JP4657164B2 - 経口薬剤移送組成物およびその方法 - Google Patents
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Description
(B)少なくとも1つのキャリアとを含有する組成物であって、該キャリアが、 (a)(i)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化アルデヒド、 (ii)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化ケトン、 (iii)ペプチドの少なくとも1つのアシル化アルデヒド、 (iv)ペプチドの少なくとも1つのアシル化ケトン、または、 (v)(a)(i)、(a)(ii)、(a)(iii)、および(a)(iv)の種々の組み合わせ;
(b)(i)カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 (ii)2−カルボキシ−3−フェニルプロピオニル−ロイシン、 (iii)2−ベンジルコハク酸、または、 (iv)アクチノニン、または、 (v)式: Ar−Y−(R1)n−OH (式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり;
Yは、−CO−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−CO−であり;
ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
nは、1から5である)で表わされる化合物;
(vi)(b)(i)、(b)(ii)、(b)(iii)、(b)(iv)、および(b)(v)の種々の組み合わせ;または、 (c)(a)と(b)の組み合わせを含有する、組成物である。
該方法は、簡便に実施され、商業的製品用にスケールアップことができる。
ここで使用するアミノ酸とは、天然または合成アミノ酸を含有する、少なくとも1つのフリーのアミン基を有する種々のカルボン酸である。好ましいアミノ酸としては、α−アミノ酸、より好ましくは天然α−アミノ酸であり、非α−アミノ酸も同様に有用である。
ペプチドとは、ペプチド結合により結合した2以上のアミノ酸を含有することを意味する。ペプチドは、2つのアミノ酸を含有するジペプチドから数百のアミノ酸を含有するするポリペプチドで、種々の長さのものであってもよい。文献(Chambers Biological Dictionary,editor Peter M.B.Walker,Cambridge,England:Chambers Cambridge,1989,page215)参照のこと。本発明において最も有用なペプチド類は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドがあげられる。好ましいペプチドは、ジペプチド、トリペプチドである。ペプチドは、ホモ−またはヘテロ−ペプチドであってもよく、天然アミノ酸、合成アミノ酸、またはこれらの組み合わせであってもよい。
(式中、R2は、式:−R3−CO−で表わされ、ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)
、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
任意に、R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、またはこれらの組み合わせにより、置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルである)。
フェニルまたはナフチル基は、任意に置換されてもよい。適当な置換基は、C1からC6アルキル、C1からC6アルケニル、C1からC6アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、またはCO2R6であり、式中、R6は、水素原子、C1からC6アルキル、C1からC6アルケニルであるが、これらに限定されるわけではない。
アミノ酸およびペプチドは、少なくとも1つのフリーのアミン基を、該少なくとも1つのフリーのアミン基と反応するアシル化剤またはスルホン化剤で、アシル化またはスルホン化することにより、修飾される。アミノ酸およびペプチドを修飾するのに適当な薬剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
(式中、R7は、好ましくはC1からC20の、アルキルまたはアルケニル、または、C6からC20の芳香族である)。
R7基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。好ましい置換基は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、CO2R8であり、ここでR8は、水素原子、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニルである。
好ましくは、R7は、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはナフチルである。より好ましくは、R7は、フェニル、またはアセチルである。Xは、脱離基である。基体分子が開裂する反応においては、その一部(炭素を含有しない部分)は、通常、脱離基と呼ばれる。文献(Advanced Organic Chemistry,2d edition,Jerry March,New York:McGraw−Hill Book(1977),page187)参照。典型的な脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
修飾酸化合物は、式: Ar−Y−(R1)n−OH (式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり;
Yは、−CO−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−CO−であり;
ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルである)で表わされる化合物である。
アミノ修飾剤は、撹拌しながらアミノ酸溶液に添加される。該混合物の温度は、約5℃から約70℃までのあいだの温度、好ましくは約10℃から約40℃までの間の温度で、約1時間から約4時間までの間、保持される。アミノ酸の量に対して使用されるアミノ修飾剤の量は、アミノ酸における全フリーのNH2のモルに基づくものである。一般的には、アミノ修飾剤は、アミノ酸における全NH2基のモル当量あたり、約0.5から約2.5モル当量までのあいだの量、好ましくは約0.75から約1.25モル当量までの間の量で使用される。
特に、生物学的活性剤としては、カルシトニンが挙げられ、キャリアとしては、アセチル=フェニルアラニン=アルデヒド、カルボメトキシ=フェニルアラニルロイシンおよびアセチル−Phe−Leu−Leu−アルデヒドが挙げられる。
約40℃の温度に保持された修飾アミノ酸溶液は、約0.05から約2Nまでの、好ましくは約1.7Nの酸濃度の酸水溶液(約40℃)と、1:1(V/V)で混合する。得られた混合物はさらに、40℃で、微球体形成に有効な期間、インキュベートされ、微球体の形成は、光顕微鏡で観察される。本発明を実施するにあたり、好ましい添加の順序は、修飾アミノ酸溶液を酸水溶液に添加することである。
ターゲットゾーンは、使用される薬剤に依存して種々変えることが可能である。
該添加剤の存在によって、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進される場合がある。
安定化添加剤は、約0.1から5%(W/V)までの間、好ましくは約0.5%(W/V)の濃度で使用可能である。適当な安定化添加剤としては、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
しかしながら、驚くべきことに、ある生物学的活性剤、たとえばカルシトニンでは、現在開示されたキャリアを使用すると、極度に効率的な移送が行われる。したがって、同じ血液レベルで治療効果を達成しながら、従来の投与単位製剤または移送システムにおいて使用されるものよりも少ない量の生物学的活性剤を投与することが可能である。
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるわけではない。
N−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=アルデヒドの調製
フェニルアラニン=メチル=エステル(1g、0.0046モル)を、5mLのピリジンに溶解した。塩化シクロヘキサノイル(0.62mL)を添加し、該混合物を2時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷入の塩酸(1N)に注いだ。該混合物を2回トルエンで抽出した。得られたトルエン抽出物を真空濃縮したところ、1.1gのN−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=メチル=エステルが得られた。
N−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=メチル=エステル(0.5g)を、エチレングリコールジメルエーテル(20mL)に溶解した。該溶液を−70℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.5M溶液を2.04mL)を添加した。得られた反応混合物を−70℃で2時間撹拌した。反応は、2N塩酸を滴下することにより終了させた。該混合物を冷却した酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、白色固体が得られた。
IR(KBr):3300,3050,2900,2850,2800,1700,1600,1500cm-1。質量分析:M+1 m/e 261。
N−アセチルフェニルアラニン=アルデヒドの調製
N−アセチルフェニルアラニン=メチル=エステル(4.2g、19モル)を、エチレングリコールジメチルエーテルに溶解した。該溶液を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(25.3mLの1.5Mトルエン溶液、39モル)を添加した。得られた反応混合物を−70℃で2時間撹拌した。反応は、2Nの塩酸を添加することによって終了させた。該混合物を、冷却した酢酸エチルで4回、およびトルエンで4回抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、白い固体が2.7g得られた。NMRから、文献(Biochemistry,1979,18,921−926)に記載の化合物と良い一致を示した。
3−アセトアミド−4−(p−ヒドロキシ)フェニル−2−ブタノン(N−アセチルチロシノン)の調製
チロシン(28.9g、16モル)、無水酢酸(97.9g、96モル)、およびピリジン(35g、16モル)の混合物を、100℃で1時間加熱した。
反応混合物を真空濃縮したところ、黄色のオイルが得られた。得られたオイルを減圧濃縮したところ、29.9gのオイルが得られた。
3−アセトアミド−7−アミノ−2−ブタノン(N−アセチルリジノン)の調製
実施例3の方法にしたがって、リジンをN−アセチルリジノンに変換した。
3−アセトアミド−5−メチル−2−ブタノン(N−アセチルロイシノン)の調製
実施例3の方法にしたがって、ロイシンをN−アセチルロイシノンに変換した。
4−(4−アミノフェニル)酪酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
4−(4−アミノフェニル)酪酸(20g、11モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、110mLに溶解した。室温で約5分撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(14.2mL、0.11モル)を15分間かけてアミノ酸溶液に滴下した。
室温で約3時間撹拌後、該混合物を塩酸を添加することによってpH2まで酸性化した。これを、ろ過すると明茶色の沈殿物が得られた。該沈殿物を温水で洗浄して、乾燥した。4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸の収率は、24.3g(69%)であった。融点は123−25℃であった。
必要ならば、修飾アミノ酸は再結晶および/またはクロマトグラフィーで精製してもよい。
4−アミノ安息香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
実施例6の方法にしたがって、4−アミノ安息香酸を4−(フェニルスルホンアミド)安息香酸に変換した。
4−アミノフェニル酢酸、4−アミノ馬尿酸、および4−アミノメチル安息香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
実施例6の方法にしたがって、4−アミノフェニル酢酸、4−アミノ馬尿酸、および4−アミノメチル安息香酸を、それぞれ4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸、4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸、および4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸に変換した。
アミノ酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
化学修飾する前に、16のアミノ酸の混合物を調製した。該混合物の成分を表1に示す。65gのアミノ酸混合物([−NH2]基の全濃度=0.61モル)を、室温で1N水酸化ナトリウム溶液、760mL(0.7625当量)に溶解した。20分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(78ml、1当量)を20分間かけて添加した。反応混合物をついで2.5時間、加熱することなしに撹拌した。
沈殿がおきるので、pH9.3になるまでNaOH(2N)溶液をさらに添加した。該反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物を希塩酸(38%、1:4)を用いて酸性化すると、クリーム色の沈殿が生じた。得られた沈殿をデカンテーションによって単離し、水酸化ナトリウム(2N)溶液に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。
5つのアミノ酸混合物の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
アミノ酸混合物(表2参照)、86.1g(NH2、0.85モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、643mL(1.5当量)に溶解した。室温で30分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(108mL、0.86当量)を15分間かけて該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物をついで室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物のpH(pH5)を、NaOH(2N)溶液によってpH9に調節した。該反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物びpHを希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.5にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。上澄みをすてて、得られた黄色の沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗浄後、水酸化ナトリウム(2N)に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。粗修飾アミノ酸の収率は、137.9gであった。
5つのアミノ酸混合物の塩化ベンゾイルを用いた修飾
アミノ酸混合物(実施例10における表2参照)、86g(NH2、0.85モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、637mL(1.5当量)に溶解した。室温で10分間撹拌後、塩化ベンゾイル(99mL、0.85モル)を10分間かけて該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物のpH(pH12)を、希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.5にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。1時間放置した後、得られた沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗浄後、水酸化ナトリウム(2N)に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、白色の固体として修飾が得られた。(220.5g)。
L−バリンの塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
L−バリン(50g、0.43モル)を、2N水酸化ナトリウム溶液、376mL(0.75当量)に、室温で10分間撹拌することにより溶解した。塩化ベンゼンスルホニル(68.7mL、0.38モル、1.25当量)を20分間かけて該アミノ酸溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、沈殿が生じた。沈殿を、さらなる2N水酸化ナトリウム水溶液、200mLを添加することによって溶解した。さらに30分間撹拌後、希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.6になるまで添加した。形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じ、デカンテーションによって回収した。該沈殿物を、水酸化ナトリウム(2N)に溶解し、次いで真空濃縮したところ、白色の固体が得られた。粗修飾アミノ酸の収率=84.6g、77%。
フェニルアラニン=メチル=エステルの塩化ヒップリルを用いた修飾
L−フェニルアラニン=メチル=エステル、塩酸塩(15g、0.084モル)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)に溶解し、これにピリジン(30mL)を添加した。塩化ヒップリル(16.6g、0.084モル、100mLのDMF中)を直ちに2回にわけてアミノ酸エステル溶液に添加した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該反応混合物を次いで真空減圧して、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。該溶液を、メチルエステルをフリーのカルボキシル基に加水分解するために、70℃で3時間加熱した。該溶液を、希塩酸(3:1、H2O:HCl)を用いてpH2.25になるまで酸性化した。ゴム状の沈殿物が形成され、回収した後、1N水酸化ナトリウムに溶解した。該溶液を真空濃縮したところ、粗修飾アミノ酸生成物が18.6g得られた(収率:18.6g)。
アセトニトリルから再結晶したところ、精製修飾フェニルアラニン(12g)が白色粉末として得られた。融点:223−225℃。
投与溶液の調製
試験管において、568mgのアセチル=フェニルアラニン=アルデヒド、132mgのカルボメトキシ=フェニルアラニルロイシン、および100mgのアセチル−Phe−Leu−Leu−Arg=アルデヒドを、2.9mlの15%エタノール中に添加した。該溶液を撹拌し、水酸化ナトリウム(1.0N)を添加してpHを7.2まで上げた。水を添加することによって、全容量を4.0mLとした。該サンプルは、200mg/mLのキャリア濃度を有する。カルシトニン(6μg)を該溶液に添加した。全カルシトニン濃度は、1.5μg/mLであった。
類似の方法にしたがって、668mgのアセチル=フェニルアラニン=アルデヒドおよび132mgのカルボメトキシ=フェニルアラニルロイシンをキャリア組成物として有する第2溶液と、キャリアであるアセチル=フェニルアラニン=アルデヒドを有する第3溶液を調製した。各溶液は、1.5μg/mLのカルシトニン濃度を有した。
修飾アミノ酸/鮭カルシトニン組成物の調製
(a)カプセル化された鮭カルシトニンを含有する修飾アミノ酸微球体の調製 実施例9にしたがって調製された修飾アミノ酸混合物を、蒸留水(pH7.2)に、40℃で、100mg/mlの濃度で溶解した。該溶液を次いで、0.2ミクロンフィルターでろ過し、温度を40℃に保持した。鮭カルシトニン(サンドズ コーポレーション、バジル、スイス)を、クエン酸(1.7N)水溶液およびゼラチン(5%)に、濃度150mg/mlで溶解した。該溶液を次いで40℃に加熱した。上記2つの加熱溶液を次いで1:1(v/v)で混合した。得られた微球体懸濁液をガラスウールでろ過し、1000gで50分間遠心分離した。得られたペレットを、0.85Nクエン酸を用いて再懸濁し、オリジナル容量の1/5から1/7の容量にした。再懸濁ペレットの鮭カルシトニン濃度は、HPLCによって定められた。さらなる微球体を、上記方法にしたがって、鮭カルシトニンなしで調製した。該”空の微球体”は、カプセル化した鮭カルシトニン微球体調製物を動物テスト用の最終投与懸濁液に希釈するのに使用された。
(b)溶解性修飾アミノ酸キャリア/鮭カルシトニンシステムの調製 鮭カルシトニンを含有する溶解性アミノ酸投与製剤を、修飾アミノ酸材料を蒸留水(pH8)中に適当な濃度に溶解することによって調製した。該溶液を40℃まで加熱し、次いで0.2ミクロンフィルターでろ過した。鮭カルシトニンもまた、蒸留水に溶解し、次いで、修飾アミノ酸溶液に、経口投与する前に添加した。
ラットにおけるインビボ実験
断食した6匹のラットを麻酔し、経口胃管投与によって、実施例15にしたがって調製されたカルシトニン/キャリア製剤の1つを投与した。各サンプルのカルシトニン濃度は、1.5μg/mlであった。各ラットは、2mL/kgずつ投与された。血液サンプルを尾の動脈から連続的に収集した。血清カルシウムは、ディマンドTM・カルシウム・キット(シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ミッソーリ、米国から入手可能)を用いたテストによって定めた。テストの結果を図1に示す。
400mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニン、400mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒド、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図2に示す。
350mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHおよび3μg/kgのカルシトニン、400mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHおよび10μg/kgのカルシトニンを有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図3に示す。
プロピレングリコールにおける50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHと3μg/kgのカルシトニン、284mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと66mg/kgのアセチル−Leu−Leu−Arg=アルデヒド;水性エタノールにおける50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHと3μg/kgのカルシトニン、284mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと66mg/kgのアセチル−Leu−Leu−Arg=アルデヒド;と3μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図4に示す。
プロピレングリコールにおける1.5μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;水性エタノールにおける1.5、μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと200mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;1.5μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを断食したラットに十二指腸内注射することにより投与した。テストの結果を図5に示す。
水性エタノールにおける10μg/kgのカルシトニンと600mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド;10μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、200g/kgのN−アセチルリジノン、200mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒドを有するサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図6に示す。
水性エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびオリーブ油における、3μg/kgのカルシトニンと200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。さらに、DMSOにおける、3μg/kgのカルシトニンのみのサンプルも調製した。該サンプルを断食したラットに十二指腸内注射することにより投与した。テストの結果を図7に示す。
水性エタノールにおける3μg/kgのカルシトニンと400mg/kgのシクロヘキサノイル−Phe=アルデヒドを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図8に示す。
実施例16に記載したように、カプセル化したカルシトニンおよび溶解性修飾アミノ酸キャリア/カルシトニンシステムを含有する修飾アミノ酸微球体のインビボ評価が、ラットにおいて行われた。ラットは、経口投与製剤を胃管投与され、血液サンプルが、血清カルシウム濃度決定のために、種々の時間に採取された。
9匹のラットが以下の3グループに分けられた。
1.カルシトニン微球体:10ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹);
2.カルシトニン微球体:30ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹);および
3.溶解性修飾アミノ酸/カルシトニンシステム:30ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹)。該ラットは溶解性システム投与の前に、炭酸水素ナトリウム水溶液、0.7meqが予め投与された。
ラットの経口胃管投与が行われる。カルシトニン微球体は、投与直前に調製され、グループ1およびグループ2のラットが各々、微球体懸濁液を適量摂取する。グループ3のラットは、カプセル化していないカルシトニン/修飾アミノ酸システムを摂取する。血液を約0.5ml、各ラットから、投与直前(0時間)、投与後1時間、2時間、および3時間、採取する。血液サンプルからの血清が−20℃で保存される。
グループ1〜3のラットから採取された血清のカルシウムレベルを、常法にしたがって分析する。ラットにおける実験結果から、カルシトニンを、基準レベルと比較して、修飾アミノ酸微球体のカプセル、または修飾アミノ酸の混合物のいずれかで経口投与した場合、薬学活性が非常に上昇すること(すなわち、血清カルシウムレベルが減少すること)が例証された。図9に示すように、鮭カルシトニンを含有する溶解性修飾アミノ酸溶液によって、経口投与後の基準レベルと比較すると、薬学活性を上昇すること(すなわち、血清カルシウムレベルが減少すること)が例証される。
10μg/kgのカルシトニン、33ng/kgのアクチノニンと366mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド;10μg/kgのカルシトニン、33mg/kgのカルボキシ−Phe−Leu−OH、366mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドを有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図10に示す。
3μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図11に示す。
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの3−(フェニルスルホンアミド)安息香酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図12に示す。
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)安息香酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。
テストの結果を図13に示す。
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図14に示す。
緩衝液中の800mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図15に示す。
緩衝液中の400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。
該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図16に示す。
緩衝液中の800mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図17に示す。
緩衝液中の600mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図18に示す。
ラットにおける成長ホルモン製剤のインビボ評価 本発明のキャリアと成長ホルモンを含有するサンプルが調製された。動物に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、成長ホルモンのエリーザ分析を用いて評価された。
1000mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1mg/kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように下垂体を切除された(hypophysectomized)ラットに与えた。テストの結果を図19に示す。
500mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1mg/kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。比較として、キャリアなしの成長ホルモンのサンプルをラットに投与した。該サンプルを実施例14に記載したように下垂体を切除された(hypophysectomized)ラットに与えた。テストの結果を図20に示す。
500mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および6mg/kgの成長ホルモンを有する2つのサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように通常のラットに与えた。テストの結果を図21に示す。
実施例37
本発明のキャリアとジナトリウム=クロモグリコラートを含有するサンプルが調製された。サンプルは、0.85Nクエン酸および0.5%アカシア中における、200mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および50mg/kgのジナトリウム=クロモグリカートを含有した。動物に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、文献(A.Yoshimi,in Pharmcobio−Dyn.,15,pages681−686,(1992))記載の方法を用いて評価された。テストの結果を図22に示した。
本発明の種々の変換は、上記記載から当業者には明らかであろう。たとえば、アミド結合以外の結合、たとえばエステルまたは無水結合によって形成されたポリ(アミノ酸)は、本発明によるキャリアとして使用するのに、誘導体化および修飾可能である。これら全ての変換は、添付の請求の範囲内のものである。
Claims (13)
- (A)少なくとも1つの生物学的活性剤と;
(B)式:
Ar−Y−(R1)n−OH
[式中、Arは、置換または無置換フェニルであり;
Yは、−C(=O)−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−C(=O)−であり;
ここで、R3は、フェニル、(C1からC10アルキル)フェニル、またはフェニル(C1からC10アルキル)であり;
R3は、任意に、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール、または、これらの組み合わせにより置換され;
R5は、水素、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素、窒素、イオウ、またはこれらの組みあわせが介在していてもよく;
R4は、水素であり;
nは、1から5である]を有する化合物
を含有する経口組成物。 - 前記生物学的活性剤が、製薬的又は治療用薬剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、ペプチド、多糖、ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺虫剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−I、インターロイキン−II、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティック(naturetic)因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウムクロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インスリン、成長ホルモン、ヘパリン、カルシトニン、ナトリウムクロモリンを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、カルシトニンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、成長ホルモンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、インターフェロンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、ナトリウムクロモリンである、請求項3に記載の組成物。
- (A)請求項1に記載の組成物;および
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)潤滑剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投与ビヒクル、または
(h)これらのあらゆる組み合わせ
を含有する、投与単位。 - 錠剤、カプセル、または液剤を含む、請求項10に記載の投与単位。
- 生物学的活性剤を含む経口組成物の製造における、式:
Ar−Y−(R1)n−OH
[式中、Arは、置換または無置換フェニルであり;
Yは、−C(=O)−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−C(=O)−であり;
ここで、R3は、フェニル、(C1からC10アルキル)フェニル、またはフェニル(C1からC10アルキル)であり;
R3は、任意に、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール、または、これらの組み合わせにより置換され;
R5は、水素、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素、窒素、イオウ、またはこれらの組みあわせが介在していてもよく;
R4は、水素であり;
nは、1から5である]を有する化合物の使用。 - (A)少なくとも1つの生物学的活性剤と;
(B)式:
Ar−Y−(R1)n−OH
[式中、Arは、置換または無置換フェニルであり;
Yは、−C(=O)−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−C(=O)−であり;
ここで、R3は、フェニル、(C1からC10アルキル)フェニル、またはフェニル(C1からC10アルキル)であり;
R3は、任意に、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール、または、これらの組み合わせにより置換され;
R5は、水素、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素、窒素、イオウ、またはこれらの組みあわせが介在していてもよく;
R4は、水素であり;
nは、1から5である]を有する化合物
を混合することを含む、経口組成物の調製方法。
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