JPWO2009139362A1 - Dpp−iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも1種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
(R1、R2、R3、R4は、上記に同じ)
従って、本発明によれば、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療薬として優れた医薬を提供することができる。
Slc:Zucker-fa/faラット(以下、Zucker fattyラットと略記する)の経口スクロース負荷試験における化合物(I)単独、ミグリトール単独、及び化合物(I)とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度への影響
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット(9週齢,雄性,日本エスエルシー)の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物(I)群:精製水に溶解した化合物(I)を3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(3) ミグリトール群:精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(4) 併用群:精製水に溶解した化合物(I)及びミグリトールをそれぞれ3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物(I)、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に30%スクロース水溶液を10ml/kgの割合で投与した。スクロース投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をエンザイムイムノアッセイ(以下ELISAと略記する、商品名:LUCAGON-LIKE PEPTIDE-1(ACTIVE)ELISA KIT,LINCO Research社,米国)にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スクロース投与直前の濃度に対する変化量を求め、スクロース投与直前から投与後120分までの曲線下面積(以下AUCと略記する)を算出した。算出結果を図1に示した。図中の各カラムは、平均値(1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7)±標準偏差を示す。
活性型GLP-1濃度
Zucker fattyラットへの経口スクロース負荷試験において、ミグリトール投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物(I)は有意に上昇させた。さらに、化合物(I)及びミグリトールを併用した場合には、化合物(I)以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物(I)及びミグリトールの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
Crlj:ZUC-Leprfa Genotype:fa/faラット(以下、Zucker fattyラットと略記する)の液体流動食負荷試験における、化合物(I)単独、ミグリトール単独、及び化合物(I)とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット(8週齢,雄性,日本チャールス・リバー)の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物(I)群:精製水に溶解した化合物(I)を3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(3) ミグリトール群:精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(4) 併用群:精製水に溶解した化合物(I)及びミグリトールを3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物(I)、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に液体流動食(商品名:エンシュアH,明治乳業,日本)を10ml/kgの割合で投与して食餌負荷試験を実施した。液体流動食負荷直前及び負荷後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA(商品名:RAT/MOUSE GIP(TOTAL)ELISA KIT、LINCO Research社,米国)にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー(和光純薬工業、日本))及びELISA(商品名:レビス インスリン-ラット,シバヤギ,日本)にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後120分までのAUCを算出し、血糖値及び血漿インスリン濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後60分までのAUCを算出した。なお、血漿中GIP濃度とは、血漿中における活性型GIP及び不活性型GIPの濃度を示す。血漿中GIP濃度の結果を図2に、血糖値の結果を図3に、血漿中インスリン濃度の結果を図4に示した。図中の各カラムは、平均値(1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7)±標準偏差を示す。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物(I)又はミグリトールの単独投与においては有意な差は無かった。しかし、化合物(I)は、ミグリトールと併用することにより、有意に血糖値の上昇を抑制した。さらに、血漿中インスリン濃度は、化合物(I)とミグリトールとの併用により、有意に低下していた。すなわち、化合物(I)は、ミグリトールとの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
血漿中GIP濃度
Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷試験において、化合物(I)の投与により血漿中GIPの濃度上昇に変化はなかったものの、ミグリトールは抑制する傾向を示した。さらに化合物(I)及びミグリトールを併用した場合には、GIPの濃度上昇を有意に抑制した。すなわち、化合物(I)は、ミグリトールとの併用により、有意にGIPの分泌を抑制することを示している。このことから、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
ZDF-Leprfa/CrlCrljラット(以下、ZDFラットと略記する)の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物(I)単独、メトホルミン単独、及び化合物(I)とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
ZDFラット(13週齢、雄性、日本チャールス・リバー)の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物(I)群:精製水に溶解した化合物(I)を3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(3) メトホルミン群:精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(4) 併用群:精製水に溶解した化合物(I)及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg(5ml/kg)及び300mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
一晩絶食した各群のZDFラットに、精製水、化合物(I)、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をELISA(商品名:GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1(ACTIVE)ELISA KIT,LINCO Research社,米国)にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー(和光純薬工業、日本))及びELISA(商品名:レビス インスリン-ラット,シバヤギ,日本)にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スターチ投与直前の濃度に対する変化量を求めた。血漿中活性型GLP-1濃度の変化量、血糖値及び血漿中インスリン濃度より、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。血漿中活性型GLP-1濃度の結果を図5に、血糖値の結果を図6に、血漿中インスリン濃度の結果を図7に示した。図中の各カラムは、平均値(1及び3群ではn=4、2及び4群ではn=5)±標準偏差を示す。
活性型GLP-1濃度
ZDFラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、メトホルミン投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物(I)は有意に上昇した。さらに、化合物(I)及びメトホルミンを併用した場合には、化合物(I)以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物(I)及びメトホルミンの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物(I)の単独投与においては有意差が無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物(I)及びメトホルミンを併用した場合は、化合物(I)の単独投与に比べ、有意に血糖値の上昇を抑制した。その時の血漿中インスリン濃度は有意に低下していた。すなわち、化合物(I)及びメトホルミンの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
Slc:Wistar/STラット(以下、Wistarラットと略記する)の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物(I)単独、メトホルミン単独、及び化合物(I)とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度への影響
Wistarラット(9週齢,雄性,日本エスエルシー)の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物(I)群:精製水に溶解した化合物(I)を3mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(3) メトホルミン群:精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
(4) 併用群:精製水に溶解した化合物(I)及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg(5ml/kg)及び300mg/kg(5ml/kg)の用量で投与
一晩絶食した各群のWistarラットに、精製水、化合物(I)、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、30分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA(商品名:RAT/MOUSE GIP(TOTAL)ELISA KIT,LINCO Research社,米国)にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。算出結果を図8に示した。図中の各カラムは、平均値(n=7)±標準偏差を示す。
血漿中GIP濃度
Wistarラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、化合物(I)の投与により血漿中GIPの濃度上昇に有意差は無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物(I)及びメトホルミンを併用した場合には、化合物(I)の単独投与に比べ有意にGIPの濃度上昇を抑制した。このことから、化合物(I)とメトホルミンとの併用により、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
(1) 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも1種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
ZDF-Leprfa/CrlCrljラット(以下、ZDFラットと略記する)の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物(I)単独、メトホルミン単独、及び化合物(I)とメトホルミンとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
Slc:Wistar/STラット(以下、Wistarラットと略記する)の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物(I)単独、メトホルミン単独、及び化合物(I)とメトホルミンとの併用の血漿中GIP濃度への影響
Claims (9)
- 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも1種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
- 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
- 2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満の治療のための、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記一般式(I)で表される化合物が、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記他の糖尿病治療薬が、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる、請求項1又は2に記載の医薬。
- 肝での糖代謝改善薬がビグアナイド薬である、請求項5に記載の医薬。
- ビグアナイド薬がメトホルミン又はその塩である、請求項6に記載の医薬。
- 糖質吸収阻害薬がα−グルコシダーゼ阻害薬である、請求項5に記載の医薬。
- α−グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである、請求項8に記載の医薬。
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