KR100284128B1 - 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합용매하에서 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 염화요오드(ICl) 및 염기와 반응시킴으로써 X선 조영제의 중요 중간체인, 하기 일반식 (1)의 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다:
(1)
상기 식에서,
R1은 히드록시, 아미노 또는 니트로기이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-5알킬기, CO2R4또는 COR5이고;
R4는 수소 또는 C1-7알킬기이고;
R5는 C1-3알킬아미노기, -N(R6)CH2CH(OR7)CH2OR7, -N(R6)CH(CH2OR7)CH(OR7)CH2OR7또는 -N(R6)CH(CH2OR7)CH2OR7이다(이때, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬기 또는 C1-3아실기이다).

Description

1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법
본 발명은 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 유기용매하에서 염화요오드와 반응시켜 요오드화함으로써 X선 조영제의 중요 중간체인 요오드-치환된 벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
X선 조영제로 사용되고 있는 각종 화합물을 제조함에 있어서 중간체로 사용되는 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 제조하는 방법이 이미 공지되어 있으나(대한민국 특허공고공보 제 96-7801 호; 미국 특허 제 4,250,113 호; 및 문헌[J. Org. Chem., 1994, 59(6), 1344] 참조), 산 수용액하에서 요오드화 반응을 수행하는 이 방법은 산 폐수 등 산업 폐수를 발생시킬 뿐만 아니라 제조 수득율이 61 내지 85% 정도로 비교적 낮은 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 유기용매하에서 염화요오드와 반응시킴으로써 요오드-치환된 벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하고 산업 폐수의 발생을 최소화할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 X선 조영제의 중요 중간체인, 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합용매하에서 하기 일반식 (2)의 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 염화요오드(ICl) 및 염기와 반응시켜 하기 일반식 (1)의 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
(1)
(2)
상기 식에서,
R1은 히드록시, 아미노 또는 니트로기이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-5알킬기, CO2R4또는 COR5이고;
R4는 수소 또는 C1-7알킬기이고;
R5는 C1-3알킬아미노기, -N(R6)CH2CH(OR7)CH2OR7, -N(R6)CH(CH2OR7)CH(OR7)CH2OR7또는 -N(R6)CH(CH2OR7)CH2OR7이다(이때, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬기 또는 C1-3아실기이다).
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (2)의 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 출발물질로 사용하여 상기 일반식 (1)의 트리요오드벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합용매(1:1 내지 10:1)하에서 0 내지 80℃의 온도에서 상기 일반식 (2)의 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 3 내지 5 당량의 ICl 및 3 내지 8 당량의 염기와 0.5 내지 60시간동안 반응시켜 상기 일반식 (1)의 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 85 내지 98%의 수율로 제조할 수 있다. 또한, 상기 염기는 CaCO3또는 NaHCO3와 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기일 수 있다. 상기 요오드화 반응은 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 1:1 혼합용매하에서 상온에서 3.3 당량의 ICl 및 6.6 당량의 CaCO3또는 NaHCO3와 24시간동안 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다.
상기 요오드화 반응 후의 처리는 상기 일반식 (2)로 나타내지는 출발물질의 치환기의 종류에 따라 하기의 두가지 공정으로 나누어 실시할 수 있다:
a) 상기 일반식 (2)의 화합물의 R2또는 R3가 카복실기인 경우에는, 상기 요오드화 반응에서 생성된 고체 생성물과 CaCO3및 NaHCO3를 여과하여 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 석유 등의 유기용매로 씻어주는데, 바람직하게는 디클로로메탄으로 씻어준다. 이어, 여과된 혼합물에 5 내지 10%의 염산 수용액을 가하여 녹이고 다시 5% 염산 수용액으로 산성화(pH 4 내지 6)하면 고체 생성물이 얻어진다. 이 고체 생성물을 여과하고 2 내지 5배의 부피의 물로 씻어준 후 감압건조하여 상기 일반식 (1)의 화합물을 수득할 수 있으며,
b) 상기 일반식 (2)의 화합물의 R2또는 R3가 카복실기가 아닌 경우에는, 상기 요오드화 반응에서 생성된 고체 생성물과 CaCO3및 NaHCO3를 여과하여 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 석유 에테르 등의 유기용매로 씻어주는데, 바람직하게는 톨루엔으로 씻어준다. 이어, 여과된 혼합물에 5 내지 50배의 부피의 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸아세테이트를 가하고 2 내지 3시간동안 교반한 후 다시 여과하고, 10 내지 50배의 부피의 디클로로메탄으로 2 내지 3회 씻어준 후 감압농축하는데, 바람직하게는 20배의 부피의 디클로로메탄을 가하고 2시간동안 교반한 후 다시 여과하고, 10배의 부피의 디클로로메탄으로 3회 씻어준 후 감압농축하여 상기 일반식 (1)의 화합물을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예 1 : 1-아미노-2,4,6-트리요오드-3,5-디메틸벤젠의 제조
ICl 1.31㎖(3.09mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.00g(6.79mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 1.0g(1.03mmol)을 메탄올 30㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가했다. 완전히 가한 후 이 혼합액을 12시간동안 교반하면서 반응시켰다.
반응 완결 후 반응액의 용매는 감압농축하여 제거하고 잔류물에 톨루엔 20㎖를 가하여 교반한 후 녹지않은 고체는 여과하여 분리하였다. 분리한 고체를 디클로로메탄 300㎖에 넣어 상온에서 3시간동안 교반한 후 녹지않은 고체를 다시 여과하여 디클로로메탄 100㎖로 3회 씻어주었다. 생성된 여액을 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하여 목적하는 화합물 4.0g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
융점: 150℃
1H-NMR(CDCl3): δ 2.90(s, 6H), 4.98(bs, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 38.42, 85.79, 89.20, 143.64, 146.35
Mass(EI): 499, 372, 245, 118
실시예 2 : 1-니트로-2,4,6-트리요오드-3,5-디메틸벤젠의 제조
ICl 1.35㎖(3.12mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.2g(6.90mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 1-니트로-3,5-디메틸벤젠 1.0g(1.1mmol)을 메탄올 30㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가했다. 완전히 가한 후 이 혼합액을 12시간동안 교반하면서 반응시켰다.
반응 완결 후 반응액의 CaCO3를 여과하고 디클로로메탄 50㎖로 3회 세척하였다. 이어, 여액을 감압농축한 후 잔류물에 톨루엔 50㎖를 가하여 상온에서 2시간동안 교반하였다. 생성되는 고체의 침전물을 여과하여 톨루엔 50㎖으로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 4.1g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
융점: 180℃
1H-NMR(CDCl3): δ 2.95(s, 6H)
13C-NMR(CDCl3): δ 38.50, 85.82, 89.42, 143.75, 156.23
실시예 3 : 1-히드록시-2,4,6-트리요오드-3,5-디메틸벤젠의 제조
ICl 1.31㎖(3.09mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.00g(6.79mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 1-히드록시-3,5-디메틸벤젠 1.25g(1.03mmol)을 메탄올 30㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 5.08g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 98%).
1H-NMR(CDCl3): δ 2.95(s, 6H)
13C-NMR(CDCl3): δ 18.50, 85.4, 94.5, 155.7, 173.5
실시예 4 : 5-아미노-2,4,6-트리요오드-이소프탈산의 제조
ICl 1.55㎖(4.79mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO38.2g(9.57mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-아미노-이소프탈산 1.0g(1.45mmol)을 메탄올 30㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가했다. 완전히 가한 후 이 혼합액을 18시간동안 교반하면서 반응시켰다.
반응 완결 후 반응액의 용매는 감압농축하여 제거하고 잔류물에 디클로로메탄 50㎖를 가하여 교반한 후 녹지않은 고체는 여과하여 디클로로메탄 50㎖로 세척하였다. 분리된 고체를 10%의 염산 수용액 50㎖에 가하여 녹이고 다시 5% 염산 수용액 50㎖로 산성화(pH 5)하면 고형물이 생성되는데, 이 고형물을 여과한 후 물 50㎖로 세척하고 감압건조하여 목적하는 화합물 3.6g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 88%).
융점: 300℃(분해)
1H-NMR(CDCl3): δ 5.56(s, 2H), 13.76(bs, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 70.30, 78.10, 148.30, 147.80, 169.70
Mass(EI): 560, 542, 516, 433, 416, 389
실시예 5 : 5-니트로-2,4,6-트리요오드-이소프탈산의 제조
ICl 1.59㎖(4.79mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO38.3g(9.57mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-니트로-이소프탈산 1.0g(1.47mmol)을 메탄올 30㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가했다. 완전히 가한 후 이 혼합액을 24시간동안 교반하면서 반응시켰다.
반응 완결 후 반응액의 용매는 감압농축하여 제거하고 잔류물에 클로로포름 50㎖를 가하여 교반한 후 녹지않은 고체는 여과하여 분리하였다. 분리한 고체를 클로로포름 50㎖로 3회 씻어주었다. 생성된 여액을 감압농축한 후 잔류물에 톨루엔 50㎖를 가하여 상온에서 2시간동안 교반하였다. 생성되는 고체 침전물을 여과하고 톨루엔 50㎖으로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 4.0g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
융점: 300℃(분해)
1H-NMR(CDCl3): δ 13.90(bs, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 73.38, 79.20, 150.68, 150.89, 170.32
Mass(EI): 586, 540, 496, 452, 326, 201
실시예 6 : 5-아미노-2,4,6-트리요오드-이소프탈산 메틸 에스테르의 제조
ICl 1.31㎖(3.09mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 40㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.00g(6.79mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-아미노-이소프탈산 메틸 에스테르 1.56g(1.03mmol)을 메탄올 40㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 5.73g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3): δ 3.95(s, 6H), 5.62(s, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 50.0, 92.6, 92.9, 147.9, 163.2, 167.0
실시예 7 : 5-니트로-2,4,6-트리요오드-이소프탈산 메틸 에스테르의 제조
ICl 1.31㎖(3.09mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 40㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.00g(6.79mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-니트로-이소프탈산 메틸 에스테르 1.45g(1.03mmol)을 메탄올 40㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 5.49g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 89%).
1H-NMR(CDCl3): δ 3.95(s, 6H)
13C-NMR(CDCl3): δ 50.0, 109.0, 101.1, 148.0, 164.9, 167.0
실시예 8 : 5-아미노-2,4,6-트리요오드-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 3.10㎖(9.88mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO316.4g(19.14mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 0.32g(0.64mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가했다. 완전히 가한 후 이 혼합액을 18시간동안 교반하면서 반응시켰다.
반응 완결 후 반응액의 용매는 감압농축하여 제거하고 잔류물에 톨루엔 20㎖를 가하여 교반한 후 녹지않은 고체는 여과하여 분리하였다. 분리한 고체를 톨루엔 20㎖로 씻어 색깔을 제거하였다. 이어, 고체를 톨루엔 300㎖에 넣어 상온에서 2시간동안 교반한 후 녹지않은 고체를 다시 여과하고 디클로로메탄 100㎖로 3회 씻어주었다. 생성된 여액을 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하여 목적하는 화합물 1.30g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
융점: 300℃(분해)
1H-NMR(CDCl3): δ 2.45(dd, 4H), 3.89(dd, 4H), 3.94(m, 2H), 4.66(bs, 4H), 5.56(s, 4H), 5.84(s, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 47.86, 55.45, 57.64, 70.30, 78.10, 148.30, 147.80, 172.70
Mass(EI): 702, 688, 620, 538, 476, 356, 230
실시예 9 : 5-니트로-2,4,6-트리요오드-N,N'-비스(2,3-디아세톡시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 3.10㎖(9.88mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO316.4g(19.14mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-니트로-N,N'-비스(2,3-디아세톡시프로필)이소프탈아미드 0.37g(0.64mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 1.40g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 86%).
1H-NMR(CDCl3): δ 2.01(s, 12H), 2.45 (dd, 4H), 3.90(dd, 4H), 3.96(m, 2H), 4.68(bs, 4H), 5.62(s, 4H), 5.88(s, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 17.3, 17.6, 43.3, 67.8, 76.3, 97.8, 104.2, 151.2, 165.3, 167.9, 171.0
실시예 10 : 5-히드록시-2,4,6-트리요오드-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 1.31㎖(3.09mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO36.00g(6.79mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-히드록시-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 0.76g(1.03mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 3.06g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3): δ 2.47(dd, 4H), 3.90(dd, 4H), 3.98(m, 2H), 4.72(bs, 4H), 5.70(s, 4H), 5.88(s, 2H), 7.50(s, 1H)
13C-NMR(CDCl3): δ 46.4, 67.7, 76.2, 89.9, 151.0, 167.8, 174.7
실시예 11 : 5-아미노-2,4,6-트리요오드-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 3.10㎖(9.88mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO316.4g(19.14mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 0.32g(0.64mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 1.30g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
융점: 300℃(분해)
1H-NMR(CDCl3): δ 3.42(m, 1H), 3.98(dd, 4H), 4.52(bs, 4H), 5.84(s, 2H), 5.92(s, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 47.86, 55.45, 57.64, 70.30, 78.10, 148.30, 147.80, 172.70
Mass(EI): 702, 688, 620, 538, 476, 356, 230
실시예 12 : 5-히드록시-2,4,6-트리요오드-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 3.10㎖(9.88mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO316.4g(19.14mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-히드록시-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 0.38g(0.64mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 1.55g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3): δ 3.45(m, 1H), 4.00(dd, 4H), 4.60(bs, 4H), 5.68(s, 2H), 7.95(bs, 1H)
13C-NMR(CDCl3): δ 46.4, 67.7, 76.2, 89.9, 151.0, 167.8, 174.7
실시예 13 : 5-아미노-2,4,6-트리요오드-N-메틸-N'-비스(2,3-디아세톡시프로필)이소프탈아미드의 제조
ICl 3.10㎖(9.88mmol; 3.3 당량)를 무수 디클로로메탄 60㎖에 녹이고 여기에 무수 CaCO316.4g(19.14mmol; 6.6 당량)을 첨가한 후, 이 용액에 5-아미노-N-메틸-N'-비스(2,3-디아세톡시프로필)이소프탈아미드 0.26g(0.64mmol)을 메탄올 60㎖에 녹인 용액을 약 30분에 걸쳐 실온에서 서서히 가하고, 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 1.05g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3): δ 2.12(s, 12H), 2.45(dd, 4H), 3.51(s, 6H), 3.90(dd, 4H), 3.96(m, 2H), 5.56(s, 4H), 5.84(s, 2H)
13C-NMR(CDCl3): δ 47.86, 50.62, 55.45, 57.68, 71.20, 78.50, 149.20, 149.30, 173.80
본 발명의 제조방법에 의하면, X선 조영제의 중요 중간체인, 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있으며, 산업 폐수의 발생을 최소화하고, 외부 가열 없이 요오드화 반응이 진행되므로 에너지를 절약할 수 있다.

Claims (4)

  1. 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합용매하에서 하기 일반식 (2)의 1,3,5-위치가 치환된 벤젠 유도체를 염화요오드(ICl) 및 염기와 반응시켜 하기 일반식 (1)의 1,3,5-위치가 치환된 2,4,6-트리요오드벤젠 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 1
    (1)
    화학식 2
    (2)
    상기 식에서,
    R1은 히드록시, 아미노 또는 니트로기이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-5알킬기, CO2R4또는 COR5이고;
    R4는 수소 또는 C1-7알킬기이고;
    R5는 C1-3알킬아미노기, -N(R6)CH2CH(OR7)CH2OR7, -N(R6)CH(CH2OR7)CH(OR7)CH2OR7또는 -N(R6)CH(CH2OR7)CH2OR7이다(이때, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬기 또는 C1-3아실기이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    메탄올과 디클로로메탄의 혼합비가 1:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    반응을, 0 내지 80℃의 온도에서 0.5 내지 60시간동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    염기가 CaCO3또는 NaHCO3인 것을 특징으로 하는 방법.
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