PT91247B

PT91247B - Processo para a preparacao de derivados de purina

Info

Publication number: PT91247B
Application number: PT91247A
Authority: PT
Inventors: Trevor John Grinter; Peter Markham Kincey
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1995-05-04
Also published as: US5017701A; PT91247A; EP0352953A3; DK362689D0; MA21601A1; KR0137468B1; DE68929277D1; AU3882289A; HK1012355A1; ES2153343T3; DK362689A; FI893535A; JPH0259583A; NO892998L; NO169008C; ZA895567B; AU623667B2; EP0352953A2; HU204829B; EP0352953B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PURINA

ME MóRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito s. um novo processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável:

RO — CH-— CH—CH-—OR, a 2 2 d processo esse que comprende a reacção de um composto com a f órmula (I):

r/

N>

em que o grupo amino é protegida facultativamente, Y à iodo, benziltio ou (fenacilmeti1)tio substituído facultativamente, com um composto com a fórmula (III):

\

R_z-C-(CH₂)2-Q

Rv são hidroximeti lo aciloximetilo protegidos, ou qrupo(s) convertível(veis) hidroximeti 1o ou aciloximetilo; e R^ é hidrogénio em que 0 é um grupo separável, R_w e R ou em ou um g ru po nele convertível; e em seguida conversão de Y em X é hidroxi por meio de hidrólise, ou em X é conversão de R e de R hidrogénio por meio de redução;

quando diferentes de hidro.ximeti lo ou de y aciloximetilo, em hidroximetilo ou aciloximetilo, facultativamente convertendo R /R hidroximeti1o em aciloximetilo ou vice x y versa, desprotegendo o grupo 2-amino quando necessário e convertendo R\, (quando diferente de hidrogénio) em ' hidrogénio; e formação facultativa de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento relaciona—se com um novo processo para a preparação de derivados da purina que possuem actividade antivirai.

EP-A-141927 e EP-A-1S2024 (Beecham Group p.l.c.) descreve, inter alia, compostos com a fórmula (I) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis:

em que X é hidrogénio hidrogénio ou hidroxi e R e R, são irtdependentemente a b ou um grupo RCO- em que R é fenilo ou C. alquilo.

1^-1 □

Os compostos com as fórmulas (A) e CEO; em que X é OH e

R e R são ambos hidrogénio (BRL 39123); e em que X é hidrogénio cl D e R e R^ são ambos acetilo (BRL 42810), apresentam um interesse particular como potenciais agentes antivirais.

Os processos jâ descritos para a preparação dos compostos anteriormente referidos envolve a. reacção de 2-amino-ó-c 1 oropurina com a. fórmula (C):

com uma cadeia lateral intermediária com a fórmula (D):

F: OH„C\ c 2

ΗΟ-(ϋΗ.-,)^-Ζ (D)

F;_d0H₂C/ independentemente grupos acilo ou grupos Z é um grupo separável, tal como halo, por iodo; e em seguida convertendo o grupo meio de hidrólise, ou em hidrogénio por em que R e R , são c d protectores hidroxi e exemplo cloro, bromo, ó-cloro em hidroxi por meio de redução.

A desvantagem com este processo consiste na utilização do intermediário com a fórmula (C) resultar numa mistura de produtos, isto é·, que quando a cadeia lateral está ligada em N-9 e o produto não desejado em que a cadeia lateral está ligada a N--7. Isto pode resultar em rendimentos baixos do produto N-9

Foi surpreendentemente descoberto que, se o grupo ó-cloro no composto com a fórmula (C) for substituído por um grupo iodo, um grupo benziltio ou um grupo (fenaoi1meti1)tio, a relação entre o produto N-9 e o produto N—7 aumenta, proporcionando um rendimento total melhor do composto resultante com a fórmula ( I ) .

Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) tal como foi aqui anteriormente definido, ou um seu sal farmacfuticamente aceitável, processo esse que compreende a reacção de um composto com a fórmula (II):

(II) em que o grupo amino é protegido facultativamente, Y é iodo, benziltio ou (feneci 1 meti I>tio substituído facultativamente, com um composto com a fórmula (III):

CH3CO2ÇH2

HC-(CH₂)2-Q

CH3CO2CH2 (III)' em que 0 é um grupo separável , R e R „ , . , . - ,

- ^ . · x y são hidroximeti1 o ou aciloximetilo protegidos, ou qrupo(s) convertível(veis! em hidroximetilo ou aciloximetilo; e R^ é hidrogénio ou um grupo nele convertível; e em seguida convertendo Y em X é hidroxi por meio de hidrólise, du em X é hidrogénio por meio de redução;

convertendo R e R quando diferentes de hidroximetilo ou aciloy ximetilo, em hidroximetilo ou aci1oximeti1o, facultativamente convertendo R /R hidroximetilo em aciloximetilo ou vice versa, «✓ \ f ’* 7 desprotegendo o grupo 2-amino quando necessário e convertendo R_, (quando diferente de hidrogénio) em hidrogénio; e formando facultativamente um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os intermediários formados nesta reacção têm a fórmula < IV):

que são novos e formam um aspecto do invento.

A reacção pode ser realizada num solvente inerte, por exemplo dimeti1formamida, dimeti1 sulfóxido du acetonitrilo, de preferência dimeti 1 f ormamida, na presença de uma base .inorgânica ou orgânica, corri uma variação de temperatura entre O'^:'C e o ponto de ebulição do solvente, usualmente 30-40^,:'C. Exemplos de bases inorgânicas incluem hidretos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou de potássio e de preferância carbonato de potássio. Bases orgânicas apropriadas são 1,8-diazabicic1oC5.4.G3undec-7—ene e tetrametil guanidina.

ηα

Exemplos apropriados de substituintes facultativos grupo fenilo Y quando benziltio ou <fenaci1 meti 1)tio, incluem um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo, halo e alcoxi. Halo inclui iodo, bromo, cloro e fluoro, e grupos alquilo/alcc«xi incluem os que contêm metilo, etilo, n e iso—propi lo. Y pode também ser difeni1 meti 1 tio, substutuido facu 1 tativamente no anel(aneis) fenilo tal como foi definido para Y quando benziltio. Y é de preferência iodo ou benziltio, com a maior preferência iodo.

Exemplos apropriados do grupo Q separável, incluem halo, tal como cloro, bromo ou iodo, e tosiloxi e mesiloxi.

Exemplos apropriados de grupos protectores de hidroxi (diferentes de grupos acilo) incluem o grupo t-bu.til dimeti lsi 1 ilo removível por SÚZ de ácido acético a temperaturas elevadas, à volta de 9O'^:'C, ou por tratamento com fluoreto de amónio tetrabutílico num solvente, tal como tetrahidrofurano, à temperatura ambien te.

Um outro grupo protector apropriado é aquele em que os dois qrupos hidroxi na fórmula (III) (quando R é hidroximeti1o) são feitos reagir com 2,2-dimetoxipropano, formando um anel 1,3-dioxano. Este grupo pode ser removido por meio de hidrólise ac ídica.

Outros grupos protectores apropriados incluem grupos benzilo substituidos tais como p-metoxibenzi1 o, removíveis por tratamento com 2,3-dic1oro-5,ó-dicianobenzoquinona.

Outros grupos protectores apropriados tornam-se aparentes para os especialistas nesta técnica.

um grupa

Exemplos ₄ 5 P C “ S

R e/ou R podem ser ac i lo;·: ime ti 1 o , tal como χ y

RCD_OCH_O em que R é tal como foi definido na fórmula (I). de R incluem metilo, etilo, n- e iso-propi1 o, n- e isoterc-butilo, de preferência metilo.

A interconversão de R /R ac i 1 o:·: imeti 1 o e hidroximetilo ;·: y pode ser realizada convencionalmente tal como é descrito em EP-A-141927.

Outros valores apropriados de aqueles em que o composto com a fórmula ( 111A) ou ( 111b)s

R ,, R , R_ incluem (III) tem a fórmula

(IIIA) ^Rr°2<\

R_rO₂C-C-(CH₂)₂-Q ^Rr°2^c (IIIB) em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo

P P fenilo, ou R e R em conjunto são C ou polimetileno; e R ^{é C}l-ó fenilo como foi aqui anteriorp q - ' 4-6 alquilo ou fenilo C. , alquilo, em que quaisquer metades são substituídas facultativamente, (tal mente definido para Y quando tiobenzilo)

Qu.ando é usado o composto com a fórmula ( II IA) , o intermediário resultante tem a fórmula (IVA):

(IVA)

Quando é usado o composto com a fórmula (IIIB), o intermediário resultante tem a fórmula (IVB):

CO₂R (IVB)

Us valores para R e R e R incluem os valores indicap q r dos como apropriados para R na fórmula (I), de preferencia metilo para R e R e etilo para R , Além disso R e R podem em coniunP q r p q to ser ou C,_ polimetileno.

Ds intermediários com as fórmulas (1VA) e (IVb‘) são subsequentemente convertidas num intermediário com a fórmula (V):

R O C _ _CH-_{co R} r z 2 r por transesterificação e hidrólise/descarboxi1 ação respectivamente, tal como foi descrito nos Exemplos referidas aqui a seguir.

Um intermediário com a fórmula (V) é convertível num composto com a fórmula (VI):

r o—CH₂— CH — CH₂ cl

OR_b (VI) por redução, em condições convencionais usando, por exemplo, borohidreto de sódio.

Contudo, é preterido, que o intermediário com a fórmula (III) tenha a fórmula (III) ;

CH3CO2CH2

HC-(CH₂)2-Q

CH3CO2CH2 (III)' para a preparação de compostos com a fórmula (A) e (B) tal como foi definido, porque:

i) Compostos com a fórmula (III) dão origem a uma relação N9:N7 particu1armente boa (reqioselectividade).

ii) Existe facilidade de separação dos isómeros N9:N7.

(iii) □ mesmo intermediário com a fórmula (III) é usado para a preparação de compostos com a fórmula (A) e fórmula (B).

Ο grupo 2-amino pode ser protegido, por exemplo, usando um grupo protector de benzilo, removível por hidrogenólise. F'ode também ser protegido por um grupo acilo, por exemplo acetilo, removível por hidrólise, ou uma base de Schiff por exemplo benzilideno removível poe hidrólise ácida.

São formados convencionalmente sais farmacêuticamente acei táveis.

Ds intermediários com a fórmula (III) em que R /R são x y hidroximetilo ou aciloximetilo protegidos podem ser preparados tal como foi descrito em EF’-A-141927 ou por métodos que lhe são aná1ogos.

Os intermediários com a fórmula (IIIA) são conhecidos ou são preparados por métodos análogos, tais como os descritas em Orqanic Syntheses Vol 60, página 66.

(IIIB) são conhecidos composto com a fórmula ser preparado a partir acordo com o processa Chem., 44, 3492(1979).

Ds intermediários com a fórmula ou são preparados por métodos análogos. O (IIIB) em que Q é bromo e R é etilo pode de metanotricarboxi1ato de trietilo de descrito por M„ Rapoport et. al., J. Org.

Os intermediários com a fórmula (II) em que Y é iodo ou um grupo tiobenzilo podem ser preparados a partir do composto com a fórmula (C). Quando Y é iodo, a preparação é feita por reacção com HI numa reacção de transha.logenação, de preferência usando um cosolvente, tal como a acetona. Quando Y é tiobenzilo substituído facultativamente a preparação é realizada por reacção com HY. Quando Y é (fenaci1 meti 1)tio a preparação é feita a partir de tioguanina, por reacção com brometo de fenacilo, tal como Exemplo :3a) aqui indicada a seguir.

no

Os Exemplos que se sequem ilustram α invento.

BRL 39123 e/ou E<RL 42810 podem ser preparados a partir de intermediários dos Exemplos 2a), 3b), 4b), Sb), 6b), 7, 8, a 9b) de acordo com cs métodos aqui descritos.

Exemplo 1 a ) 9- ( 4-ftcetoxi-3-acetox imet i 1 bu t-1 - i 1 )-2-amino—6—iodopurina

(CH₂)₂I

CH(CH₂OCOCH₃)₂

Preparação 1

Acetato de 2-acetoximeti1-4-iodobut-í-i 1 o (3,14 q) foi adicionada a uma suspensão agitada de 2-amino-ó-iodopurina (2,61 g) e carbonato de potássio anidro (2,08) em N,N-dimeti1formamida (50 cm'^-') e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatograf ia de camada fina (57. de metanol-diclororaetano) revelou dois produtos, rf = 0,24 e 0,47; correspondendo às purinas alquiladas N7 e N9.

A mistura da reacção foi filtrada e o resíduo foi lavado com N„N—dimeti1formamida (50 cm’^-'). A evaporação do filtrado deu. origem a um sólido de côr pálida. A purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica (100 g) [eluente 2,57. metanol-c lorofórm.ioi deu origem ao composto do título 3,55 q (79,47.) e a 0,4 g (8,97) do correspondente isómero-7. p.f. (do composto do título) 11 ό-117.

R.m.n. ^!H (D.DiTSO): «51,90 (m, 3H, -CH2CH-) , 2,0 (s, ÓH, o . . _

CH,-), 4,0 ( d,4H~0CH_o-), 4,10 (t, 2H, -NCH^), ó,B0 (brs, 2H -NH_O), 8,15 (52, 1H, H-B).

Preparação 2

Usando o processo anteriormente referido 2-amino-ó-iodopurina (3,3 g) e acetato de 2-acetoximetil-4~bromobut-l-ilo (4,4 g) deram origem ao composto do título 5,3 g (817, p.f. lló-117'^:’C, e 0,5 g (117) da correspondente purina alquilada em N-7.

R.m.n. ^H, c.p.d. e p.f. consistentes com o composto do título.

Preparação 3

Uma mistura de 2-amino-ó-iodopu.rina (1,5 g), acetato de 2—acetoximeti1 —4—c1orobut—1 — i1 o (1,41 g) e carbonato de potássio anidro (1,19 q) em N,N-dimeti1formamida (40 cm^-') foi agitada a 30‘^:'C durante a noite. Ao arrefecer a mistura amarelo claro foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica (150 g) Celuente 27. metanol-diclorometano aumentando pa‘ra 47de metanol -dic1orometanoi deu origem ao composto do título 2,08 g (817) e 0,136 q (5,37) de 7~(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amino-ó -iodopurina.

H.m.n. ^H, c.p.d. e p.f, consistentes com o composto do título.

Preparação 4

Adicionou-se brometo de potássio (6,3 g) β uma solução de acetato de 2-acetoximeti1-4-metanessulfoni1oxibut-1-ilo (10 g) em N,N-dimeti 1 formamida (37 cm') e a mistura foi agitada a 60-70'''C durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se 2-amino-à-iodopurina (9,1 g) e carbonato de potássio anidro (7,3 g). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 43 horas. C.p.d. (57. de metanol-dic. lorometano) revelou dois produtos. rf=0,24, e 0,47; correspondendo às purinas alquiladas em N7 e N9.

A filtração e a evaporação do filtrado deram origem a um resíduo de cSr pálida que foi dividido entre águ.a (500 cm’) e diclormetano (500 cm'). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraida com diclormetano (2x250 cm'!. 0 extracto orgânico combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem ao produto crú. A purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente 27 metanol-diclorometano aumentando para 37 de metano1—dic1orometano) deu origem ao composto do título 12,2 g (777.), p.f. 116-117^,:>C e 9,3 g (57) de 7-(4-acetox i-3-acetoximeti1but-T -i1)-2-amino-6-iodopurina.

b) 9~ ( 4-ficetoxi-3-aceto>:imeti 1 bu.t-1 -i 1 ) -2-aniinopurina, (ERL426Í0)

h₂n-^ N

ch(ch₂ococh₃)₂

Uma solução de 9-(4—acetoxi-3-acetoximeti1but-l-i1)-2‘-amino-6-iodopurina (15,3 g) e trietilamina (3,8 cm'') em etanol (200 cm') foi hidroqena.da sobre 57 de paládio sobre carvão < 1 , 6g, tipo Englehard 4573) a 50° e 50 psi durante 4 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o resíduo foi lavado com etanol (200 cm'). Após evaporação do filtrada atá cerca de 50 cm’, adicionou-se água (150 cm') e diclorometano (75 cm). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída ccm diclorometano (3 75 cm). 0 extracto orgânico combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem ao produto crú. A recristalização a partir de butan-l-ol (30 cm⁰) em ebulição deu origem ao composto do título 9,8 g (897.) p.f. 102^C'C.

R.m.n. (CDC1_) e c.p.d. (acetato de eti1 o:metanol 60:40) foram consistentes com o composto do titulo.

c ) 9- ( 4-Hidrox i-3-hidrox imeti 1 faut-1-i 1 ) quan ina , (BRL39123)

ch(ch₂oh)₂

Uma mistura, de 9-(4-acetoxi-3-acetoximeti1but-l-i1)-2-amino-6-iodopurina (12 g) e ácido clorídrico 2M (266 cm'') foi agitada sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, adiciDnou-se uma solução de hidróxido de sódio (36 g) em água (72 cm'‘) e a agitação foi mantida á temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi neutralizada com ácido clorídrica concentrado a fim de precipitar o produto. A recristalização a partir de água em ebulição deu origem ao composto do título 6,0 g (887.) , p.f. 278-280*C (dec.) .

F:. m . n	. .¼ (B.BMSO) ; * CJ	1,50	(m,	1H, -CHO		1,75	<q j	2H	CH^-CH),
3,45	(m, 4H, -CH_ODH),	4,05	(t,	2H,	),	4,50	<t,	2H,
6,50	(brs, 2H, -NH_O),	7,75	<s,	1H, H-B),	10	,75 (brs,	1H,	-NHCD).

1?

Ε χ síti ρΐο a ) 9- ( 4-Aceto:·; i-5-ace to:·; imeti 1 but- 1-i 1 ) -2-amino-àC(feni1 meti 1 ) tio 1 purina.

ch₂ococh

Uma mistura de 2-amino-óCfeni1meti 1)tiolpurina (20 g), acetato de 2-aceto:;imeti 1-4-iodobut-l-i lo (24,5 g) e carbonato de potássio (16,3 g) em IM, N-dimeti 1 f ormamida (250 cm'”’) foi agitada á temperatura ambiente durante 66 horas. C.p.d. (57. metanol-dicloro metano) revelou duas manchas, rf 0,44, 0,74. A mistura da reacção foi filtrada e o resíduo foi lavado com N,N-dimeti1formamida (100 cm”). A evaporação do filtrado deu origem a uma goma viscosa amarela claro.

A purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente 57. metanol-dic 1 arome tano) deu origem ao composto do titulo 30 g (877.), rf (57. metanol-d ic 1 orometano) = 0,74, sob a forma de uma goma viscosa. Foi também isolada uma pequena quantidade do correspondente isómero-N7 2,4 g (77.), rf (57. metanol-diclorometano) = 0,44.

R.m.n. ^ΧΗ (C-DCl^): S 1,85 (m, 3H, -CH^-CH-) , 2,05 (s, 6H, CH,),

4,10 Cm, ÓH, NCH„ + 0CH„-), 4,55 Cs, 2Ή, CH^C.H^), 5,15 (brs, 2H, ζ. ζ. ζ ΰ d ' ’

NH„>, 7,25 (m, 3H, C,hU), 7,65 (s, 1H, H-B).

b ) 8- (4-Acetoxi-3-acetoximeti 1 but-l-i1 ) -2-aminopurina, (BRL 42810)

(CH„) ch₃cooch₂ - ch - ch₂ococh₃

Adicionou-se níquel de Raney (4 g) a uma solução de 9- ( 4-ace to:·: i-3-ace to:·: ime ti 1 but-l-i 1 ) -2~amino-ó-C (feniImeti1)tio 1purina (10 g) em etanol (250 cm) e a mistura foi tratada com hidrogénio (1Õ0 psi) a 100^o durante 2 horas.

Após filtração e lavagem do resíduo com etanol <250 cm'') evaporação do filtrado deu origem ao material cru. A recristalização a partir de butan-l-ol (10 cm) deu origem a BRL 42810, 5,1 g (70X), p.f. 102°. Este material foi consistente com o preparado anteriormente.

R.m.n. ¹H CCDC1,): $ 1,90 Cm, 3H, -CH_OCH-) , 2,00 'Cs, ÓH, -CH-.), 4,05 (d, 4H, OCfcL,-), 4,10 Ct, 2H, NCHL,-), 5,35 (brs, 2H, NH,-,), 7,70 Cs, 1H, H-B), 8,60Cs, 1H, H-ó).

Exemplo 3

a) 2-Amino-ó-C(4-roeti1feni1)meti 1 tio3 purina

Uma. mistura de tioguanina (25 g), ct—c 1 oro-p-i leno (21 g) e carbonato de potássio (30 g) em N,N—dimeti1formamida (500 cm'’) foi agitada à. temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a um sólido amarelo. A recristalização a partir de metanol ( 100 cm'’) deu oriqem a. 25,7 q (647.) do composto do título, p.f. 240-242*C.

R.m.n. ^!Η (D⁶DMS0): S 6,45 (brs, 2H, -MH₇),

7,90 (s, 1H, H-B), 12,55 (brs, 1H,

2,25 (s, 3H, —CH-.), 4,50 (s, 2H, SCH..,-),

7,10 (d, 2H, C₆H -), 7,35 (d, 2H, C^), ^:NH) .

b ) 9- (4—Aceto:·: i-3-acetox imeti I but-1 - i 1 ) -2-amino-6C ( 4-meti 1 fen i 1 /meti 1 tio] purina

ICH₂>2

CHiCHjOCOCHj)₂

Usando α processo anteriormente descrito 2-amino—6-C(4—meti 1feni1)meti 11iolpurina (25 q) e acetato de 2-acetoximeti1-4—iodobut—1—i1o (29 g) obteve-se o composto do título 33,3 g (797.) p.f. 102-103°, e 4,2 g (9,97) de 7- (4-aceto:;i-3-acetoxiineti lbut-1-i1)-2-amino-6-C(4-meti 1feni1)meti 1 tio 1purina

R.m.n. (D^DMSO) do composto do título: S 1,B5 (m, 3H, -CHOCHO,

2,00 (s, 6H, CH-.C0-), 2,25 (s, 3H, -CH^.) , 4,00 (d, 4H, -OCH^-),

4.10 (t, 2H, -NCH^), 4,50 (s, 2H, -SCH,-,) , 6,60 (brs, 2H, -NH.-.),

7.10 (d, 2H, C₆H₄) 7,30 (d, 2H, C H₄), 7,95 (s, 1H, H-8).

α ) 9- ( 4-Acetaxi--5~aceto:·: imeti 1 but-1 ~i 1 ) -2-aminopurina, (ERL42S10)

(CH-)I

CH(CH₂OCOCH₃)₂

Adicionou-se níquel de Raney (3 g) a uma solução de 9-(4-acetoxi-3-acetox imeti1but-1-i1)-2-amino-ó-C(4-me ti 1fen i1)meti 1 tio 1 purina (IO g) em etanol <250 cm'^-') e a mistura foi tratada com hidrogénio a 100° e 100 psi durante 40 horas. A filtração e a evaporação do filtrado deram origem aa produto crú. A recristalização a partir de butan—l—ol (19 cm') deu origem ao composto do título 4,2 q (Ó07.). p.f. 100-102°

R.m.n. (CDC1_.) e c.p.d. (acetato de etilo:metanol 60:40) foram consistentes com o composto do título.

Exemplo 4 &) 2-Amino-ά-C(di feni1meti I)tiolpurina

Lima mistura de tioguanina (25 g), bromodifenilmeta.no (37,1 g) e carbonato de potássio (31,1 g) em N,N-dimeti1fDrmamida (250 cm') toi agitada à temperatura ambiente durante 66 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem ao sólido de cór creme. A recristalização a partir do

metano1	deu	origem 24	g (487.) do composto	do titulo, p.f	226-
—J Γ-- ~ n. Z. / „
F: „ m.. n .	(D	DMSO) : >.	ϊ 6,35 (s, 2H, -NH._,) ,	6,70 <5, 1Η,	SCH<),
7,30 ( m	, 6H,	C.Hc·-) ,	7,50 (d, 4H, C.H-.-) o—O	,7,90 (s, 1H,	H-e) ,

12,50 (brs, 1H, >N~H).

b)

9- ( 4-Acetox i acetoximeti 1but-l-i1)-2-amino—ó

L (d i f eni1me til)t i o1pu r i na

CH(CH₂OCOCH₃)₂

Uma mistura de 2-amino-ó-C(difenilmeti1)tioipurina (ó,7 g), acetato de 2-acetoximeti1-4-iodobut-l-i1o (7,0 g) e carbonato de potássio anidra (4,14 q) em N,N-dimeti1formamida (100 cm') foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi filtrada e o resíduo foi lavado com N,W-dimeti1formamida (ICO cm). A evaporação do filtrado deu origem a um óleo de cór clara. A purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica (450 g) [eluente 3% de metanol-diclorometanol deu origem ao composto do título 9,3 g (397.) sob a forma de uma goma viscosa e 1,1 q (10,57) de 7-(4-acetoxi—3-acetoximetilbut-l-il)— -2-amino-ó-C(difenilmetil) tiolpurina.

R„m„n. ^!H (CDC1_) .2»

2,05 (s, ÓH, CH-.) ó,2 (s, 1H, -SCH< (s, 1H, H-0) do composto do título * 1,35 (m, 3H, -CHOCHO,

4,15 (d, ÓH, -NCH^ + -OCH.-,-) , 5,2 (s, 2H, -NH,->)

7,25 (m, ÓH, C^Hg-), 7,5 (d, 4H, C^), 7, Ó5

Espectro de massa principais a 277, do composto: m/e 519 (m⁺), 255, 199, 167 e 91.

iSes fragmentários

Ε χempio 5

a) 2—Amino-9- (eti 1 2, 2-dicarboetoxibutanoato4-i1)-ά-C(feniImeti1)tiolpurina

C(CO₂C₂H₅)₃

Adicionou-se 4-bromo-2,2-dicarboetoxibutanoato de etilo (14,5 q) a uma suspensão agitada de 2~arrtino-ó-t ( f enilmeti 1 ) tiolpurina (11,4 g) e de carbonato de potássio anidro (9,15 g) em Μ ,, N—dimeti 1 f ormamida (100 cm^u) e a mistura resultante foi agitada a 40-' durante a noite. Quando arrefecida a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a uma goma viscosa de cSr clara. A purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente diclorometano aumentando até 107. de metanol-diclorometano) deu origem a 11,42 g (507.) do composto do título, p.f. 100-102°. Um segundo composto, 5,38 g foi identificado como 2-amino-9— ( eti 1 2—car boetox ibutartoa to-4-i 1 ) —6-E < feni Imeti 1 ) tio 1 purina, p.f. 80-88°.Foi também isolada uma fracção mixta contendo

2,15 g dos correspondentes di- e tri- carboetoxibutanoatos substituídos em M7.

R.m.n. (CDC1_) do composto do título: S 1,25 (t, 9H, -CH-.), + -CH„CFL.>, 4,55 (s.

2Η,

-SC.H-, -) 5,10 (brs, 2Η, -ΝΗ„) , 7,25 (m, 3Η , C,tU 7,40 (d, 2Η, C,FL~>, 7,609 (s, 1H, H-S).

O * ' í?

7,40 (d, b '/ 2-Antino-¹?- ( eti 3. 2-carboetox ibutano a t o - 4 - i 1 ) ά-C(feni1meti 1) tio3 purina

chico₂c₂h₅)₂

2-Amino-^£7'- (etil 2,2-d ic ar boetoxibutanoato-4-i 1 )-6-1 ( f επί Ime ti 1 ) tio 3 purina (3 g) foi adicionada a uma solução de sódio (0,4 g) em etanol (20 cm'^-') e a mistura foi. agitada á temperatura ambiente durante 15 minutos. A c.p.d. (27 de metano1-dic1orometano), uma mancha rf 0,40. A solução foi neutralizada com ácido clorídrica 2M e adicionou-se água (100 cm^-'). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 50 cm'^-') e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação do filtrado deu origem ao material crú. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica (40 g) Leluente diclorometano aumentando até 57. de metanol-dic lorometanol deu origem ao composto do título 1,2 q (46,5X) sob a forma de uma qoma viscosa, a qual cristalizou lentamente ao repousar à temperatura ambiente, p.f. Θά-Θ8°.

R.m.n. (CDCl^): S 1,25 (t, ÓH, CH,), 2,30 (m, 2H, CHCH_O->, 3,20 (t, 1H, CCHC), 4,00 (m, ÓH, -NCtL, + -CH„CHL,) , 4,40 (s, 2H,

SUH„-), 5,50 (brs, 2H, -ΝΗ_Π) , 7,10 (q, 3Η , C_A!i_-) , 2,50 (s, 1Η, H-8). (100 cm').

C.H^) Ci^-5 (d

Exeinpl □__ώ

a) 2-Amino-9-(eti1 2,2-dicarboetoxibutanoato4-il)-ó-iodopurina

C(CO₂C₂H₅)₃

Uma mistura de 2-amino—6-iodopurina (10 g), 4-bromo-2,2-dicarboetoxibutanoato de etilo (13 g) e carbonato de potássio anidra (8,0 q) em N, N-dimeti 1 formamida (150 om’') foi agitada a 40° durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a um sólido amarela claro. 0 sólido foi. dissolvido em 27 de metanol-diclorometano e foi cromatografado em coluna sobre sílica (200 g) Celuente = 27« metanol—diclorometano! para dar origem ao composto do titulo 13,8 q(69,47) e a 1,5 g (7,57.) de 2-amino-7-(eti 1 2,2-d icarboetoxibutanoa to-4-i 1 ) -ó-iodopurina.

p.f. (do composto do título) 99-102°

I

2?

R.m.n. (D^⁵- DMUO) do composto do título: 6' 1,20 (t, 9H,

-CH,CH,), 2,60 (t, 2H, -CH^C-), 4,15 (q, 6H, -CH,CH,), 4,50 (t,

2H, N-CH,), 6,80 (brs, 2H, -NH,), 8,00 (s, 1H, H-3).

b ) 2-Amino-9- (e ti 1 2,2-dicarboetoxi butanoato4-i1)purina

(CH_ ) I ² c(co₂c₂h₅)₃

Uma mistura de 2-amino-9-(eti1 2,2-dicarboetoxibutanoato-4-i1)-6-iodopurina (85 g), trieti lamina (25,25 ou') e 57. de paládio sobre carvão (10 g) em etanol (1.500 cm') foi hidrogenada a 100 psi e 50° durante 2 horas. C.p.d. (10’Z metanol-clorofórmio) revelou uma mancha, rf = 0,40. Quando arrefecida a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a um sólido. □ sólido foi dissolvido em água (1.000 cm) e extraído com clorofórmio (3 x 500 cm'). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar origem ao composto do título 62,2 g (967.) sob a forma de um óleo o qual cristalizou ao repousar.

R.m.n. ^XH (D⁶ -DM50): 1,20 (t, 9H, -CH^CH,), 2,65 (t, 2H, -CH,C~)

4,15 (q, 6H, -CH,CH^), 4,35 (t,’2H, N-CH,), 6,50(brs, 2H, -NH,), 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6).

Exemplo 7

2-Amino-9-t1-(2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,ó-diona-5il) et-2-il3-6-C(fenilmetil)tiolpurina

Uma mistura de 2-amino—ó-C(fenilmeti1)tiolpurina (1,0 g), 2,2-dimeti 1-1,3-dioxaspiroC2.53cctano-4,ó-diona (0,7 g) e carbonato de potássio (1,0 g) em N,N-dimeti1formamida seca (10 cm) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi. filtrada e o filtrado foi evaporado. A c.p.d. (207. metano 1-diclorometano) revelou dois produtos, rf = 0,3 e 0,1, correspondendo respectivamente aos sais de potássio do composto do título e ao isómero N-7. A evidencia proporcionada por r.m.n. protónica sugeriu uma relação entre os produtos de 2,7:1.

residuo foi dissolvido em água, acidificado até pH 4 com ácido clorídrico diluído e extraído com diclorometano (2 100 cm'). As camadas orgânicas foram combinadas, -secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para, dar origem a um sólido amarelo.

A purificação por cromatografia de CDluna sobre sílica Celuente = 57. metanol-diclorometano! deu origem ao composto do em título o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo ebulição (0,2 q, 12/1).

R.m.n. (D⁶-DMS0> : S 1,68 (s, 3H, -CH-,) , 2,3? (m, 2H, H-2 ), 4,26 (m, 2H, H-l ), 4,50 (s, 2H, -ÇH„C,H,_>, 6,5-4 (brs, 2H, -NH„) , xL o x-CDHc.) , 7,95 (s, 1H, H-8) .

1,83 < s, 3H, -CHt- > , (m, 1Η, H—3 ), 4,56

7,19-7,49 (m, 5H, ^C20^H21^N5°4^S requsre;

encontrados:

C, 56,19;

_;—· cr cr O “7 w Lz c| V-? ·—) q 7 X q

H, 4,95; N, H, 4,94; N,

L TO·/ 1 u ,

16,047.

E x e(n pio 8

2-Amina-6-iodο-9-C1 - (2,2-dimeti 1 -1 ,5-dio::ano-4,6d iona.-5-i 1 ) et-2-i 11 purina, sal de potássio

Uma mistura de 2-amino-6-iodopurina (1,3 g), 2,2-dimeti 1-1,3-dio;-:aspiroC 2.53octano-4,6-diona (0,85 g> 'e de carbonato de potássio (1,2 g) em N, N-dimeti 1 f ormamida (20 cm‘> foi agitada è temperatura ambiente durante IB horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. A espectroscopia por r.m.n. protónica sugeriu uma mistura do composto do título e

2-amino—6—iodo—7—C1-(2,2—d imeti 1 — 1,3—dioxano—4,6—diona-5-i1)et—2— —i13purina sal de potássio na relação de 2,6:1.

R.m.n. (D°-DMSO): do composto do título: ò 1,40 (s, 6H, -CH-.), 2,64 (t, 2H, H-2 ), 4,04 <t, 2H, H-l ), 6,75 (brs, 2H, -NH_Q>,

7,96 (s, 1H, H-8).

Exemplo 9

a) 2-Amino-6-C(fenaciImeti1)tio]purina

Uma mistura de tioguanina (6,36 q), brometo de fenacilo (9,95 g) e carbonato de potássio (7,60 g) em N,N-dimeti1formamida (100 cm'^-') foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura, da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a um sólido de côr creme. A recristalização a partir de metanol em ebulição (100 cm’) deu origem a 10,3 g (72,27.) do composto do título p.f. 204-205-'C.

R.m.n. (D DMSO): $ 5,10 (s, 2H, -SCH_O), 6,30 (s, 2H, -NH_),

7,65 (t, 2H, C.H^--), 7,60 (m, 1H, C.H^-), 6,05 (s, 1H, H-8), 6,20 o u u (d, 2H, C,H,_-).

CJ

Espectro de massa do composto do título ^m/p 285(m ), iSes fragmentárias principais em 253, 225, 180, 134, ÍÔ5 e 77.

b ) 9-( < 4-Acotoxi-5-acetQ;:imeti 1 but-l-i 1 )-2-amino~

6-Ç < fenaciImeti 1)tiolpurina

(ch₂)₂

CH(CH₂OCOCH₃)₂

Usando o processo anteriormente descrito 2-amino—6—E(fe nacilmetil)tiolpurina (5,71 g) e acetato de 2-aceto;:imeti 1-4-iodobut-l-ilo (6,93 g) deram origem ao composto do título 7,3 g (77,47.) p.f. 130-131° e 0,7 g (7,4½) de 7-(4-acet.o;;i-3-aceto;:ime~ ti1but-l-i1)-2-amino—6-E(fenac ilmeti1)tio3 purina.

R.m.n. (CDC1_.) do composto do título: 1,90 (m, 3H, -CHOCHO, 2,10 (s, 6H, ChUCO), 4,15 (m, 6H, -NCH_O + -OCH^O, 4,70 (bs, 4H, -NH_ + -SCH^-), 7,55 (m, 3H, C.H^-), 7,65 (s, 1H, H-B), 8,10 (d, ₂h?c_6H5-,? Espectro de massa do composto do título: ^m/e 471 (m⁺), iSes fragmentárias principais a 439, 411, 366, 294, 180, 105 e 77.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para fórmula (I) ou de um seu se. 1 a preparação de um composto com farmaceuticamente aceitável:

R^O — CH₂— CH -CH₂— 0R_b caracterizado por compreender a fórmula (II);

reacção de um composto com a (II) em que o grupo ê protegido facultativamente, Y é iodo, benziltio ou (fenaciImeti1)tio substituído facultativamente, com um composto com a fórmula (III):

ch₃co₂ch₂

HC-(CH₂)₂-Q ch₃co₂ch₂ (III) em que Q é um grupo separável, R„ e R_y são hidroximeti1o ou.

aciloximetilo protegidos, ou grupais) convertível(veis) em hidroximetilo ou aci1oximeti1o; e R^ é hidrogénio ou um grupo nele convertível; e em seguida conversão de Y em X é hidroxi por meio de hidrólise, ou em X é hidrogénio por meio de redução;

conversão de R e de R quando diferentes de hidroximetilo ou de x · y aciloximetilo, em hidroximetilo ou aci1oximetilo, facultativamente convertendo R z'R hidroximetilo em aci1oximeti1o ou vice versa, desprotegendo o grupo 2-amino quando necessário e convertendo R^, (quando diferente de hidrogénio) em hidrogénio; e formação facu.l tati vamente de um seu sal f armaceuticamen te aceitável .
2ê - Rrocesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto com a fórmula (III) tem a fórmula (Illa) ou ( 11 Ib) :

(ΙΙΙΑ) ^Rr°2^c^

R_rO₂C-C-(CH₂)₂-Q ^Rr°2C (IIIB) em □u que R e R são independentemente hidroqénio, C. , alquil ρ q - 1-6 fenilo, ou R e R em conjunto são C, , polimetileno; e R é C, .

’ p q 4-6 ^H r 1-6 alquilo ou fenilo alquilo, em que quaisquer metades fenilo são substituídas facultativamente (tal como definido para reivindicação 1) .

na
3â - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por o composto com a fórmula (III) tem a fórmula (III) ;

CH3CO₂ÇH₂

HC-(CH2)2~Q

CH₃CO₂CH₂ (III)' em que Q é tal como foi definido na reivindicação 1.
4é - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou caracterizado por Y ser iodo,
5É - Processo de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes 1 a 4 caracterizado por 0 ser halo, tosiloxi ou mesilo ;·; i .

dicaçSes 1 a 5 fórmula (A) du

Processo de acordo com qualquer uma das reivin caracterizado por se preparar um composto com <B> ϊ (A)

H₃COCO — CH₂ (CH )

I

CH — CH OCOCH₃ (B)
7â - Prrocesso de acordo com uma das reivindicaçSe anteriores caracterizado par se preparar um intermediária com fórmula (IV):

Υ em que R,, R e R^ são tal como foram definidos na reivindicação

1 .

Bê - Proceso de aeordD com as reivindicações anteriores caracterizado por se preparar:
9- ( 4-Acetoxi-3-acetoximeti1 but-1-i 1 )-2-amino-6-iodopurina,

9- ( 4-ac etoxi—3—ace tox imeti 1 but—1 — .i 1 ) — 2-amino—6- C f eni lmetil)tiol purina,

9-( 4-acetox i-3-acetox imeti1but-1-i1)-2—amino-ó-1(4-meti1fen i1)metiltiolpurina,

9- ( 4-ace tox i-3-ace tox imeti 1 but- 1-i 1 ) -2-amino-ó-C (di feri i Imeti 1 ) tio 3 purina,

2-amino~9-(etil 2,2-dicarboetoxibutanoato-4-i1)—B—C(feniImeti1)tiolpurina,

2-amino—9-(etil 2,2-dicarboetoxibutanoatcr4-i1)-6-iodopurina,

2-amino—9—C 1--(2,2-dimeti1-1,3-d ioxano-4, ó-diona-5-i 1 ) et-2-i 1 3 -óE(fenilmeti1)tio 1purina,

2~amino~ó-iodo~9-E1-(2,2-dimeti1-1,3-dioxano-4,ó-diona-5-i1)et-2 -illpurina sal de potássio, ou

9- ( (4-acetoxi~3-acetoximeti1but-l-i1)-2-amino-ó-C(fenaciImeti1)t ioJ purina.

9ã — Processo de acordo com qualquer uma das reivindi cações 1 a 5 caracterizado por se preparar um composto com fórmula (A) ou. (B), ou um seu equivalente químico óbvio.

Lisboa, 21 de Julho de 1989