KR20090091748A - 디올의 위치선택적 모노-토실화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위치선택적 촉매적 디올 모노-토실화를 위한 2 몰% 미만 농도의 디부틸 틴 옥사이드의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 위치선택적 디올 모노-토실화를 위한 촉매적 방법에서, Y가 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 농도는 약 2 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 0.0005 몰%, 바람직하게는 약 0.1 몰% 내지 약 0.005 몰%이다.

Description

디올의 위치선택적 모노-토실화 방법{PROCESS FOR REGIOSELECTIVE MONO-TOSYLATION OF DIOLS}

API (약제학적 활성 중간체)의 제조에서, 불순물, 특히 금속 불순물의 농도는 노동 집약적이고 값비싼 정제 방법, 예를 들어, 재결정을 피하기 위해 가능한 낮아야 한다. 이러한 제약은 API의 금속-촉매화 합성 방법에서 시약의 사용에 엄격한 제한을 내포하고, 일반적으로 금속, 특히, 중금속에 기초하는 제한된 범위의 시약 및 중간체만 사용하는 것을 원하게 된다. 일반적으로 사용되는 하나의 이러한 반응은 위치선택적 디올 모노-토실화 반응이다. 이러한 반응은 금속-함유 촉매를 사용하지 않고 수행될 수도 있으나, 다수의 예에서, 낮은 전환 및/또는 선택성 (모노- 대 디-토실화된 생성물의 비로 정의됨)이 일반적으로 관찰된다.

디부틸 틴 옥사이드 1 (Bu₂SnO)의 사용은 인접 디올 2의 위치선택적 유도체화에 대해 익히 공지되었다. Shanzer의 최초 논문이래 (Shanzer, A. Tet. Letters 1980, 21, 221), 화학양론적 방법이 당 화학에 널리 적용되고 있다 (David, S.; Hanessian, S. Tetrahedron 1985, 41, 643 및 Walkup, R.E.; Vernon, N.M. Wingard, R.E., Jr. 특허 출원 EP 448413 A1, 1991). 반응은 다른 디올도 또한 기 능화시키도록 일반화될 수 있다 (Boons, G. -J.; Castle, G.H.; Clase, A.; Grice, P.; Ley, S.V.; Pinel, C. Synlett 1993, 913). 불행히도, 반응은 화학양론적이기 때문에, 다량의 디부틸 틴 옥사이드를 필요로 하고, 이는 추가적으로 반응 혼합물로부터 분리되어야 할 필요가 있다.

Martinelli 및 동료들에 의해 1999년 기술된 촉매적 방법 (Martinelli, M.J.; Nayyar, N.K.; Moher, E.D.; Dhokte, U.P.; Pawlak, J.M.; Vaidyanathan, R. Org. Letters 1999, 1, 447)은 트리에틸아민 (Et₃N)과 같은 전통적인 염기의 존재하에서 단지 2 몰%의 Bu₂SnO만으로 디올의 선택적 모노-토실화를 허용한다. 더욱 최근의 논문에서 (Martinelli, M.J.; Vaidyanathan, R.; Pawlak, J.M.; Nayyar, N.K.; Dhokte, U.P.; Doecke, C.W.; Zollars, L.M.H.; Moher, E.D.; Khau, V.V.; Kosmrlj, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3578), 반응의 기계적 측면이 상세화되었다 (반응식 1). 대응하는 틴 아세탈 3의 중간체 형성이 가정되었고, 이는 또한, 틴 아세탈의 반응성에 따라 화학양론적 방법에서 분리된다.

반응식 1: Bu₂SnO-촉매화 디올 모노-토실의 촉매적 방법. 간단히 나타내기 위해, Martinelli의 논문에서 지시된 다이머 구조는 생략되었다.

3과 같은 틴 아세탈 중간체는 1보다 더 반응적이고, 더욱 재현성 있는 결과를 제공할 것으로 생각된다. 최근의 논문에서, Fasoli 등 (Fasoli, E. Caligiuri, A.; Servi, S.; Tessaro, D. J. MoI. Cat. A 2006, 244, 41)은 반응하는 디올 그 자체 또는 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜로부터 유도되는 촉매적 Sn 아세탈로의 디올의 모노-벤조일화를 기술하였다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러, 상기 인접 디올의 위치선택적 모노-토실화의 촉매적 방법에서 디부틸 틴 옥사이드 1의 양이 놀랍게도 전환 및 선택성의 어떠한 손실도 없이, 개시된 2 몰%에서 0.1 몰%로 감소될 수 있음을 발견하였다.

본 발명자들은 또한, 포괄적인 Sn-아세탈이 유리하게는 반응하는 디올 자체와 독립적으로 및 유리하게는 고체 형태로, 상기 인접 디올의 위치선택적 모노-토실화의 촉매적 방법에서 바람직하게는 2 몰%보다 크게 낮은 농도, 특히, 0.1 몰% 이하 및 심지어 0.001 몰%까지 내려가는 농도로 사용되어, 매우 높은 전환 및 선택성을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이 방법은 다른 상업적 디올 물질에 적용가능하고, 오직 미량의 Sn (낮은 ppm-범위)이 API에 남는다는 큰 이점을 갖는다.

본 발명은 2 몰% 미만, 바람직하게는 2 몰% 내지 약 0.05 몰% (전체 포함)의 범위, 특히 약 0.1 몰% 농도에서 위치선택적 촉매적 디올 모노-토실화를 위한 디부틸 틴 옥사이드의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 (Ia)의 디올 부분을 포함하는 화합물을 2 몰% 미만의 Y₂SnO를 사용하여 화학식 (Ib)의 토실화된 디올 부분을 포함하는 화합물로 토실화시키는 단계를 포함하는 위치선택적 촉매적 디올 모노-토실화 방법에 관한 것이다:

상기 반응식에서,

Y는 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택되고;

X는 Cl, Br 및 OTs로부터 선택되며;

n은 1 또는 2의 정수이다.

일 구체예에서, Y₂SnO의 농도는 2 몰% 내지 약 0.05 몰% 범위 (전체 포함)이다. 다른 구체예에서, Y₂SnO의 농도는 약 0.1 몰%이다.

본 발명은 또한 위치선택적 디올 모노-토실화의 촉매적 방법에서 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

Y는 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택된다.

화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물은 해당 분야에 잘 공지된 제조 방법에 따라, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 EP 448413 B1 (Noramco Inc)에서 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (Ic)의 아세탈 화합물은 또한, 화학식 (Ia)의 화합물이 토실화될 때 동일계 (in situ)에서 형성될 수도 있다. 그러나, 화학식 (Ic)의 아세탈 화합물은 위치선택적 디올 모노-토실화 반응에서 형성된 아세탈 화합물과 상이한 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, 위치선택적 디올 모노-토실화를 위한 촉매적 방법에서 Y가 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹에서 선택되고, 화학식 (Ic)의 화합물의 농도가 약 2 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 0.0005 몰% 범위이고, 바람직하게는 약 0.1 몰% 내지 약 0.005 몰% 범위인 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 또한, Y가 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택되고, X가 Cl, Br 및 OTs 그룹으로부터 선택되며, n이 1 또는 2의 정수인, 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물을 사용하여 화학식 (Ia)의 디올 부분을 포함하는 화합물을 화학식 (Ib)의 토실화된 디올 부분을 포함하는 화합물로 토실화시키는 촉매적 위치선택적 디올 모노-토실화 방법에 관한 것이다:

일 구체예에 따르면, 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 농도는 약 2 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 0.0005 몰% 범위이고, 바람직하게는 약 0.1 몰% 내지 약 0.005 몰% 범위이다.

다른 구체예에 따르면, Y는 부틸이다. 또다른 구체예에 따르면, 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물은 2,2-디부틸-[1,3,2]디옥사스타놀란 (dioxastannolane)이고, 이는 상업적으로 구입 가능한 원료이다.

본 출원의 관점에서, 토실은 p-톨루엔설포네이트의 약어이다. 이는 강산인 p-톨루엔설폰산의 짝염기 (conjugate base)이다. 토실기는 다른 설포네이트와 같이 매우 높은 반응성의 이탈기이다. 토실기를 분자에 도입하는 방법을 모노-토실화라고 한다.

본 출원의 관점에서, 디올 부분은 적어도 2개 및 최대 3개의 탄소 원자에 의해 분리된 적어도 두개의 하이드록시기를 포함하는 부분이다.

본 출원의 관점에서, "위치선택적"은 반응이 1차 알콜에서만 일어난다는 것을 의미한다.

결과 및 논의

A. 아세트산 8- 플루오로 -11-[2- 하이드록시 -3-(톨루엔-4- 설포닐옥시 )-프로필]-10,11- 디하이드로 -5H- 디벤조[a,d]사이클로헵텐 -10-일 에스테르 (화합물 6a)의 제조

다양한 조건을 사용하여 화합물 2a를 토실화하였다. 요약 (실험실 절차 (0.1 몰 규모): 톨루엔 (1.2 L/몰)중의 화합물 2a (34.4 g, 0.1 몰)에 화합물 1 (다양한 양)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘 (다양한 양)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 토실 클로라이드 (다양한 양)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 수성상의 pH는 1 내지 2이고, 유기상을 소듐 설페이트상에서 여과시키고, 다음 단계에서 더 사용하였다. 실시예 17을 파일럿 플랜트 규모 (35 몰 규모)로 추가로 수행하였다: 톨루엔 (34 L)중의 화합물 2a에 화합물 1 (9 g, 0.25 g/몰)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필 에틸 아민 (5.0 kg, 38.4 몰)에 이어서, 토실 클로라이드 (7.0 kg, 36.8 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수중 1N HCl (1.35 당량)을 첨가하였다. 수성층의 pH는 1 내지 2이다. 유기층을 Na₂SO₄ (3.5 kg)상에서 건조시키고, 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 추정 수율은 80%였다.

결과를 표 1에 나타내었다. 화학식 2a 및 6a에 따른 화합물은 문헌 [Mao, Hua; Koukni, Mohamed; Kozlecki, Tomasz; Compernolle, Frans; Hoornaert, Georges J. Diastereoselective synthesis of trans-fused tetrahydropyran derivatives of 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene. Tetrahedron Letters (2002), 43(48), 8697-8700]으로부터 공지되었다. 표 1로부터, 촉매화 모노-토실화 반응에서 Bu₂SnO의 양은 0.1 몰%만큼 낮아질 수 있었음을 알 수 있다. 문헌 [Martinelli (Martinelli, M.J.; Nayyar, N.K.; Moher, E.D.; Dhokte, U.P.; Pawlak, J.M.; Vaidyanathan, R. Org. Letters 1999, 1, 447.)]와는 달리, Et₃N을 사용하였을 때 일부 미확인 불순물이 형성되었으나, 디이소프로필 에틸 아민 (i-Pr₂NEt, 휘닉 염기 (Huenig's base))은 청정 반응을 제공하였다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 후자의 요점이 사용된 물질에 강력히 의존한다는 것을 인정한다.

표 1.

* HPLC, 면적%. 달리 언급하지 않는 한, 시료를 반응 1시간 후 분석하였다. 3, 6 또는 24시간 후, 유리한 전개가 관찰되지 않았다.

B. 2,2- 디부틸[1,3,2]디옥사스타놀란의 제조

틴 아세탈 2,2-디부틸[1,3,2]디옥사스타놀란을 Bu₂SnO 및 에틸렌 글리콜로부터 하기 과정 (반응식 3)에 따라 제조하였다:

하기 실험을 실험실 규모 (0.1 몰)로만 수행하였다. 화합물 1 (24.9 g, 0.1 몰)을 톨루엔 (100 ml, 1 L/몰)에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜 (28 ml, 5 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 물을 110 내지 114℃에서 공비적으로 제거하였고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 점진적으로 냉각 (12시간에 걸쳐 110℃→20℃)시킨 후, 침전물 3a를 여과하고, 세척하고, 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 수율: 27.4 g (93 %). 화합물 3b를 그대로 추가 실험에서 사용하였다. 분석 목적으로, 10 g의 시료를 톨루엔 (40 ml, 4 ml/g)중에서 점진적으로 냉각 (10시간에 걸쳐 110℃→20℃)시키면서 재결정하였다.

C. 포괄적인 아세탈 화합물 3a를 사용한 위치선택적 디올 모노- 토실화

포괄적인 아세탈 화합물 3a를 사용하여 일련의 화합물에 대해 반응식 2에 따른 모노-토실화 반응을 수행하였다. 요약하면, 다양한 양의 대응하는 디올, 스타닐렌 아세탈 3a, iPr₂NEt 및 TsCl의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 유기상을 소듐 설페이트상에서 여과시키고, 다음 단계에서 그대로 더 사용하였다.

결과를 표 2에 나타내었다. 표 2로부터, 촉매화 모노-토실화 반응에서 화합물 3a의 양은 0.001 몰% 만큼 낮아질 수 있었음을 알 수 있다. 이는 종래 기술의 제조법을 능가하는 중요한 개선을 제공하고, 매우 낮은 Sn 농도의 API 생성을 가능케한다.

표 2

물질 1 내지 4: 전환% 및 선택성은 HPLC 면적%에 기초한다.

물질 5 및 6: 전환% 및 선택성은 GC 면적%에 기초한다.

* GC 크로마토그램은 어떠한 디토실화 또는 출발 물질도 나타내지 않았고, HPLC로의 분석은 일부 디토실화를 나타내었다.

Claims (9)

1. 위치선택적 촉매적 디올 모노-토실화를 위한 2 몰% 미만 농도의 디부틸 틴 옥사이드의 용도.
2. 화학식 (Ia)의 디올 부분을 포함하는 화합물을 2 몰% 미만 농도의 Y₂SnO를 사용하여 화학식 (Ib)의 토실화된 디올 부분을 포함하는 화합물로 토실화시키는 단계를 포함하는, 위치선택적 촉매적 디올 모노-토실화 방법.

   

   상기식에서,

   Y는 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택되고;

   X는 Cl, Br 및 OTs로부터 선택되며;

   n은 1 또는 2의 정수이다.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y₂SnO의 농도가 2 몰% 내지 약 0.05 몰% (전체 포함) 범위인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
4. 제 3항에 있어서, Y₂SnO의 농도가 약 0.1 몰%인 것을 특징으로 하는 용도.
5. 위치선택적 디올 모노-토실화를 위한 촉매적 방법에서 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈의 용도:

   

   상기식에서,

   Y는 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택된다.
6. 화학식 (Ia)의 디올 부분을 포함하는 화합물을 화학식 (Ic)의 화합물을 사용하여 화학식 (Ib)의 토실화된 디올 부분을 포함하는 화합물로 토실화시키는 것을 포함하는 촉매적 위치선택적 디올 모노-토실화 방법:

   

   상기식에서,

   Y는 C_{1 - 6}알킬, 페닐 및 벤질 그룹으로부터 선택되고;

   X는 Cl, Br 및 OTs로부터 선택되며;

   n은 1 또는 2의 정수이다.
7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 화학식 (Ic)의 포괄적인 아세탈 화합물의 농도가 약 2 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 내지 약 0.0005 몰%, 바람직하게는 약 0.1 몰% 내지 약 0.005 몰%인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
8. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, Y가 부틸인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
9. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (Ic)가 2,2-디부틸-[1,3,2]디옥사스타놀란인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.