CN101818056B - 一类丹磺酰类分子探针及其合成方法和应用 - Google Patents
一类丹磺酰类分子探针及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类丹磺酰类分子探针及其合成和应用的方法。该类分子具有式I或式II的结构。式I中,R为6-10个碳原子的芳族碳环、单环杂芳基环或双环芳基环,其邻、对、间位分别或同时为氢、卤素、氨基、C1-C8的取代烷氧基或取代烷基基团;单环杂芳基环包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或四氮唑基;双环芳基团包括萘基、吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。式II中,R为6-10个碳原子的芳族碳环。运用该类结构模块设计的分子探针可以用于生物检测技术和临床医学检测领域,尤其是细胞凋亡试剂盒的应用;药物的治疗评估;放射治疗的评估;凋亡诱导剂和抑制剂的评估以及药物活性的高通量筛选等。
Description
技术领域
本发明属于分子影像学领域,具体涉及一类丹磺酰类分子探针及其合成和应用的方法。
背景技术
分子影像学(Molecular Imaging)是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,反应活体状态下分子的水平变化,对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的一门新兴边缘学科[M Rudin,R Weissleder.Molecular imaging in drug discovery and development.Nat.Rev.Drug Discov.,2003,2,123-131;HR Herschman.Molecular imaging:looking at problems,seeing solutions.Science,2003,302,605-08;R Weissleder.Molecular imaging in cancer. Science,2006,312,1168-1171.]。经典的影像诊断(CT、MRI等)主要显示的是一些分子改变的终效应,而分子影像学通过发展新的分子探针、工具及方法,探究疾病过程中细胞和组织在分子水平上的异常,在尚无解剖改变的疾病发生前检出异常,为探索疾病的发生、发展和转变,为药物的疗效评估,为分子水平的疾病治疗开启了新天地。分子影像学的概念于1999年首次提出[RWeissleder.Molecular imaging:exploring the next frontier.Radiology,1999,212,609-614.],融合了化学、分子生物学、物理学、放射医学、核医学等多个学科和技术,具有传统影像成像手段所不具有的优点:无创伤、实时、活体、特异、精细(分子水平)显像等独特性质。分子影像学最大的挑战来自影像探针分子的寻找和研制。优良的探针需要具备结合的特异性、一定的穿透性以及能产生良好的影像信号等特点。影像探针的研制一直以来吸引着科学家的注意,这也使其在生物医学检测领域蕴藏着巨大的应用前景,实现对活体内特异性物质的识别,尤其是对肿瘤特异性分子相关的诊断中发挥重要的作用。
细胞凋亡或程序化细胞死亡是多细胞有机体为调控机体发育,维护内环境稳定,由基因控制的细胞主动死亡过程,是细胞衰老自然死亡的主要方式之一。随着对细胞凋亡研究的深入开展,人们认识到凋亡是多细胞生物体保证个体正常生理过程所必需的,而凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因而,探讨细胞凋亡的奥秘将有助于人们了解生命,战胜疾病。要了解细胞凋亡过程,首先需要准确地检测异常细胞凋亡的发生和监测这一病理状态的动态变化。因此发展一种具有高灵敏性和特异性的分子影像学探针用于检测细胞凋亡对疾病的诊断和治疗具有重要意义,这将为疾病发生的早期检测、预警、诊断和疗效评估提供新方法和新手段。目前,检测细胞凋亡的手段还很有限。Annexin V法是目前运用最为广泛的一种手段,也是作为检测细胞凋亡的标准方法(Gold Starndard)[MK Squier,JJ Cohen.Standard quantitative assays for apoptosis.Molecular Biotechnology,2001,19,305-312.]。Annexin V是一种分子量为35.8KDa的Ca2+依赖性磷脂结合蛋白,能与细胞凋亡早期过程中翻转到膜外的磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine,PS)高亲和力结合。利用这种特性,荧光标记Annexin V可通过检测暴露在细胞膜表面的PS而产生光学成像。其中Annexin V-EGFP和Annexin V-FITC,灵敏度高,被作为FACS(流式细胞分选)方法筛选凋亡细胞的基础[DT Dicker,WS E1-Deiry.Flow cytometric analysis of tumorsuppressor gene-induced apoptosis.Methods in Molecular Biology,2003,223,271-282.]。Annexin和碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)进行的双染色,可用来区别凋亡早期细胞与坏死细胞和凋亡晚期的细胞。除此之外,生物素(Biotin)偶联的Annexin V也可通过常用的酶联显色反应光学成像检测凋亡[E Miller.Apoptosis measurement by annexin V staining.Methods in Molecular Medicine,2004,88,191-202.]。近年随着分子核医学显像研究的发展,用放射性核素标记Annexin V的凋亡显像剂研究成为研究的热点和重心,这些标记分子探针包括:18F-SFB-Annexin V,99mTc-hydraziono-nicotinamide-AnnexinV(99mTc-HYNIC-AnnexinV),99mTc-Ethylenedicysteine-Annexin V(99mTc-ED-Annexin V)等[HH Boersma,BL Kietselaer,LMStolk,A Bennaghmouch,L Hofstra,J Narula,GA Heidendal,CP Reutelingsperger.Past,present,andfuture of annexin A5:from protein discovery to clinical applications.J Nucl. Med.,2005,46,2035-2050;S Rottey,D Loose,L Vakaet,C Lahorte,H Vermeersch,S Van Belle,C van de Wiele.99mTc-HYNIC Annexin-V imaging of tumors and its relationship to response to radiotherapy and/orchemotherapy.JNucl. Med.Mol. Imaging,2007,51,182-188.]。标记Annexin V探针分子对活体的凋亡显像研究在器官移植、肿瘤治疗、心脏疾病、中枢神经疾病等,特别是在肿瘤治疗评价和预后处理方面取得了很大的进步,显现出非常重要的科学意义和研究价值。
然而,Annexin V是一个分子量为35.8KDa的生物大分子,在体内背景高,代谢缓慢,从结合到体内的完全清除需要很长时间;荧光或者核素标记的纯化问题一直未能有效解决;另外一方面PS转移到细胞膜外的这种特征并不是凋亡所独特的,也常发生在细胞坏死(Necrosis)中,这种非特异性还体现在Annexin跟部分正常细胞也结合;加上来源有限,价格昂贵等,种种弊端严重影响和限制了它在临床上的应用。
与生物大分子相比,有机小分子探针结构相对简单,易于合成,纯化方便,来源相对广泛,体内代谢清除快,因而在生命科学领域的应用备受关注,发展Annexin V的可变代替物将有很大的潜在市场和价值。但就目前而言,能应用到活体内的有机小分子探针还十分有限,尤其是可用成像技术进行检测的就更少了,这也是发展新方法所要解决的瓶颈问题之一。我们基于丹磺酰类设计合成的分子探针,通过凋亡细胞与探针的特异性反应,利用共聚焦扫描显微镜实现了对肿瘤凋亡细胞的直接有效检测。此研究结果为各种途径引起的细胞凋亡、为疾病(如器官移植、肿瘤治疗、心脏疾病、中枢神经疾病等)的治疗,特别是在肿瘤治疗评价和预后处理方面显现出非常重要的科学意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种快速、高效、高选择性、高灵敏度检测凋亡细胞的分子探针,为疾病的早期诊断与预防,药物的疗效评估等,提供良好的辅助手段;目的之二是发展一种工艺简单,高效的探针合成方法;目的之三是提供该探针的用途。
本发明的丹磺酰类分子探针,具有式I或式II所示的结构:
式I中,R为芳基环、单环杂芳基环或双环芳基团,所述的芳基环、单环杂芳基环的邻、对、间位分别或同时为氢、卤素、氨基、C1-C8的取代烷氧基或取代烷基;所述的芳基环为含有6-10个碳原子的芳族碳环基团;所述的单环杂芳基环包括噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或四氮唑基;所述的双环芳基团包括萘基、吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
式II中,R为含有6-10个碳原子的芳族碳环基团。
上述丹磺酰类分子探针I的合成方法,按丹磺酰肼或者丹磺酰胺∶脂肪醛或芳香醛=0.5mmol∶0.6mmol配比将两类原料溶解于2mL的二氯甲烷∶甲醇=1∶1体积配比的混合溶液中,得到的混合液加热到80℃回流1-3小时,再旋转蒸发反应混合液除去溶剂,得到分子探针粗品,然后将该粗品用柱层析分离纯化得到分子探针纯品。
所述的丹磺酰类分子探针II的合成方法,0.5mmol按重量比1∶16配制的五氧化二磷和二氧化硅载体加到0.5mmol丹磺酰胺与1ml芳香醛体系中,得到的混合液加热到110℃搅拌1-3小时,过滤,所得滤液通过旋转蒸发除去反应溶剂,得到分子探针粗品,然后将该粗品用快速柱层析分离纯化得到分子探针纯品。
本发明的目的之三可以通过如下技术措施来实现:
将本发明基于丹磺酰类设计合成的分子探针,可与凋亡细胞特异性识别和结合,通过共聚焦扫描显微镜可以实现了对这些凋亡细胞的有效验证和直接检测。此研究结果为各种途径引起的细胞凋亡进行显像检查,检测各种疾病中细胞凋亡发生的程度和范围,为疾病的检测提供参考依据。
另外该系列分子探针涉及的结构模块的结构新颖、合理,制备方法相对简单,效率高,易于制备。而传统的应用于检测细胞凋亡的探针为生物大分子化合物,如最为广泛使用的是膜联蛋白Annexin-V,分子量高达36K Da,但来源有限,纯化困难,操作复杂,价格昂贵;在成像实验时还需要结合荧光基团(如异硫氨酸荧光黄,FITC)才能实现对凋亡细胞的检测;同时生物大分子化合物的活体成像,从结合到体内的完全清除往往需要数天,周期长。小分子探针有效地克服了这些不足,如小分子化合物活体实验时只需几小时就被完全代谢。另外Annexin-V还非特异性地部分结合正常细胞,造成偏差。举例如图一所示,乳腺癌细胞MCF-7经紫杉醇处理后发生凋亡,利用Annexin-V-FITC检测可以发现,凋亡的癌症细胞在显微镜下观察为红色(如图C中箭头a和b);同时这些细胞也可同时用我们的小分子探针检测(图B中箭头a和b),凋亡的肿瘤细胞的胞质被染为绿色,说明小分子探针可以用来检测凋亡细胞。此外,在显微镜下,图A中箭头c所示细胞为正常细胞,应该无任何荧光标记,但图C所示为红色,显示Annexin-V-FITC非特异性地结合该正常细胞,造成假象和误判;而同样用小分子探针检测图B中则无染色,没有特异性结合,此可说明小分子探针比大分子探针Annexin-V具有更好的特异性。
本发明的创新点是:
1.设计、合成了新结构的小分子探针,能够直接用于对凋亡细胞的直接检测,无需其他试剂,目具有高选择性和专一性。
2.该类化合物结构新颖,合成方法简单,原料易得,而且具有很高的衍生性,可以较方便地更换不同官能团来调节分子探针的生化特性,具有广泛的潜在应用价值。
3.该类分子探针使用安全方便,并克服了现有检测技术中的不足,提供了一种可进一步用于对活体中凋亡细胞检测的新工具。
附图说明
图1是本发明分子探针I对人的乳腺癌细胞(MCF-7)的成像(分辨率100μm)。
人的乳腺癌细胞MCF-7经紫杉醇处理后,取待测细胞105个/mL,用HEPS洗涤2次,加入Annexin V-FITC及小分子荧光探针I或II,室温轻轻混匀反应体系15分钟,用HEPS洗涤3次,即完成细胞荧光标记。在荧光显微镜下分析,正常细胞无任何荧光标记;凋亡细胞膜上染有荧光标记而呈现光环。A图为人的乳腺癌细胞MCF-7经紫杉醇处理后的凋亡照片;B图为丹磺酰分子探针对A图的MCF-7乳腺癌细胞的荧光成像照片;C图为膜联蛋白AnnexinV-FITC对A图的MCF-7的荧光成像照片;D图为A图的MCF-7乳腺癌细胞用膜联蛋白AnnexinV-FITC和丹磺酰分子探针的激光共聚焦成像照片。箭头a和b所示为凋亡的乳腺癌细胞,c所示为正常细胞。D图可以说明B图和C图所染色的凋亡细胞基本一致,但丹磺酰分子探针更具特异性,箭头c所示的正常细胞没有被丹磺酰染色,而被Annexin V-FITC染色。
图2是本发明分子探针对人的乳腺癌细胞(MCF-7)的成像(高分辨率20μm)。
A图为人的乳腺癌细胞MCF-7经紫杉醇处理后的凋亡照片;B图为丹磺酰分子探针对A图的MCF-7乳腺癌细胞的荧光成像照片;C图为膜联蛋白Annexin V-FITC对A图的MCF-7的荧光成像照片;D图为A图的MCF-7乳腺癌细胞用膜联蛋白Annexin V-FITC和丹磺酰分子探针的激光共聚焦成像照片。高分辨率荧光显微镜可见单细胞情况,图D所示的凋亡细胞可同时被丹磺酰分子探针和Annexin V-FITC染色,所不同的是Annexin V-FITC染色在凋亡细胞膜上,而小分子探针染色凋亡细胞胞质。
图3是本发明分子探针II对人的乳腺癌细胞(MCF-7)的成像(分辨率100μm)。
A图为人的乳腺癌细胞MCF-7经紫杉醇处理后的凋亡照片;B图为分子探针II对A图的MCF-7乳腺癌细胞的荧光成像照片;C图为膜联蛋白Annexin V-FITC对A图的MCF-7的荧光成像照片;D图为A图的MCF-7乳腺癌细胞用膜联蛋白Annexin V-FITC和分子探针II的激光共聚焦成像照片。同样说明小分子探针II可以选择性地识别凋亡癌症细胞。
具体实施方式
下列实施例子说明应用本发明所涵盖的结构模块设计、制备的丹磺酰分子探针及其应用,但这里仅仅是举例说明,并不限制本专利适应范围。
实施例1
化合物3的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇/二氯甲烷混合溶液中(体积比1∶1),加入化合物醛2(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌2小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物171mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.58(m,2H),8.43(m,2H),7.90(m,1H),7.58(m,2H),7.17(m,2H),6.46(d,J=11.6Hz),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.86(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=157.5,155.1,151.9,145.5,140.5,133.7,131.2,130.8,130.0,129.8,128.3,123.2,119.2,115.2,112.0,106.8,99.3,99.0,56.2,56.1,45.4.
实施例2
化合物5的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入化合物对氟苯甲醛4(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌2小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物176mg,产率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=9.01(s,1H),8.57(m,2H),8.46(m,1H),7.78(m,1H),7.62(m,3H),7.42(m,2H),2.83(s,6H),2.05(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=162.3,151.4,146.8,133.7,133.3,131.3,130.1,129.9,129.7,129.1,128.9,128.8,127.3,123.5,119.3,115.6,115.3,45.3.
实施例3
化合物7的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入化合物苯甲醛6(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌1小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物168mg,产率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.78(br,1H),8.56(m,2H),8.44(m,1H),7.70(m,1H),7.60(m,4H),7.24(m,2H),2.83(s,6H),2.04(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=159.2,151.8,147.1,133.7,133.1,131.1,130.8,130.0,129.8,128.4,128.3,127.2,127.0,123.2,119.2,115.3,45.3.
实施例4
化合物9的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入对碘苯甲醛化合物8(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌1小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物204mg,产率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.59-8.43(m,3H),8.04(m,1H),7.79(m,1H),7.54(m,4H),7.16(m,1H),2.84(s,6H),2.19(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=158.1,151.9,148.2,143.3,139.1,133.6,133.4,131.5,129.8,129.7,128.6,128.5,127.6,127.2,123.6,118.9,115.4,45.3.
实施例5
化合物11的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入对硝基苯甲醛化合物10(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌1小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物140mg,产率74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.70(br,1H),8.47(m,2H),8.32(m,1H),7.47(m,3H),7.22(m,3H),2.85(s,6H),1.96(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=159.0,151.9,145.8,137.6,133.5,132.6,131.4,130.9,129.8,128.8,128.6,128.5,127.3,127.0,123.3,119.0,115.3,45.5.
实施例6
化合物13的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入化合物12(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌1小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物166mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.52(m,2H),8.49(m,1H),8.12(m,1H),7.63(m,3H),7.33(m,2H),7.16(m,1H),2.93(s,6H),2.84(s,6H),2.04(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3).δ(ppm)=151.8,149.2,134.5,133.2,130.8,130.7,129.9,128.8,128.2,128.6,128.5,123.2,120.9,119.3,115.1,114.4,45.3,40.0.
实施例7
化合物15的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于2.0mL甲醇中,加入1-萘醛化合物14(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌3小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到淡黄色化合物161mg,产率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.51(m,2H),8.48(m,1H),8.02(m,1H),7.96(m,1H),7.67(m,4H),7.32(m,2H),7.15(m,2H),2.85(s,6H),2.04(s,1H).
HR-MS Calcd for C23H21N3O2S:403.1354.Found:403.1378.
实施例8
化合物17的制备:
室温下化合物1(139mg,0.50mmol)溶解于1.0mL甲醇和1.0mL二氯甲烷的混合溶液中,加入化合物醛16(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌3小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到淡黄色化合物154mg,产率76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.89(d,1H),8.65(d,1H),8.32(m,3H),8.01(m,1H),7.97(m,2H),7.66(m,4H),7.36(m,1H),2.86(s,6H),2.05(s,1H).
实施例9
化合物19的制备:
室温下化合物1(138mg,0.50mmol)溶解于1.0mL甲醇和1.0mL二氯甲烷的混合溶液中,加入化合物醛18(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌2小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)得到淡黄色化合物130mg,产率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.25(m,2H),8.11(m,2H),7.82(m,1H),7.71(d,1H),7.37(m,1H),7.01(m,1H),6.99(d,1H),6.93(d,1H),6.58(m,1H),2.87(s,6H).
实施例10
化合物21的制备:
室温下化合物1(137mg,0.50mmol)溶解于1.0mL甲醇和1.0mL二氯甲烷的混合溶液中,加入化合物醛20(0.60mmol)。化合物加热回流搅拌90分钟。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到黄色化合物151mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.26(m,3H),8.09(m,2H),7.82(m,1H),7.70(m,2H),7.17(m,1H),7.00(m,1H),2.86(s,6H).
实施例11:
化合物23的制备:
室温下化合物22(126mg,0.50mmol)加入到1.0mL的1-萘甲醛14中,再加入0.5mmol五氧化二磷-二氧化硅(重量比1∶16)载体。混合物加热到110℃搅拌3小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到固体粉末169mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.49(d,1H,J=8.4Hz),8.09(d,1H,J=7.2Hz),7.44-7.48(3H,m),7.38-7.42(3H,m),6.97(d,1H,J=8.0Hz),6.85(d,1H,J=7.6Hz),6.17(d,1H,J=9.6Hz),4.97(d,1H,J=10.0Hz),2.87(s,6H).
实施例12
化合物24的制备:
室温下化合物22(126mg,0.5mmol)加入到1.0mL苯甲醛6中,加入0.5mmol五氧化二磷-二氧化硅(重量比1∶16)载体。混合物加热到110℃搅拌3小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得到浅黄色固体147mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm)=8.49(d,1H,J=8.4Hz),8.09(d,1H,J=7.2Hz),7.38-7.48(4H,m),7.38-7.42(2H,m),6.97(d,1H,J=8.0Hz),6.85(d,1H,J=7.6Hz),6.17(d,1H,J=9.6Hz),4.97(d,1H,J=10.0Hz),2.87(s,6H).
实施例13
化合物26的制备:
室温下化合物22(126mg,0.5mmol)加入到1.0mL醛化合物25中,加入0.5mmol五氧化二磷-二氧化硅(重量比1∶16)载体。混合物加热到110℃搅拌2小时。TLC监测反应完成,减压浓缩得到粗产品,快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=6∶1)得到浅黄色固体142mg,产率82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).(ppm)=8.27(d,1H),8.06(d,1H),7.82(m,2H),7.49(d,1H),7.38(m,1H),7.00(m,1H),2.86(s,6H),1.54(m,2H),1.29(m,8H),0.89(t,3H).
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Medicinal Chemistry Letters》.2008,第18卷(第12期),3573-3577. * |
Wenbin Zeng et al.."Synthesis, biological evaluation and radiochemical labeling of a dansylhydrazone derivative as a potential imaging agent for apoptosis".《Bioorganic & * |
WenbinZengetal.."Synthesis biological evaluation and radiochemical labeling of a dansylhydrazone derivative as a potential imaging agent for apoptosis".《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2008 |
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