피하 주사에 의해 화학식(III)(8㎎/㎏)의 화합물로 처리되었 다. 그 다음날부터 동물들은 SCI 이후 7일까지 36시간 마다 피하 주사하였다.
더욱이 뒤쪽 다리 장애의 회복을 위한 피하 주사 (s.c.infusion) 치료 이후에 화학식 (II)의 화합물의 효능이 측정되었다. 펌프가 쥐의 피하에 주입되었다. 작은 절개가 견갑골 사이에 만들어졌으며, 지혈제를 사용하여, 피하 연결 조직을 벌려서 작은 주머니가 형성되었다. 절개로부터 떨어져 있는 지점에 흐름 조절기와 함께 펌프가 주머니 내로 삽입되었다. 피부 절개는 봉합 클립으로 봉합되었다. 기능 회복의 질(quality)이 SCI 이후 24시간, 4, 7, 11, 14, 24 및 27일에 측정되었다. 다음 동물의 실험군이 고려되었다:
그룹 1 (n=8) SCI 이후 30분 내에 시작하는 s.c. 주사에 의해 식염수로 처리된 쥐
그룹 2 (n=8) SCI 이후 30분 이내에 시작하는 2.5 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 화학식(II)의 화합물로 처리된 쥐
그룹 3 (n=8) SCI 이후 30분 이내에 시작하는 5 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 화학식(II)의 화합물로 처리된 쥐
그룹 4 (n=8) SCI 이후 30분 이내에 시작하는 10 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 화학식(II)의 화합물로 처리된 쥐
그룹 5 (n=8) SCI 이후 24시간에서부터 시작하는 10 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 화학식(II)의 화합물로 처리된 쥐
동물들은 SCI 이후 7일까지 s.c. 주사에 의해 식염수 또는 화학식(II)의 화합물로 처리되었다.
자료는 Dunnett's t 실험이 뒤따르는 ANOVA에 의해 분석되었다. 통계학적 유의수준은 P<0.05로 수용되었다.
결과
"BBB 스케일"에 따라 정량적으로 표현되는, 기능 회복(모토 스코어[motor score])에 관한 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 효과가 SCI 이후 상이한 시간에 측정되었다. 도 (1)은 (R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드의 효과를 나타내며, 도 (2)는 R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-N-메탄술포닐 프로피온아마이드의 효과를 나타낸다. SCI를 겪은 모든 동물들은 손상 이후 즉시 심각하게 영향받았으며(모든 그룹에 대한 모토 스케일 0) SCI 이후 7일까지 매질(식염수) 처리된 그룹에서 상당한 회복은 명확하지 않았다. 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료는 SCI 이후 뒤쪽 다리 기능 회복을 상당히 향상시켰다. 회복은 연속적이었으며, 가장 효과적인 기간은 SCI 이후 4일 내지 11일이었다.
백혈구 침윤의 면역조직학적 평가가 SCI 이후 1일 및 7일에 측정되었다. 표 1에 제시된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물은 SCI 이후 24시간 및 7일에 백혈구 침윤을 현저히 감소시켰다(억제 80%). 또한 백혈구 보충의 유사한 억제가 화학식 (III)의 화합물로 처리된 쥐에게서 관찰되었다(자료는 제시되지 않음).
척수의 외부 손상 이후 초기 단계 동안 희돌기교세포의 세포사멸이 결정적인 현상이며, 또한 신경 회복의 연장은 이러한 과정이 어떻게 반응하고 감소하는가에 의존한다는 것은 공지이다. 희돌기교세포 죽음은 병소(lesion)에 의해 결핍된 엑 손의 탈수초화를 유발하며, 그에 따라 병소 부위를 가로지르는 전기적 충격을 유도하는 능력의 손실을 초래한다. 희돌기교세포 세포사멸의 제약학적 관심은 SCI 이후 회복의 향상을 목표로 하는 제약학적 치료의 주요 목표이다. 표 2에 제시된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료는 SCI 이후 28일에 결정된 희돌기교세포 세포사멸을 봉쇄한다[ 각각 (R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드 및 R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-N-메탄술포닐 프로피온아마이드에 의해 쥐 치료 이후 85% 및 65% 억제].
최종적으로, SCI에 의해 유도된 조직 손상에 관한 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 효과가 조사되었다. 표 3에 제시된 바와 같이, 전술한 화합물에 의한 치료는 SCI 이후 28일에 병소 부위의 조직 손상 및 외상 후 강의 확장을 상당히 감소시켰다.
다음으로 연속 피하 주사 이후 기능 회복에 관한 화학식 (II)의 화합물의 효능이 측정되었다. 도 (3)에 제시된 바와 같이 5 ㎎/㎏/h 또는 10 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 화학식 (II)의 화합물에 의한 치료는 SCI 이후 14일까지 측정된 SCI 이후 뒤쪽 다리의 기능 회복을 상당히 향상시켰다. 더욱이, 화합물 투여가 SCI 이후 24시간부터 시작되었음에도 불구하고 10 ㎎/㎏/h의 주사 속도로 피하 주사에 의해 투여된 화학식 (II)의 화합물은 뒤쪽 다리의 기능 회복을 상당히 향상시켰다. 도 (4)에 제시된 바와 같이 회복은 연속적이었으며 가장 효과적인 기간은 SCI 이후 7일 내지 24일이었다.
결론적으로, 상기 보고된 자료는 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물이 SCI 이후 기능 회복의 향상에 있어 의약적 실험에서 어떻게 유용하게 사용되는가를 명확히 나타낸다.
침윤된 백혈구 수(평균±SE; n=8)
SCI로부터의 시간 1 일 7 일
식염수 화학식 (II) 식염수 화학식 (II)
중심 125±36 24±3*** 235±54 19±3***
주변 56±13 3±1*** 99±32 4±2***
***P<0.001 (R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드 처리된 동물 vs 식염수 처리된 동물
희돌기교세포 세포자멸사 핵의 수 (평균±SE; n=12)
치료
식염수 14.9±2
(R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드 2.1±1.2*
R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-N- 메탄술포닐] 프로피온아마이드 5.2±3.8*
*P<0.05 및 ***P<0.001 약물 처리된 동물 vs 식염수 처리된 동물
손상 부위의 결핍된 조직의 백분율(평균±SE; n=12)
치료 손상 중심 강(Cavity) 부피
식염수 39.8±3.9 46.6±3.1
(R)-이부프로펜 메탄술폰아마이드 48.9±3.0** 58.2±2.9**
R-2-[(4'-트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-N-메탄술포닐 프로피온아마이드 49.7±4.2** 60.4±4.3**
**P<0.01 약물 처리된 동물 vs 식염수 처리된 동물
고려된 치료 목적을 위하여, 적절한 제약학적 조성물은 "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Publishing Co., New York , 18th Ed., 1990 에 개시된 것과 같은 약학첨가제 및 전통적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원발명의 조성물은 예를 들면 구강 경로 등 또다른 투여 경로가 배제되지 않지만, 바람직하게는 근육 내로, 정맥 안으로, 알약으로, 처리될 증상의 응급 특성의 관점에서 투여된다.
평균 1일 투여량은 질병의 심각성 및 환자의 건강상태(나이, 성 및 몸무게)와 같은 다양한 요인에 의존할 것이다. 매일, 선택적으로 다중 투여로 세분화되는 1회 투여량은 일반적으로 화합물의 1 또는 수 ㎎에서 1500㎎까지 변화할 것이다. 본원발명 화합물의 낮은 독성 때문에, 심지어 장기간 치료를 위해, 더 높은 투여량 이 투여될 수 있다.

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 N-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드의 용도:
    Figure 112006063997453-PCT00004
    (I)
    여기서
    R2는 아릴 그룹이며,
    R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로헥실, o-톨일, 3-피리딜, 2-피리딜-에틸, p-시아노-페닐메틸, p-아미노페닐메틸, 3-시아노-1-프로필, 4-아미노부틸 그룹, 알콕시에틸렌 CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi-그룹 여기서 ni 는 0 또는 1 이고 mi 는 정수 1 내지 3이며, 또는 P1P2N-CH2-CH2- 그룹 여기서 P1 및 P2 는 독립적으로 H, C1-C3- 알킬, 벤질옥시-카르보닐, α-, β- 또는 α피리도카르보닐, 카르복시카르보닐 또는 카르브알콕시카르보닐, 또는 이들이 결합된 N 원자에 연결될 때 P1 및 P2,는 프탈이미도, 피페리디노, 모폴리노 잔량을 형성하며
    척수손상 치료를 위한 약제의 제조를 위하여 R'는 H 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C3-알킬, 바람직하게는 수소임.
  2. 제 1항에 있어서 화학식 (Ia) 화합물의 용도
    Figure 112006063997453-PCT00005
    (Ia)
    여기서 R은 수소, 할로겐 원자, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시, C1-C7-아실옥시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-아실아미노, 할로 C1-C3-알킬, 할로C1-C3-알콕시, 벤조일, 4-(2-메틸-프로필)-페닐, 3-페녹시-페닐, 2-[4-(1-옥소-2-아이소인돌리닐)페닐], 5-벤조일-티엔-2-일, 4-티에노일-페닐, C1-C2-할로게노알킬술포닐옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 내지 셋의 치환기임.
  3. 제 2항에 있어서, R은 수소, 4-아이소부틸, 3-벤조일, 4-트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내는 화학식 (Ia) 화합물의 용도
  4. 제 2항에 있어서, 화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 용도.
    Figure 112006063997453-PCT00006
KR1020067018031A 2004-03-25 2005-03-17 척수 손상 치료를 위한ｎ-(2-아릴-프로피오닐)-술폰아마이드의 용도 KR101312235B1 (ko)

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