CN115304585A

CN115304585A - 一种阿伐那非的制备方法

Info

Publication number: CN115304585A
Application number: CN202211013243.XA
Authority: CN
Inventors: 冯亚兵; 吴正华; 祝勇杰; 李盼; 陆樊委
Original assignee: Jiangsu Hengpei Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Jiangsu Hengpei Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-08-23
Filing date: 2022-08-23
Publication date: 2022-11-08

Abstract

本发明公开了一种阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：（4）(S)‑2‑(2‑羟甲基‑1‑吡咯烷基)‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑甲酸盐嘧啶与氯甲酸乙酯反应生成3‑[4‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苄基氨基)‑2‑(2‑羟甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑嘧啶‑5‑基]‑3‑氧代‑丙酸乙酯；（5）3‑[4‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苄基氨基)‑2‑(2‑羟甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑嘧啶‑5‑基]‑3‑氧代‑丙酸乙酯与2‑嘧啶乙胺进行缩合反应。避免了采用碳二亚胺类缩合法形成的脲类杂质、原子利用率不高等缺点，同时提高了制备阿伐那非纯品的收率和纯度。

Description

一种阿伐那非的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备领域，公开了一种阿伐那非的制备方法。

背景技术

阿伐那非是一种强效、高度选择性的磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍 (ED)。目前，常用的制备方法有2种：

方法一的合成路线是：

参见图1所示，3-氯-4-甲氧基苄胺与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯发生缩合反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；然后用间氯过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯；4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇即(S)-2-羟甲基吡咯烷发生缩合、水解，再与2-嘧啶乙胺进行缩合反应得到阿伐那非。其缩合试剂选用EDCI，催化剂为1-羟基苯并三氮唑。

在这个过程中，使用间氯过氧苯甲酸氧化硫醚至亚砜的过程中会造成中间体结构中的氮氧化产生有基因毒性的氮氧化物、原子利用率低、对环境不友好，而后面反应步骤中没有还原反应致使该步骤中的氮氧化物会残留到原料药中，是对原料药成品质量的严重挑战，不适合工业化。

将4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯直接水解酸化成4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-羧酸后，对其纯化操作困难，仅能采用过柱纯化，且无法除去工艺前段产生的大部分杂质，造成收率和纯度都不理想；

4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-羧酸与2-嘧啶乙胺采用碳二亚胺类缩合法，在该过程由于其加成中间体不稳定，易通过自身重排形成相应稳定的脲类副产物；EDCI其在溶剂中遇水分解为乙胺，乙胺和4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯水解成的酸反应生成杂质,该杂质在后续纯化中难以除去；EDCI在缩合反应中会变成大分子脲类化合物，虽然可以溶于水除去，但是造成原子利用率低。

后来很多专利都在此基础上加以改进，但反应过程甲硫基都是在反应后期进行氧化，继而被取代，在后期氧化过程中，由于中间体含有氮杂原子，容易产生氧化杂质，而且氧化会存在砜和亚砜的状态，且后面无还原反应，会残留在原料药成品中，造成不利影响。

方法二的合成路线是：

参见图2所示，以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料，经氯化、取代、水解缩合酰胺化获得阿伐那非。但由于氯化步骤产生二氯化物，进一步与氨基中间体缩合时存在反应选择性问题。

另外，还存在其他方法合成阿伐那非。专利WO2001019802介绍了一种2,4-二氯嘧啶为原料，引入羧基，再酯化、取代、水解缩合酰胺化获得阿伐那非。其中第一步反应中使用二氧化碳引入羧基的反应条件苛刻。

专利CN10870714介绍了一种以甲基硫脲硫酸和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯作为初始原料，依次经过环合、氯化反应得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，然后经3-氯-4-甲氧基苄胺取代、水解后，与2-氨甲基嘧啶缩合得到关键中间体4-[( 3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，该中间体经氧化后与L-脯氨醇反应生成阿伐那非粗品，再经过纯化得到阿伐那非，该工艺条件苛刻，路线过长，收率低等。

发明内容

为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种阿伐那非的制备方法。

为了达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-(3-氯-4-甲氧苄氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与氧化剂反应生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯；

（2）4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯；

（3）4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯水解生成(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶；

（4）(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶与氯甲酸乙酯反应生成3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯；

（5）3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯与2-嘧啶乙胺进行缩合反应得到阿伐那非。

本发明的进一步设置为：所述氧化剂为双氧水。

本发明的进一步设置为：所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯是在存在催化剂钨酸钠的情况下进行的。

双氧水对环境更友好，原子利用率高。催化剂钨酸钠提高了反应速度，且反应收率和纯度都得到了提高。

本发明的进一步设置为：步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）是在同一容器中进行的。

本发明的步骤1、步骤2和步骤3可以实现“一锅法”工艺，并实现反应溶剂DCM干燥蒸馏后回收套用，大大降低了工艺难度和成本；

本发明的进一步设置为：所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇反应生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯的过程中是在DCM体系中进行的，DCM体系中含有三乙胺。

本发明的进一步设置为：所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯水解是指在反应液中添加碱溶液。

4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯在DCM中用碱水水解成盐时，直接过滤出来，并对其进行纯化，除去前面工艺产生的有机杂质，纯化操作更为简单。

本发明的进一步设置为：所述步骤3生成的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶还经过正庚烷或丙酮室温打浆、过滤、烘干。

本发明的进一步设置为：步骤（4）中的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶与氯甲酸乙酯反应是在THF或DCM体系中进行的，THF或DCM体系中含有三乙胺。

本发明的进一步设置为：所述碱溶液是指NaOH溶液、LiOH溶液或KOH溶液。

本发明的进一步设置为：所述反应温度为-10-25℃。

本发明的进一步设置为：所述反应温度：0-5℃

本发明的进一步设置为：双氧水的质量分数为30%，当量为1.0-2.0eq。

本发明的进一步设置为：双氧水的当量为1.2eq。

本发明的进一步设置为：NaOH溶液、LiOH溶液或KOH溶液的当量为1.1eq-2.0eq。

本发明的进一步设置为：NaOH溶液、LiOH溶液或KOH溶液的当量为1.5eq。

本发明的进一步设置为：氯甲酸乙酯的当量为1.1eq-1.5eq。

本发明的进一步设置为：氯甲酸乙酯的当量为1.2eq。

本发明的有益效果是：本发明采用3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯法合成酰胺，即将(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶与氯甲酸乙酯生成3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯化合物，再与2-嘧啶乙胺盐酸盐反应得到阿伐那非粗品。避免了采用碳二亚胺类缩合法形成的脲类杂质、原子利用率不高等缺点，同时提高了制备阿伐那非纯品的收率和纯度。适合工业化生产。

本发明采用双氧水为氧化剂，钨酸钠为催化剂。双氧水对环境更友好，原子利用率高、加入钨酸钠后反应速度更快且反应收率和纯度都得到了提高。4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯直接在DCM中用碱溶液水解成盐时，直接过滤出来，并对其进行纯化，除去前面工艺产生的有机杂质，纯化操作更为简单。改进后工艺的步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）可以实现“一锅法”工艺，并实现反应溶剂DCM干燥蒸馏后回收套用，大大降低了工艺难度和成本。

综上所述改进后的工艺过程操作更简单安全，原子利用率更高，反应收率、纯度都得到明显提高，适合工业化生产的工艺。

附图说明

图1为背景技术部分介绍的方法一的合成路线；

图2为背景技术部分介绍的方法二的合成路线；

图3为本发明合成路线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

本发明首先采用“一锅法”制备(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶，再经过(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶的纯化，除去前面工艺带来的砜和亚砜类等杂质对后续工艺的影响，同时省去前面步骤纯化的步骤，降低中间体损失，工艺操作难度降低和成本，并可以得到纯度更高的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶，很容易与氯甲酸乙酯形成3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-2-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯和2-嘧啶乙胺发生亲核加成生成(S)-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶Ⅷ，免去了原子利用不高且易产生杂质的缩合试剂和催化剂的使用，再经过纯化得到阿伐那非原料药，该工艺是一个可靠的工厂放大工艺。

实施例1：

50.00g、1359mmol的4-(3-氯-4-甲氧苄氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与50ml的氯仿混合溶解，降温至0-5℃，在此温度下加入23ml、30%双氧水溶液，并回流反应2小时，反应完毕。

静置分层，取有机层。室温下向有机层中加入15.12g,149.52mmol的L-脯氨醇搅拌均匀，向其中滴加16.51g，163.11mmol的三乙胺和50ml的DCM混合液，加毕后，混合物搅拌过夜。

反应完毕后，将反应液降温至5-10℃，在此温度下向反应液中滴加40.77ml、20%NaOH，搅拌0.5h，过滤，得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品57.65g，收率102.25%，纯度：70.05%。

(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品用288.25ml丙酮室温打浆1h，过滤，烘干得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶纯品40.59g，收率76.5%，纯度98.01%，滤液干燥蒸馏回收。

取20g的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶和60ml的DCM混合搅拌，降温0-5℃，向其中加入6.28g氯甲酸乙酯，在此温度下向反应混合物滴加8ml三乙胺和8mlDCM的混合澄清液，加毕控温搅拌0.5h。

向其中加入8.42g2-嘧啶乙胺，搅拌10h，向反应液中加入水20ml，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得(S)-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，旋干后得到阿伐那非粗品。

阿伐那非粗品再经甲醇回流精制得到纯品阿伐那非，收率为85%，纯度为98.8％。

¹HNMR(DMSO-d6):9 .16(s ,1H) ,8 .74(d ,2H) ,8 .54(s ,1H) ,7 .32(t,1H),7 .07(d ,1H) ,4 .56(s ,2H),4 .49(s ,1H) ,4 .12(s ,1H) ,3 .82(s ,3H) ,3 .51(m,5H) ,1 .93(m ,4H) .ESI-MS(m/z):484[M+1]+。

实施例2：

50.00g、1359.25mmol的4-(3-氯-4-甲氧苄氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与50ml的氯仿混合溶解，降温至0-5℃，在此温度下加入18.5ml、30%双氧水溶液，并回流反应2小时，反应完毕。

反应完毕后，将反应液降温至5-10℃，在此温度下向反应液中滴加40.77ml、20%KOH，搅拌0.5h，过滤，得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品57.35g，收率97.92%，纯度：73.05%。

(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品用288.25ml丙酮室温打浆1h，过滤，烘干得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶纯品43.20g，收率73.75%，纯度98.04%，滤液干燥蒸馏回收。

阿伐那非粗品再经甲醇回流精制得到纯品阿伐那非，收率为85%，纯度为98.7％。

实施例3：

反应完毕后，将反应液降温至5-10℃，在此温度下向反应液中滴加40.77ml、20%NaOH，搅拌0.5h，过滤，得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品56.65g，收率100.48%，纯度：71.05%。

(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品用288.25ml丙酮室温打浆1h，过滤，烘干得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶纯品41.25g，收率73.21，纯度99.01%，滤液干燥蒸馏回收。

取20g的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶和60ml的DCM混合搅拌，降温0-5℃，向其中加入5.76g氯甲酸乙酯，在此温度下向反应混合物滴加8ml三乙胺和8mlDCM的混合澄清液，加毕控温搅拌0.5h。

阿伐那非粗品再经甲醇回流精制得到纯品阿伐那非，收率为79%，纯度为99.1％。

实施例4：

反应完毕后，将反应液降温至5-10℃，在此温度下向反应液中滴加40.77ml、20%NaOH，搅拌0.5h，过滤，得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品58.35g，收率103.49%，纯度：70.05%。

(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶粗品用288.25ml丙酮室温打浆1h，过滤，烘干得(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶纯品46.05g，收率81.67%，纯度98.96%，滤液干燥蒸馏回收。

取20g的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶和60ml的DCM混合搅拌，降温0-5℃，向其中加入6.80g氯甲酸乙酯，在此温度下向反应混合物滴加8ml三乙胺和8mlDCM的混合澄清液，加毕控温搅拌0.5h。

阿伐那非粗品再经甲醇回流精制得到纯品阿伐那非，收率为85.1%，纯度为99.02％。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。

3.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯是在存在催化剂钨酸钠的情况下进行的。

4.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）是在同一容器中进行的。

5.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯与L-脯氨醇反应生成4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯的过程中是在DCM体系中进行的，DCM体系中含有三乙胺。

6.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯水解是指在反应液中添加碱溶液。

7.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，步骤（3）生成的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶还经过正庚烷或丙酮室温打浆、过滤、烘干。

8.根据权利要求1所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，步骤（4）中的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺)-5-甲酸盐嘧啶与氯甲酸乙酯反应是在三乙胺与THF的混合液，或者三乙胺与DCM的混合液中进行的。

9.根据权利要求6所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述碱溶液是指NaOH溶液、LiOH溶液或KOH溶液。

10.根据权利要求1-10中任一项所述的阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-10-25℃。