SE436423B - Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivatInfo
- Publication number
- SE436423B SE436423B SE8104806A SE8104806A SE436423B SE 436423 B SE436423 B SE 436423B SE 8104806 A SE8104806 A SE 8104806A SE 8104806 A SE8104806 A SE 8104806A SE 436423 B SE436423 B SE 436423B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- pyrimidine
- produce
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VUZIMCFNRUNPRR-UHFFFAOYSA-N [1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NON=C21 VUZIMCFNRUNPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 6
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UVHLWHZLLBGVGV-UHFFFAOYSA-N n-[4-amino-6-(cyclohexylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C(NC=O)C(NC2CCCCC2)=N1 UVHLWHZLLBGVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- RZFOMFRCFQMSHJ-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-methylsulfanylpurin-6-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 RZFOMFRCFQMSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMNPZXXIUWOTKQ-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-methylsulfonylpurin-6-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)(=O)C)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 UMNPZXXIUWOTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFDRYVHKOVJJJB-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound N1=C(SC)N=C(N)C2=NSN=C21 WFDRYVHKOVJJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- HCCZHQLKTDQYBT-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-propoxypurin-6-amine Chemical compound C12=NC(OCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 HCCZHQLKTDQYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XCVKRTSGXGPIJJ-UHFFFAOYSA-N [1,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NSN=C21 XCVKRTSGXGPIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTHYWCCCVXWRCA-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4,5,6-triamine Chemical compound CSC1=NC(N)=C(N)C(N)=N1 CTHYWCCCVXWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QHDIORZOMVHNGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-nitrosopyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CSC1=NC(N)=C(N=O)C(N)=N1 QHDIORZOMVHNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHAIUNAIAHSWPG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CSC1=NC(N)=CC(N)=N1 AHAIUNAIAHSWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWNFAGYFUUDRC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-formamidomethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CNC=O)C(N)=N1 PVWNFAGYFUUDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC(N)=NC(S)=N1 QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEIDWSSNBVRERV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-methylsulfanyl-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound C12=NSN=C2N=C(SC)N=C1NC1CCCCC1 HEIDWSSNBVRERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
810lß806-8 / \ i i G1 i ê , CJ, 'Cl 7 ( , z) _ _ (a) “a Jtma :m2 ¶ NH; N / A “ü > kamlyrisk í _ > Eyafeflflg Ä G1/ 'Nq n ~ ¶ c: \ u/ N! í - <4) (k l/Rgqn; l RO-alk ¶ ' :m2 i ¶ N / katnlytísk ^ .\ ' _ ] \> hydreríng /k I > \ ' f' ao* W “ í 9 RO N . (6) i! (7) g n (I) (5) 810l|806-8 E. C. Taylor, et al., J. Org. Chem. 3_6_(21) (1971) 3211 be- skriver framställningen av 2-, 8- och 9-substituerade ade- niner (6) enligt följande reaktionsschema: :m2 THZ / no __ l rbmßmg N /kn I 'NH scega R \N \“/° R W __ ' 2 <2> (1) h IUM-Iz Steg b || u man vanan N/ ' - l *myr ß-k ,<>' R. \u n) _ N \N (3) <5) [H] Steg d “H2 I v l ---- r I J.
R \ \_N å- L- I rä 3\ v (S) 81014806 - 8 4 Reduktiv spjälkning av förening (4) (steg d) antas involvera initiell hydrogenolys av furazanringen för erhållande av mel- lanprodukten 4-acylamino-5,6-diaminopyrimidin (5), som där- efter spontant cykliserar till adenin (6).
G. D. Hartman, et al., J. Org. Chem. gå(5) (1978) 960 beskri- ver syntesen a§'en Q-klor-6-fluorbensyl)adenin (6) utnytt- jande en formylerad 7-amino(l,2,5)tiadiazolZ3,4-Q]pyrimidin- -mellanprodnkt (4) enligt följande reaktionsschema: ncazmxz R = Q' uucuzn / ' ---Ni ucozu-Aczo q /, _ N N k N \ N/ (4) Raney Ni (3) 4). 1' ä . \ * --~ ~ » n N I'ÜI'ICHO\ \N N/ CH R ' ' ' 2 J CHZR 8104806-8 De adeninderivat som framställs enligt föreliggande uppfin- ning har formeln I nedan, som även visar det kemiska nomen- klatursystem som används för numreringen.
(I) I formeln I är R en alkylgrupp med l-6 kolatomer innefattande både rakkedjiga och förgrenade alkylgrupper. Speciellt före- 'dragna alkylgrupper är sådana med 1-4 kolatomer, varvid den mest föredragna alkylgruppen är n-propyl. Andra exempel på lämpliga Cl-C6-alkylgrupper är metyl, etyl, isopropyl, n-but- yl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl och liknande.
Reaktionsschemat nedan åskådliggör förfarandet enligt uppfin- ningen för omvandling av 7-amino-5-(metyltio)(l,2,5)oxadia- zolo(3,4-d)pyrimidin (IIa, X = O) och 7-amino-5-(metyltio)- (l,2,5)tiadiazolo(3,4-b)pyrimidin (IIb, X = S) till 2-a1koxi- -9-cyklohexyladeniner med formel I. »8104806-8 6 REAKTIONSSCHEMA X = 0, S (III) - Redulïtiv ' Sfeâ 2 Eormyleríng 'J “Hz N- \ N Cyklísering. x Å / i; Steg 3 enas u u/ l (v) ® av) Steg 4 Oxidntion 2 I N \ N Utbyjzesreaktion _ I i | _ Steg 5 Å _ _ cu so N } 8104806-8 De diazoloutgångsmaterial med formel II som krävs för för- farandet enligt uppfinningen framställs enligt E. C. Tay- lor, et al., su ra. (IIa, X = 0) eller enligt det allmänna förfarande som anges av G. D. Hartman, et al., gunga. (IIb, X = S).
Steg 1 vid förfarandet enligt reaktionsschemat ovan utförs genom omsättning av diazolo(3,4-d)Pykimidin-mellanprodukten (II, X = O, S) med l - 2 molekvivalenter cyklohexylamin i ett aprotiskt inert lösningsmedel (d.v.s. ett lösningsmedel som icke reagerar med komponenterna i reaktionsblandningen under ifrågavarande reaktionsbetingelser), såsom acetonitril eller N,N-dimetylformamid. Reaktionen utförs företrädesvis vid temperaturer av 20° - l30°C. Med lösningsmedlet aceto- nitril utförs reaktionen företrädesvis vid återflödestempe- ratur, medan vid användning av N,N-dimetylformamid som lös- ningsmedel rumstemperatur föredras.
I steg 2 ger den reduktiva formyleringen av diazolo(3,4-d)py- rimidin-mellanprodukten III formylaminopyrimidin-mellanpro- dukten IV i utbyten av 88-98%. När det gäller oxadiazolo-mel- lanprodukten (III, X = O) utförs formyleringen företrädesvis genom katalytisk hydrering under utnyttjande av l0% palladium- -på-kol med myrsyra som lösningsmedel. När det gäller tiadia- zolo-mellanprodukten (III, X = S) utförs formyleringen före- trädesvis med Raney-nickel utnyttjande myrsyra som lösnings- medel.
I steg 3 utförs cykliseringen av formylaminopyrimidinen IV lätt genom upphettning med en alkalimetallbas, såsom natri- umhydroxid eller kaliumhydroxid, i vattenlösning eller en blandning av etanol-vatten.
I steg 4 utförs oxidationen av metyltiomellanprodukten V till motsvarande metylsulfon VI med ett lämpligt oxidations- medel, såsom meta-klorperbensoesyra och liknande. Omvandling- en av föreningen V till sulfonen VI äger rum via metylsulf- oxid-mellanprodukten 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metylsulfinyl)- »81048196-8 i -purin, som även ger liknande utbyten av adeninprodukterna med formel I vid omsättning med RO-alk enligt steg 5.
Slutsteget (5) vid förfarandet, där metylsulfonylgruppen utbyts, åstadkomms genom upphettning av metylsulfon-mellan: produkten VI med en alkoxid med formeln RO-alk i alkanol- lösningsmedel (exempelvis ROH), där alk är natrium eller ka- lium och R har ovan angivna betydelse.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning för framställning av adeninderivat med formel I innebär således att man l. omsätter en diazolo(3,4-d)pyrimidin med formel II (II) vari X är syre eller svavel, med l-2 ekvivalenter cyklohex- ylamin i ett inert reaktionslösningsmedel vid en temperatur av 20-l30°C för framställning av en diazolo(3,4-d)PYrimidin med formel III f a* N un) 8104806-8 vari X är syre eller svavel, 2) reduktivt formylerar föreningen III i 50-100 % myrsyra, varvid man i det fall X är syre utnyttjar katalytisk hydre- ring med pa1ladium-på-kol-katalysator eller i det fall X är svavel Raney~nickel,för framställning av den formylerade för- eningen med formel IV I (IV) l enas N 3) cykliserar föreningen IV med alkalimetallhydroxid för framställning av adeninderivatet med formel V (V) 4) oxiderar föreningen V i ett inert lösningsmedel för fram- ställning av sulfonen VI l NJ (vn S0 'I:\u', s1o#ao6-s l I g : 110 I 5) förtränger metylsulfongruppen i föreningen VI med en alkalimetallalkoxid med formeln RO-alk, vari alk är natri- um eller kalium och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, få i ett inert reaktionslösningsmedel för framställning av en 2-alkoxi-9-cyklohexyladenin med formel I.
Representativa exempel på adeniner med formel I, vilka kan framställas medelst förfarandet enligt uppfinnigen under an- vändning av lämplig RO-alk-reaktant i fråga i steg 5 är Ia. 9-cyklohexyl-2-E-propoxi-9§-adenin, lb. 9-cyklohexyl-2-etoxi-9§-adenin och lc. 9-cyklohexyl-2-n-butoxi-9§-adenin.
En föredragen utföringsform av uppfinningen avser ett för- farande för framställning av 6-amino-9-cyklohexy1-2-(n-pro- po2i)purin, vilket förfarande innebär att man i tur och ord- ning reduktivt formylerar 2-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)- oxadiazolo(3,4-d)pyrimidin i myrsyra med palladium-pâ-Rol-ka- talysator för framställning av 4-amino-6-(cyklohexylamino)-5- -(formylamino)-2-(metyltio)pyrimidin; cykliserar-4-amino-6-(cyklohexylamino)-5-(formylamino)-2-(met- yltio)pyrimidin med en alkalimetallbas i ett vattenhaltigt lösningsmedel eller ett alkanollösningsmedel för framställ- 'ning av 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metyltio)purin; oxiderar 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metyltio)purin med m-klor- perbensoesyra i ett inert lösningsmedel (exempelvis ättik- syra) för framställning av 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metylsulf- onyl)purin; och omsätter 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metylsulfonyl)purin med natrium-n-propoxid eller kalium-n-propoxid i n-propanol för förträngning av metylsulfonylgruppen och framställning av 6- 81 04806-8 ll -amino-9-cyklohexyl-2-(n-propoxi)purin.
Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utför- ingsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgra- der.
Exemgel 1 7-amino-5-(metyltio)/1,2,5/oxadiazolo/3,4-d/pyrimidin (IIa) 169,0 g (l,l9 mol) metyljodid sattes i en portion till en omrörd lösning av 146 g (l,02 mol) 4,6-diaminopyrimidin-2(lH)- tion i 1,0 liter lN natriumhydroxid. Tionutgångsmaterialet er- hölls genom omsättning av tiokarbamid och malononitril enligt Kikugawa, et al., Chem. Pharm. Bull. g§}7) (1977) l8ll-1821.
Inom ca. fem minuter efter tillsatsen erhölls en fällning.
Efter omröring över natten filtrerades reaktionsblandningen och lufttorkades, varvid man erhöll 135,1 g (Bl %) 4,6-diami- no-2-(metyltio)-pyrimidin med smältpunkten 185-1860 (omkris- talliserad ur acetonitril). 48,3 g (0,7 mol) natriumnitrit sattes i en portion till en omrörd suspension av 95,0 g (0,6 mol) 4,6-diamino-2-(metyl- tio)pyrimidin i en blandning av 950 ml vatten och 285 ml ät- tiksyra, varvid man erhöll en tjock blå uppslamning, som om- rördes under 6 timmar. Produkten tillvaratogs på ett filter och torkades över natten i ugn, varvid man erhöll 108,6 g (97 %) 4,6-diamino-2-(metyltio)-5-nitrosopyrimidin som ett 81042806- 8 12 blått fast material maa amaltpunktan 2s4-2s5°. 221,0 g (0,5 mol) blytetraacetat sattes i en portion till en omrörd suspension av 89,0 g (0,48 mol) 4,6-diamino-2-(metyl- I tio)-S-nitrosopyrimidin i 2,4 liter ättiksyra. Reaktions- i blandningen omrördes 1,5 dagar och det bildade gula fasta ' É materialet tillvaratogs genom filtrering, varvid en andra E sats isolerades genom partiell koncentrering av fíltratet för erhållande av ett totalt utbyte av 64,3 g (73 %) av 7- -amino-5-(metyltio)(l,2,5)oxadiazolo(3,4-d)pyrimidin med smältpunkten 240-2430. Kristallisation ur dimetylformamid- -vatten följt av en andra kristallisation ur acetonitril- -vatten gav gula kristaller av detta material med oföränd- Å rad smältpunkt.
Analys Ber. för CSHSNSOS: C 32,78 H 2,75 N 38,23 Funnet: C 32,57 H 2,73 N 38,06 Exemgel 2 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)oxadiazolo(3,4-d)- Qyrimidin (IIIa) N'°\ u fw i class -u/ En blandning av 52,3 g (0,29 mol) 7-amino-5-ímetyltio)(l,2,5)- oxadiazolo(3,4-d)pyrimidin och 56,5 g (0,58 mol) cyklohexyl- amin i 175 ml torr acetonitril âterloppskokades 2 timmar un- der omröring, varvid ammoniakutveckling ägde rum och en lös- 810¿s806-8 13 ning långsamt bildades. Efter kylning och filtrering av lös- ningen späddes filtratet med acetonitril för erhållande av ett gulgrönt precipitat, som tillvaratogs på ett filter och lufttorkades för erhållande av 64,0 g (86 %) 7-(cyklohexy1- amino)-5-(metyltio)(l,2,5)oxadiazolo(3,4-d)'pyrimidin med smältpunkten 129-l30°. Kristallisation ur acetonitril-vatten gav analytiskt rent material med oförändrad smältpunkt. gnalïs Ber. för C1lH15N5OS: C 49,80 H 5,70 N 26,40 Funnet: C 49,80 H 5,65 N 26,21 Exempel 3 4,5,6-triamino-2-(metyltio)pyrimidin I *\ cu s*'l“~ " NH 3 78,3 g (O,45 mol) natriumhydrosulfit (natriumditionit) sattes i en portion till en omrörd suspension av 27,8 g (O,l5 mol) 4,6-diamino-2-(metyltio)-5-nitrosopyrimidin i 300 ml lN nat- riumhydroxid. Inom 15-20 minuter ökade blandningens tempera- tur till 60° under samtidig skumning. Blandningen omrördes under 16 timmar, olösligt material tillvaratogs och tvätta- des väl med vatten, lufttorkades och kristalliserades ur aceto- nitril för erhållande av 19,73 g (76,8 %) 4,5,6-triamino-2- -(metyltio)pyrimidin som gula kristaller med smältpunkten 180-1s2°. 78104806-8 14 Egemgel 4 7-amino-5-(metyltio)(l,2,5)tiadiazolo(3,4-dlpyrimldin (IIb) n .Ü N 7 /JL§ I' cgas N - NH2 En blandning av 5,14 g (0,03 mol) 4,5,6-tríamino-2-(metyl- tio)pyrimidin och 32,12 g (0,27 mol) tionylklorid återlopps- kokades 18 timmar under omröring. överskottet tionylklorid avlägsnades under reducerat tryck, 40 ml vatten sattes till återstoden och suspensionsblandningen inställdes på pH 8 med en mättad natriumbikarbonatlösning. Olösligt material tillva- ratogs, tvättades med vatten och lufttorkades för erhållande av 4,7 g (78,3 %) 7-amino-5-(metyltio)(l,2,5)tiadiazolo(3,4d)- pyrimiain med smältppnkten 197-199°.
Analys Ber. för CSHSNSSZ: C 30,15 H 2,53 N 35,15 Funnet: C 29,82 H 2,40 N 35,01 Exemgel 5 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)tiadiazolo(3,4-d)- -Eyrimidin (IIIb) f* 8104806-8 15 En blandning av 16,9 g (0,085 mol) 7-amin0-5~(metylti0)- (1,2,5)tiadiazolo(3,4-d)pyrimidin och 34,0 g (0,34 mol) cyklohexylamin omrördes och upphettades vid 105-ll0° under 20 timmar. Till den kylda reaktionsblandningen sattes 50 ml vatten och 50 ml hexan. Olösligt material tillvaratogs och kristalliserades ur hexan för erhållande av ett material med två fläckar vid tunnskiktskromatografering (silikagel, CHCl3-EtOH, 9:1). Materialet renades genom kolonnkromato- grafering under utnyttjande av 180 g silikagel med kloroform som elueringsmedel. Samtliga fraktioner uppvisande en enda komponent vid tunnskiktskromatografering (högre Rf-värde) kombinerades och koncentrerades i vakuum för erhållande av ett fast material, som triturerades med hexan, varvid man er- höll 9,75 g (41 %) 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)- tiaaiazolo(sfizanpyrimiain med smältpunkten 134-136°.
Analys Ber. för CllHl5N5S2: C 46,96 H 5,38 N 24,89 Funnet: C 46,98 H 5,46 N 24,90 Exemgel 6 4-amino-6-(cyklohexylamino)-5-(formylamino)-2-(metyltio)- Qyrimidin (IV) Metod A. - 54,0 g (0,20 mol) 2-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)- (l,2,5)oxadiazolo(3,4-d)pyrimidin hydrerades i 350 ml 90%-ig myrsyra under användning av 5,0 g 10% palladium-på-kol som katalysator. Efter fullbordad reduktion (ca. 2,5 timar) till- va» 8104806-8 16 varatogs katalysatorn på ett filter under utnyttjande av diatomacêjord och filtratet koncentrerades i vakuum för er- hållande av en viskös olja. Vatten sattes till den reste- rande oljan och blandningen alkaliserades med koncentrerad ammoniak eller en lösning av 50%-ig natriumhydroxid. Det er- hållna vita fasta materialet filtrerades och lufttorkades, varvid man erhöll 50,2 g (88 %) 4-amino-6-(cyklohexylamino)- -5-(formylamino)-2-(metyltio)pyrimidin. Kristallisation ur É kloroform-hexan gav analytiskt rent_material som vita kris- taller med smältpunkten 200-20l°.
Analys Ber. för Cl2Hl9N50S-l/4H20: C 50,42 H 6,87 N 24,68 Funnet: C 50,61 H 6,80 N 24,68 NMR: 8,09 ppm, s, lH och 8,60, s, IH; NH-CHO; 5,86, m, 3H; NH, NH6.
Metod B. - nyrsyrà (90 a, 100 m1) sattes till en blandning av 3,82 g (0,0l4 mol) 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)- tiadiazolo(3,4-d)pyrimidin och 15,28 g Raney-nickel. Då reak- tionen var fullbordad, vilket kunde följas genom försvinnan- det av utgångsmaterialet enligt tunnskiktskromatografering (CHCl3-ÉtOH, 9:1), tillsattes diatomacêjord och blandningen filtrerades. Koncentrering av filtratet i vakuum gav en åter- stod, som omrördes med 50 ml etanol och filtrerades. Koncen- trering av filtratet i vakuu gav 4,46 g (98 %) 4-amino-6-_ -(cyklohexylamino)-5-(formylamino)-2-(metyltio)pyrimidin (IV)i form av formiatsaltet som en tjock olja, som kunde an- vändas i exempel 7 utan ytterligare rening. 8104806-8 17 Exemgel 7 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metyltio)purin (V) En lösning av 25,0 g (0,088 mol) 4-amino-6-(cyklohexylamino)- -5-(formylamino)-2-(metyltio)pyrimidin eller en molekvivalent av formiatsaltet därav i 125 ml etanol och 500 ml lN natrium- hydroxid återloppskokades 4 timmar, kyldes i isbad och fil- _ trerades därefter, varvid man erhöll 14,1 g (61 %) av ett gult material. Kristallisation ur etanol gav 6-amino-9-cyklohexyl- -2-(metyltio)purin som gråvita kristaller med smältpunkten 222-z24°.
Analys Ber. för Cl2Hl7N5S: C 54,73 H 6,51 N 26,59 Funnet: C 54,62 H 6,72 N 26,63 Exemgel 8 6-amino-9-cyklohexy1-2-(metylsulfonyl)purin (VI) "Hz “\~ l,J cuasoz N N 810læ806-8 18 En lösning av 430 g (2,0 mol) av ca. 80 % ren m-klorperben- soesyra i 540 ml etanol sattes droppvis under l timme till en lösning av 250 g (0,95 mol) 6-amino-9-cyklohexyl-2-(met- yltio)purin i 1,2 liter ättiksyra under det att.reaktions- temperaturen hölls vid 35-400. Efter tillsatsen omrördes re- aktionsblandningen 0,5 timmar, blandades med 6 liter vatten under snabb omröring och filtrerades därefter. Filterkakan tvättades först med vatten och suspenderades därefter i~5 liter vatten. Koncentrerad kaliumhydroxid sattes till den er- hållna suspensionen under kraftig omröring till dess bland- ningen var kraftigt basisk. Det suspenderade materialet till- varatogs därefter, tvättades med vatten och lufttorkades, varvid man erhöll 248 g (88,6 %) 6-amino-9-cyklohexyl-2-(met- ylsulfonyl)purin med smältpunkten 272-2740.
Exemgel 9 6-amino-9-cyk1ohexyl-2-(n-propoxi)purin (Ia) 2 u \ I Ik I' 'g-c3u7-o N / \>_= / L ,f _ 61 g (0,207 mol) 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metylsulfonyl)purin sattes i en portion till 0,414 mol natrium-n-propoxid i 800 ml n-propanol. Blandningen återloppskokades 6 timmar och kon- centrerades därefter under reducerat tryck. Omröring av det resterande oljiga materialet med vatten gav ett fast materi- al, som tillvaratogs och kristalliserades ur acetonitril-vat- ten, varvid man erhöll 53 g (93 %) 6-amino-9-cyklohexyl-2- -(n-propoxi)purin med smältpunkten 146-l48°.
Claims (5)
1. Förfarande för framställning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9H- -adeninderivat med formel I (I) vari R är alkyl med 1-6 Éoïatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i tur och ordning 1) omsätter en diazolo(3,4-d)pyrimidin med formel II FT (n) . vari X är syre eller svavel, med 1-2 ekvivalenter cyklohexyl- amin i ett inert reaktionslösningsmedel vid en temperatur av 20-l30°C för framställning av en diazolo(3,4-d)pyrimidin med formel III f-fi N :I j' (m) .vari X är syre eller svavel, a1o4eoe-s 20 2) reduktivt formylerar föreningen III i 50-100 % myrsyra, varvid man i det fall X är syre utnyttjar katalytisk hydre- ring med pa1ladium-på-kol-katalysator eller i det fall X är svavel, Raney-nickel för framställning av den formylerade föreningen med formel IV (Iv) 3) cykliserar föreningen IV med alkalimetallhydroxid för framställning av adeninderivatet med formel V “Hz k I J (v) ma! N de i 4) oxiderar föreningen V i ett inert lösningsmedel för fram- .__ .p-.f ställning av sulfonen VI N \\-__. l NJ. N . 810l|806-8 21 5) förtränger metylsulfongruppen i föreningen VI med en al- kalimetallalkoxid med formeln RO-alk, vari alk är natrium eller kalium och R är en alkylgrupp med l-6 kolatomer, i ett inert reaktionslösningsmedel för framställning av en 2-al- koxi-9-cyklohexyladenin med formel I.
2. » Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den i steg 1 använda föreningen med formel II är 7-ami- no-5-(metyltio)(1,2,5)oxadiazolo(3,4-d)pyrimidin och att den i steg 5 använda oxiden är natrium~n-propoxid, varvid man erhåller 6-amino-9-cyklohexyl-2-(n-propoxi)purin.
3. Förfarande enligt krav l för framställning av 6-amino-9- -cyklohexyl-2-(n-propoxi)purin} k ä n n e t e c k n a t där- av, att man i tur och ordning reduktivt formylerar diazolo(3,4-d)pyrimidin med formel IIIa (IIIa) i 85-98 % myrsyra med en palladium-på-kol-katalysator för framställning av den formylerade föreningen med formel IV, “Hz \ I / i cuss/ N mæ-< s > Ncuo (lv) cykliserar föreningen IV genom upphettning med en vattenlös- ning av natriumhydroxid för framställning av adeninderivatet 8104806-8 22 med formel V, .n>'.'__'¿ _ f) " (."'>~f”f\f_ (V) oxiderar föreningen V med meta-klorperbensoesyra i ättiksyra för framställning av sulfonen med formel VI, (VI) förtränger metylsulfongruppen i föreningen VI med natrium-n- f* -propoxid i n-propanol för framställning av 6-amino-9-cyklo- hexyl-2-(n-propoxi)purin. a1o4aos-se SAMMANDRAG Uppfinningen avser ett nytt förfarande för framställning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9H-adeninderivat med formeln (I) vari R är alkyl med 1-6 kolatomer. Förfarandet utmärks av att man i tur och ordning 1) omsätter 7-amino-5-(metyltio)(l,2Q5)oxadiazo1o(3;4-d)pyri- midin eller 7-amino-5-(metyltio)(l,2,5)tiadiazolo(3,4-d)pyri- midin med 1-2 ekvivalenter cyklohexylamin i ett inert reaktions- lösningsmedel vid en temperatur av 20-l30°C för framställning av 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)oxadiazolo(3,4-d)- pyrimidin resp. 7-(cyklohexylamino)-5-(metyltio)(l,2,5)tiadia- 2010 (3 , 4-d) pyrimiain , ' 2) reduktivt formylerar de erhållna föreningarna i 50-100% myr- syra, varvid man för oxadiazoloföreningen utnyttjar katalytisk hydrering med palladium-på-kol-katalysator och för tiadiazolo- föreningen utnyttjar Raney-nickel för framställning av 4-amino- 6-(cyklohexylamino)-5-(formylamino)-2-(metyltio)pyrimidin, 3) cykliserar sistnämnda förening med alkalimetallhydroxid för framställning av 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metyltio)purin,
4. ) oxiderar sistnämnda förening i ett inert lösningsmedel för framställning av 6-amino-9-cyklohexyl-2-(metylsulfonyl)purin och
5. ) förtränger metylsulfongruppen i sistnämnda förening med en alkalimetallalkoxid med formeln RO-alk, vari alk är natrium eller kalium och R är en alkylgrupp med l-6 kolatomer, i ett inert reaktionslösningsmedel för framställning av en 2-alkoxi- 9-cyklohexyladenin med formeln I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8104806A SE436423B (sv) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8104806A SE436423B (sv) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8104806L SE8104806L (sv) | 1983-02-13 |
| SE436423B true SE436423B (sv) | 1984-12-10 |
Family
ID=20344358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8104806A SE436423B (sv) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SE (1) | SE436423B (sv) |
-
1981
- 1981-08-12 SE SE8104806A patent/SE436423B/sv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8104806L (sv) | 1983-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2090566C1 (ru) | Способ получения 9-замещенных производных гуанина | |
| TWI383987B (zh) | 製備５-胺基-３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮之新穎方法 | |
| WO2010125414A1 (en) | Process for the preparation of [4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-thiazolo-2-yl]-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-ethyl]-amine | |
| EP1551839B1 (en) | Process for preparing 9-¬4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl -2-aminopurine | |
| EP0041359B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4286093A (en) | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process | |
| Tominaga et al. | A new synthesis of imidazo [1, 2‐a] pyridine and imidazo [2, 1‐a] isoquinoline derivatives | |
| SE436423B (sv) | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat | |
| SE430891B (sv) | Foreningen 4-amino-6-(cyklohexylamino)-5-(formylamino)-2-(metyltio)-pyrimidin som mellanprodukt vid framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat | |
| CA1172252A (en) | 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9h-adenine process | |
| Gaafar et al. | Chemical synthesis of some novel 6-aminouracil-2-thiones and their glycoside analogues | |
| FI67383B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat | |
| CA1171081A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| Monge et al. | Synthesis of pyrido [2, 3‐d] pyrimidin‐4‐one derivatives | |
| CA2148193A1 (en) | Process for preparing 2-amino-6-chloropurine and 2-acylamino-6-chloropurines | |
| Dorokhov et al. | Diacetylketene N, S-acetals in synthesis of new functionalized 2 (1H)-pyrimidinethiones | |
| JP3602796B2 (ja) | チオバルビツール酸誘導体の製法 | |
| Nagamatsu et al. | Facile and general synthesis of 8-substituted 2-methylthiopurin-6-ones | |
| Bakavoli et al. | Synthesis and Heterocyclization of 5-Amino-4-cyano-1, 3-oxazoles | |
| NL8103862A (nl) | 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9h-adenine werkwijze. | |
| US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| CH649086A5 (en) | Process for the preparation of 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine derivatives | |
| SU1014830A1 (ru) | Мезоионные тиазоло (3,4:1,2) пиримидо (6,5- @ ) пиримидины и способ их получени | |
| EP0188225A1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein |