JPH08509474A - 経口薬剤移送組成物およびその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口薬剤移送システムに関し、特に、生物学的活性ペプチド類等の感受性薬剤用移送システムとして使用される修飾アミノ酸類および修飾アミノ酸誘導体に関する。修飾アミノ酸類および修飾アミノ酸誘導体は、生物学的活性剤類との非共有混合物を形成可能であり、別の実施態様においては、活性剤を放出的に運搬可能なものである。修飾アミノ酸類はまた、微球体を含有する薬剤を形成可能である。該混合物は、動物に対して生物学的活性剤を経口投与するのに適している。該組成物の調製方法および投与方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 経口薬剤移送組成物およびその方法 発明の分野 本発明は、経口薬剤移送に適した組成物に関し、特に、修飾アミノ酸類およ び修飾アミノ酸誘導体を生物学的活性ペプチド類等の感受性薬剤用キャリアとし て使用する組成物に関する。修飾アミノ酸類またはその誘導体は、動物に対して の経口投与に適した生物学的活性剤類との非共有混合物を形成可能である。該組 成物の調製方法および投与方法も開示されている。 発明の背景 生物学的薬剤、たとえばこれらに限定されるわけではないが、薬理学的薬剤 および治療薬剤を動物に移送する従来の手段は、体による化学的バリアおよび物 理的バリアのために、きびしく制限されることがある。胃腸管（GI）における過 度なpH変化、強力な消化酵素、および、活性剤が胃腸管に浸透しないことなどの 化学的及び物理的バリアがなければ、多くの生物学的活性剤の経口移送は、種々 のルートで行われる。経口投与に典型的に適するわけではない薬剤としては、カ ルシトニンおよびインスリンなどの生物学的に活性なペプチドがあげられる。該 物理化学バリアにより影響される他の化合物の例としては、多糖類、特にムコ多 糖類があげられ、たとえばこれらに限定されるわけではないが、ヘパリン；ヘパ リノイド類；抗生物質類；および他の有機物質類が挙げられる。該薬剤は、酸加 水分解、酵素などにより胃腸管において直ちに破壊される。 破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、人工的に腸壁の浸透性を 向上させるために、添加物（たとえば、レゾルシノール類および非イオン界面活 性剤、たとえばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポ リエチレンエーテルなど）と共に投与すること、および、酵素分解を抑制するた めに、酵素抑制剤（たとえば、膵臓トリプシン抑制剤、ジイソプロピルフルオロ ホスファート（DFF）およびトラシロール）を共に投与することに依存していた 。リポソームはまた、インスリン及びヘパリン用の薬剤移送システムとしても開 示 されている。たとえば、文献（米国特許４，２３９，７５４；Patel et al． （１９７６）FEBS Letters Vol．６２，p．６０；およびHashimoto et al． Endocrinol．Japan，Vol．２６，P．３３７）参照。しかしながら、前記薬剤移 送システムを広範囲に使用することは、以下の理由から妨げられる：（１）添加 物または抑制剤を毒性量使用する必要がある；（２）適当な低ＭＷ被移送体（ca rgo）の欠如；（３）システムの寿命および安定性が乏しく、保存性が適当でな い；（４）システム調製の困難性；（５）活性成分を保護するためのシステムが ない；および（６）活性剤の吸収促進用システムがない。 近年、混合アミノ酸類のプロテイノイド類または人工ポリマー類の微球体が 、薬剤移送用として開示されている。たとえば、米国特許４，９２５，６７３は 、微球体構造を有する薬剤およびその調製及び使用方法を開示する。該プロテイ ノイド微球体は、多くの活性剤を移送するのに有用である。 生物学的に活性な薬剤を広範囲に移送可能であり、容易に調製される簡便で 高価ではない移送システムが所望されている。 発明の要旨 修飾アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体をキャリ アとして組み入れている生物学的活性剤の経口薬剤移送用組成物が提供される。 該組成物は、 （A）少なくとも１つの生物学的活性剤と； （B）少なくとも１つのキャリアとを含有する組成物であって、該キャリアが 、 （a）（i）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （ii）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、 （iii）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （iv）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、または、 （v）（a）（i）、（a）（ii）、（a）（iii）、および（a）（iv）の 種々の組み合わせ； （b）（i）カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 （ii）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 （iii）２−ベンジルコハク酸、または、 （iv）アクチノニン、または、 （v）式： Ar−Ｙ−（Ｒ¹）_n−OH （式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり； Ｙは、−CO−または−SO₂−であり； Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｒ³−CO−であり； ここで、Ｒ³は、C₁からＣ₂₄アルキル、Ｃ₁からＣ₂₄アルケニル、フェニル、 ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）フェ ニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）ナフチル 、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）、ナ フチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、および、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル） であり； Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄アルコキ シ、−OH、−SH、−CO₂Ｒ⁵、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイク リック、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリー ル、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； Ｒ³には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組み あわせが入っていてもよく； Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； nは、１から５である）で表わされる化合物； （vi）（b）（i）、（b）（ii）、（b）（iii）、（b）（iv）、および（ b）（v）の種々の組み合わせ；または、 （c）（a）と（b）の組み合わせを含有する、組成物である。 また、少なくとも１つの生物学的活性剤を、上記少なくとも１つのキャリア と、任意にビヒクルとを混合することを含有する、該組成物の調製方法も提供さ れる。 他の実施態様においては、該無毒性キャリアが、投与前に生物学的活性剤と キャリアを混合または配合することによって、移送システムの一部として動物に 経口投与される。該キャリアはまた、活性剤の存在下、微球体を形成可能である 。活性剤を含有する微球体は、次いで経口投与される。また、本発明は、該組成 物を含有する投与単位製剤を提供するものである。 図面の説明 図１は、アセチル＝フェニルアラニン＝アルデヒド、カルボメトキシPhe−L eu−OH、およびアセチル−Phe−Leu−Leu−Argアルデヒドキャリアとともに、サ ケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである 。 図２は、アセチルロイシン＝アルデヒド、およびアセチルフェニルアラニン ＝アルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃 管投与した結果を示すグラフである。 図３は、アセチルフェニルアラニン＝アルデヒド、およびカルボメトキシPh e−Leu−OHキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管 投与した結果を示すグラフである。 図４は、アセチルフェニルアラニン＝アルデヒド、アセチル−Leu−Leu−Ar gアルデヒド、およびカルボメトキシPhe−Leu−OHキャリアとともに、サケのカ ルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図５は、アセチルフェニルアラニン＝アルデヒド、および４−（フェニルス ルホンアミド）−４−フェニル酪酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用 いて、ラットに十二指腸注射投与した結果を示すグラフである。 図６は、アセチルフェニルアラニン＝アルデヒド、Ｎ−アセチルリジノン、 およびアセチル−Leu＝アルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用 いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図７は、アセチルフェニルアラニン＝アルデヒドキャリアのエタノール水溶 液、ジメチルスルホキシド（DMSO）、およびオリーブ油ビヒクル、およびDMSOビ ヒクル単独で、サケのカルシトニンを用いて、ラットに十二指腸注射投 与した結果を示すグラフである。 図８は、シクロヘキサノイル−フェニルアラニン＝アルデヒドキャリアとと もに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラ フである。 図９は、炭酸水素ナトリウム溶液を予備投与後に、サケのカルシトニンを含 有する修飾アミノ酸微球体製剤と、サケのカルシトニンを含有する溶解性修飾ア ミノ酸製剤の２投与量レベルで経口投与した後の、ラット血清カルシウムレベル を示すグラフである。 図１０は、アセチル−Phe＝アルデヒド、アクチノニン、およびカルボメト キシ−Phe−Leu−OHキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに 経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図１１は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸キャリアと ともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグ ラフである。 図１２は、３−（フェニルスルホンアミド）安息香酸および４−（フェニル スルホンアミド）馬尿酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラッ トに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図１３は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸および４− （フェニルスルホンアミド）安息香酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを 用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図１４は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸および４− （フェニルスルホンアミド）フェニル酢酸キャリアとともに、サケのカルシトニ ンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図１５は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸キャリアと ともに、インターフェロンα２b（rhIFN）を用いて、ラットに経口胃管投与した 結果を示すグラフである。 図１６は、４−（フェニルスルホンアミドメチル）安息香酸キャリアととも に、インターフェロンα２bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグ ラフである。 図１７は、４−（フェニルスルホンアミド）フェニル酢酸キャリアとともに 、インターフェロンα２bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラ フである。 図１８は、４−（フェニルスルホンアミド）馬尿酸キャリアとともに、イン ターフェロンα２bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフであ る。 図１９および２０は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸 キャリアを用いた２投与量レベルで成長ホルモン単独で、下垂体を切除された（ hypophysectomized）ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。 図２１は、４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸キャリアと ともに成長ホルモンを用いた、ノーマルなラットに経口胃管投与した結果を示す グラフである。 図２２は、キャリアとして４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル 酪酸とともにジナトリウム＝クロモグリカートを用いた、ラットに経口胃管投与 した結果を示すグラフである。 発明の詳細な説明 修飾形態におけるアミノ酸およびアミノ酸誘導体が、種々の理由から経口投 与不可能であると考えられていた、ヘパリンなどの多糖類、インスリン、カルシ トニンなどのホルモン（これらに限られるわけではないが）を含有する、経口感 受性生物学的活性剤を移送するのに使用可能である。たとえばインスリンは、胃 腸管の変性状態に敏感である。ヘパリンもまた、その電荷および親水性特性のた めに、胃腸管からは容易に吸収されない。本発明による修飾アミノ酸および修飾 アミノ酸誘導体とは対照的に、修飾していないフリーのアミノ酸は、不安定な生 物学的活性剤の胃腸管における破壊に対して保護しない。 本発明の組成物は、種々の動物、たとえば、鳥類、哺乳類、たとえば霊長類 、特にヒト、および虫類に生物学的活性剤を投与するのに有用である。 本発明により提供される他の優位性は、修飾アミノ酸誘導体を調製して単離 する方法において、容易に入手可能で高価でない出発原料を使用することである 。 該方法は、簡便に実施され、商業的製品用にスケールアップことができる。 ここに開示するキャリアとともに使用するのに適する生物学的活性剤として は、胃腸粘膜を通過しないか、ゆっくりとわずかにしか通過せず、および／また は胃腸管における酸および酵素によって化学的破壊を受けやすいペプチド類、特 にスモールペプチドホルモン；多糖類、特にムコ多糖の混合物；炭水化物；脂質 ；またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるわけではない。前 記生物学的活性剤の例としては、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成長ホ ルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インスリン 、ヘパリン、特に低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房 性ナチュレティック（naturetic）因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトス タチン、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシ ン、バソプレッシン、ナトリウムクロモリン（ナトリウム＝またはジナトリウム ＝クロモグリカート）、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（DFO）、また はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。 さらに、本発明のキャリアは、殺虫剤等の他の活性剤を移送するのに使用可 能である。 ここで使用するアミノ酸とは、天然または合成アミノ酸を含有する、少なく とも１つのフリーのアミン基を有する種々のカルボン酸である。好ましいアミノ 酸としては、α−アミノ酸、より好ましくは天然α−アミノ酸であり、非α−ア ミノ酸も同様に有用である。 ここで使用するポリアミノ酸は、結合可能な他の基、たとえば、エステル、 無水物または無水結合により形成された結合によって結合した２以上のアミノ酸 またはペプチドのことをいう。 ペプチドとは、ペプチド結合により結合した２以上のアミノ酸を含有するこ とを意味する。ペプチドは、２つのアミノ酸を含有するジペプチドから数百のア ミノ酸を含有するするポリペプチドで、種々の長さのものであってもよい。文献 （Chambers Biological Dictionary，editor Peter Ｍ．Ｂ．Walker，Cambr idge，England：Chambers Cambridge，１９８９，page２１５）参照のこと。本 発明において最も有用なペプチド類は、ジペプチド、トリペプチド、テ トラペプチド、およびペンタペプチドがあげられる。好ましいペプチドは、ジペ プチド、トリペプチドである。ペプチドは、ホモ−またはヘテロ−ペプチドであ ってもよく、天然アミノ酸、合成アミノ酸、またはこれらの組み合わせであって もよい。 ここで使用するアミノ酸誘導体およびペプチド誘導体とは、アミノ酸アルデ ヒドまたはケトンおよび／またはペプチドアルデヒドまたはケトンを意味し、こ こで、−COOH基は、ケトンまたはアルデヒドに変換されているものである。 修飾アミノ酸、ペプチド、およびそれらの誘導体とは、以下に記載するよう に少なくとも１つのフリーのアミン基を、これと反応するアシル化剤またはスル ホン化剤と反応させることによってアシル化またはスルホン化することにより修 飾されたアミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体を意味す る。 本発明においてアミノ酸またはペプチドの成分として使用される好ましい天 然アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトル リン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ ン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン 、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カ ルボキシグルタマート、またはＯ−ホスホセリンである。最も好ましいアミノ酸 は、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、チロシン、およびバリ ンである。 本発明においてアミノ酸またはペプチドの成分として使用される好ましい非 天然アミノ酸は、β−アラニン、フェニルグリシン、α−アミノ酪酸、γ−アミ ノ酪酸、４−（４−アミノフエニル）酪酸、α−アミノイソ酪酸、ε−アミノカ プロン酸、７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、アミノ安息香酸、（ア ミノメチル）安息香酸、（アミノフェニル）酢酸、アミノ馬尿酸、γ−グルタミ ン酸、システイン（ACM）、ε−リジン、ε−リジン（Ａ−Fmoc）、メチオニン ＝スルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチン、p−ニト ロ−フェニルアラニン、ヒドロキシ＝プロリン、およびチオプロリンである。 本発明に有用なアミノ酸は、以下の式：HN（Ｒ⁴）−（Ｒ²）_n−OHで表 わされる。 （式中、Ｒ²は、式：−Ｒ³−CO−で表わされ、ここで、Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₂₄ アルキル、Ｃ₁からＣ₂₄アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキ ル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル） ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキ ル）、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル） 、および、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）であり； 任意に、Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄ アルコキシ、−OH、−SH、−CO₂Ｒ⁵、またはこれらの組み合わせにより、置換さ れ； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； Ｒ³には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組み あわせが入っていてもよく； Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで ある）。 フェニルまたはナフチル基は、任意に置換されてもよい。適当な置換基は、 Ｃ₁からＣ₆アルキル、Ｃ₁からＣ₆アルケニル、Ｃ₁からＣ₆アルコキシ、ヒドロキ シ、チオ、またはCO₂Ｒ⁶であり、式中、Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ₁からＣ₆アルキル 、Ｃ₁からＣ₆アルケニルであるが、これらに限定されるわけではない。 本発明のアミノ酸誘導体またはペプチド誘導体は、アミノ酸エステルまたは ペプチドエステルの適当な還元剤をもちいた還元反応によって容易に調製可能で ある。たとえば、アミノ酸アルデヒドまたはペプチドアルデヒドは、文献（R．C hen et al．，Biochemistry，１９７９，１８，９２１−９２６）にしたがっ て調製可能である。アミノ酸またはペプチドケトンは、文献（Organic Synthes es，Col．Vol．IV，Wiley，（１９６３），pages５−６）にしたがって調製可能 である。アミノ酸、ペプチド、アミノ酸エステル、ペプチドエステル、および、 該誘導体を調製するのに必要な他の薬剤は、商業的に入手可能であり、たとえば 、アルドリッチ社（ミルオーキー、WI、米国）；シグマ社（セントル イス、MO、米国）；およびフルカ社（ロンコンコマ、NY、米国）から入手可能で ある。 アミノ酸およびペプチドは、少なくとも１つのフリーのアミン基を、該少な くとも１つのフリーのアミン基と反応するアシル化剤またはスルホン化剤で、ア シル化またはスルホン化することにより、修飾される。アミノ酸およびペプチド を修飾するのに適当な薬剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定 されるわけではない。 式：Ｒ⁷−CO−ＸまたはＲ⁷−SO₂−Ｘで表わされるアシル化剤またはスルホ ン化剤。 （式中、Ｒ⁷は、好ましくはＣ₁からＣ₂₀の、アルキルまたはアルケニル、ま たは、Ｃ₆からＣ₂₀の芳香族である）。 Ｒ⁷基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。好ましい置換基 は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄アルコキシ、CO₂ Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニ ルである。 好ましくは、Ｒ⁷は、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはナフチ ルである。より好ましくは、Ｒ⁷は、フェニル、またはアセチルである。Ｘは、 脱離基である。基体分子が開裂する反応においては、その一部（炭素を含有しな い部分）は、通常、脱離基と呼ばれる。文献（Advanced Organic Chemistry， 2d edition，Jerry March，New York：McGraw−Hill Book（１９７７），pa ge１８７）参照。典型的な脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等 のハロゲン原子が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。 アミノ酸およびペプチド用アシル化剤またはスルホン化剤の例としては、ハ ロゲン化アシル、たとえばアセチル＝クロライド、プロピル＝クロライド、ベン ゾイル＝クロライド、ヒップリル＝クロライドなど、ハロゲン化スルホニル、た とえば、ベンゼン＝スルホニル＝クロライド、および、無水物、たとえば、無水 酢酸、プロピル酸無水物、安息香酸無水物、馬尿酸無水物などが挙げられるが、 これらに限定されるわけではない。好ましいアシル化剤またはスルホン化剤は、 ベンゾイル＝クロライド、ベンゼン＝スルホニル＝クロライド、およびヒップリ ル＝クロライドである。 修飾酸化合物は、式： Ar−Ｙ−（Ｒ¹）_n−OH （式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり； Ｙは、−CO−または−SO₂−であり； Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｒ³−CO−であり； ここで、Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₂₄アルキル、Ｃ₁からＣ₂₄アルケニル、フェニル 、ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）フ ェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）ナフチ ル、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）、 ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、および、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル ）であり； Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄アルコキ シ、−OH、−SH、−CO₂Ｒ⁵、または、これらの組み合わせにより、任意に置換さ れ； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； Ｒ³には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組み あわせが入っていてもよく； Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで ある）で表わされる化合物である。 アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体は、少なくとも１つのフリーのアミン 基を、該少なくとも１つのフリーのアミン基と反応するアシル化剤で、アシル化 することにより修飾される。アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体を修飾するの に有用な適当なアシル化剤の例は、以下の式で表わされる酸塩化物であるが、こ れらに限定されるわけではない。 式：Ｒ⁹−CO−Ｘ 式中、Ｒ⁹は、好ましくは炭素数１〜２０の、アルキルまたはアルケニル、 好ましくは炭素数１〜２０の、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、または 、好ましくは炭素数６〜２０の芳香族である。Ｒ⁹基は、置換されてもされてい な くてもよい。好ましい置換基は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、 Ｃ₁からＣ₄アルコキシ、CO₂Ｒ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄ アルキル、またはＣ₁からＣ₄アルケニルである。好ましくは、Ｒ⁹基は、メチル 、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、フェニル、ベン ジル、またはナフチルである。より好ましくは、Ｒ⁹基は、フェニル、シクロヘ キシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはアセチルである。Ｘは脱離基 である。典型的な脱離基は、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロ ゲンであるが、これらに限定されるわけではない。 アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体用アシル化剤の例としては、ハロゲン 化アシル、たとえばアセチル＝クロライド、プロピル＝クロライド、シクロヘキ サノイル＝クロライド、シクロペンタノイル＝クロライド、シクロヘプタノイル ＝クロライド、ベンゾイル＝クロライド、ヒップリル＝クロライドなど、および 、無水物、たとえば、無水酢酸、プロピル酸無水物、シクロヘキサン酸無水物、 安息香酸無水物、馬尿酸無水物などが挙げられるが、これらに限定されるわけで はない。好ましいアシル化剤は、ベンゾイル＝クロライド、ベンゼン＝スルホニ ル＝クロライド、およびヒップリル＝クロライド、アセチル＝クロライド、シク ロヘキサノイル＝クロライド、シクロペンタノイル＝クロライド、シクロヘプタ ノイル＝クロライドである。 アミン基はまた、カルボン酸とジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップ リング剤との反応により変換可能である。ペプチドにおいては、１以上のアミノ 酸が誘導体化（アルデヒドまたはケトン）および／または修飾（アシル化）され てもよい。 キャリア単独でまたは修飾アミノ酸またはペプチド誘導体とともに使用する キャリアとしては、カルボメトキシ修飾アミノ酸、カルボキシメチル−フェニル アラニン−ロイシン、２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 ２−ベンジルコハク酸およびアクチノニンが挙げられる。アクチノニン化合物と しては、アクチノニンまたはエピアクチノニンおよびこれらの誘導体が挙げられ る。該化合物は、以下の式で表わされる： 該化合物の誘導体は、米国特許５，２０６，３８４に開示されている。 アクチノニン誘導体は、以下の式： （式中、Ｒ¹¹は、スルホキシメチルまたはカルボキシまたは置換カルボキシ基 であり、カルボキサミド、ヒドロキシアミノカルボニルおよびアルコキシカルボ ニル基から選択され、Ｒ¹²は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ、 またはスルホキシアミノ基である） で表わされる。 修飾アミノ酸誘導体またはペプチド誘導体は、当業者に公知の方法にしたが って、容易に調製し、修飾可能なものである。たとえば、本発明の修飾アミノ酸 誘導体は、一つのアミノ酸誘導体またはペプチド誘導体または２以上のアミノ酸 またはペプチド誘導体の混合物を、アミドを形成する誘導体に存在するフリーの アミノ部位と反応するアセチル化剤またはアミン修飾剤と、反応させることによ って調製可能である。アミノ酸またはペプチドは、修飾して次いで誘導体化する か、誘導体化して次いで修飾するか、または、同時に、修飾して誘導体化するこ とが可能である。保護基は、当業者に公知であるように、所望しない副反応を避 けるために使用可能である。 本発明の修飾アミノ酸および修飾アミノ酸誘導体はまた、一つのアミノ酸、 ２種以上のアミノ酸、またはアミノ酸エステルの混合物を、アミドまたはスルホ ンアミドを形成するためのアミノ酸に存在するフリーのアミノ部位と反応するア ミン修飾剤と、反応させてもよい。アミノ酸およびアミノ酸エステルは、商業的 に入手可能であり、たとえば、アルドリッチ社（ミルオーキー、WI、米国）；シ グマ社（セントルイス、MO、米国）；およびフルカ社（ロンコンコマ、NY、米国 ）から入手可能である。 たとえば、アミノ酸を、金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたはカ リウムのアルカリ水溶液に溶解し、次いで約５℃から約７０℃までのあいだの温 度、好ましくは約１０℃から約４０℃までの間の温度で、約１時間から約４時間 までの間、好ましくは約２．５時間、加熱可能である。アミノ酸におけるNH₂基 の当量あたり使用されるアルカリの量は、NH₂基の当量あたり、約１．２５から 約３モルまでの間、好ましくは、約１．５から約２．２５モルまでの間である。 溶液のpHは、約８から約１３までの間の範囲で、好ましくは、約１０から約１２ までの間である。 アミノ修飾剤は、撹拌しながらアミノ酸溶液に添加される。該混合物の温度 は、約５℃から約７０℃までのあいだの温度、好ましくは約１０℃から約４０℃ までの間の温度で、約１時間から約４時間までの間、保持される。アミノ酸の量 に対して使用されるアミノ修飾剤の量は、アミノ酸における全フリーのNH₂のモ ルに基づくものである。一般的には、アミノ修飾剤は、アミノ酸における全NH₂ 基のモル当量あたり、約０．５から約２．５モル当量までのあいだの量、好まし くは約０．７５から約１．２５モル当量までの間の量で使用される。 反応は、pHが約２から約３までの間になるまで、適当な酸、たとえば濃塩酸 で該混合物のpHを調節することによって終了させる。該混合物を室温で放置する と、透明な上層と白またはオフホワイトの沈殿物とが形成される。上層を捨て、 修飾アミノ酸を下層からろ過して収集する。該粗修飾アミノ酸を次いで、pHが約 ９から約１３までの間、好ましくはpHが約１１から約１３までの間で水に溶解す る。不溶物をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮する。修飾アミノ酸の収率は 一般的には、約３０から約６０％までの間、通常は約４５％である。 所望ならば、アミノ酸エステル、たとえばアミノ酸のメチルまたはエチルエ ステルが、本発明の修飾アミノ酸を調製するのに使用可能である。ジメチルホル ムアミドまたはピリジンなどの適当な有機溶媒に溶解されたアミノ酸エステルは 、約５℃から約７０℃までのあいだの温度、好ましくは約２５℃の温度で、約７ 時間から約２４時間までの間、アミノ酸修飾剤と反応させる。アミノ酸エステル に対して使用されたアミノ修飾剤の量は、アミノ酸の場合と同じである。 反応溶媒を、負圧下で除去し、エステル官能基部を、適当なアルカリ溶液、 たとえば１Ｎ水酸化ナトリウムで、修飾アミノ酸エステルを、約５０℃から約８ ０℃までのあいだの温度、好ましくは約７０℃の温度で、エステル基を加水分解 し、フリーのカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに十分な時間、 加水分解することによって、除去する。加水分解混合物を次いで、室温まで冷却 し、たとえば２５％塩酸水溶液で、pH約２から約２．５までの間に酸性化する。 該修飾アミノ酸は、溶液から沈殿し、ろ過またはデカンデーションなどの常法に したがって回収される。 該修飾アミノ酸は、再結晶またはカラムによる分離によって、精製可能であ る。適当な再結晶溶媒システムは、アセトニトリル、メタノールおよびテトラヒ ドロフランである。分離は、適当なカラムサポートを、たとえば、アルミナで、 メタノール／n−プロパノール混合物を移動相として使用して；逆相カラムサポ ートをトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物の混合物を移動相として用いて ；および移動相として水を用いたイオン交換クロマトグラフィーで行ってもよい 。陰イオン交換クロマトグラフィーが行われる場合には、後処理としての０−５ ００mM塩化ナトリウム成分が使用される。修飾アミノ酸はまた、低分子量の非球 体材料を除去するために、低級アルコール、たとえばメタノール、ブタノール、 またはイソプロパノールを用いて、抽出することによって精製可能である。 適当な修飾アミノ酸誘導体としては、Ｎ−シクロヘキサノイル−Phe−アル デヒド、Ｎ−アセチル−Phe−アルデヒド、Ｎ−アセチル−Tyr−ケトン、Ｎ−ア セチル−Lys−ケトン、および、Ｎ−アセチル−Leu−ケトンがあげられるが、こ れらに限定されるわけではない。特に、修飾アミノ酸誘導体としては、Ｎ−シク ロヘキサノイル＝フェニルラニン＝アルデヒドが挙げられる。 特に、生物学的活性剤としては、カルシトニンが挙げられ、キャリアとして は、アセチル＝フェニルアラニン＝アルデヒド、カルボメトキシ＝フェニルアラ ニルロイシンおよびアセチル−Phe−Leu−Leu−アルデヒドが挙げられる。 また、特に、前記生物学的活性剤が、１．５μg／mLのカルシトニン、１３ ２mg／mlのアセチル＝フェニルアラニン、３３mg／mLのカルボメトキシ＝フェニ ルアラニルロイシン、および、２５mg／mLのアセチル−Phe−Leu−Leu−Argアル デヒドを含有するものである。 ある実施態様においては、修飾および／または修飾誘導体化アミノ酸は、直 接的に、投与前に、活性成分とキャリアとを単純に混合することによって、移送 キャリアとして使用可能である。別の実施態様においては、修飾アミノ酸は、活 性剤を含有する微球体を形成するために使用可能である。本発明の修飾および／ または修飾誘導体化アミノ酸は特に、ある薬理剤、たとえば、それ自体で胃腸粘 膜を通過しないか、または、ゆっくりとしか通過しない、および／または、胃腸 管における酸および酵素によって化学的分解を受けやすい、スモールペプチドホ ルモンの経口投与用に有用である。 修飾アミノ酸が微球体に変換される場合には、該混合物は、任意に、約２０ ℃から約５０℃までのあいだの温度、好ましくは約４０℃の温度で、修飾アミノ 酸が溶解するまで加熱される。最終溶液は、溶液のmLあたり、修飾アミノ酸を、 約１mgから約２０００mgまでの間、好ましくは、約１mgから約５００mgまでの間 で含有する。最終溶液中における活性剤の濃度は、治療の必要投与量に応じて、 種々に変換される。必要な場合には、正確な濃度は、たとえば逆相HPLC分析によ って定められる。 修飾アミノ酸が微球体を調製するのに使用される場合には、以下に示す他の 方法が用いられる。修飾アミノ酸を、脱イオン水に、約７５から２００mg／mlま での間の濃度で、好ましくは約１００mg／mlの濃度で、約２５℃から約６０℃ま で、好ましくは約４０℃の温度で溶解する。溶液中に粒状物が残るので、ろ過な どの常法にしたがって取り除くことが可能である。 約４０℃の温度に保持された修飾アミノ酸溶液は、約０．０５から約２Ｎま での、好ましくは約１．７Ｎの酸濃度の酸水溶液（約４０℃）と、１：１（Ｖ／ Ｖ） で混合する。得られた混合物はさらに、４０℃で、微球体形成に有効な期間、イ ンキュベートされ、微球体の形成は、光顕微鏡で観察される。本発明を実施する にあたり、好ましい添加の順序は、修飾アミノ酸溶液を酸水溶液に添加すること である。 微球体形成用の適当な酸としては、（a）修飾アミノ酸に悪影響、たとえば 化学分解などを与えないもの、（b）微球体形成を妨害しないもの、（c）被移送 体（cargo）の微球体カプセル化を妨害しないもの、（d）被移送体（cargo）と 逆相互作用しないものが挙げられる。 本発明で使用される好ましい酸は、酢酸、クエン酸、塩酸、りん酸、リンゴ 酸、およびマレイン酸である。 本発明を実施するにあたり、微球体安定化添加剤が、微球体形成工程の前に 、酸水溶液に、またはアミノ酸溶液に組み入れられてもよい。ある薬剤において は、このような添加剤の存在によって、溶液中における微球体の安定性および／ または分散性が促進されるものである。 安定化添加剤は、約０．１から５％（Ｗ／Ｖ）までの間、好ましくは約０． ５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用可能である。適当な微球体安定化添加剤としては、 アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、および ポリリジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化 添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。 上記条件下、修飾アミノ酸分子は、中空または固形マトリックスタイプの微 球体を形成し、ここで、被移送体は、キャリアマトリックスまたはカプセルタイ プの微球体カプセル液体または固体被移送体に分布される。修飾アミノ酸微球体 が、溶解可能な材料、たとえば前記酸水溶液中における薬剤の存在下に形成され る場合には、該材料は、微球体内にカプセル化されるものである。このように、 薬剤学的に活性な材料、たとえば、ペプチド、タンパク質、および多糖と同様、 経口ルートでは通常生物学的活性が低くなる有機分子、たとえば抗微生物剤をカ プセル化することが可能である。微球体によってカプセル化可能な薬剤の量は、 キャリアへの被移送体の親和性と同様、カプセル化溶液中における薬剤の濃度を 含むファクターの数に依存する。 本発明の修飾アミノ酸微球体は、薬剤学的に無害であり、活性剤の物理的お よび生物的特性を変えないものである。さらに、カプセル化工程は、活性剤の薬 剤学的特性を変えないものである。種々の薬剤が、アミノ酸微球体内にカプセル 化可能である。該システムは特に、微球体がターゲットゾーン（すなわち微球体 の中身が遊離されるべき場所）に到達する前に、投与された動物の生体内の条件 によって破壊されたり、効果がほとんどなくなる化学的または生物学的薬剤を、 および、胃腸管においてほとんど吸収されない薬剤を移送するのに優位である。 ターゲットゾーンは、使用される薬剤に依存して種々変えることが可能である。 微球体の粒子径は、胃腸管のターゲットエリアにおいて、活性剤を放出する ことを決定するのに重要な役割を有している。好ましい微球体は、約＜０．１ミ クロンから約１０ミクロンまでの間、好ましくは約０．５ミクロンから約５ミク ロンまでの間の粒子径を有する。微球体は、胃腸管内のターゲットエリアにおい て活性剤を効果的に放出するのに十分小さい。小さい微球体はまた、適当なキャ リア流体（たとえば等張食塩水）に懸濁させ、直接循環システムに筋肉内または 皮下注射することによって、非経口的に投与可能である。選択された投与モード は、無論、投与される薬剤の必要性に応じて変えられる。大きいアミノ酸微球体 （＞５０ミクロン）は、経口移送システムとしてあまり効果的ではない傾向であ る。 修飾アミノ酸を水または活性剤を含有する水溶液と接触させることによって 形成された微球体のサイズは、物理的または化学的パラメーター、たとえば、カ プセル溶液のイオン強度、浸透圧、またはpH、溶液中のイオンサイズなどを操作 することによって、および、カプセル化工程において使用された酸の選択によっ て制御可能である。 典型的には、本発明の薬理学的組成物は、投与の直前に、活性成分の水溶液 とキャリアの水溶液を混合することにより調製する。または、キャリアおよび生 物学的活性成分は、製造工程中に混合可能である。該溶液は任意に、りん酸緩衝 液塩、クエン酸、酢酸、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの添加剤を含有して もよい。 本発明の実施に際して、安定化添加剤をキャリア溶液に組み入れてもよい。 該添加剤の存在によって、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進される場合 がある。 安定化添加剤は、約０．１から５％（Ｗ／Ｖ）までの間、好ましくは約０． ５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用可能である。適当な安定化添加剤としては、アカシ アゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリ ジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加剤 は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。 組成物における活性剤の量は、薬理学的または生物学的有効量である。しか しながら、該量は、組成物が投与単位製剤で使用される場合、たとえばカプセル 、錠剤、または液剤で使用される場合、薬理学的または生物学的有効量よりもす くなく含有してもよい。なぜならば、投与単位製剤は、キャリア／生物学的活性 剤組成物を種々含有してもよく、また、薬理学的または生物学的有効量の分配量 を含有してもよいからである。全有効量は、生物学的活性剤の全薬理学的または 生物学的有効量において含有される累積単位によって投与される。 使用される生物学的活性剤の全量は、当業者には定めることが可能である。 しかしながら、驚くべきことに、ある生物学的活性剤、たとえばカルシトニンで は、現在開示されたキャリアを使用すると、極度に効率的な移送が行われる。し たがって、同じ血液レベルで治療効果を達成しながら、従来の投与単位製剤また は移送システムにおいて使用されるものよりも少ない量の生物学的活性剤を投与 することが可能である。 本発明の組成物におけるキャリアの量は、移送有効量であり、当業者に良く 知られた方法によって生物学的活性剤または特別なキャリアに合わせて定めるこ とが可能である。 投与単位製剤はまた、付形剤；希釈剤；分解剤；潤滑剤；かそ剤；着色剤、 及びビヒクルなどを含有可能であり、たとえば、水、１，２−プロパンジオール 、エタノール、オリーブ油、またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、こ れらに限定されるわけではない。 本発明の組成物または投与単位製剤の投与は、経口でも十二指腸注射でもよ い。 実施例 本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、本発明はこれらの実施例 に限定されるわけではない。 実施例１ Ｎ−シクロヘキサノイルフェニルアラニン＝アルデヒドの調製 フェニルアラニン＝メチル＝エステル（１ｇ、０．００４６モル）を、５mL のピリジンに溶解した。塩化シクロヘキサノイル（０．６２mL）を添加し、該混 合物を２時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷入の塩酸（１Ｎ）に注いだ。該 混合物を２回トルエンで抽出した。得られたトルエン抽出物を真空濃縮したとこ ろ、１．１ｇのＮ−シクロヘキサノイルフェニルアラニン＝メチル＝エステルが 得られた。 Ｎ−シクロヘキサノイルフェニルアラニン＝メチル＝エステル（０．５ｇ） を、エチレングリコールジメルエーテル（２０mL）に溶解した。該溶液を−７０ ℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．５Ｍ溶液を２ ．０４mL）を添加した。得られた反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応 は、２Ｎ塩酸を滴下することにより終了させた。該混合物を冷却した酢酸エチル で抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、白色固体が得られた 。¹ Ｈ NMR（３００MHz，DMSO−d６）：９．５（s，１Ｈ）、８．２（d，１Ｈ）、 ７．２（m，５Ｈ）、４．２（m，１Ｈ）、３．２（d，１Ｈ）、２．７（d，１Ｈ 、２．１（m，１Ｈ）、１．６（br.m，４Ｈ）、１．２（br.m，６Ｈ）。 IR（KBr）：３３００，３０５０，２９００，２８５０，２８００，１７００， １６００，１５００cm^-1。質量分析：Ｍ＋１ ｍ／ｅ ２６１。 実施例２ Ｎ−アセチルフェニルアラニン＝アルデヒドの調製 Ｎ−アセチルフェニルアラニン＝メチル＝エステル（４．２ｇ、１９モル） を、エチレングリコールジメチルエーテルに溶解した。該溶液を−７０℃に冷却 し、水素化ジイソブチルアルミニウム（２５．３mLの１．５Ｍトルエン溶液、３ ９モル）を添加した。得られた反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応は 、２Ｎの塩酸を添加することによって終了させた。該混合物を、冷却した酢酸エ チルで４回、およびトルエンで４回抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製したところ、白い固体が２．７ｇ得られた。NMRから、文献（Biochem istry，１９７９，１８，９２１−９２６）に記載の化合物と良い一致を示した 。 実施例３ ３−アセトアミド−４−（p−ヒドロキシ）フェニル−２−ブタノン（Ｎ− アセチルチロシノン）の調製 チロシン（２８．９ｇ、１６モル）、無水酢酸（９７．９ｇ、９６モル）、 およびピリジン（３５ｇ、１６モル）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。 反応混合物を真空濃縮したところ、黄色のオイルが得られた。得られたオイルを 減圧濃縮したところ、２９．９ｇのオイルが得られた。 ¹Ｈ NMR（DMSO-d６）：NMR（d６-DMSO）；８．２（d，１Ｈ）、７．３（d， ２Ｈ）、７．０（d，２Ｈ）、４．４（m，１Ｈ）、３．１（dd，１Ｈ）、２．７ （dd，１Ｈ）、２．３（s，３Ｈ）、１．８（s，３Ｈ）。 実施例４ ３−アセトアミド−７−アミノ−２−ブタノン（Ｎ−アセチルリジノン）の 調製 実施例３の方法にしたがって、リジンをＮ−アセチルリジノンに変換した。 ¹Ｈ NMR（DMSO-d６）：８．１（d，１Ｈ）、７．８（br.m，１Ｈ）、４．１ （m，１Ｈ）、３．０（m，２Ｈ）、２．０（s，３Ｈ）、１．９（s，３Ｈ）、１ ．３（br.m，６Ｈ）。 実施例５ ３−アセトアミド−５−メチル−２−ブタノン（Ｎ−アセチルロイシノン） の調製 実施例３の方法にしたがって、ロイシンをＮ−アセチルロイシノンに変換し た。 ¹Ｈ NMR（DMSO-d６）：８．１（d，１Ｈ）、４．２（m，１Ｈ）、２．０（s ，３Ｈ）、１．８（s，３Ｈ）、０．８（d，６Ｈ）。 実施例６ ４−（４−アミノフェニル）酪酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 ４−（４−アミノフェニル）酪酸（２０ｇ、１１モル）を、２Ｎ水酸化ナト リウム水溶液、１１０mLに溶解した。室温で約５分撹拌後、塩化ベンゼンスルホ ニル（１４．２mL、０．１１モル）を１５分間かけてアミノ酸溶液に滴下した。 室温で約３時間撹拌後、該混合物を塩酸を添加することによってpH２まで酸性化 した。これを、ろ過すると明茶色の沈殿物が得られた。該沈殿物を温水で洗浄し て、乾燥した。４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸の収率は、 ２４．３ｇ（６９％）であった。融点は１２３−２５℃であった。 必要ならば、修飾アミノ酸は再結晶および／またはクロマトグラフィーで精 製してもよい。 実施例７ ４−アミノ安息香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 実施例６の方法にしたがって、４−アミノ安息香酸を４−（フェニルスルホ ンアミド）安息香酸に変換した。 実施例８ ４−アミノフェニル酢酸、４−アミノ馬尿酸、および４−アミノメチル安息 香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 実施例６の方法にしたがって、４−アミノフェニル酢酸、４−アミノ馬尿酸 、および４−アミノメチル安息香酸を、それぞれ４−（フェニルスルホンアミド ）フェニル酢酸、４−（フェニルスルホンアミド）馬尿酸、および４−（フェニ ルスルホンアミドメチル）安息香酸に変換した。 実施例９ アミノ酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 化学修飾する前に、１６のアミノ酸の混合物を調製した。該混合物の成分を 表１に示す。６５ｇのアミノ酸混合物（［−NH₂］基の全濃度＝０．６１モル） を、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、７６０mL（０．７６２５当量）に溶解し た。２０分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル（７８ml、１当量）を２０分間か けて添加した。反応混合物をついで２．５時間、加熱することなしに撹拌した。 沈殿がおきるので、pH９．３になるまでNaOH（２Ｎ）溶液をさらに添加した。該 反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物を希塩酸（３８％、１：４）を用 いて酸性化すると、クリーム色の沈殿が生じた。得られた沈殿をデカンテーショ ンによって単離し、水酸化ナトリウム（２Ｎ）溶液に溶解した。該溶液を次いで 真空濃縮したところ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。 実施例１０ ５つのアミノ酸混合物の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 アミノ酸混合物（表２参照）、８６．１ｇ（NH₂、０．８５モル）を、２ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、６４３mL（１．５当量）に溶解した。室温で３０分 間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル（１０８mL、０．８６当量）を１５分間かけ て該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物をついで室温で２．５時間撹拌した後 、反応混合物のpH（pH５）を、NaOH（２Ｎ）溶液によってpH９に調節した。該反 応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物びpHを希塩酸（４：１、Ｈ₂Ｏ： HCl）を用いてpH２．５にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。上 澄みをすてて、得られた黄色の沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗 浄後、水酸化ナトリウム（２Ｎ）に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したとこ ろ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。粗修飾アミノ酸の収率は、 １３７．９ｇであった。 実施例１１ ５つのアミノ酸混合物の塩化ベンゾイルを用いた修飾 アミノ酸混合物（実施例１０における表２参照）、８６ｇ（NH₂、０．８ ５モル）を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、６３７mL（１．５当量）に溶解した 。室温で１０分間撹拌後、塩化ベンゾイル（９９mL、０．８５モル）を１０分間 かけて該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、 反応混合物のpH（pH１２）を、希塩酸（４：１、Ｈ₂Ｏ：HCl）を用いてpH２．５ にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。１時間放置した後、得られ た沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗浄後、水酸化ナトリウム（２ Ｎ）に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、白色の固体として修飾が 得られた。（２２０．５ｇ）。 実施例１２ Ｌ−バリンの塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾 Ｌ−バリン（５０ｇ、０．４３モル）を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、３ ７６mL（０．７５当量）に、室温で１０分間撹拌することにより溶解した。塩化 ベンゼンスルホニル（６８．７mL、０．３８モル、１．２５当量）を２０分間か けて該アミノ酸溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、 沈殿が生じた。沈殿を、さらなる２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２００mLを添加 することによって溶解した。さらに３０分間撹拌後、希塩酸（４：１、Ｈ₂Ｏ：H Cl）を用いてpH２．６になるまで添加した。形成された修飾アミノ酸の沈殿が生 じ、デカンテーションによって回収した。該沈殿物を、水酸化ナトリウム（２Ｎ ）に溶解し、次いで真空濃縮したところ、白色の固体が得られた。粗修飾アミノ 酸の収率＝８４．６ｇ、７７％。 実施例１３ フェニルアラニン＝メチル＝エステルの塩化ヒップリルを用いた修飾 Ｌ−フェニルアラニン＝メチル＝エステル、塩酸塩（１５ｇ、０．０８４ モル）を、ジメチルホルムアミド（DMF）（１００mL）に溶解し、これにピリジ ン（３０mL）を添加した。塩化ヒップリル（１６．６ｇ、０．０８４モル、１０ ０mLのDMF中）を直ちに２回にわけてアミノ酸エステル溶液に添加した。反応混 合物を室温で一昼夜撹拌した。該反応混合物を次いで真空減圧して、１Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液に溶解した。該溶液を、メチルエステルをフリーのカルボキシ ル基に加水分解するために、７０℃で３時間加熱した。該溶液を、希塩酸（３： １、Ｈ₂Ｏ：HCl）を用いてpH２．２５になるまで酸性化した。ゴム状の沈殿物が 形成され、回収した後、１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。該溶液を真空濃縮し たところ、粗修飾アミノ酸生成物が１８．６ｇ得られた（収率：１８．６ｇ）。 アセトニトリルから再結晶したところ、精製修飾フェニルアラニン（１２ｇ）が 白色粉末として得られた。融点：２２３−２２５℃。 実施例１４ 投与溶液の調製 試験管において、５６８mgのアセチル＝フェニルアラニン＝アルデヒド、１ ３２mgのカルボメトキシ＝フェニルアラニルロイシン、および１００mgのアセチ ル−Phe−Leu−Leu−Arg＝アルデヒドを、２．９mlの１５％エタノール中に添加 した。該溶液を撹拌し、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加してpHを７．２ま で上げた。水を添加することによって、全容量を４．０mLとした。該サンプルは 、２００mg／mLのキャリア濃度を有する。カルシトニン（６μg）を該溶液に添 加した。全カルシトニン濃度は、１．５μg／mLであった。 類似の方法にしたがって、６６８mgのアセチル＝フェニルアラニン＝アルデ ヒドおよび１３２mgのカルボメトキシ＝フェニルアラニルロイシンをキャリア組 成物として有する第２溶液と、キャリアであるアセチル＝フェニルアラニン＝ア ルデヒドを有する第３溶液を調製した。各溶液は、１．５μg／mLのカルシトニ ン濃度を有した。 実施例１５ 修飾アミノ酸／鮭カルシトニン組成物の調製 （a）カプセル化された鮭カルシトニンを含有する修飾アミノ酸微球体の 調製 実施例９にしたがって調製された修飾アミノ酸混合物を、蒸留水（pH７．２ ）に、４０℃で、１００mg／mlの濃度で溶解した。該溶液を次いで、０．２ミク ロンフィルターでろ過し、温度を４０℃に保持した。鮭カルシトニン（サンドズ コーポレーション、バジル、スイス）を、クエン酸（１．７Ｎ）水溶液および ゼラチン（５％）に、濃度１５０mg／mlで溶解した。該溶液を次いで４０℃に加 熱した。上記２つの加熱溶液を次いで１：１（v／v）で混合した。得られた微球 体懸濁液をガラスウールでろ過し、１０００ｇで５０分間遠心分離した。得られ たペレットを、０．８５Ｎクエン酸を用いて再懸濁し、オリジナル容量の１／５ から１／７の容量にした。再懸濁ペレットの鮭カルシトニン濃度は、HPLCによっ て定められた。さらなる微球体を、上記方法にしたがって、鮭カルシトニンなし で調製した。該”空の微球体”は、カプセル化した鮭カルシトニン微球体調 製物を動物テスト用の最終投与懸濁液に希釈するのに使用された。 （b）溶解性修飾アミノ酸キャリア／鮭カルシトニンシステムの調製 鮭カルシトニンを含有する溶解性アミノ酸投与製剤を、修飾アミノ酸材料を 蒸留水（pH８）中に適当な濃度に溶解することによって調製した。該溶液を４０ ℃まで加熱し、次いで０．２ミクロンフィルターでろ過した。鮭カルシトニンも また、蒸留水に溶解し、次いで、修飾アミノ酸溶液に、経口投与する前に添加し た。 実施例１６ ラットにおけるインビボ実験 断食した６匹のラットを麻酔し、経口胃管投与によって、実施例１５にした がって調製されたカルシトニン／キャリア製剤の１つを投与した。各サンプルの カルシトニン濃度は、１．５μg／mlであった。各ラットは、２mL／kgずつ投与 された。血液サンプルを尾の動脈から連続的に収集した。血清カルシウムは、デ ィマンド^TM・カルシウム・キット（シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイ ス、ミッソーリ、米国から入手可能）を用いたテストによって定めた。テストの 結果を図１に示す。 実施例１７ ４００mg／kgのアセチル−Leu＝アルデヒドと１０μg／kgのカルシトニン、 ４００ｍg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒドと１０μg／kgのカルシトニン、２ ００mg／kgのアセチル−Leu＝アルデヒド、２００mg／kgのアセチル−Phe＝アル デヒドと１０μg／kgのカルシトニンを有する３つのサンプルを、それぞれ調製 した。該サンプルを実施例１６に記載したように断食したラットに与えた。テス トの結果を図２に示す。 実施例１８ ３５０mg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒド、５０mg／kgのカルボメトキシ −Phe−Leu−OHおよび３μg／kgのカルシトニン、４００mg／kgのアセチル− Phe＝アルデヒド、５０mg／kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHおよび１０μg／ kgのカルシトニンを有する２つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを 実施例１６に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図３に示 す。 実施例１９ プロピレングリコールにおける５０mg／kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OH と３μg／kgのカルシトニン、２８４mg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒドと６６ mg／kgのアセチル−Leu−Leu−Arg＝アルデヒド；水性エタノールにおける５０m g／kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHと３μg／kgのカルシトニン、２８４mg／ kgのアセチル−Phe＝アルデヒドと６６mg／kgのアセチル−Leu−Leu−Arg＝アル デヒド；と３μg／kgのカルシトニンを有する３つのサンプルを、それぞれ調製 した。該サンプルを実施例１６に記載したように断食したラットに与えた。テス トの結果を図４に示す。 実施例２０ プロピレングリコールにおける１．５μg／kgのカルシトニンと４００mg／k gの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸；水性エタノールにお ける１．５、μg／kgのカルシトニン、２００mg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒ ドと２００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸；１． ５μg／kgのカルシトニンを有する３つのサンプルを、それぞれ調製した。該サ ンプルを断食したラットに十二指腸内注射することにより投与した。テストの結 果を図５に示す。 実施例２１ 水性エタノールにおける１０μg／kgのカルシトニンと６００mg／kgのアセ チル−Phe＝アルデヒド；１０μg／kgのカルシトニン、２００mg／kgのアセチル −Phe＝アルデヒド、２００g／kgのＮ−アセチルリジノン、２００mg／kgのアセ チル−Leu＝アルデヒドを有するサンプルを、それぞれ調製した。該サンプ ルを実施例１６に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図６ に示す。 実施例２２ 水性エタノール、ジメチルスルホキシド（DMSO）、およびオリーブ油におけ る、３μg／kgのカルシトニンと２００mg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒドを有 する３つのサンプルを、それぞれ調製した。さらに、DMSOにおける、３μg／kg のカルシトニンのみのサンプルも調製した。該サンプルを断食したラットに十二 指腸内注射することにより投与した。テストの結果を図７に示す。 実施例２３ 水性エタノールにおける３μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgのシクロ ヘキサノイル−Phe＝アルデヒドを有するサンプルを調製した。該サンプルを実 施例１６に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図８に示す 。 実施例２４ 実施例１６に記載したように、カプセル化したカルシトニンおよび溶解性修 飾アミノ酸キャリア／カルシトニンシステムを含有する修飾アミノ酸微球体のイ ンビボ評価が、ラットにおいて行われた。ラットは、経口投与製剤を胃管投与さ れ、血液サンプルが、血清カルシウム濃度決定のために、種々の時間に採取され た。 ９匹のラットが以下の３グループに分けられた。 １．カルシトニン微球体：１０ugカルシトニン／kg体重、経口胃管投与（３ 匹）； ２．カルシトニン微球体：３０ugカルシトニン／kg体重、経口胃管投与（３ 匹）；および ３．溶解性修飾アミノ酸／カルシトニンシステム：３０ugカルシトニン／kg 体重、経口胃管投与（３匹）。該ラットは溶解性システム投与の前に、炭酸水素 ナトリウム水溶液、０．７meqが予め投与された。 ラットの経口胃管投与が行われる。カルシトニン微球体は、投与直前に調製 され、グループ１およびグループ２のラットが各々、微球体懸濁液を適量摂取す る。グループ３のラットは、カプセル化していないカルシトニン／修飾アミノ酸 システムを摂取する。血液を約０．５ml、各ラットから、投与直前（０時間）、 投与後１時間、２時間、および３時間、採取する。血液サンプルからの血清が− ２０℃で保存される。 グループ１〜３のラットから採取された血清のカルシウムレベルを、常法に したがって分析する。ラットにおける実験結果から、カルシトニンを、基準レベ ルと比較して、修飾アミノ酸微球体のカプセル、または修飾アミノ酸の混合物の いずれかで経口投与した場合、薬学活性が非常に上昇すること（すなわち、血清 カルシウムレベルが減少すること）が例証された。図９に示すように、鮭カルシ トニンを含有する溶解性修飾アミノ酸溶液によって、経口投与後の基準レベルと 比較すると、薬学活性を上昇すること（すなわち、血清カルシウムレベルが減少 すること）が例証される。 実施例２５ １０μg／kgのカルシトニン、３３ng／kgのアクチノニンと３６６mg／kgの アセチル−Phe＝アルデヒド；１０μg／kgのカルシトニン、３３mg／kgのカルボ キシ−Phe−Leu−OH、３６６mg／kgのアセチル−Phe＝アルデヒドを有する２つ のサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例１４に記載したように断 食したラットに与えた。テストの結果を図１０に示す。 実施例２６ ３μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド ）−４−フェニル酪酸；および１０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの４ −（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸を有する２つのサンプルを、 それぞれ調製した。該サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに 与えた。テストの結果を図１１に示す。 実施例２７ １０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの３−（フェニルスルホンアミ ド）安息香酸；および１０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの４−（フェ ニルスルホンアミド）馬尿酸を有する２つのサンプルを、それぞれ調製した。該 サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果 を図１２に示す。 実施例２８ １０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミ ド）−４−フェニル酪酸；および１０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの ４−（フェニルスルホンアミド）安息香酸を有する２つのサンプルを、それぞれ 調製した。該サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。 テストの結果を図１３に示す。 実施例２９ １０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミ ド）−４−フェニル酪酸；および１０μg／kgのカルシトニンと４００mg／kgの ４−（フェニルスルホンアミド）フェニル酢酸を有する２つのサンプルを、それ ぞれ調製した。該サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与え た。テストの結果を図１４に示す。 ラットにおけるインターフェロン製剤のインビボ評価 pH約７〜８のトリズマ（Trizma）塩酸塩緩衝液（Tris−HCl）における本発 明のキャリアとインターフェロンα２bを含有するサンプルが調製された。動物 に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、ヒトインターフェロンαの エリーザ分析を用いて評価された。 実施例３０ 緩衝液中の８００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル 酪酸および１０００μg／kgのインターフェロンα２bを有するサンプルを調製し た。該サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。テスト の結果を図１５に示す。 実施例３１ 緩衝液中の４００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミドメチル）安息香酸 および１０００μg／kgのインターフェロンα２bを有するサンプルを調製した。 該サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。テストの結 果を図１６に示す。 実施例３２ 緩衝液中の８００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）フェニル酢酸お よび１０００μg／kgのインターフェロンα２bを有するサンプルを調製した。該 サンプルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果 を図１７に示す。 実施例３３ 緩衝液中の６００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）馬尿酸および１ ０００μg／kgのインターフェロンα２bを有するサンプルを調製した。該サンプ ルを実施例１４に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図１ ８に示す。 ラットにおける成長ホルモン製剤のインビボ評価 本発明のキャリアと成長ホルモンを含有するサンプルが調製された。動物に 経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、成長ホルモンのエリーザ分析 を用いて評価された。 実施例３４ １０００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸およ び１mg／kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例１ ４に記載したように下垂体を切除された（hypophysectomized）ラットに与えた 。テストの結果を図１９に示す。 実施例３５ ５００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸および １mg／kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。比較として、キャリアな しの成長ホルモンのサンプルをラットに投与した。該サンプルを実施例１４に記 載したように下垂体を切除された（hypophysectomized）ラットに与えた。テス トの結果を図２０に示す。 実施例３６ ５００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸および ６mg／kgの成長ホルモンを有する２つのサンプルを調製した。該サンプルを実施 例１４に記載したように通常のラットに与えた。テストの結果を図２１に示す。 ラットにおけるクロモグリコラート製剤のインビボ評価 実施例３７ 本発明のキャリアとジナトリウム＝クロモグリコラートを含有するサンプル が調製された。サンプルは、０．８５Ｎクエン酸および０．５％アカシア中にお ける、２００mg／kgの４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸およ び５０mg／kgのジナトリウム＝クロモグリカートを含有した。動物に経口胃管投 与によって薬剤が投与された。移送は、文献（A．Yoshimi，in Pharmcobio−Dy n．，１５，pages６８１−６８６，（１９９２））記載の方法を用いて評価され た。テストの結果を図２２に示した。 実施例および図面のデータから明らかなように、本発明の組成物を使用する と、生物学的活性剤の移送において非常に優位である。 ここで述べた全ての特許、出願、および公表文献は、本願に参照して組み入 れられるものである。 本発明の種々の変換は、上記記載から当業者には明らかであろう。たとえば 、アミド結合以外の結合、たとえばエステルまたは無水結合によって形成された ポリ（アミノ酸）は、本発明によるキャリアとして使用するのに、誘導体化およ び修飾可能である。これら全ての変換は、添付の請求の範囲内のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/21 8415−4Ｃ Ａ６１Ｋ 45/00 38/22 7433−4Ｃ 47/42 Ｂ 38/23 Ｃ０７Ｃ 233/31 38/27 9547−4Ｈ 233/61 38/28 7419−4Ｈ 311/21 39/39 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｚ 39/395 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/66 45/00 9455−4Ｃ 37/02 47/42 9455−4Ｃ 37/36 Ｃ０７Ｃ 233/31 9455−4Ｃ 37/30 233/61 9455−4Ｃ 37/26 311/21 9455−4Ｃ 37/34 // Ｃ０７Ｂ 61/00 9455−4Ｃ 37/24 9455−4Ｃ 37/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サラビ，ドナルド ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10708 ブロンキシル ロートン レイン 18 (72)発明者 リオウネ−ベイ，アンドリー アメリカ合衆国 コネティカット 06877 リッジフィールド ウッドランド ウェ イ 20 (72)発明者 ペイトン，ダンカン アール アメリカ合衆国 ニューヨーク 10378 パーディス ナッシュ ロード 323

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （A）少なくとも１つの生物学的活性剤と； （B）少なくとも１つのキャリアとを含有する組成物であって、該キャリアが 、 （a）（i）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （ii）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、 （iii）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （iv）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、または、 （v）（a）（i）、（a）（ii）、（a）（iii）、および（a）（iv）の 種々の組み合わせ； （b）（i）カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 （ii）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 （iii）２−ベンジルコハク酸、または、 （iv）アクチノニン、または、 （v）式： Ar−Ｙ−（Ｒ¹）_n−OH （式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり； Ｙは、−CO−または−SO₂−であり； Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｒ³−CO−であり； ここで、Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₂₄アルキル、Ｃ₁からＣ₂₄アルケニル、フェニル 、ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）フ ェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）ナフチ ル、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）、 ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、および、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル ）であり； Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄アルコキ シ、−OH−SH、−CO₂Ｒ⁵、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリ ック、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール 、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニル であり； Ｒ³には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組み あわせが入っていてもよく； Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； nは、１から５である）で表わされる化合物； （vi）（b）（i）、（b）（ii）、（b）（iii）、（b）（iv）、および（ b）（v）の種々の組み合わせ；または、 （c）（a）と（b）の組み合わせを含有する、組成物。 ２． Ｒ³が、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄ アルコキシ、−OH、−SH、−CO₂Ｒ⁵、またはこれらの組み合わせからなる群から 選択された置換基で置換される、請求項１に記載の組成物。 ３． 前記生物学的活性剤が、ペプチド、ムコ多糖、炭水化物、脂質、殺 虫剤、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の組成物。 ４． 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成 長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インス リン、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティック （naturetic）因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコ ルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン 、ナトリウムクロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（DFO）、ま たはこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の組成物。 ５． 前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン−II 、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、オキシトシン、バソプレッシン、ナト リウムクロモリン、バンコマイシン、DFO、またはこれらの組み合わせから選択 される、請求項４に記載の組成物。 ６． 前記生物学的活性剤が、カルシトニンである、請求項５に記載の組 成物。 ７． 前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。 ８． 前記アミノ酸が、合成アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。 ９． 前記アミノ酸が、α−アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。 １０． 前記アミノ酸が、非α−アミノ酸である、請求項１に記載の組成 物。 １１． 前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチ ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルア ラニン、フェニルグリシン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン＝ チロシン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、Ｏ−ホ スホセリン、β−アラニン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ 酪酸、４−（４−アミノフェニル）酪酸、（アミノフェニル）酢酸、アミノ安息 香酸、４−アミノ馬尿酸、（アミノメチル）安息香酸、ε−アミノカプロン酸、 ７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、γ−グルタミン酸、システイン（ ACM）、ε−リジン、ε−リジン（Ａ−Fmoc）、メチオニン＝スルホン、ノルロ イシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチン、p−ニトロ−フェニルアラニ ン、ヒドロキシ＝プロリン、およびチオプロリンからなる群から選択される、請 求項１に記載の組成物。 １２． 前記アミノ酸が、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラ ニン、チロシン、バリン、フェニルグリシン、４−（４−アミノフェニル）酪酸 、 ４−（４−アミノフェニル）酢酸、およびアミノ安息香酸からなる群から選択さ れる、請求項１１に記載の組成物。 １３． 前記ペプチドが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、 またはペンタペプチドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。 １４． 前記ペプチドが、少なくとも１つの天然アミノ酸を含有する、請 求項１に記載の組成物。 １５． 前記ペプチドが、少なくとも１つの合成アミノ酸を含有する、請 求項１に記載の組成物。 １６． 前記ペプチドが、少なくとも１つのα−アミノ酸を含有する、請 求項１に記載の組成物。 １７． 前記ペプチドが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチ ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルア ラニン、フェニルグリシン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン＝ チロシン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、Ｏ−ホ スホセリン、β−アラニン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ 酪酸、ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、γ −グルタミン酸、システイン（ACM）、ε−リジン、ε−リジン（Ａ−Fmoc）、 メチオニン＝スルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチ ン、p−ニトロ−フェニルアラニン、ヒドロキシ＝プロリン、およびチオプロリ ンからなる群から選択される１以上のアミノ酸から形成される、請求項１に記載 の組成物。 １８． 前記ペプチドが、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラ ニン、チロシン、バリン、およびフェニルグリシンからなる群から選択される１ 以上のアミノ酸から形成される、請求項１７に記載の組成物。 １９． 前記アシル化アルデヒドまたはアシル化ケトンは、式：Ｒ⁹−Ｃ −Ｘ（式中、Ｒ⁹は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは芳香族であ り、Ｘは脱離基である）を有するアシル化剤によってアシル化される、請求項１ に記載の組成物。 ２０． （A）請求項１に記載の組成物；および （B）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分解剤、 （d）潤滑剤、 （e）かそ剤、 （f）着色剤、 （g）ビヒクル、または （h）これらの組み合わせ を含有する、投与単位製剤。 ２１． 錠剤、カプセル、または液剤を含有する、請求項２０に記載の投 与単位製剤。 ２２． 生物学的活性剤を必要量動物に投与する方法であって、前記動物 に請求項１に記載の組成物を経口投与することを含有する投与方法。 ２３． （A）少なくとも１つの生物学的活性剤と； （B）少なくとも１つのキャリアと； （C）任意にビヒクルとを混合することを含有する組成物の調製方法であって 、該キャリアが、 （a）（i）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （ii）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、 （iii）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （iv）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、または、 （v）（a）（i）、（a）（ii）、（a）（iii）、および（a）（iv）の 種々の組み合わせ； （b）（i）カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 （ii）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 （iii）２−ベンジルコハク酸、または、 （iv）アクチノニン、または、 （v）式： Ar−Ｙ−（Ｒ¹）_n−OH （式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり； Ｙは、−CO−または−SO₂−であり： Ｒ¹は、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｒ³−CO−であり； ここで、Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₂₄アルキル、Ｃ₁からＣ₂₄アルケニル、フェニル 、ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）フ ェニル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）ナフチル、（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）ナフチ ル、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、フェニル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル）、 ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルキル）、および、ナフチル（Ｃ₁からＣ₁₀アルケニル ）であり； Ｒ³は、Ｃ₁からＣ₄アルキル、Ｃ₁からＣ₄アルケニル、Ｃ₁からＣ₄アルコキ シ、−OH、−SH、−CO₂Ｒ⁵、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイク リック、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリー ル、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニルで あり； Ｒ³には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組み あわせが入っていてもよく； Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ₁からＣ₄アルキル、または、Ｃ₁からＣ₄アルケニル であり； nは、１から５である）で表わされる化合物； （vi）（b）（i）、（b）（ii）、（b）（iii）、（b）（iv）、および（ b）（v）の種々の組み合わせ；または、 （c）（a）と（b）の組み合わせを含有する、組成物の調製方法。 ２４． （A）少なくとも１つの生物学的活性剤と； （B）少なくとも１つのキャリアとを含有する薬理学的組成物であって、該キ ャリアが、 （a）（i）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （ii）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、 （iii）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （iv）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、または、 （v）（a）（i）、（a）（ii）、（a）（iii）、および（a）（iv）の 種々の組み合わせ； （b）（i）カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 （ii）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 （iii）２−ベンジルコハク酸、または、 （iv）アクチノニン、または、 （v）（b）（i）、（b）（ii）、（b）（iii）、および（b）（iv）の 種々の組み合わせ； （c）（a）と（b）の組み合わせを含有する、薬理学的組成物。 ２５． 前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または、脂質を含有する、請求項２４に記載の組成物。 ２６． 前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、イン スリン、ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティッ ク（naturetic）因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノ コルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシ ン、ナトリウムクロモリン、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（DFO）、 またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の組成物。 ２７． 前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− II、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、オキシトシン、バソプレッシン、バ ンコマイシン、DFO、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２６に 記載の組成物。 ２８． 前記生物学的活性剤が、カルシトニンである、請求項２７に記載 の組成物。 ２９． 前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、請求項２４に記載の組成 物。 ３０． 前記アミノ酸が、合成アミノ酸である、請求項２４に記載の組成 物。 ３１． 前記アミノ酸が、α−アミノ酸である、請求項２４に記載の組成 物。 ３２． 前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチ ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルア ラニン、フェニルグリシン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン＝ チロシン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、Ｏ−ホ スホセリン、β−アラニン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ 酪酸、ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、γ −グルタミン酸、システイン（ACM）、ε−リジン、ε−リジン（Ａ−Fmoc）、 メチオニン＝スルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチ ン、p−ニトロ−フェニルアラニン、ヒドロキシ＝プロリン、およびチオプロリ ンからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。 ３３． 前記アミノ酸が、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラ ニン、チロシン、バリン、およびフェニルグリシンからなる群から選択される、 請求項３２に記載の組成物。 ３４． 前記ペプチドが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、 またはペンタペプチドからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。 ３５． 前記ペプチドが、少なくとも１つの天然アミノ酸を含有する、請 求項２４に記載の組成物。 ３６． 前記ペプチドが、少なくとも１つの合成アミノ酸を含有する、請 求項２４に記載の組成物。 ３７． 前記ペプチドが、少なくとも１つのα−アミノ酸を含有する、請 求項２４に記載の組成物。 ３８． 前記ペプチドが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチ ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルア ラニン、フェニルグリシン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン＝ チロシン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、Ｏ−ホ スホセリン、β−アラニン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ 酪酸、ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、γ −グルタミン酸、システイン（ACM）、ε−リジン、ε−リジン（Ａ−Fmoc）、 メチオニン＝スルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチ ン、p−ニトロ−フェニルアラニン、ヒドロキシ＝プロリン、およびチオプロリ ンからなる群から選択される１以上のアミノ酸から形成される、請求項２４に記 載の組成物。 ３９． 前記ペプチドが、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラ ニン、チロシン、バリン、およびフェニルグリシンからなる群から選択される１ 以上のアミノ酸から形成される、請求項３８に記載の組成物。 ４０． 前記アシル化アルデヒドまたはアシル化ケトンは、式：Ｒ⁷−CO −Ｘ（式中、Ｒ⁷は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ｘは 脱離基である）を有するアシル化剤によってアシル化される、請求項２４に記載 の組成物。 ４１． Ｒ⁷が、メチル、エチル、シクロヘキサン、シクロペンタン、フ ェニル、またはベンジルである、請求項４０に記載の組成物。 ４２． Ｒ⁷が、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロヘプチ ル、またはアセチルである、請求項４０に記載の組成物。 ４３． 前記生物学的活性剤が、カルシトニンを含有し、前記キャリアが 、アセチル＝フェニルアラニン＝アルデヒドおよびカルボメトキシ＝フェニルア ラニル−ロイシンを含有する、請求項２４に記載の組成物。 ４４． 前記生物学的活性剤が、１．５μg／mLのカルシトニン、１３２m g／mlのアセチル＝フェニルアラニン＝アルデヒド、３３mg／mLのカルボメトキ シ＝フェニルアラニル−ロイシン、および、２５mg／mLのアセチル−Phe−Leu− Leu−Argアルデヒドを含有する、請求項２４に記載の組成物。 ４５． （A）請求項１に記載の薬剤学的組成物；および （B）（a）付形剤、 （b）希釈剤、 （c）分解剤、 （d）潤滑剤、 （e）かそ剤、 （f）着色剤、 （g）ビヒクル、または （h）これらの組み合わせ を含有する、投与単位製剤。 ４６． 錠剤、カプセル、または液剤を含有する、請求項４５に記載の投 与単位製剤。 ４７． 前記ビヒクルが、水、１，２−プロパンジオール、エタノール、 またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４５に記載の投与 単位製剤。 ４８． 生物学的活性剤を必要量動物に投与する方法であって、前記動物 に請求項２５に記載の組成物を経口投与することを含有する投与方法。 ４９． （A）少なくとも１つの生物学的活性剤と； （B）キャリアと； （C）任意にビヒクルとを混合することを含有する薬剤学的組成物の調製方法 であって、該キャリアが、 （a）（i）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （ii）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、 （iii）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、 （iv）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、または、 （v）（a）（i）、（a）（ii）、（a）（iii）、および（a）（iv）の 種々の組み合わせ； （b）（i）カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、 （ii）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニル−ロイシン、 （iii）２−ベンジルコハク酸、または、 （iv）４−（フェニルスルホンアミド）−４−フェニル酪酸、または、 （v）（b）（i）、（b）（ii）、（b）（iii）、および（b）（iv）の 種々の組み合わせ；または、 （c）（a）と（b）の組み合わせを含有する、組成物の調製方法。 ５０． Ｎ−シクロヘキサノイルフェニルアラニンアルデヒド化合物。 ５１． 活性剤とアミノ酸アミドまたはスルホンアミドを含有する１以上 の修飾アミノ酸を含有する組成物。 ５２． 前記修飾アミノ酸が、２以上のアミノ酸アミドまたはスルホンア ミドを含有する、請求項５１に記載の組成物。 ５３． 前記修飾アミノ酸が、アミノ酸と、塩化ベンゼンスルホニル、塩 化ベンゾイル、塩化ヒップリル、またはアミノ酸カルボジイミドを含有するアミ ノ反応性修飾剤との反応によって誘導される、請求項５１に記載の組成物。 ５４． 前記生物学的活性剤が、ヒトまたはウシ成長ホルモン、インター フェロン、インターロイキン−II、インスリン、カルシトニン、エリスロポイエ チン、心房性ナチュレティック（naturetic）因子、抗原、または、モノクロー ナル抗体を含有する、請求項５１に記載の組成物。 ５５． 修飾アミノ酸微球体内にカプセル化された活性剤を含有する組成 物であって、前記微球体が少なくとも１つのアミノ酸アミドまたはスルホンアミ ドの壁を含有する、組成物。 ５６． 前記アミノ酸アミドまたはスルホンアミドが、アミノ酸のベンゼ ンアミドまたはベンゼンスルホンアミドを含有する、請求項５５に記載の組成物 。 ５７． 前記生物学的活性剤が、ヒトまたはウシ成長ホルモン、インター フェロン、インターロイキン−II、インスリン、カルシトニン、エリスロポイエ チン、心房性ナチュレティック（naturetic）因子、抗原、または、モノクロー ナル抗体を含有する、請求項５５に記載の組成物。 ５８． 修飾アミノ酸微球体の調製方法であって、 （a）修飾アミノ酸微球体を形成すべく、少なくとも１つ以上のアミノ酸ア ミドまたはスルホンアミドを酸水溶液中でインキュベートする工程と； （b）前記修飾アミノ酸微球体を収集する工程とを含有する、修飾アミノ酸 微球体の調製方法。 ５９． 前記アミノ酸アミドまたはスルホンアミドが、アミノ酸と、塩化 ベンゼンスルホニル、塩化ベンゾイル、塩化ヒップリル、またはアミノ酸カルボ ジイミドを含有するアミノ反応性修飾剤との反応によって誘導される、請求項５ ８に記載の方法。 ６０． 前記酸水溶液が生物学的活性剤をさらに含有する、請求項５８に 記載の方法。 ６１． 前記生物学的活性剤が、ヒトまたはウシ成長ホルモン、インター フェロン、インターロイキン−II、インスリン、カルシトニン、エリスロポイエ チン、心房性ナチュレティック（naturetic）因子、抗原、または、モノクロー ナル抗体を含有する、請求項６０に記載の方法。 ６２． 前記アミノ酸またはペプチドが、式：Ｒ７−CO−Ｘ（式中、Ｒ⁷ は、アルキル、アルケニル、または芳香族であり、Ｘは脱離基である）を有する アシル化剤によってアシル化される、請求項１に記載の組成物。