DK171991B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-hydroxymethylbut-1-yl)-puriner, samt 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner, der kan indgå i fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-hydroxymethylbut-1-yl)-puriner, samt 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner, der kan indgå i fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK171991B1 DK171991B1 DK362689A DK362689A DK171991B1 DK 171991 B1 DK171991 B1 DK 171991B1 DK 362689 A DK362689 A DK 362689A DK 362689 A DK362689 A DK 362689A DK 171991 B1 DK171991 B1 DK 171991B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- formula
- phenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/14—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with two methyl radicals in positions 1 and 3 and two methyl radicals in positions 7, 8, or 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Mechanical Operated Clutches (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
DK 171991 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af purinderivater i form af 9-(4-hydroxy-3-hydroxymet-hylbut-l-yl)puriner, som har antiviral aktivitet. Opfindelsen angår også hidtil ukendte 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner, der kan indgå 5 i denne fremgangsmåde.
EP-A-141927 og EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) beskriver bl.a. forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf:
X
ito (cn2)2
Ra0 — CH2— CH —CH2—0Rb hvor X er hydrogen eller hydroxy, og Ra og R^ uafhængigt af hinanden 10 er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvor R er phenyl eller C^.j^-alkyl.
De forbindelser med formlerne (A) og (B), hvor X er OH, og Ra og Rb begge er hydrogen (BRL 39123), og hvor X er hydrogen, og Ra og R^ begge er acetyl (BRL 42810), har særlig interesse som potentielle antivirale midler.
15 1
HrV\ h2/^»^T <ai (CH-)-I 1
HO — CH2 — CH — CH2— OH
DK 171991 B1 2 jfX"> (Bl
π2 I
(ch2)2 H3COCO — CH2 — CH — CH2OCOCH3
Den fremgangsmåde, der tidligere er beskrevet til fremstilling af 5 ovenstående forbindelser, omfatter omsætning af 2-amino-6-chlorpurin med formlen (C):
Cl i 1
H
Δ H
10 med et sidekædemellemprodukt med formlen (D):
Rc0H2C^ HC-(CH2)2-Z (D)
Rd0H2C X
hvor Rc og R<j uafhængigt af hinanden er acylgrupper eller hydrbxy-15 beskyttende grupper, og Z er en fraspaltelig enhed såsom halogen, fx chlor, brom eller iod; hvorefter 6-chlorgruppen omdannes til hydroxy ved hydrolyse eller til hydrogen ved reduktion.
Ulempen ved denne fremgangsmåde er, at anvendelse af mellenproduktet med formlen (C) giver en blanding af produkter, dvs. et produkt, hvor 20 sidekæden er bundet ved N-9, og et uønsket produkt, hvor sidekæden er bundet ved N-7. Dette kan resultere i lave udbytter af det ønskede N-9-produkt.
Det har overraskende vist sig, at hvis 6-chlorgruppen i forbindelsen med formlen (C) erstattes med en iodgruppe, en benzylthiogruppe eller 25 en (phenacylmethyl)thiogruppe, forøges forholdet mellem N-9-produkt 3 DK 171991 B1 og N-7-produkt, hvilket giver et bedre samlet udbytte af den resulterende forbindelse med formlen (I).
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) som anført ovenfor eller 5 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II):
Y
l I I ') 1111 £ n hvor aminogruppen eventuelt er beskyttet, Y er iod, eventuelt substitueret benzylthio eller (phenacylmethyl)thio, omsættes med en forbin-10 delee med formlen (III) :
Rx „ \ "2-C-(CH2)2-0 (iii)
Ry hvor Q er en fraspaltelig enhed, R^j og Ry er beskyttet hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller Cj.jq alkyl, eller Rx og Ry er én eller flere grupper, der kan 15 omdannes til hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller Cj^g alkyl; og Rz er hydrogen eller en gruppe, der kan omdannes dertil; hvorefter Y omdannes til X (= hydroxy) ved hydrolyse eller til X (« hydrogen) ved reduktion; Rx og Ry omdannes, når de er forskellige fra hydroxymethyl eller acy-20 loxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller C^ 18 alkyl, til hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO i hvilken R er phenyl eller Cj^g alkyl, hydroxymethylgrupper R^/Ry eventuelt omdannes til acyloxymethyl, hvor acyldelen ex -RCO-, i hvilken R er phenyl eller alkyl, eller vice versa, 2-amino- 25 gruppen om nødvendigt afbeskyttes, og Rz (hvis den er forskellig fra hydrogen) omdannes til hydrogen; hvorefter der eventuelt dannes et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4 DK 171991 B1
De mellemprodukter, der dannes under denne reaktion, har formlen (IV) :
Y
L T ) <iv) (CH2)2 C.
R-T I R
y I x
R
z
Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel, fx dimethylform-5 amid, dimethylsulfoxid eller acetonitril, fortrinsvis dimethylform-amid, i nærværelse af en uorganisk eller organisk base i et temperaturområde fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, sædvanligvis 30-40°C. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkalimetalhydrider, alkalimetalcarbonater såsom natrium- eller kaliumcarbonat og for-10 trinsvis kaliumcarbonat. Egnede organiske baser er 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en og tetramethylguanidin.
Egnede eksempler på eventuelle substituenter i phenylgruppen ir Y, når Y er benzylthio eller (phenacylmethyl)thio, omfatter én eller to grupper valgt blandt <^.4-alkyl, halogen og C1.4-alkoxy. Halogen 15 omfatter iod, brom, chlor og fluor, og alkyl/alkoxygrupper omfatter grupper, der indeholder methyl, ethyl, n- og isopropyl. Y kan også være diphenylmethylthio, der eventuelt er substitueret i phenylringen eller -ringene som defineret for Y, når den er benzylthio. Y er fortrinsvis iod eller benzylthio, især iod.
20 Egnede eksempler på den fraspaltelige enhed Q omfatter halogen såsom chlor, brom eller iod og tosyloxy og mesyloxy.
Egnede eksempler på hydroxybeskyttelsesgrupper (som er forskellige fra acylgrupper) omfatter en t-butyldimethylsilylgruppe, der kan 5 DK 171991 B1 fjernes med 80% eddikesyre ved forhøjede temperaturer omkring 90°C eller ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Endnu en egnet beskyttelsesgruppe er en sådan, hvor de to hydroxy -5 grupper i formlen (III) (når er hydroxymethyl) omsættes med 2,2-dimethoxypropan til dannelse af en 1,3-dioxanring. Denne gruppe kan fjernes ved sur hydrolyse.
Andre egnede beskyttelsesgrupper omfatter substituerede benzylgrupper såsom p-methoxybenzyl, der kan fjernes ved behandling med 2,3-di-10 chlor-5,6-dicyanobenzoquinon.
Andre egnede beskyttelsesgrupper er åbenlyse for fagfolk på området.
Εχ og/eller Ry kan være acyloxymethyl såsom en gruppe RC02CH2, hvor R er som anført for formel (I). Eksempler på R omfatter methyl, ethyl, n- og isopropyl, n- og iso-, sec- og tert-butyl, fortrinsvis methyl.
15 Indbyrdes omdannelse af acyloxymethyl- og hydroxymethylgrupper R^Ry kan udføres på konventionel måde som beskrevet i EP-A-141927.
Andre hensigtsmæssige værdier for R^ Ry og Rz omfatter dem, hvor forbindelsen med formlen (III) har formlen (IIIA) eller (HIB) ·.
0
Rp\ 0-O
20 .X /\? <iiiai q o—4,
Rr02Cx
Rr02C-C-(CH2)2-Q (IIIB)
Rr02C
25 hvor Rp og Rq uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^.g-alkyl eller phenyl, eller Rp og Rg tilsammen er C4_g-polymethylen; og Rr er Cj^g-alkyl eller phenyl-Cj^.g-alkyl, hvor eventuelle phenylgrupper eventu 6 DK 171991 B1 elt er substitueret (som defineret for Y ovenfor, når den er thioben-zyl) .
Når der anvendes en forbindelse med formlen (IIIA) , har det resulterende mellenprodukt formlen (IVA):
Y
rr> 5 ^H2^2 (IVA) rp Når der anvendes en forbindelse med formlen (HIB) , har det resulterende mellemprodukt formlen (IVB):
Y
rV> (IVB) (CH~)~
Rr02C^i^C°2Rr C02Rr Værdier for Rp og Rg og Rr omfatter de værdier, der er anført som 10 egnede for R i formel (I), fortrinsvis methyl for Rp og Rg og ethyl for Rr. Desuden kan Rp og Rg tilsammen være C4- eller Cg-polymethy-len.
De 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner ifølge opfindelsen har de i krav 7 definerede almene formler IVA' eller IVB'.
15 Mellemprodukterne med formlerne (IVA) og (IVB) omdannes derefter til et mellenprodukt med formlen (V): DK 171991 Bl 7 y h2n-^n^"-n (v) (ch2)2
R O-C — CH-CO-R
r 2 2 r ved henholdsvis transesterificering og hydrolyse/decarboxylering, hvilket er beskrevet i eksemplerne nedenfor.
Et mellenprodukt med formlen (V) kan omdannes til en forbindelse med 5 formlen (VI) :
Y
(VI) (CH-)- I 2 2 R 0 —CH- — CH — CH- — OR, a 2 2d ved reduktion under konventionelle betingelser, fx under anvendelse 10 af natriumborhydrid.
Det foretrækkes imidlertid, at mellenproduktet med formlen (III) har formlen (III)': CH3CO2CH2 HC-(CH2)2-0 CH3CO2CH2 (III) ' til fremstilling af de ovenfor anførte forbindelser med formlen (A) 15 og (B), fordi: i) Forbindelser med formlen (III)' giver et særlig godt N9:N7-forhold (regioselektivitet).
8 DK 171991 B1 ii) Nem separation af N9:N7-isomerer.
iii) Der anvendes samme mellenprodukt med formlen (III)' til fremstilling af forbindelser med formlen (A) og formlen (B).
2-Aminogruppen kan fx beskyttes ved at anvende en benzylbeskyttelses-5 gruppe, der kan fjernes ved hydrogenolyse. Den kan også beskyttes med en acylgruppe, fx acetyl, der kan fjernes ved hydrolyse, eller en Schiff-base, fx benzyliden, der kan fjernes ved sur hydrolyse.
Farmaceutisk acceptable salte dannes på konventionel måde.
Mellemprodukter med formlen (III), hvor i^/Ry er beskyttet hydroxy-10 methyl eller acyloxymethyl, som defineret ovenfor, kan fremstilles som beskrevet i EP-A-141927 eller ved fremgangsmåder, der er analoge dermed.
Mellemprodukter med formlen (IIIA) er kendte eller fremstilles ved analoge fremgangsmåder såsom den fremgangsmåde, der er beskrevet i 15 Organic Syntheses, bind 60, s. 66.
Mellemprodukter med formlen (HIB) er kendte eller fremstilles ved analoge fremgangsmåder. Den forbindelse med formlen (HIB), hvor Q er brom, og Rj. er ethyl, kan fremstilles ud fra triethylmethantricar-boxylat ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af H. Rapoport et 20 al., J. Org. Chem., 44, 3492 (1979). c
Mel lenprodukter med formlen (II) , hvor Y er iod eller en thiobenzyl-gruppe, kem fremstilles ud fra forbindelsen med formlen (C). Hvis Y er iod, sker fremstillingen ved omsætning med HI ved en transhaloge-neringsreaktion, fortrinsvis wider anvendelse af et co-opløsnings-25 middel såsom acetone. Hvis Y er eventuelt substitueret thiobenzyl, sker fremstillingen ved omsætning med HY. Hvis Y er (phenacylmethyl)-thio, sker fremstillingen ud fra thioguanin ved omsætning med phen-acylbromid som beskrevet i eksempel 8 nedenfor.
Opfindelsen vil i det følgende blive beskrevet nærmere under henvis-30 ning til nedenstående eksempler.
9 DK 171991 B1 BRL 39123 og/eller BRL 42810 kern fremstilles ud fra mellemprodukterne ifølge eksenpel 2a), 3b), 4b), 5b), 6b), 7, 8 og 9b) ved de beskrevne fremgangsmåder.
EKSEMPEL 1 5 a) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-iodpurin
Λ. N
(CH-)-I 2 ' CH(CH2OCOCH3)2 FREMSTILLING 1 2-Acetoxymethyl-4-iodbut-l-ylacetat (3,14 g) blev sat til en omrørt 10 suspension af 2-amino-6-iodpurin (2,61 g) og vandfrit kaliumcarbonat (2,08 g) i N,N-dimethylformamid (50 cnr*), og den resulterende blanding blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. TLC (5% methanol -dichlormethan) viste to produkter, Rf = 0,24 og 0,47, svarende til de N7- og N9-alkylerede puriner. ~ 15 Reaktionsblandingen blev filtreret, og remanensen blev vasket med N,N-dimethylformamid (50 cm3). Inddampning af filtratet gav et lyst farvet fast stof. Oprensning ved søjlekromatografi på silica (100 g) [elueringsmiddel 2,5% methanol-chloroform] gav titelforbindelsen (3,55 g) (79,4%) og 0,4 g (8,9%) af den tilsvarende 7-isomer; smp.
20 (af titelforbindelsen) 116-117°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,90 (m, 3H, -qj2CH-), 2,0 (s, 6H, CH3-), 4,0 (d, 4H-0CH2-)» 4,10 (t, 2H, -NCH2), 6,80 (breds, 2H, -NH2), 8,15 (s, IH, H-8) 10 DK 171991 B1 FREMSTILLING 2
Under anvendelse af ovenstående fremgangsmåde gav 2-amino-6-iodpurin (3,8 g) og 2-acetoxymethyl-4-brombut-l-ylacetat (4,4 g) titelforbindelsen (5,3 g) (81%, smp. 116-117°C) og 0,5 g (11%) af den tilsvaren-5 de N-7-alkylerede purin.
^H-NMR-spektrum, TLC og smeltepunkt stemte overens med titelforbindelsen.
FREMSTILLING 3
En blanding af 2-amino-6-iodpurin (1,5 g), 2-acetoxymethyl-4-chlor-10 but-l-ylacetat (1,41 g) og vandfrit kaliumcarbonat (1,19 g) i N,N-dimethylformamid (40 cm3) blev omrørt ved 80°C natten over. Når den havde afkølet, blev den lysegule blanding filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Oprensning ved søjlekromatografi på silica (150 g) [elueringsmiddel 2% methanol-dichlormethan stigende 15 til 4% methanol-dichlormethan] gav titelforbindelsen (2,08 g) (81%) og 0,136 g (5,3%) 7-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-iodpurin.
^H-NMR-spektrum, TLC og smeltepunkt stemte overens med titelforbindelsen.
20 FREMSTILLING 4
Kaliumbromid (6,3 g) blev sat til en opløsning af 2-acetoxymethyl-4-methansulfonyloxybut-l-ylacetat (10 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (87 cm3), og blandingen blev omrørt ved 60-70°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til omgivelsestemperatur, og der blev tilsat 25 2-amino-6-iodpurin (9,1 g) og vandfrit kaliumcarbonat (7,3 g). Den resulterende suspension blev omrørt ved omgivelsestenqperatur i 48 timer. TLC (5% methanol-dichlormethan) viste to produkter: Rf = 0,24 og 0,47, svarende til de N7- og N9-alkylerede puriner.
Filtrering og inddampning af filtratet gav en lyst farvet remanens, 30 son blev fordelt mellem vand (500 cm3) og dichlormethan (500 cm3).
11 DK 171991 B1
Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev genekstraheret med di-chlorxnethan (2x250 cm3). Den samlede organiske ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav et råprodukt. Oprensning ved silicagelkromatografi (elueringsmiddel 2% methanol-dichlor-5 methan stigende til 3% methanol-dichlormethan) gav titelforbindelsen (12,2 g) (77%), smp. 116-117°C, og 0,8 g (5%) 7-(4-acetoxy-3-acetoxy-methylbut-1-yl)-2 -amino-6-iodpurin.
b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurin (BRL 42810) rr> H2N^ Ν''Λ"~ N ' (CH,)-I Δ i CH(CH2OCOCH3)2 10
En opløsning af 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-iodpurin (15,3 g) og triethylamin (3,8 can3) i ethanol (200 cm3) blev hydrogeneret over 5% palladium-på-kul (1,6 g, Englehard-type 4573) ved 50°C og 50 psi (35.155 kg/m3) i 4 timer. Reaktionsblandingen blev 15 filtreret, og remanensen blev vasket med ethanol (200 cm3). Efter inddampning af filtratet til ca. 50 cm3 blev der tilsat vand (150 cm3) og dichlormethan (75 cm3). Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med dichlormethan (3x75 cm3). Den samlede organiske ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og ind-20 dampet, hvilket gav et råprodukt. Omkrystallisation fra kogende butan-l-ol (30 cm3) gav titelforbindelsen (9,8 g) (89%), smp. 102°C.
^H-NMR-spektrum (CDCI3) og TLC (60:40 ethylacetatrmethanol) stemte overens med titelforbindelsen.
12 DK 171991 B1 c) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin (BRL 39123)
O
fV>
N N 2 I
(CH-)_ CH(CH2OH)2
En blanding af 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-iod-5 purin (12 g) og 2M saltsyre (266 cm3) blev omrørt under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling blev der tilsat en opløsning af natriumhydroxid (36 g) i vand (72 cm3), og omrøringen blev fortsat ved omgiveIsestemperatur i 2 timer. Opløsningen blev neutraliseret med koncentreret saltsyre for at udfælde produktet. Omkrystallisation fra 10 kogende vand gav titelforbindelsen (6,0 g) (88%), smp. 278-280°C (sønderdeling).
1H-i®4R-spektrum (DMSO-dg) : δ (ppm) = 1,50 (m, IH, -CH<), 1,75 (q, 2H, CH2-CH), 3,45 (m, 4H, -CH2OH), 4,05 (t, 2H, -NCH2-), 4,50 (t, 2H, -CH2OH), 6,50 (breds, 2H, -NH2), 7,75 (s, IH, H-8), 10,75 (breds, 15 IH, -NHCO) EKSEMPEL 2 a) 9- (4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl) -2-amino-6- t (phenylmethyl) -thio] purin SCH2C6H5 N ιΓ"\ h2n (CH~), I * ά CH3COOCH2 - CH - CH2OCOCH3 20 13 DK 171991 B1
En blanding af 2-amino-6-[(phenylmethyl)thiolpurin (20 g; fremstillet ved den i US 3.232.938 beskrevne fremgangsmåde), 2-acetoxymethyl-4-iodbut-l-ylacetat (24,5 g) og kaliumcarbonat (16,3 g) i N,N-dimethyl-formamid (250 cm3) blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 66 timer.
5 TLC (5% methanol-dichlormethan) viste to pletter, Rf 0,44, 0,74. Reaktionsblandingen blev filtreret, og remanensen blev vasket med Ν,Ν-dimethylformamid (100 cm3) . Inddampning af filtratet gav en lysegul viskos gummi.
Oprensning ved silicagelkromatografi (elueringsmiddel 5% methanol-10 dichlormethan) gav titelforbindelsen (30 g) (87%) , Rf (5% methanol-dichlormethan) s 0,74, scan en viskos gummi. En lille mængde af den tilsvarende N7-isomer (2,4 g) (7%) blev også isoleret, Rf (5% methanol -dichlormethan) 0,44.
^-NMR-spektrum (CDC13) : δ (ppm) = 1,85 (m, 3H, -CH2-CH-) , 2,05 (s, 15 6H, CH3), 4,10 (m, 6H, NCH2 + OCH2*), *,55 2H, 5,15 (bred s, 2H, NH2), 7,25 (m, 3H, C6H5), 7,40 (d, 2H, C6H5), 7,65 (s, IH, H-8) b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurin (BRL 42810)
Clc)
H0N
2 i (CH0)-I 2 2 CH3COOCH2 - CH - CH2OCOCH3 20
Raney-nikkel (4 g) blev sat til en opløsning af 9-(4-acetoxy-3-ace-toxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-[ (phenylmethyl) thiojpurin (10 g) i ethanol (250 cm3), og blandingen blev behandlet med hydrogen (100 psi; 70.310 kg/m2) ved 100eC i 2 timer.
25 Efter filtrering og vask af remanensen med ethanol (250 cm3) gav ind-dampning af filtratet et råmateriale. Omkrystallisation fra butan-1-ol (10 cm3) gav BRL 42810 (5,1 g) (70%), smp. 102“C. Dette materiale stemte overens med det ovenfor fremstillede materiale.
14 DK 171991 B1 1H-NMR-spektrum (CDCI3) : δ (ppm) = 1,90 (m, 3H, -CH2CH-) , 2,00 (s, 6H, -CH3), 4,05 (d, 4H, OCH2-), 4,10 (t, 2H, NCH2-), 5,35 (bred s, 2H, NH2), 7,70 (S, IH, H-8) , 8,60 (s, IH, H-6) EKSEMPEL 3 5 a) 2-Amino-6-[(4-methylphenyl)methylthio]purin ®ch2 —ch3 I li )
2 H
En blanding af thioguanin (25 g), c*-chlor-p-xylen (21 g) og kalium-carbonat (30 g) i N,N-dimethylformamid (500 cm3) blev omrørt ved 10 omgiveleestemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til et gult fast stof. Omkrystallisation fra methanol (100 cm3) gav 25,7 g (64%) af titelforbindelsen, smp. 240-242°C.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 2,25 (s, 3H, -CH3), 4,50 (s, 2H, 15 SCH2-), 6,45 (breds, 2H, -NH2) , 7,10 (d, 2H, CgiLj-), 7,35 (d,: 2H,
Cgi^), 7,90 (S, IH, H-8), 12,55 (bred S, IH, >NH) 15 DK 171991 B1 b) 9- (4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1 -yl) -2-amino-6- [ (4-methylphenyl) -methylthio]purin sch2 —yT^— ch3
N
h2n^n^^n (CH2)2 <!:h(CH2ococh3 ) 2 5 Ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gav 2-amino-6-[(4-methylphenyl)methylthio]purin (25 g) og 2-acetoxymethyl-4-iodbut-l-ylacetat (29 g) titelforbindelsen (33,3 g) (79%), smp. 102-103°C, og 4,2 g (9,9%) 7-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-[ (4-methylphenyl)methylthio]purin.
10 -^h-nmr-spektrum (DMSO-dg) af titelforbindelsen: δ (ppm) * 1,85 (m, 3H, -CH2CH<), 2,00 (S, 6H, CH3CO-), 2,25 (s, 3H, -CH3), 4,00 (d, 4H, -OCg2-), 4,10 (t, 2H, -NQi2), 4,50 (s, 2H, -SCH2), 6#60 (bred S, 2H, -NH2), 7,10 (d, 2H, Cgl·^), 7,30 (d, 2H, Cgl^), 7,95 (s, IH, H-8) c) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (BRL 428JL0) 15 1 jfrrs Η-ΪΓ^ 2 ! (CH,)- CH(CH2OCOCH3)2
Raney-nikkel (3 g) blev sat til en opløsning af 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl) -2-amino-6- [ (4-methylphenyl)methylthio] purin (10 g) i ethanol (250 cm2), og blandingen blev behandlet med hydrogen 20 ved 100°C og 100 psi (70.310 kg/m2) i 40 timer. Filtrering og ind-dampning af filtratet gav den rå forbindelse. Omkrystallisation fra 16 DK 171991 B1 butan-l-ol (18 cm3) gav titelforbindelsen (4,2 g) (60%), smp. 100-102°C.
^•H-NMR-spektrum (CDC13) og TLC (60:40 ethylacetat :methanol) stemte overens med titelforbindelsen.
5 EKSEMPEL 4 a) 2-Amino-6-[(diphenylmethyl)thio]purin sch(c6h5)2
H-.N
2 H
En blanding af thioguanin (25 g), bromdiphenylmethan (37,1 g) og 10 kaliumcarbonat (31,1 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (250 cm3) blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 66 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav et cremefarvet fast stof. Omkrystallisation fra methanol gav 24 g (48%) af titelforbindelsen, smp. 226-227°C.
15 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 6,35 (s, 2H, -NH2) , 6,70 is, IH, SCH<), 7,30 (m, 6H, CgH5-), 7,50 (d, 4H, CgH5-), 7,90 (s, IH, H-8), 12,50 (bred s, IH, >N-H) 17 DK 171991 B1 b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1 -yl)-2-amino-6-[(diphenylmethyl)-thio]purin SCH(C,Hc)« i 1 > (CH~)~ ch(ch2ococh3)2 5 En blanding af 2-amino-6-[(diphenylmethyl)thio]purin (6,7 g), 2- acetoxymethyl-4-iodbut-l-ylacetat (7,0 g) og vandfrit kaliumcarbonat (4,14 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (100 cm3) blev omrørt ved otngivelses-temperatur natten over. Reaktionsblandingen blev filtreret, og remanensen blev vasket med Ν,Ν-dimethylformamid (100 cm3) . Inddampning af 10 filtratet gav en lyst farvet olie. Oprensning ved søjlekromatografi på silica (450 g) [elueringsmiddel 3% methanol-dichlormethan] gav titelforbindelsen (9,3 g) (89%) i form af en viskoe gummi og 1,1 g (10,5%) 7-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-e-[(diphenylmethyl) thio]purin.
15 ^H-NMR-spektrum (CDCI3) af titelforbindelsen: δ (ppm) s 1,85 (m, 3H, -CH2CH<), 2»05 (s, 6H, QH3), 4,15 (d, 6H, -NCH2 + -OCH2-), 5,2, (s, 2H, -NH2), 6,2 (s, IH, -SCfi<), 7,25 (m, 6H, C6H5-), 7,5 (d, 4H, C6H5), 7,65 (S, IH, H-8)
Massespektrum af titelforbindelsen: m/e 519 (m+), hovedfragment-ioner 20 ved 277, 255, 199, 167 og 91 EKSEMPEL 5 18 DK 171991 B1 a) 2-Amino-9-(ethyl - 2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-[ (phenylmeth-yl)thio]purin ML >
H2N ^ N I
(CH2)2 C(C°2C2H5)3 5
Ethyl-4-brom-2,2-dicarboethoxybutanoat (14,5 g) blev sat til en omrørt suspension af 2-amino-6-[(phenylmethyl)thio]purin (11,4 g) og vandfrit kaliumcarbonat (9,15 g) i N,N-dimethylformamid (100 cm3), og den resulterende blanding blev omrørt ved 40eC natten over. Når blan-10 dingen havde afkølet, blev den filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav en lyst farvet viskos gummi. Oprensning ved silica-gelkromatografi (elueringsmiddel dichlormethan stigende til 10% methanol -dichlormethan) gav 11,42 g (50%) af titelforbindelsen, smp.
100-102°C. En anden forbindelse (5,38 g) blev identificeret som 2-15 amino-9-(ethyl-2 -carboethoxybutanoat-4-yl)-6-[(phenylmethyl)thio]-purin, smp. 86-88°C. En blandet fraktion indeholdende 2,15 g af de tilsvarende N7-substituerede di- og tri -carboethoxybutanoaterrblev også isoleret.
^H-NMR-spektrum (CDCI3) af titelforbindelsen: & (ppm) = 1,25 (t, 9H, 20 -CH3), 2,65 (t, 2H, -CH3C-), 4,25 (m, 8H, -NCH2- + -CH2CH3), 4,55 (s, 2H, -SCH2-), 5»10 (breds, 2H, -NH2), 7,25 (m, 3H, CgH5-), 7,40 (d, 2H, C6H5-), 7,609 (s, IH, H-8) 19 DK 171991 B1 b) 2-Amino-9-(ethyl-2-carboethoxybutanoat-4-yl)r(phenylmethyl). thio]purin SCH2C6H5 jrTN> (CH,), I 1 1 ch(co2c2h5)2 5 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4 -yl)-g-[(phenylmethyl)-thio]purin (3 g) blev sat til en opløsning af natrium (0,4 g) i ethanol (20 can3) , og blandingen blev omrørt ved omgivelsestenqperatur i 15 minutter. TLC (2% methanol-dichlormethan) viste én plet, Rf = 0,40. Opløsningen blev neutraliseret med 2M saltsyre, og vand 10 (100 cm3) blev tilsat. Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (2x50 cm3), og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat. Filtrering og inddampning af filtratet gav et råmateriale. Oprensning ved søjlekromatografi på silica (40 g) [elueringsmiddel dichlormethan stigende til 5% methanol-dichlormethan] gav titelforbindelsen (1,2 g) 15 (46,5%) i form af en viskos gummi, som langsomt krystalliserede ved henstand ved omgivelsestemperatur, smp. 86-88°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13) : δ (ppm) * 1,25 (t, 6H, CH3), 2,30 (m,r 2H, CHCH2-)/ 3,20 (t, IH, CCHC), 4,00 (m, 6H, -NCH2 + -CH2CH3), 4,40 (s, 2H, SCH2-), 5,50 (bred S, 2H, -NH2), 7,10 (q, 3H, CgH5), 7,25 (d, 2H, 20 C6H5-), 2,50 (S, IH, H-8) EKSEMPEL 6 DK 171991 B1 20 a) 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin Ν^ίΓ%
Η N
2 I
(CH2)2 c(co2c2h5)3 5 En blanding af 2-amino-6-iodpurin (10 g), ethyl-4-brom-2,2-dicarbo-ethoxybutanoat (13 g) og vandfrit kaliumcarbonat (8,0 g) i N,N-di-methylformamid (150 cm3) blev omrørt ved 40°C natten over. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav et lysegult fast stof. Det faste stof blev opløst i 2% methanol-dichlormethan og 10 søjlekramatograferet på silica (200 g) [elueringsmiddel = 2% methanol -dichlormethan], hvilket gav titelforbindelsen (13,8 g) (69,4%) og 1,5 g (7,5%) 2-amino-7-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin, smp. (af titelforbindelsen) 99-102°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg) af titelforbindelsen: δ (ppm) =1,20 (t, 15 9H, -CHjCHj), 2,60 (t, 2H, -CB2C·), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,50 (t, 2H, N-CH2), 6,80 (breds, 2H, -NH2), 8,00 (s, IH, H-8) b) 2-Amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)purin jfY3
M2N I
(CH,)_ I ^ * C(C02C2H5)3 20 En blanding af 2-amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yi)_g_ iodpurin (85 g), triethylamin (25,25 cm3) og 5% palladium-på-kul (10 g) i ethanol (1500 cm3) blev hydrogeneret ved 100 psi (70.3iq 21 DK 171991 B1 kg/m2) og 50°C i 2 timer. TLC (10% methanol-chloroform) viste én plet, Rf = 0,40. Når blandingen havde afkølet, blev den filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav et fast stof. Det faste stof blev opløst i vand (1000 cm3) og ekstraheret med chloroform 5 (3x500 cm3). De organiske ekstrakter blev samlet, tørret over magne siumsulfat og inddampet, hvilket gav titelforbindelsen (62,2 g) (96%) i form af en olie, der krystalliserede ved henstand.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,20 (t, 9H, -CH2CH3), 2,65 (t, 2H, -CH2C-), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,35 (t, 2H, N-CH2), 6,50 (bred 10 s, 2H, -NH2), 7,95 (s, IH, H-8), 8,65 (s, IH, g-6) EKSEMPEL 7 2-Amino-9- [1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-6-I (phenylmethyl)thio]purin SCH2C6H5
I O
H2N
(CH-), & ' 15
En blanding af 2-amino-6-[(phenylmethyl)thio]purin (1,0 g), 2,2-dimethyl-1,3-dioxaspiro[2.5]octan-4,6-dion (0,7 g) og kaliumcarbonat (1,0 g) i tørt Ν,Ν-dimethylformamid (10 cm3) blev omrørt ved amgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet 20 blev inddampet. TLC (20% methanol-dichlormethan) viste to produkter,
Rf = 0,3 og 0,1, svarende til kaliumsaltene af henholdsvis titelforbindelsen og N-7-isomeren. Proton-NMR-resultater viste et produktforhold på 2,7:1.
22 DK 171991 B1
Remanensen blev opløst i vand, forsyret til pH 4 med fortyndet saltsyre og ekstraheret med dichlormethan (2x100 cm3). De organiske faser blev samlet, tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, hvilket gav et gult fast stof.
5 Oprensning ved søjlekromatografi på silica [elueringsmiddel = 5% methanol-dichlormethan] gav titelforbindelsen, som blev omkrystalliseret fra kogende ethylacetat (0,2 g, 12%).
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,68 (s, 3H, -CH3), 1,83 (s, 3H, -CH3), 2,39 (m, 2H, H-2'), 4,26 (m, 2H, H-l'), 4,50 (m, IH, H-3'), 10 4,56 (S, 2H, -CH2C6H5), 6,54 (breds, 2H, -NH2), 7,19-7,49 (m, 5H, -COH5), 7,95 (s, IH, H-8)
Analyse:
Beregnet for C20H21N5O4S: C 56,19; H 4,95; N 16,38 Fundet: C 55,97; H 4,94; N 16,04 15 EKSEMPEL 8 2-Amino-6-iod-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yljpurin, kaliumsalt ^ rV>
Η,ΙΓ^ N
(CH-)
V
20 En blanding af 2-amino-6-iodpurin (1,3 g), 2,2-dimethyl-l,3-dioxa-spiro[2.5]octan-4,6-dion (0,85 g) og kaliumcarbonat (1,2 g) i N,N-dimethylformamid (20 cm3) blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Proton-NMR-spektroskop! tydede på en blanding af titelforbindelsen og 23 DK 171991 B1 2-amino-6-iod-7-[1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-purin, kaliumsalt i et forhold på 2,8:1.
'•H-NMR-spektrum (DMSO-dg) af titelforbindelsen: δ (ppm) =1,40 (s, 6H, -CH3), 2,64 (t, 2H, H-2'), 4,04 (t, 2H, g-1'), 6,75 (bred s, 2H, 5 -NH2), 7,96 (S, IH, H-8) EKSEMPEL 9 a) 2-Amino-6-[(phenacylmethyl)thio]purin SCH,C0CcHc jto 10 En blanding af thioguanin (8,36 g), phenacylbromid (9,95 g) og kali-umcarbonat (7,60 g) i N,N-dimethylformamid (100 cm3) blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddanpet, hvilket gav et cremefarvet fast stof. Omkrystallisation fra kogende methanol (100 cm3) gav 10,3 g (72,2%) 15 af titelforbindelsen, snp. 204-205°C.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 5,10 (s, 2H, -SCH2) · 6»30r (s, 2H, -NH2), 7,65 (t, 2H, Cgg5-), 7,80 (m, IH, CgHg-), 8,05 (s, IH, H-8), 8,20 (d, 2H, CgH5-)
Massespektrum af titelforbindelsen: m/e 285 (M+), hovedfragment-ioner 20 ved 253, 225, 180, 134, 105 og 77 24 DK 171991 B1 b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-[(phenacylmethyl)-thio]purin SCH-COC,H_ i 2 o 5
jjD
h2n^n^n (Ch2)2 CH{CH2OCOCH3)2 5 Ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gav 2-amino-6- [(phenacylmethyl)thio]purin (5,71 g) og 2-acetoxymethyl-4-iodbut-l-ylacetat (6,93 g) titelforbindelsen (7,3 g) (77,4%), smp. 130-131°C, og 0,7 g (7,4%) 7-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-[(phenacylmethyl)thio]purin.
10 ^H-NMR-spektrum (CDC13) af titelforbindelsen: δ (ppm) = 1,90 (m, 3H, -CH2CH<), 2,10 (s, 6H, CH3CO), 4,15 (m, 6H, -NCH2 + -OCH2<), 4,70 (bred s, 4H, -NH2 + -SCH2-), 7,55 (m, 3H, CgHg-), 7,65 (s, IH, H-8), 8,10 (d, 2H, C6H5-)
Massespektrum af titelforbindelsen: m/e 471 (M+), hovedfragment-ioner 15 ved 439, 411, 366, 294, 180, 105 og 77
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)puriner med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf: X L.T'> 5 Δ \ (I) <f2)2 RO — CH-— CH —CH_— OR, a 2 2 b hvor Ra og Rj, uafhængigt af hinanden er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvori R er phenyl eller C^. 18 alkyl, og X er hydrogen eller hydroxy kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) : Y
10 H-N^n^n^ (II)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) har 15 formlen (IIIA) eller (HIB) : :?CH » Rr02Cx Rr02C-C-(CH2)2-Q (ίΕΙΒ) Rr02C/ hvor Rp og Rq uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^g-alkyl eller phenyl, eller Rp og Rq tilsammen er C4.g-polymethylen; og Rr er C-^g-20 alkyl eller phenyl-C1.g-alkyl, hvor eventuelle phenylgrupper eventuelt er substitueret.
2 H hvor aminogruppen eventuelt er beskyttet, Y er iod, eventuelt substitueret benzylthio eller eventuelt substitueret (phenacylmethyl)thio, omsættes med en forbindelse med formlen (III): Rx R2-C-(CH2)2-Q (iii) Ry 15 hvor Q er en fraspaltelig enhed, og Ry er beskyttet hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller Cj^g alkyl, eller Rj og Ry er én eller flere grupper, der kan omdannes til hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er 26 DK 171991 B1 -RCO-, i hvilken R er phenyl eller C^.^g alkyl; og Rz er hydrogen eller en gruppe, der kan omdannes dertil; hvorefter Y omdannes til X (= hydroxy) ved hydrolyse eller til X (= hydrogen) ved reduktion; Rx og Ry omdannes, når de er forskellige fra hydroxymethyl eller acy-5 loxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller C^_ !g alkyl, til hydroxymethyl eller acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO, i hvilken R er phenyl eller C^^g alkyl, hydroxymethylgrupper R^j/Ry eventuelt omdannes til acyloxymethyl, hvor acyldelen er -RCO-, i hvilken R er phenyl eller Cj^g alkyl, eller vice versa, 2-amino-10 gruppen om nødvendigt afbeskyttes; og Rz (hvis den er forskellig fra hydrogen) omdannes til hydrogen; hvorefter der eventuelt dannes et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) har formlen (III'): DK 171991 Bl 27 CH3CO2CH2 HC-(CH2)2-0 / iIII) ' CH3C02CH2 hvor Q har den i krav l anførte betydning.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Y er iod.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at Q er halogen, tosyloxy eller mesyloxy.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 til fremstilling af en forbindelse med formlen (A) eller (B): 7\% (CB2)2 HO — CH2 — CH — CH2— OH 133 Η N N N 10 n2 I (B) (ch2)2 h3coco — ch2 — ch — ch2ococh3 7. 6,9-disubstitueret 2-aminopuriner med formlen (IVA') eller (IVB'): 28 DK 171991 B1 h2n"^n^^n | I (IVA') X RP R<3 Y rvs ,ivb'> (CH-)2 1 *r°2C " f ~~ C02Rr C°2Rr hvor Y er iod, eventuelt substitueret benzylthio eller eventuelt substitueret (phenacylmethyl)thio, hvilke substituenter er valgt 5 blandt C^-^-alkyl, halogen og C1.4-alkoxy; Rp og Rq uafhængigt af hineuaden er hydrogen, C^.g-alkyl eller phenyl, eller Rp og Rq tilsammen er C4_g*polymethylen; og Rr er C^.g-alkyl eller phenyl-Ci_g-alkyl, hvor eventuelle phenylgrupper eventuelt er substitueret med Ci_4-alkyl, halogen eller C1.4-alkoxy. 10 8. 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-iodpurin, 9- (4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1 -yl) -2-amino-6- t (phenylmethyl) thio] -purin, 9- (4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl) -2-amino-6- [ (4-methylphenyl) -methylthio]purin, 15 9- (4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl) -2-amino-6- [ (diphenylmethyl) - thio]purin, 29 DK 171991 B1 2-amino-9- (ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-t(phenylmethyl)-thio]purin, 2-amino-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)-6-iodpurin, 2-amino-9- [X-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-6-5 [(phenylmethyl)thio]purin, 2-amino-6-iod-9- [l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]-purin, kaliumsalt eller 9- (4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1 -yl) -2-amino-6- [ (phenacylmethyl) -thio]purin ifølge krav 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8817607 | 1988-07-23 | ||
| GB888817607A GB8817607D0 (en) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | Novel process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK362689D0 DK362689D0 (da) | 1989-07-21 |
| DK362689A DK362689A (da) | 1990-01-24 |
| DK171991B1 true DK171991B1 (da) | 1997-09-08 |
Family
ID=10641009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK362689A DK171991B1 (da) | 1988-07-23 | 1989-07-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-hydroxymethylbut-1-yl)-puriner, samt 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner, der kan indgå i fremgangsmåden |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017701A (da) |
| EP (1) | EP0352953B1 (da) |
| JP (1) | JP2856773B2 (da) |
| KR (1) | KR0137468B1 (da) |
| AT (1) | ATE198479T1 (da) |
| AU (1) | AU623667B2 (da) |
| DE (1) | DE68929277T2 (da) |
| DK (1) | DK171991B1 (da) |
| ES (1) | ES2153343T3 (da) |
| FI (1) | FI893535A (da) |
| GB (1) | GB8817607D0 (da) |
| HK (1) | HK1012355A1 (da) |
| HU (1) | HU204829B (da) |
| MA (1) | MA21601A1 (da) |
| NO (1) | NO169008C (da) |
| NZ (1) | NZ230026A (da) |
| PL (1) | PL161207B1 (da) |
| PT (1) | PT91247B (da) |
| ZA (1) | ZA895567B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
| CA2076886C (en) * | 1991-11-22 | 2002-06-11 | Masami Igi | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor |
| US5874578A (en) * | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
| GB9407698D0 (en) * | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JP3241994B2 (ja) * | 1995-07-03 | 2001-12-25 | 株式会社荏原製作所 | 水中モータ及び防水コネクタ |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GR1002949B (el) * | 1996-07-20 | 1998-07-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Φαρμακα |
| GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0827960A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing purine derivatives |
| GB9807116D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9807114D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| EP1352910A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-15 | Grünenthal GmbH | New analogs of nitrobenzylthioinosine |
| WO2004018470A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| JP4800216B2 (ja) * | 2003-10-24 | 2011-10-26 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
| TW200613304A (en) * | 2004-05-18 | 2006-05-01 | Teva Pharma | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir |
| DE602004009166T2 (de) * | 2004-06-29 | 2008-08-21 | Grünenthal GmbH | Neue Analoga von Nitrobenzylthioinosin |
| KR100618232B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2006-09-04 | 한미약품 주식회사 | 팜시클로버의 제조방법 |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4347185A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 5-benzoyl-7-halo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
| US4347187A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein |
| AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4845084A (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them |
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| EP0302644B1 (en) * | 1987-08-01 | 1997-01-29 | Beecham Group Plc | Purine compounds and their preparation |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1988
- 1988-07-23 GB GB888817607A patent/GB8817607D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 EP EP89307271A patent/EP0352953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 DE DE68929277T patent/DE68929277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 ES ES89307271T patent/ES2153343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 AT AT89307271T patent/ATE198479T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 HU HU893709A patent/HU204829B/hu unknown
- 1989-07-21 MA MA21853A patent/MA21601A1/fr unknown
- 1989-07-21 DK DK362689A patent/DK171991B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AU AU38822/89A patent/AU623667B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 NO NO892998A patent/NO169008C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895567A patent/ZA895567B/xx unknown
- 1989-07-21 US US07/383,859 patent/US5017701A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 PL PL1989280709A patent/PL161207B1/pl unknown
- 1989-07-21 FI FI893535A patent/FI893535A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-21 PT PT91247A patent/PT91247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NZ NZ230026A patent/NZ230026A/xx unknown
- 1989-07-21 JP JP1190386A patent/JP2856773B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-22 KR KR1019890010404A patent/KR0137468B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113475A patent/HK1012355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0352953A3 (en) | 1991-10-23 |
| GB8817607D0 (en) | 1988-09-01 |
| AU623667B2 (en) | 1992-05-21 |
| JP2856773B2 (ja) | 1999-02-10 |
| ATE198479T1 (de) | 2001-01-15 |
| DK362689A (da) | 1990-01-24 |
| US5017701A (en) | 1991-05-21 |
| DE68929277T2 (de) | 2001-08-23 |
| FI893535A0 (fi) | 1989-07-21 |
| PT91247B (pt) | 1995-05-04 |
| HUT50820A (en) | 1990-03-28 |
| HK1012355A1 (en) | 1999-07-30 |
| EP0352953A2 (en) | 1990-01-31 |
| ZA895567B (en) | 1990-07-25 |
| NO892998L (no) | 1990-01-24 |
| EP0352953B1 (en) | 2001-01-03 |
| DK362689D0 (da) | 1989-07-21 |
| NO892998D0 (no) | 1989-07-21 |
| HU204829B (en) | 1992-02-28 |
| JPH0259583A (ja) | 1990-02-28 |
| PL161207B1 (en) | 1993-06-30 |
| NO169008C (no) | 1992-04-29 |
| NZ230026A (en) | 1992-11-25 |
| MA21601A1 (fr) | 1990-04-01 |
| FI893535A (fi) | 1990-01-24 |
| AU3882289A (en) | 1990-01-25 |
| ES2153343T3 (es) | 2001-03-01 |
| KR910002856A (ko) | 1991-02-26 |
| NO169008B (no) | 1992-01-20 |
| DE68929277D1 (de) | 2001-02-08 |
| PT91247A (pt) | 1990-02-08 |
| KR0137468B1 (ko) | 1998-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171991B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 9-(4-hydroxymethylbut-1-yl)-puriner, samt 6,9-disubstituerede 2-aminopuriner, der kan indgå i fremgangsmåden | |
| CA1266862A (en) | Antiviral compounds | |
| JP3089354B2 (ja) | 化合物の製造方法 | |
| US6849734B2 (en) | Intermediates useful for preparing 4,6-diaminopyrido[5,4-d]pyrimidines | |
| US4910307A (en) | Process for preparing purines | |
| CA1281323C (en) | Purine derivatives | |
| KR100573860B1 (ko) | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| USRE31429E (en) | Process for preparation of 9-(dihalobenzyl)adenines | |
| EP0420559B1 (en) | Process for the preparation of purine compounds | |
| US5233041A (en) | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone | |
| Nishitani et al. | Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids | |
| EP0298601A1 (en) | 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates | |
| JPS5980685A (ja) | Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 | |
| US4286093A (en) | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process | |
| HU207519B (en) | Process for producing new antiviral compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5982366A (ja) | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 | |
| Okamoto et al. | Intramolecular cyclization of 6-amino-5-[2-substituted-2-(cyanovinyl)] amino-1, 3-dimethyluracil: synthesis of 9-deazaxanthine derivatives and 8-(cyanomethyl) theophylline | |
| US4127721A (en) | Derivatives of thiadiazolo[3,4-d]pyrimidine | |
| Pendergast et al. | Synthesis of some 7‐substituted‐2, 4, 8 (1H, 3H, 7H) pyrimido [5, 4‐d] pyrimidinetriones | |
| Gashev et al. | 4-Methyl-5-hydroxypyrimidine and its N-oxides: Synthesis and investigation of the reactivities in electrophilic substitution | |
| Sa | Methyl 24 [[N-(Benzyloxycarbonyl) amino] met hyll-hydroxyphorphoryl] oxy] acetate (3h).'H-NMR (CDCl3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |