JPWO2006118127A1 - 糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 - Google Patents
糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2006118127A1 JPWO2006118127A1 JP2007514757A JP2007514757A JPWO2006118127A1 JP WO2006118127 A1 JPWO2006118127 A1 JP WO2006118127A1 JP 2007514757 A JP2007514757 A JP 2007514757A JP 2007514757 A JP2007514757 A JP 2007514757A JP WO2006118127 A1 JPWO2006118127 A1 JP WO2006118127A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- hyperlipidemia
- lipid metabolism
- preventive
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims description 5
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 29
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 8
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZBCRQDMAUHALHD-FKLPMGAJSA-N [(2s,4s)-4-[4-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone;hydrobromide Chemical compound Br.O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 ZBCRQDMAUHALHD-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
未だ十分な治療方法並びに治療薬が見出されていない、食事に伴う血中糖・脂質代謝異常を治療及び/又は予防するための医薬を提供する。
Description
本発明は、血中糖・脂質代謝異常の治療及び/又は予防のための医薬に関する。
高脂血症は、血液中のコレステロールや中性脂肪が異常に上昇した状態であり、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患発症の重要な危険因子の一つである。
近年、血中脂質上昇に加え、糖尿病や高インスリン血症も、動脈硬化性疾患発症の重要な危険因子であることが報告されている（非特許文献1参照）。特に、脂質代謝異常、糖代謝異常、肥満及び高血圧などの複数の危険因子が認められる場合には、対象者の動脈硬化性疾患のリスクが非常に高まるとされている。複数の危険因子を重複しているこの病態は、“メタボリックシンドローム”あるいは“マルチプルリスクファクター症候群”として注目されている。
メタボリックシンドロームの診断基準として、世界保健機関（WHO）、又は米国高脂血症治療ガイドラインによる診断基準など、近年、幾つかの医療関連団体からも診断基準が提唱されている。
例えば、WHOの診断基準では、対象者において2型糖尿病、耐糖能異常、又はインスリン抵抗性の少なくも一つが認められ、かつ、血圧上昇（≧160/90mmHg）、血漿中性脂肪上昇（150mg/dL以上、及び/又はHDLコレステロール低値が男性で35mg/dL未満、女性で39mg/dL未満）、中心性肥満（ウエスト・ヒップ比が男性で0.90を超える、女性で0.85を超える、及び/又はBMIが30kg/m2を超える）、及び微量アルブミン尿(尿アルブミン排出率が20μg/min以上、又はアルブミン:クレアチニン比が30mg/g以上)の中の2つ以上に該当する場合、該当者はメタボリックシンドロームと診断される（非特許文献2参照）。
また、米国高脂血症治療ガイドライン(NCE-ATPIII:National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)では、対象者において内臓脂肪型肥満（ウエスト径が男性で102cmを超える、女性で88cmを超える）、中性脂肪上昇（血中トリグリセリド(以下、TGと記す)濃度が150mg/dL以上）、HDLコレステロール低下（男性で40mg/dL未満、女性で50mg/dL未満）、血圧上昇（収縮期血圧が130mmHg以上、又は拡張期血圧が85mmHg以上）、及び血糖上昇（空腹時血糖値が110mg/dL以上）の中の3つ以上に該当する場合、該当者はメタボリックシンドロームと診断される（非特許文献3参照）。
WHO、及び米国高脂血症ガイドラインのメタボリックシンドロームに対する診断基準は一部異なる点を有するが、肥満、高血圧、糖尿病境界域、高TG血症、低HDL血症を重要な危険因子としている点で共通している。したがって、動脈硬化性疾患の予防又は治療に際し、LDLコレステロールを適正レベルにコントロールすることに加え、メタボリックシンドロームにおいては、例えば、脂質代謝異常と糖代謝異常とが重複して認められること等から、総合的なリスクファクターの管理が重要である。
血中脂質レベルの管理目標は、虚血性心疾患の既往の有無、並びに脂質以外の危険因子（高血圧や糖尿病の併発等）の有無によっても異なるが、最も厳格な治療を求められる場合、総コレステロール200mg/dL以下、LDLコレステロール100mg/dL以下、HDLコレステロール40mg/dL以上、及びTG 150mg/dL以下である（非特許文献3参照）。
メタボリックシンドローム等に代表される、病的な糖・脂質代謝異常の主な特徴は、食後の中性脂肪及び血糖値の上昇であり、それぞれ、食後高脂血症及び食後高血糖と呼ばれている。食後に上昇する主な血中脂質は、TGである。この結果、血中においてTGに富むVLDLが上昇し、HDLの低下をもたらすことにより、動脈硬化のリスクが高まると考えられている(非特許文献4参照)。さらに、食後高脂血症及び食後高血糖は、独立、かつ、相加的に、血管内皮に酸化ストレスを与え、動脈硬化のリスクを増大する (非特許文献5参照)。
糖・脂質代謝異常の治療に際し、脂質低下薬や血糖低下薬が使用されているが、これら薬剤の効果は必ずしも満足できる状況ではない。例えば、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、優れたLDLコレステロール低下効果を示すが、血糖値に対する改善作用は期待できない。また、インスリン抵抗性改善薬は、血糖及びTGに対し好影響を及ぼすが、体重増加、及び浮腫を示すことから心不全への悪影響を考慮し、慎重な投薬管理が求められている（非特許文献6参照）。
速効型インスリン分泌促進薬のナテグリニド[(-)-N-(trans-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン]が、2型糖尿病ラットにおいて、脂肪負荷による血中脂質上昇を抑制することが報告されている(非特許文献7参照)。しかし、ナテグリニドのようなインスリン分泌促進薬は、低血糖を起こす可能性があるため食事時間にあわせた厳密な服薬管理が必要であり、食後高脂血症及び食後高血糖の治療法として満足なものとはいえない。
食事に伴い、消化管から分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（以下、GLP-1と記す）、及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（以下、GIPと記す）は、強力なインスリン分泌促進作用を有する。しかしながら、GLP-1及びGIPは、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP-IVと記す）により分解されるため、生体内においてその作用を十分に発揮できない可能性がある。 DPP-IV阻害薬は、GLP-1及びGIPの分解を抑制することでインスリン分泌を促進し、血糖低下作用を示すことから、2型糖尿病治療薬として開発中である(非特許文献8参照)。しかしながら、DPP-IV阻害作用に基づく脂質代謝異常の改善効果についての積極的な開発は行われていない。
Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M.R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689. Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Diabet Med 1998; 15: 539. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publ. no. 01-3670) Carr, M.C., Brunzell, J.D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 2601-2607． Ceriello A., Taboga C., Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R.D., Motz E.: Circulation 2002; 106: 1211-1218. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., Grundy S.M., Horton E.S., Winter M.L., Porte D., Semenkovich C.F., Smith S., Young L.H., Kahn R.: Circulation 2003; 108: 2941-2948. Mine T., Miura K., Kitahara Y., Okano A., Kawamori R.: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416. Weber A.E.: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.
Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M.R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689. Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Diabet Med 1998; 15: 539. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publ. no. 01-3670) Carr, M.C., Brunzell, J.D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 2601-2607． Ceriello A., Taboga C., Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R.D., Motz E.: Circulation 2002; 106: 1211-1218. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., Grundy S.M., Horton E.S., Winter M.L., Porte D., Semenkovich C.F., Smith S., Young L.H., Kahn R.: Circulation 2003; 108: 2941-2948. Mine T., Miura K., Kitahara Y., Okano A., Kawamori R.: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416. Weber A.E.: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.
本発明の課題は、未だ十分な治療方法ならびに治療薬が見出されていない糖・脂質代謝異常、中でも食事に伴う糖・脂質代謝異常の予防及び/又は治療するための医薬を提供することにある。
本発明の発明者等は上記に鑑み研究を行った結果、3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンの臭化水素酸塩（以下、化合物１と記すこともある）が、インスリン抵抗性を有する肥満Zucker fattyラット(以下、ZFラットと記す)において、脂肪負荷後の血漿中TG濃度の上昇を抑制する事を見出した。さらに、これを詳細に検討した結果、脂肪負荷時には、TG上昇に加え、血糖値の上昇も起こること、また、化合物１は、この脂肪負荷後の血糖上昇を抑制し、さらに，脂肪負荷後の経口糖負荷試験において、糖負荷後血糖上昇を著明に抑制することを見出した。また、化合物１は、インスリン分泌促進薬とは異なり、低血糖を誘発しないことを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の医薬は、メタボリックシンドローム等に認められる食後の血中TG上昇及びグルコース上昇を一の薬剤で同時に抑制することができる。本発明の医薬は、インスリン分泌促進薬(例えばナテグリニド)等とは異なり、低血糖を生じることなく安全に使用できる。さらには、他剤との併用が容易であり、一般的な脂質低下薬のみでは脂質低下及び血糖低下が期待できない場合にも、本発明の医薬と一般的な脂質低下薬との併用により脂質代謝異常、及び糖代謝異常を是正することができる。
即ち、本発明の化合物は、食事に伴う糖・脂質代謝異常、すなわち、食後高血糖及び食後高脂血症等の予防及び/又は治療薬として有効である。
即ち、本発明の化合物は、食事に伴う糖・脂質代謝異常、すなわち、食後高血糖及び食後高脂血症等の予防及び/又は治療薬として有効である。
即ち本発明は、以下の(1)から(6)の予防及び／又は治療薬に関する。
(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンと有機又は無機の一ないし二塩基酸との塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬、
(2) 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(3) 有機又は無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(4) 有機又は無機の一ないし二塩基酸が2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸、または2ナフタレン-2-スルホン酸である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(5) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬、
(6) 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である前記(5)に記載の予防及び／又は治療薬。
(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンと有機又は無機の一ないし二塩基酸との塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬、
(2) 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(3) 有機又は無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(4) 有機又は無機の一ないし二塩基酸が2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸、または2ナフタレン-2-スルホン酸である前記(1)に記載の予防及び／又は治療薬、
(5) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬、
(6) 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である前記(5)に記載の予防及び／又は治療薬。
本明細書における用語の定義を以下に記すが、以下の定義は本発明の範囲を限定するものではない。
「一ないし二塩基酸」とは、１ないし２つのプロトンを供与しうる酸であり、当該一ないし二塩基酸は有機酸であっても無機酸であってもよい。「有機又は無機の一ないし二塩基酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸等が挙げられ、好ましくは臭化水素酸、マレイン酸、トシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、メシル酸、メシル酸、又は2ナフタレン-2-スルホン酸である。
「溶媒和物」とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記すこともある。本発明の医薬における有効成分としての塩は、任意の溶媒和物として存在しても良く、水和物がより好ましい。
「糖・脂質代謝異常」とは、糖質又は脂質の（吸収を含む）代謝経路になんらかの異常をきたし、血中濃度が適切な範囲に保たれない状態（多くは、血中濃度が適正範囲を超えた状態）を意味する。米国高脂血症ガイドライン及びWHOガイドライン等の診断基準で治療を必要とする病的な状態である。具体的には、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖等が挙げられる。
「3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン（以下、化合物2と記す）」は下記化学式(２)で表される化合物である。
「一ないし二塩基酸」とは、１ないし２つのプロトンを供与しうる酸であり、当該一ないし二塩基酸は有機酸であっても無機酸であってもよい。「有機又は無機の一ないし二塩基酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸等が挙げられ、好ましくは臭化水素酸、マレイン酸、トシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、メシル酸、メシル酸、又は2ナフタレン-2-スルホン酸である。
「溶媒和物」とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記すこともある。本発明の医薬における有効成分としての塩は、任意の溶媒和物として存在しても良く、水和物がより好ましい。
「糖・脂質代謝異常」とは、糖質又は脂質の（吸収を含む）代謝経路になんらかの異常をきたし、血中濃度が適切な範囲に保たれない状態（多くは、血中濃度が適正範囲を超えた状態）を意味する。米国高脂血症ガイドライン及びWHOガイドライン等の診断基準で治療を必要とする病的な状態である。具体的には、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖等が挙げられる。
「3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン（以下、化合物2と記す）」は下記化学式(２)で表される化合物である。
化合物2の3塩酸塩は、国際公開第02/14271号パンフレットの実施例222として記載されている合成方法に準じて製造することができる。また、このものは適当な塩基を用いて化合物2にすることができる。
本発明の医薬の有効成分である、化合物2と有機又は無機の一ないし二塩基酸との塩、又はその溶媒和物は、上記パンフレット記載の化合物2を定法に従って種々の新規な塩形態としたものである。
本発明の医薬は、通常の投与形態(錠剤、カプセル剤、又は散剤等)にて経口、あるいは非経口(静脈内、又は皮下等)により投与される。本発明の医薬の投与は、生体内での安定性及びバイオアベイラビリティーを考慮し、1日1回あるいは数回の投与が望ましい。そのような用量範囲としては、体重1 kgあたり0.01 mgから100 mgである。
以下、試験例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の試験例に使用した「化合物3」は前記化合物2の2.5臭化水素酸塩の水和物である。
試験例1:ZFラットにおける経口脂肪負荷後の脂質代謝異常及び糖代謝異常に対する化合物3の効果
（試験方法）
本試験は、雄性ZFラットを用いて行った。ラットを各群10例ずつ2群に分けた。それぞれに、化合物3を1 mg/kg、あるいは、化合物3の溶解に使用した媒体0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を強制経口投与した。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。その15分後に、脂肪エマルジョン(主成分は大豆油、Intralipos；大塚製薬工場)を10 mL/kgの割合で経口負荷した。経時的に採血し、血漿中TG濃度、遊離脂肪酸濃度、グルコース濃度、インスリン濃度を測定した。各指標について、脂肪負荷前値からの変化量を図1から図4に示した。
（結果）
ZFラットにおいて、血漿中TG濃度は、脂肪負荷後6時間まで持続的に増加した。化合物3は、脂肪負荷後の血漿中TG濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制した。また、ZFラットにおいて、脂肪負荷に伴い血漿グルコース濃度の上昇が観察された。化合物3は、この脂肪負荷後の血漿グルコース濃度の上昇も抑制した。また、化合物3は、脂肪負荷後、一過性にインスリン濃度を上昇させた。
（試験方法）
本試験は、雄性ZFラットを用いて行った。ラットを各群10例ずつ2群に分けた。それぞれに、化合物3を1 mg/kg、あるいは、化合物3の溶解に使用した媒体0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を強制経口投与した。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。その15分後に、脂肪エマルジョン(主成分は大豆油、Intralipos；大塚製薬工場)を10 mL/kgの割合で経口負荷した。経時的に採血し、血漿中TG濃度、遊離脂肪酸濃度、グルコース濃度、インスリン濃度を測定した。各指標について、脂肪負荷前値からの変化量を図1から図4に示した。
（結果）
ZFラットにおいて、血漿中TG濃度は、脂肪負荷後6時間まで持続的に増加した。化合物3は、脂肪負荷後の血漿中TG濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制した。また、ZFラットにおいて、脂肪負荷に伴い血漿グルコース濃度の上昇が観察された。化合物3は、この脂肪負荷後の血漿グルコース濃度の上昇も抑制した。また、化合物3は、脂肪負荷後、一過性にインスリン濃度を上昇させた。
試験例2:脂肪負荷されたZFラットにおける経口糖負荷後の血漿グルコース上昇に対する化合物3の効果
（試験方法）
本試験は、雄性ZFラットを用いて行った。実験例数は、各群10例ずつとした。それぞれに、化合物3を1 mg/kg、あるいは媒体を強制経口投与した。なお、投与容量は、いずれも2 mL/kgとした。その15分後に、脂肪エマルジョン(主成分は大豆油、Intralipos；大塚製薬工場)を、2 g/kgの割合で経口負荷した。さらに、脂肪エマルジョン投与6時間後に、スターチ、スクロース、ラクトースを混合した糖液(混合比率は、6:3:1)を3.5 g/kgの割合で経口投与した。なお、脂肪エマルジョン及び糖液の投与容量は、いずれも10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。血漿グルコースの脂肪負荷前値からの変化量を図5に示した。
（結果）
脂肪負荷されたZFラットにおいて、化合物3は、脂肪負荷に伴うベースラインの血漿グルコース濃度の上昇を抑制し、さらに、脂肪負荷6時間後の時点で実施した経口糖負荷試験において、経口糖負荷後の血漿グルコース濃度の上昇を抑制した。
（試験方法）
本試験は、雄性ZFラットを用いて行った。実験例数は、各群10例ずつとした。それぞれに、化合物3を1 mg/kg、あるいは媒体を強制経口投与した。なお、投与容量は、いずれも2 mL/kgとした。その15分後に、脂肪エマルジョン(主成分は大豆油、Intralipos；大塚製薬工場)を、2 g/kgの割合で経口負荷した。さらに、脂肪エマルジョン投与6時間後に、スターチ、スクロース、ラクトースを混合した糖液(混合比率は、6:3:1)を3.5 g/kgの割合で経口投与した。なお、脂肪エマルジョン及び糖液の投与容量は、いずれも10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。血漿グルコースの脂肪負荷前値からの変化量を図5に示した。
（結果）
脂肪負荷されたZFラットにおいて、化合物3は、脂肪負荷に伴うベースラインの血漿グルコース濃度の上昇を抑制し、さらに、脂肪負荷6時間後の時点で実施した経口糖負荷試験において、経口糖負荷後の血漿グルコース濃度の上昇を抑制した。
試験例3:Wistarラットの空腹時血糖値に対する化合物3の効果
（試験方法）
本試験は、雄性Wistarラットを用いて行った。ラットは、一晩、絶食後、各群8例ずつに群分けした。それぞれに、化合物3溶液、ナテグリニド懸濁液、又は、媒体を強制経口投与した。化合物3の投与量は、0.01、0.1、1、10又は100 mg/kgとした。ナテグリニドの投与量は、10、30、100又は300 mg/kgとした。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。
経時的に採血し、血漿中のグルコース濃度及びインスリン濃度を測定した。各指標について、薬物投与前値からの最大変化量を図6及び図７に示した。
（結果）
Wistarラットにおいて、化合物3は、100 mg/kgにおいて、空腹時の血漿中グルコース濃度及びインスリン濃度に影響を及ぼさなかった。一方、ナテグリニドは、血漿インスリン濃度を増加させ、低血糖を誘発した。
（試験方法）
本試験は、雄性Wistarラットを用いて行った。ラットは、一晩、絶食後、各群8例ずつに群分けした。それぞれに、化合物3溶液、ナテグリニド懸濁液、又は、媒体を強制経口投与した。化合物3の投与量は、0.01、0.1、1、10又は100 mg/kgとした。ナテグリニドの投与量は、10、30、100又は300 mg/kgとした。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。
経時的に採血し、血漿中のグルコース濃度及びインスリン濃度を測定した。各指標について、薬物投与前値からの最大変化量を図6及び図７に示した。
（結果）
Wistarラットにおいて、化合物3は、100 mg/kgにおいて、空腹時の血漿中グルコース濃度及びインスリン濃度に影響を及ぼさなかった。一方、ナテグリニドは、血漿インスリン濃度を増加させ、低血糖を誘発した。
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンの医薬上許容される塩等は、食事に伴う血中糖・脂質代謝異常の治療及び/又は予防薬として有効であり、医薬品としての開発を促進する。
なお、本出願は、日本で出願された特願２００５−１２７５２３号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (6)
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンと有機又は無機の一ないし二塩基酸との塩、又はその溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬。
- 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である請求項1記載の予防及び／又は治療薬。
- 有機又は無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸である請求項1に記載の予防及び／又は治療薬。
- 有機又は無機の一ないし二塩基酸が2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸、又は2ナフタレン-2-スルホン酸である請求項1に記載の予防及び／又は治療薬。
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、又はその溶媒和物を有効成分とする糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬。
- 糖・脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖である請求項5記載の予防及び／又は治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007514757A JP5100375B2 (ja) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | 糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005127523 | 2005-04-26 | ||
| JP2005127523 | 2005-04-26 | ||
| PCT/JP2006/308695 WO2006118127A1 (ja) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | 糖・脂質代謝異常の予防及び/又は治療薬 |
| JP2007514757A JP5100375B2 (ja) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | 糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2006118127A1 true JPWO2006118127A1 (ja) | 2008-12-18 |
| JP5100375B2 JP5100375B2 (ja) | 2012-12-19 |
Family
ID=37307926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007514757A Expired - Fee Related JP5100375B2 (ja) | 2005-04-26 | 2006-04-26 | 糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090088442A1 (ja) |
| EP (1) | EP1882474B1 (ja) |
| JP (1) | JP5100375B2 (ja) |
| KR (1) | KR101333876B1 (ja) |
| CN (1) | CN101175494B (ja) |
| AT (1) | ATE486604T1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0607680A2 (ja) |
| CA (1) | CA2605847C (ja) |
| DE (1) | DE602006017997D1 (ja) |
| ES (1) | ES2355156T3 (ja) |
| MX (1) | MX2007013301A (ja) |
| WO (1) | WO2006118127A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006215041B2 (en) * | 2005-02-18 | 2012-05-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR101791403B1 (ko) | 2008-08-15 | 2017-10-30 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 퓨린 유도체 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
| JP2012517977A (ja) | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬 |
| KR102668834B1 (ko) | 2009-11-27 | 2024-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| US9572806B2 (en) * | 2009-12-18 | 2017-02-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Elution-stabilized preparation |
| EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001510442A (ja) * | 1996-04-25 | 2001-07-31 | プロビオドラッグ ゲゼルシャフト フュル アルツナイミッテルフォルシュング エムベーハー | 哺乳動物の血糖値低下のためのジペプチジルペプチダーゼ▲ｉｖ▼エフェクターの使用 |
| WO2002014271A1 (fr) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments |
| WO2003055881A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
| WO2003101958A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| JP2005505531A (ja) * | 2001-08-17 | 2005-02-24 | プロビオドルグ アーゲー | 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤および血圧レベルを低下させるためのそれらの使用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002051836A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv |
| CZ20032321A3 (en) * | 2001-02-02 | 2004-03-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds |
| US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| AU2006215041B2 (en) * | 2005-02-18 | 2012-05-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof |
-
2006
- 2006-04-26 EP EP06732351A patent/EP1882474B1/en not_active Not-in-force
- 2006-04-26 CA CA2605847A patent/CA2605847C/en active Active
- 2006-04-26 JP JP2007514757A patent/JP5100375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-26 US US11/912,717 patent/US20090088442A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-26 ES ES06732351T patent/ES2355156T3/es active Active
- 2006-04-26 WO PCT/JP2006/308695 patent/WO2006118127A1/ja active Application Filing
- 2006-04-26 AT AT06732351T patent/ATE486604T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-04-26 MX MX2007013301A patent/MX2007013301A/es active IP Right Grant
- 2006-04-26 CN CN2006800142608A patent/CN101175494B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-26 DE DE602006017997T patent/DE602006017997D1/de active Active
- 2006-04-26 KR KR1020077027391A patent/KR101333876B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-26 BR BRPI0607680-7A patent/BRPI0607680A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-11 US US12/854,538 patent/US20100305139A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001510442A (ja) * | 1996-04-25 | 2001-07-31 | プロビオドラッグ ゲゼルシャフト フュル アルツナイミッテルフォルシュング エムベーハー | 哺乳動物の血糖値低下のためのジペプチジルペプチダーゼ▲ｉｖ▼エフェクターの使用 |
| WO2002014271A1 (fr) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments |
| JP2005505531A (ja) * | 2001-08-17 | 2005-02-24 | プロビオドルグ アーゲー | 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤および血圧レベルを低下させるためのそれらの使用 |
| WO2003055881A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
| WO2003101958A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 長瀬博監訳, 最新 創薬化学 下巻, JPN6008054607, 25 September 1999 (1999-09-25), JP, pages 347 - 365, ISSN: 0002203056 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1882474B1 (en) | 2010-11-03 |
| EP1882474A1 (en) | 2008-01-30 |
| EP1882474A4 (en) | 2008-07-09 |
| CN101175494A (zh) | 2008-05-07 |
| KR101333876B1 (ko) | 2013-11-27 |
| WO2006118127A1 (ja) | 2006-11-09 |
| DE602006017997D1 (de) | 2010-12-16 |
| CA2605847A1 (en) | 2006-11-09 |
| US20090088442A1 (en) | 2009-04-02 |
| BRPI0607680A2 (pt) | 2009-09-22 |
| CA2605847C (en) | 2014-02-04 |
| KR20080010436A (ko) | 2008-01-30 |
| MX2007013301A (es) | 2008-03-07 |
| CN101175494B (zh) | 2011-07-13 |
| JP5100375B2 (ja) | 2012-12-19 |
| US20100305139A1 (en) | 2010-12-02 |
| ATE486604T1 (de) | 2010-11-15 |
| ES2355156T3 (es) | 2011-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5100375B2 (ja) | 糖・脂質代謝異常の予防及び／又は治療薬 | |
| US20220054594A1 (en) | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 | |
| Scott | Repaglinide: a review of its use in type 2 diabetes mellitus | |
| JP2015164964A5 (ja) | ||
| EP2275108B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form | |
| DK3010530T3 (en) | FIXED-FORMULATED FORMULATION BETWEEN INSULIN GLARGIN AND LIXISENATIDE | |
| JP6410600B2 (ja) | ２型糖尿病患者における低血糖症の予防 | |
| KR20120016051A (ko) | 제약 조성물 | |
| JP6857129B2 (ja) | ２型糖尿病患者処置 | |
| JP2018131446A (ja) | トリペプチド組成物および糖尿病を治療する方法 | |
| Namba et al. | New strategy for the treatment of type 2 diabetes mellitus with incretin-based therapy | |
| KR20230143978A (ko) | 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 제제 | |
| JP2010522762A (ja) | 糖尿病の治療のための方法及びプロブコール誘導体の組成物 | |
| US20210093628A1 (en) | Tesofensine and metoprolol for treatment of hypertension | |
| Majda et al. | Levofloxacin-induced life-threatening hypoglycemia in a type 2 diabetic patient with ST-segment elevation myocardial infarction and community-acquired pneumonia | |
| KR101262123B1 (ko) | 지질 대사 이상의 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
| WO2011002012A1 (ja) | Sglt1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬 | |
| Patel et al. | TARGETED PROTEINS FOR RECENT AND EMERGING DIABETES MELLITUS RESEARCH | |
| Makhlof et al. | Delayed recovery from unusual and late-onset complications of organophosphate poisoning | |
| JP2011105609A (ja) | メトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法 | |
| Chaplin et al. | Sitagliptin: first DPP‐4 inhibitor to treat type 2 diabetes | |
| JP2004292445A (ja) | 糖尿病治療薬 | |
| Kruger | New landscape of type 2 diabetes management | |
| Sweileh | Influence of disease and drug risk factors on metformin dose adjustment: A retrospective study of outpatients in Nablus. | |
| TW201302216A (zh) | 第２型糖尿病患者中低血糖之預防 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20081204 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120417 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120612 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120918 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120925 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |