HU204829B

HU204829B - Process for producing purine derivatives with antiviral effect

Info

Publication number: HU204829B
Application number: HU893709A
Authority: HU
Inventors: Trevor John Grinter; Peter Markham Kincey
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1992-02-28
Also published as: HUT50820A; GB8817607D0; US5017701A; DK362689A; NO169008B; HK1012355A1; DK362689D0; EP0352953B1; NO169008C; PT91247A; ZA895567B; NO892998D0; MA21601A1; KR0137468B1; EP0352953A2; AU3882289A; NZ230026A; ATE198479T1; NO892998L; JP2856773B2

Description

A leírás terjedelme: 13 oldal (ezen belül 5 lap ábra) alkanoiloxi-metilcsoporttá átalakítható csoport és Rj, jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommá átalakítható csoport - reagáltatunk, majd az így kapott termékben az Y helyettesítőt X helyén hidroxilcsoporttá alakítjukhidrolízissel vagy Xhelyén hidrogénatommá alakítjuk redukálással; és kívánt esetben és Ry helyettesítőket-ha jelentésük hidroxi-metil-csoport Ιέ szénatomos alkanoil-oxi-metilcsoporttá alakítjuk vagy-ha 1-8 szénatomos alkanoiloxi-metilcsoportot jelentenek - hidroxi-metilcsoporttá alakítjuk és/vagy Rj. helyettesítőt -ha jelentése hidrogénatomtól eltérő - hidrogénatommá alakítjuk, végül kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sótképzünk.

A találmány szerinti eljárás végrehajtása során képződő (TV) általános képletű vegyületek újak.

A (H) általános képletű vegyület és a 0Π) általános képletű vegyületek reagáltatását közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, előnyösen dimetil-fonnamidban, egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, rendszerint 30 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Szervetlen bázisként használhatunk például alkálifém-hidrideket vagy 25 alkálifém-karbonátokat, az utóbbiakra példaképpen a nátrium- vagy kálium-karbonátot, előnyösen a kálium-karbonátot említhetjük. A célszerűen alkalmazható szerves bázisok közé tartozik az 1,8-diaza-biciklo(5.4.0)undex-7-én és a tetrametil-guanidin.

Ha Y jelentése benzil-tio- vagy benzoil-metil-tiocsoport, akkor ez a csoport adott esetben helyettesítve lehet. Ahelyettesítés lehet egyszeresvagy kétszeres. A helyettesítőkre példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, valamint az 1-4 szénatomos alkil- és 135 4 szénatomos alkoxicsoportokat. A halogénatomokra példaképpen a jód-, bróm-, klór- és fluoratomot, míg az alkil- és alkoxicsoportokra példaképpen a metil-, etil-, n-propil- és az izopropilcsoportot, illetve ilyen részt tartalmazó megfelelő alkoxicsoportokat említ40 hetjük. Y jelentése lehet difenil-metil-tiocsoport is, amelynek fenilgyűrűje vagy fenilgyűrűi adott esetben Y benzil-tio- jelentésénél megadott helyettesítővel lehetnek szubsztítuálva. Y jelentése előnyösen jódatom vagy benzil-tiocsoport, különösen előnyösen jódatom. 45 AQ kilépőcsoportra célszerűen példaként említhetjük a halogénatomokat (így például a klór-, brómvagy jódatomot), valamint a tozil-oxi- és a mezil-oxicsoportot.

Az acilcsoporttól eltérő hidroxi-védőcsoportokra 50 célszerű példaként említhetjük a terc-butil-dimetilszililcsoportot, amely eltávolítható 80%-os ecetsavval megemelthőmérsékleteken, azaz 90 ’Cközöttihőmérséldeteken, vagy pedig tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahő55 mérsékleten végzett kezeléssel.

Egy másik alkalmas védőcsoport az, amikor egy 0Π) általános képletű vegyület kettő hidroxilcsoportját - ebben az esetben R* jelentése hidroxi-metilcsoport - 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatjuk, egy 1,350 dioxángyűrűt képezve. Ez a csoport savas hidrolízissel

A találmány tárgya új eljárás antivirálishatású purinszármazékok előállítására.

A141927 és 182 024számú európaiközrebocsátásí iratainkban többekközöttleírjuka 0) általánosképletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sói- 5 kat.Ebbenaz0)áIíalánosképletbenXjelentésehidrogénatom vagy hidroxilcsoport,mígRjj és Rf, egymástól függetlenül hidrogénatomotvagyRCO-általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. 10

Az ezekben a kőzrebocsátási iratokban ismertetett vegyületek közül antivirális hatásuknál fogva különösen fontosak az (A) és (B) képletű vegyületek. Az (A) képletű vegyület esetébenXjelentése hidroxilcsoport, mígR_aésRf,egyaránthídrogénatomot jelentenek, ezt 15 a vegyületet aBRL 39123 kódszám alatt tartjuknyilván. A (B) képletű vegyület esetében X jelentése hidrogénatom, míg Rj, és Rj, egyaránt acetilcsoportot jelentenek, ezt a vegyületet· a BRL 42810 kódszám alatt tartjuknyilván. 20

Az 0) általános képletű vegyületek előállítására a fenti publikációkban leírt eljárás abban áll, hogy a (C) képletű 2-amino-6-kIór-purint valamely 0)) általános képletű, az oldallánc kialakítására szolgáló köztitermékkel - a képletben R_c és R_d egymástól függetlenül acilcsoportot vagy hidroxi-védőcsoportot jelent, míg Z jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk, majd egy így kapott vegyület 6-helyzetű klóratomját hidrolízissel hidroxilcsoporttá alakítjuk vagy redukálással hidrogénatommá alakítjuk.

Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a (C) általános képletű köztitermékek használata következtében termékelegyet kapunk, azaz egyrészt a kívánt terméket, amelynél az oldallánc a 9-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódik, másrészt viszont azt a nemkívánt mellékterméket, amelynél az oldallánc a Ίhelyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódik Ennek eredményeképpen az előállítani kívánt, a 9-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó oldalláncot hordozó termék hozama alacsony.

Meglepő módon felismertük, hogy ha a (C) képletű vegyület 6-helyzetű klóratomját jódatommal, benziltiocsoporttal vagy fenacíl-metil-tiocsoporttaí helyettesítjük, akkor a 9-helyzetű nitrogénatomon oldalláncot hordozó termék tömegaránya a 7-helyzetű nitrogénatomon oldalláncot hordozó termékhez képest nő, miáltal az előállítani kívánt 0) általános képletű vegyület osszhozama javul.

A fentiek alapján a találmány tárgya a korábbiakban definiált φ általános képletű vegyűletke és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása. A találmány értelmében ezeket avegyűleteketúgy állítjuk elő, hogy valamely 01) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése jódatom, adott esetben helyettesített benzil-tiocsoport vagy benzoil-metil-tiocsoport - valamely 0Π) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, R* és Ry jelentése védett hidroxi-metií-vagy 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-metilcsoport vagy hidroxi-metií- vagy 1-8 szénatomos

HU 204 829 Β távolítható el.

További célszerű védőcsoportok a helyettesített benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, amely 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal végzett kezelés útján távolítható el. További célszerű védőcsoportok jól ismertek az adott területen jártas szakember számára.

és/vagy Ry alkanoil-oxi-metilcsoportot jelenthet, például ROO2CH2 általános képletű csoportot, mely csoportban R jelentése az (I) általános képletnél megadott. R jelentésére példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butll- és terc-butilcsoportot, előnyösen a metilcsopórtot.

Rx és Ry jelentésében az alkalnoil-oxi-metilcsoport hidroxi-metilcsoporttá alakítását, illetve az ezzel ellentétes reakciót a 141 927 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módon hajthatjuk végre.

Κχ, Ry és Rs további célszerű jelentéseit reprezentálja az, amikor egy <ΊΠ) általános képletű vegyületnek egy (ΠΙΑ.) vagy 0ΠΒ) általános képlet felel meg. Ebben a két utóbbi képletben Rp és R_q egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy Rp és Rq együtt 4-6 szénatomos polimetüéncsoportot alkot, továbbá R,. jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben a fenilrészen helyettesített fenil-(l-6 szénatomos)alkilcsoport. (A fenilcsoport adott esetben jelenlevő helyettesítőire Y jelentése a tio-benzilcsoport kapcsán említett helyettesítőkre utalhatunk.)

Ha kiindulási anyagként egy (EDA) általános képletű vegyületet használunk, altkor köztitermékként egy (IVA) általános képletű vegyületet kapunk.

Ha kiindulási anyagként egy 0ΠΒ) általános képletű vegyületet használunk, akkor köztitermékként egy 0VB) általános képletű vegyületet kapunk.

Rp, Rq és R,. jelentésében az egyes csoportok azonosak lehetnek a 0) általános képletnél R jelentésében említett csoportokkal, azaz R_p és R_q előnyösen metilcsoportót jelent, mígRj. előnyösen etucsoportot jelent. Ráadásul R_ ésR_q együtt 4 vagy 5 szénatomos polimetiléncsoportot alkothat.

A 0VA) és 0VB) általános képletű köztitermékeket ezután egy (V) általános képletű köztitermékké alakíthatjuk át átészterezéssel és hidrolízissel, illetve dekarboxiiezéssel, miként ezt a kiviteli példákban be fogjuk mutatni.

A (V) általános képletű köztitermékek átalakíthatok a (VI) általános képletű köztitermékekké redukálással, hagyományos körülmények között, például nátrium-bór-hidridet használva.

Előnyösen azonban 0Π) általános képletű köztitermékekként 0Π)’ általános képletű vegyületeket használunk a (A) és (B) képletű vegyületek előállítására a következő okokból:

i) A 0Π)’ általános képletű vegyületek használata esetén a 9-helyzetben nitrogénatomon oldalláncot hordozó terméknek a 7-helyzetű nitrogénatomon oldaliáncot hordozó termékre vonatkoztatott aránya különösen jó, azaz kiváló regioszelektiyitás érhető el.

ii) Az említett kétféle izomer könnyen elválasztható egymástól.

iii) Ugyanaz a 0Π)’ általános képletű köztitermék használható a (A) és (B) képletű vegyületek előállítására.

A 2-helyzetű aminocsoport megvédhető például egy benzilcsoporttal, amely hidrogenolízis útján távolítható el. Ez az aminocsoport megvédhető továbbá egy acilcsoporttal, például acetilcsoporttal, amely hidrolízis útján távolítható el. Végül a védéshez használhatunk egy Schiff-bázist, így például benzilidéncsoportot, amely azután savas hidrolízissel távolítható el.

A találmány szerinti eljárással előállítható 0) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő.

Az R* és Ry helyén védett hidroxi-metil- vagy alkanoil-oxi-metilcsoportot hordozó 0Π) általános képletű köztitermékek előállíthatok a 141927 számú európai közrebocsátás! iratunkban ismertetett eljárással vagy ezzel analóg eljárásokkal.

A 0ΠΑ) általános képletű köztitermékek ismertek vagy ismert módon előállíthatok, például az Organic Syntheses, 60., 66. szakirodalmi helyen ismertetett módon.

A 0ΠΒ) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A Q helyén brómatomot és R,. helyén etilcsoportot hordozó 0ΠΒ) általános képletű vegyület előállítható például metán-trikarbonsav-trietil-észterből a Rapoport, H. és munkatársai által a J. Org. Chem., 44.3492 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.

Az Y helyén jódatomot vagy tio-benzilcsoportot hordozó (Π) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (C) képletű vegyületből. Ha Y jódatomot jelent, akkor az előállítást hidrogén-jodiddal egy transzhalogénezési reakcióban végezzük, előnyösen egy kooldószert, például acetont használva. Ha Y jelentése adott esetben helyettesített tio-benzilcsoport, akkor az előállítást egy HY általános képletű vegyülettel végzett reagáltatás útján hajtjuk végre. Ha Y jelentése benzoil-metil-tiocsoport, akkor a későbbiekben ismertetendő 8. példában bemutatott módon tioguaninból indulunk ki és ezt fenacil-bromiddal reagáltatjuk

A találmányt közelebből a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A BRL 39123 és/vagy BRL 42810 kódszámú vegyületeink előállíthatok a 2a)., 3b)„ 4b)., 5b)., 6b)., 7., 8. és 9b). példák szerinti köztitermékekből a korábbiakban ismertetett módszerrel.

1. Példa

a) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-ami no-6-jód-purin - (VII) képletű vegyület 1. változat

Keverés közben 2,61 g 2-amino-6-jód-purin és

2,08 g vízmentes kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,14 g 2-(acetoxi-metil)-4-jód-but-l-iI-acetátot,

HU 204829 Β majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk) kétféle terméket mutat Rf = 0,24 és 0,47 érték- 5 kel, ezek a termékek rendre a megfelelő, a 7-hélyzetű és a 9-helyzetíí nítrogénatomon alkilezett purinok A reakcióelegyet ezután szűrésnek vetjük alá, majd amaradékot50mlN,N-dimetil-fonnamiddalmossuL A szűrlet bepárlásakor enyhén elszínezett csapadékot 10 kapunk. Ezt azután 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 3,55 g (79,4%)mennyiségben a 116-117 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet, továbbá 0,4 g 15 (8,9%) mennyiségben amegfelelő 7-izomert kapjuk.

^-NMR-spektrum (DgDMSO): delta 1,90 (m, 3H, -CH₂CH-), 2,0 (s, 6H, CH₃-), 4,0 (d, 4H-OCH₂-), 4,10 (t, 2H, -NCH2), 6,80 (széles s, 2H, -NH^, 8,15 (s, IH,

H-8). 20

2. változat

A fentiekben ismertetett módon eljárva, de 3,8 g 2-amino-6-jód-purint és 4,4 g 2-(acetoxi-metil)-4bróm-but-l-il-acetátot használva 5,3 g (81%) mennyiségbena 116-117’CoIvadáspontúcúnszerintivegyü- 25 letet, továbbá 0,5 g (11 %) mennyiségben a megfelelő, a 7-helyzetű nitrogénatomon alkilezett purint kapjuk.

A kapott tennék ^-NMR-spektruma, vékonyrétegkromatogramja és olvadáspontja megegyezik a cím szerintivegyületével. 30

3. változat

1,5 g 2-amino-6-jód-purin, 1,41 g 2-(acetoxi-metil)-4-kIór-but-l-il-acetát és 1,19 g vízmentes káliumkarbonát 40 ml Ν,Ν-dimetü-formamiddaI készült keverékét 80 *C-on 1 éjszakán át keverjük, majd lehűt- 35 jük és a kapott halványsárga elegyet szűrjük. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 2 térfogat% és 4 térfogat% közötti növekvő mennyiségben metanolt 40 tartalmazó diklór-metánt használva. így 2,08 g (81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet és 0,136 g (5,3%) mennyiségben 7-(4-acetoxi-3-acetoxi-metiIbut-I-ü)-2-amino-6-jód-purintkapunk

A kapott tennék ^-NMR-spektruma, vékonyré- 45 tegkromatogramja és olvadáspontja megfelel a cím szerintivegyületének

4. változat g 2-(acetoxi-metil)-4-(metán-szuIfoniI-oxi)but-í-il-acetát 87 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal ké- 50 ; szült oldatához hozzáadunk 6,3 g kálium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet 60-70 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakciőelegyet szohahőmérsék- 1 létre lehűtjük, majd hozzáadunk 9,1 g2-amino-6-jód- ;

purint és 7,3 g vízmentes kálium-karbonátot. Az így 55 j kapott szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az ekkor 5 térfogat% metanolt tartalmazó dildór-metánnal mint futtatószerrel elvégzett * vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat két terméket I mutat R_f-0,24 és 0,47 értékekkel, amelyek megfelel- 60 nek a 7-helyzetű és a 9-helyzeté nitrogénatomon alkilezett purinoknakA szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott, enyhén elszíneződött maradékot megosztjuk 500 ml víz és 500 ml diklór-metán között. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 250-250 ml dildór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen osz) lopkromatográf iás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% és 3 térfogat% közötti növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 12,2 g (77%) mennyiségben a 116— 117 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet és 0,8 g i (5%) mennyiségben 7-(4-acetoxi-3-acetoxi-metilbut-l-il)-2-amino-6-jód-purintkapunk b) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-ami no-purm - BRL 42810 kódszámú vegyület, illetve (B) képietil vegyület ¹ 15,3 g 9-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2amino-6-jód-purín és 3,8 ml trietil-amin 200 ml etanollal készült oldatát 1,6 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor (azEnglehard cég által 4573 kódszám alatt szállított) jelenlétében 50 ’Con és 3,45 x 10⁵Panyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a maradékot 200 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd közel 50 ml-re betöményítjük. Akoncentrátumboz 150 ml vizet és 75 ml diklór-metánt adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 75-75 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket 30 ml forrásban levő 1-butanolból átkristályosítva 9,8 g (89%) mennyiségben a 102 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk CDCl₃-ben felvett ^-NMR-spektruma, illetve etil-acetát és metanol 60:40 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kapott Rf értéke megegyezik a standard vegyületmegfelelő értékeivel.

c) 9-(4-Hidroú-3-hidroxi-metil-but-l-il)-guamn - BRL 39123 kódszámú, illetve (A) képletű vegyület g 9-(4-acetoxi-3-acetoxi-metiI-but-l-il)-2-amino-6-jód-purin és 266 ml 2 mólos vizes sósavoldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 36 g nátrium-hidroxid 72 ml vízzel készült oldatát. A keverést ezután szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet tömény sósavoldattal semlegesítjük. Az ekkor kicsapódott terméket forrásban levő vízből átkristályosítva 6,0 g (88%) mennyiségben a 278-280 ’C olvadásponté (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk ^-NMR-spektrum (DgDMSO): delta 1,50 (m, IH, -CH), 1,75 (q, 2H, CH₂-CH), 3,45 (m, 4H, -CH₂OH), 4,05 (t, 2H, -NCH₂-), 4,50 (t, 2H, -CH₂OH), 6,50 (széles s,2H,-NH₂-), 7,75 (s, 1H.H-8), 10,75 (széles s,lH, -NHCO).

HU 204 829 Β

2. Példa

a) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-aná no-6-(fenil-metil-tio)-purín - (X) képletű vegyület g, a 3 232 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállítható 2-ammo-6-(fenil-metil-tio)-purín, 24,5 g 2(acetoxi-metil)-4-jód-but-l-il-acetát és 16,3 g kálium-karbonát 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamíddal készült keverékét szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A két folt R_f-értéke 0,44 és 0,74. A reakcióelegyet szűrjük, majd a maradékot 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrlet és a mosófolyadék elegyének bepárlásakor halványsárga viszkózus gyantát kapunk.

Az utóbbit szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 30 g (87%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan viszkózus gyanta formájában, amelynek R_f értéke 0,74, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Kis mennyiségben, azaz 2,4 g (7%), a megfelelő, a 7-helyzetű nitrogénatomon alkilezett izomer is elkülöníthető, amelynek R^-ér teke 0,44, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva.

^-NMR-spektrum (CDC1₃): delta 1,85 (m, 3H, CH₂-CH-), 2,05 (s, 6H, CH₃), 4,10 (m, 6H, NCH₂ + OCH₂-), 4,55 (s, 2H, CH₂C₆H₅), 5,15 (széles s, 2H, NH^, 7,25 (m, 3H, C₆H₅), 7,40 (d, 2H, C₆H₅), 7,65 (s, 1H.H-8).

b) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-ami no-purín -BKL 42810 kódszámú, illetve (B) képletű vegyület .

g 9-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-amino-ő-(fenil-metil-tio)-purin 250 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4 g Raney-nikkelt, majd az így kapott -reakcióelegyet 100 °C-on és 0,689 x 10⁶ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően szűrést végzünk, a kiszűrt maradékot 250 ml etanollal mossuk, ezután pedig a szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 10 ml 1-butanolból átkristályosítva 5,1 g (70%) mennyiségben a 102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez az anyag azonos a korábbiakban ismertetett módon előállított anyaggal.

^-NMR-spektrum (CDC1₃): delta 1,90 (m, 3H, CH₂CH-), 2,00 (s, 6H, CH₃), 4,05 (d, 4H, OCH₂-), 4,10 (t, 2H, NCH₂-), 5,35 (széles s, 2H, NH₂), 7,70 (s, IH, H-8), 8,60 (s, 1H.H-6).

3. Példa

a) 2-Amino-6-/(4-metil-fenil)-metil-tio/-purín (XI) képletű vegyület g tioguanin, 21 g alfa-klór-p-xilol és 30 g káliumkarbonát 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot 100 ml metanolból átkristályosítjuk, így 25,7 g (64%) mennyiségben a 240-242 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR (D₆-DMSO): delta 2,25 (s, 3H, -CH₃),

4,50 (s, 2H, SCH₂-), 6,45 (széles s, 2H, -NH^, 7,10 (d, 2H, C₆H₄-), 7,35 (d, 2H, C^, 7,90 (s, IH, H-8), 12,55 (széles s, IH, NH).

b) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metiI-but-l-il)-2-ami no-6-/(4-metil-fenil)-metil-tio/-purin - (XII) képletű vegyület

A korábbiakban ismertetett módon eljárva 25 g 2ammo-6-/(4-metil-fenil)-metil-tio/-purmt és 29 g 2(acetoxi-metil)-4-jód-but-l-il-acetátot reagáltatva

33,3 g (79%) mennyiségben a 102-103 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet és 4,2 g (9,9%) mennyiségben a 7-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-amino-6-/(4-metil-fenil)-metil-tio/-purintkapjuk.

A cím szerinti vegyület ^H-NMR-spektrama a következő:

^-NMR-spektrum (D₆-DMSO): delta 1,85 (m, 3H, -CH₂CH), 2,00 (s, 6H, CH₃CO-), 2,25 (s, 3H, -CH₃), 4,00 (d, 4H, -OCH₂-), 4,10 (t, 2H, -NCH₂), 4,50 (s, 2H, -SOy, 6,60 (széles s, 2H, -NH₂), 7,10 (d, 2H, C₆H₄\

7,30 (d, 2H, C₆H₄), 7,95 (s, lH,H-8).

c) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-ami no-purín -BRL 42810 kódszámú vegyület g 9-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-iI)-2-amino-6-/(4-metil-fenil)-metil-tio/-purin 250 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 g Raney-nikkelt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on és 0,689 x 10° Pa nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers terméket 18 ml 1-butanolból átkristályosítva 4,2 g (60%) mennyiségben a 100102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

A CDCl₃-ban felvett Ή-NMR-spektrum, illetve az etil-acetát és metanol 60:40 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a kapott termék megegyezik a korábbiakban említett megfelelő termékkel.

4. Példa

a) l-Amino-6-(difenil-metil-tio)-purín - (XIII) képletű vegyület g tioguanin, 37,1 gbróm-difenil-metánés 31,1 g kálium-karbonát 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott krémszínű csapadékot metanolból átkristályosítva 24 g (48%) mennyiségben a 226-227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR-spektrum (D₆DMSO): delta 6,35 (s, 2H, -NBj), 6,70 (s, IH, SCH), 7,30 (m, 6H, C₆H₅-), 7,50 (d, 4H, C₆H₅-), 7,90 (s, IH, H-8), 12,50 (széles s, IH, NH).

b) 9-(4-Acetoxí-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-ami no-6-(difenil-metil-tio)-purín - (XIV) képletű vegyület

6,7 g 2-amino-6-(difenil-metil-tio)-purin, 7,0 g 2(acetoxi-metil)-4-jód-but-l-il-acetát és 4,14 g víz5 mentes kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddalkészültkeverékétszobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a kiszűrt maradékot 100 mlNJ'í-dimetil-formamiddal átmossuk. Aszűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd bepároljuk. 5 Az ekkor kapott, enyhén elszmeződött olajat 450 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 9,3 g (89%) mennyiségben. viszkózus gyantaként a cím szerinti vegyületet és 10 1,1 g (10,5%) mennyiségben 7-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-ü)-2-amino-6-(difenil-metil-tio)-purint kapunk.

A cím szerinti vegyűlet ©-NMR-spektruma a következő: 15 ©-NMR-spektrum (CDClj): delta 1,85 (m, 3H, CH₂CH), 2,05 (s, 6H, CH₃), 4,15 (d, 6H, -NCH₂ + 0CH₂-). 5,2 (s, 2H, -NH2), 6,2 (s, 1H, -SCH), 7,25 (m,

6H,CgH₅-),7,5(d, 4H, C₆H₅), 7,65 (s, 1H.H-8).

Acímszerintivegyülettömegspektruma:m/e=519 20 (M⁺), fő fragmens ionok277,255,199,167és 91 értékeknél.

5. Példa

a) 4-/2-Amino-ó-(feniI-metiI-tio)-purm-9-il/-2,2-di 25 (etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észter - (XV) képletű vegyűlet

Keverés közben 11,4 g 2-amino-ó-(fenil-metil-tio)purin és 9,15 g vízmentes kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 30 hozzáadunk 14,5 g 4-bróm-2,2-di(etoxi-karbonil)vajsav-etíl-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 40 ’C-on 1 éjszakán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyetszűrjük,majdaszűrletet bepároljuk. Azekkor kapott, enyhén elszmeződött viszkózus gyantát 35 szilikagélen Ószlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 11,4 g (50%) mennyiségben a 100102 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 40 Egy második vegyületet is elkülöníthetünk 5,38 g mennyiségben, amely a 86-88 ’C olvadáspontú 4-/2amino-6-(fenil-metil-tio)-purin-9-il/-2-(etoxi-karbo -il)-vajsav-etíl-észterként azonosítható. 2,15 g menynyiségben továbbá egy olyan vegyes frakciót kaputok, 45 amely a megfelelő, a 7-helyzetű nitrogénatomon szubsztutált di- és tri(etoxi-karbonil)-vajsav-észterek keveréke.

A cím szerinti vegyiilet ©-NMR-spektrumát a következőkben ismertetjük: 50 ©-NMR-spektrum (CDC1₃): delta 1,25 (t, 9H, CH₃), 2,65 (t, 2H, -CH₃C-), 4,25 m, 8H, -NCH₂- + CH₂CH₃), 4,55 (s, 2H, -SCH₂)» 5,10 (széles s, 2H, NHg), 7(25 (m, 3H, C₆H₅-), 7,40 (d, 2H, C₆H₅-), 7,609 i (s,lH,H-8). 55 ]

b) 4-/2-Aimrto-6-(fenil-metil-tio)-purirt-9-il/-2- 1 (etoxi-karboml)-vajsav-etil-észter -(XVI) kép- 1 letű vegyiilet 1

0,4 g fémnátrium 20 ml etanollal készült oldalához 1 hozzáadunk 3 g4-/2-amino-6-(fenil-metil-tio)-purin- 60 j

9-il/-2,2-di(etoxi-karbonil)-vajsav-etii-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az ekkor 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal mint futtatószerrel vég5 zett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egyetlen foltot mutat Rf - 0,40 értékkel. A reakcióelegyet 2 mólos sósavoldattal semlegesítjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az extraktumot magné10 zium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és a szűrlet bepárlása után a nyers terméket kapjuk, amelyet 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0% és 5 térfogat% közötti növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt 15 használva. így 1,2 g (46,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan viszkózus gyanta formájában, amely szobahőmérsékleten állva lassan kristályosodik, 86-88 ’C olvadáspontú kristályokat adva. Ή-NMR-spektrum (CDCI₃): delta 1,25 (t, 6H, 20 CH₃), 2,30 (m, 2H, CHCH₂-), 3,20 (t, 1H, CCHC), 4,00 (m, ÓH, -NCH₂+-CH₂CH₃), 4,40 (s, 2H, SCH₂-), 5,50 (széles s, 2H, -NH^, 7,10 (q, 3H, C₆H₅), 7,25 (d, 2H, C₆H₅-),2,50(s,lH,H-8).

6. Példa

a) 4-(2-Amino-6-jód-purin-9-il)-2,2-di(etoxikaA)onil)-vajsav-etíl-észter - (XVII) képletű vegyűlet g 2-amino-ó-jód-purin, 13 g 4-bróm-2,2-di(eto30 xi-karbonil)-vajsav-etil-észter és 8,0 g vízmentes kálium-karbonát 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét 40 ’C-on 1 éjszakánt át keverjük, majd szűrjük és a szűrietet bepároljuk, halványsárga csapadékot kapva. Ezt azután feloldjuk 2 térfogat% meta35 nőit tartalmazó diklór-metánban, majd a kapott oldatot felvisszük 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopra és kromatografál ást végzünk, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így

13,8 g (69,4%) mennyiségben a 99-102 ’C olvadás40 pontú cím szerinti vegyületet és 1,5 g (7,5%) mennyiségben 4-(2-amino-ó-jód-purüi-7-il)-2,2-di(etoxikarboníl)-vajsav-etil-észtert kapunk.

©-NMR-spektrum (D₆-DMSO): delta 1,20 (t, 9H, -CH₂CH₃), 2,60 (t, 2H, -CH₂C-), 4,15 (q, 6H, CH₂CH₃), 4,50 (t, 2H, N-CH^, 6,80 (széles s, 2H, ' NH2),8,00(s, 1H.H-8).

b) 4-(2-Amino-purin-9-il)-2,2-di(etoxi-karboml)

-vajsav-etil-észter - (XVIII) képletű vegyidet g 4-(2-amino-6-jód-purin-9-iI)-2,2-di(etoxikarbonil)-vajsav-etil-észter, 25,25 ml trietil-amin és 10 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 1500 ml etanollal készült keverékét 50 ’C hőmérsékleten és 0,689 x 10⁶ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Az ekkor 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egyetlen foltot mutat Rf = 0,40 értékkel. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepáröljuk A kapott

HU 204 829 Β csapadékot feloldjuk 1000 ml vízben, majd a vizes oldatot 500-500 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 62,2 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely állás közben kristályosodik.

^-NMR-spektrum (D₆-DMSO): delta 1,20 (t, 9H, -CH₂CH₃), 2,65 (t, 2H, -CH₂C-), 4,15 (q, 6H, CH₂CH₃), 4,35 (t, 2H, N-CH₂), 6,50 (széles s, 2H, NH2),7,95(s, 1H,H-8), 8,65 (s, lH,H-6).

7. Példa

2-Amino-9-/l-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion-6-il)-et-2-il/-6-(fenil-metil-tio)-purin - (XIX) képletű vegyület

1,0 g 2-amino-6-(fenil-metil-tio)-purin, 0,7 g (2,2dimetil-l,3-dioxa-spiro/2.5/oktán-4,6-dion és 1,0 g kálium-karbonát 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készüli keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék 20 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatakor két tennék észlelhető, R_f - 0,3, illetve 0,1 értékkel. E két tennék a cím szerinti vegyület, illetve a 7-helyzetű nitrogénatomon szubsztituált izomer káliumsóinak felel meg. Az ^-NMR-spektrumok 2,7:1 tömegarányú termékelegyre utalnak.

A nyers terméket feloldjuk vízben, majd a kapott oldat pH-értékét híg sósavoldattal 4-re beállítjuk és ezután 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. A szerves extraktumokat elegyítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott cím szerinti vegyületet forrásban levő etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,2 g (12%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket.

^sH-NMR-spektrum (D₆-DMSO): delta 1,68 (s, 3H, -CH₃), 1,83 (s, 3H, -CH₃), 2,39 (m, 2H, H-2’), 4,26 (m, 2Η.Η-Γ), 4,50 (m, ΙΗ,Η-3’), 4,56 (s, 2H, -CH₂ C₆H₅),

6,54 (széles s, 2H, -NHjj), 7,19-7,49 (m, 5H, -COH₅),

7,95 (s, ÍH, H-8)

Elemzési eredmények a C^E^iNjC^S képlet alapján:

számított: C%=56,19 H%=4,95 N% = 16,38 talált: 0%=55,97 H%=4,94 N% = 16,04.

8. Példa

2-Amino-6-jód-9-/l-(2,2-dimetil-l, 3-dioxán~4 ₁6-dion-5-il)-et-2-iÍ/-purin-káliumsó - (XX) képletéi vegyület

1,3 g 2-amino-6-jód-purin, 0,85 g 2,2-dimetil-l,3dioxa-spiro/2.5/oktán-4,6-dion és 1,2 g kálium-karbonát 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 18 órán átkeverjük, majd szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor felvett ^-NMR-spektrum arra utal, hogy a termék a cím szerinti vegyület és 2-amino-6-jód-7-/l-(2,2-dimetil-1,3-dioxán-4,6-dion-5-il)-et-2-il/-purm-káliu msó 2,8:1 tömegarányú elegye.

A cím szerinti vegyület ^-NMR-spektruma a következő:

’-H-NMR-spcktrum (D₆-DMSO): delta 1,40 (s, 6H, -CH₃), 2,64 (t, 2H, H-2’), 4,04 (t, 2H, H-l’), 6,75 (széles s, 2H, -NH2), 7,96 (s, ÍH, H-8).

9. Példa

a) 2-Armno-6-(fenacil-metil-tio)-purin - (XXI) képletű vegyület

8,36 g tioguanin, 9,95 g fenacil-bromid és 7,60 g kálium-karbonát 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott krémszínű csapadékot 100 ml forrásban levő metanolból átkristályosítjuk. így 10,3 g (72,2%) mennyiségben a 204-205 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

^-NMR-spektrum (D₆-DMSO): delta 5,10 (s, 2H, -5(¾ 6,30 (s, 2H, -NBy, 7,65 (t, 2H, C₆H₅-), 7,80 (m, ÍH, C₆H₅-), 8,05 (s, 1H.H-8), 8,20 (d, 2H, C₆H₅-).

A cím szerinti vegyület tömegspektruma: m/p 285 (M⁺), fő fragmens ionok 253,225,180,134,105 és 77 értékeknél.

b) 9-(4-Acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-arm. no-6-(fenaeil-metil-tio)-purin - (XXII) képletű vegyület

A korábbiakban ismertetett módon 5,71 g 2-amino6-(fenacil-metil-tio)-purinból és 6,93 g 2-(acetoximetil)-4-jód-but-l-il-acetátból 7,3 g (77,4%) mennyiségben a 130-131°C olvadásp.ontű cím szerinti vegyület és 0,7 g (7,4%) 7-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-lil)-2-amino-6-(fenacil-metiI-tio)-purin állítható elő.

A cím szerinti vegyület ^-NMR-spektruma a következő:

^-NMR-spektrum (CDC1₃): delta 1,90 (m, 3H, CH₂CH), 2,10 (s, 6H, CH₃CO), 4,15 (m, 6H, -NCH₂ + -OCH2), 4,70 (széles s, 4H, -NH₂ ⁺ -SCH₂-), 7,55 (m, 3H, C₆H₅-), 7,65 (s, ÍH, H-8), 8,10 (d, 2H, C₆H₅->.

A cím szerinti vegyület tömegspektruma: m/e 471 (M⁺), fő fragmens ionok 439,411,366,294,180,105 és 77 értéknél.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport míg, R_aés R_b egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy RCO- általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R jelentése l-ö szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése jódatom, adott esetben helyettesített benzil-tiocsoport vagy benzoil-metíl-tiocsoport - valamely 0Π) általános képletű vegyülettel a képletben Q jelentése kilépőcsoport, IQ és Ry jelentése védett hidroxi-metií- vagy 1-8 szénatomos alkanoiloxi-metilcsoporttá átalakítható csoport és IQ jelentése hidrogénatom vagy hidrogénatommá átalakít7

HU 204829 Β ható csoport - reagáltatunk, majd az így kapott termékben az Y helyettesítőt X helyén hidroxilcsoporttá alakítjuk hodrilízissel vagy X helyén hidrogénatommá alakítjuk redukálással; és kívánt esetben R* és Ry helyettesítőket -hajelentésük hidroxi-metilcsoport -1- 5 8 széuatomos alkanoil-oxi-metücsoporttá alakítjuk vagy-ha 1-8 szénatomos alkanofl-oxi-metilcsoportot jelentenek - hidroxí-metílcsoporttá alakítjuk és/vagy Rj, helyettesítőt - ha jelentése hidrogénatomtól eltérő -hidrogénatommá alakítjuk, végül kívánt esetben gyó- 10 gyászatilag elfogadható sotképzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hqgy (ΠΙ) általános képletű vegyületként valamely (HIA) vagy (ΙΠΒ) általános képletű vegyületet - ezekben a képletekben Rp és Rq egymástól függetlenül hidrogén- 15 atomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy Rp és Rq együtt 4-6 szénatomos polimetiléncsoportot alkot, továbbá Rj. jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport vagy adott esetben a fenürészben helyettesített fenü-(l-6 szénatomos)alkilcsoport - használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy(IH) általános képletű vegyületként valamely (ΙΠ)’ általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése az 1. igénypontbanmegadott -használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogyYhelyén jódatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet használunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q helyén halogénatomot vagy tozfl-oxi-vagymezü-oxicsoportothordozó (ΠΙ), (ΠΙΑ), (ΙΠΒ) vagy (ΠΓ)’ általános képletű vegyületet használunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (A) vagy (B) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokathasználunk.