TWI702203B - (２s,４r)-５-(５'-氯-２'-氟聯苯-４-基)-４-(乙氧基草醯基胺基)-２-羥甲基-２-甲基戊酸 - Google Patents

(２s,４r)-５-(５'-氯-２'-氟聯苯-４-基)-４-(乙氧基草醯基胺基)-２-羥甲基-２-甲基戊酸 Download PDF

Info

Publication number
TWI702203B
TWI702203B TW105104427A TW105104427A TWI702203B TW I702203 B TWI702203 B TW I702203B TW 105104427 A TW105104427 A TW 105104427A TW 105104427 A TW105104427 A TW 105104427A TW I702203 B TWI702203 B TW I702203B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
crystalline form
solution
acid
chloro
Prior art date
Application number
TW105104427A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201632498A (zh
Inventor
亞當Ｄ 休斯
艾瑞克 芬斯特
梅莉沙 佛羅瑞
安 瑪莉 柏索里爾
凡凱特Ｒ 泰拉狄
傑瑞 尼瑞姆
麥洛史夫 瑞帕達
Original Assignee
美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 filed Critical 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司
Publication of TW201632498A publication Critical patent/TW201632498A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI702203B publication Critical patent/TWI702203B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

在一個態樣中，本發明係關於一種如下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽及此化合物之結晶形式，其等具有奈溶酶(neprilysin)抑制活性。在另一態樣中，本發明係關於包含此化合物之醫藥組合物；此化合物之使用方法；及製備此化合物之方法。

Description

(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸 [相關申請案之交叉參考]
本申請案主張2015年2月11日申請之美國臨時申請案第62/114,705號之權益，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種新穎化合物及其結晶形式，其在活體內會經代謝形成具有作為奈溶酶抑制劑之效用的化合物。本發明亦關於包含化合物之醫藥組合物、此化合物之製備方法及使用化合物治療諸如高血壓、心臟衰竭、肺高血壓及腎病之疾病的方法。
奈溶酶(中性內肽酶，EC 3.4.24.11)(NEP)為在多個器官及組織(包括腦、腎、肺、胃腸道、心臟及外周脈管系統)中發現的內皮膜結合Zn2+金屬肽酶。NEP會使多種內源性肽(如腦啡肽、循環緩激肽、血管緊張素肽及利鈉肽)降解且失活，其中後者具有數種作用，包括例如血管擴張及利鈉/利尿以及抑制心臟肥大及心室纖維化。因此，NEP在血壓內穩定及心血管健康方面發揮重要作用。
已研究NEP抑制劑(諸如塞奧芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)及坎沙曲拉(candoxatrilat))作為潛在治療劑。亦已知抑制NEP與血管 緊張素-I轉化酶(ACE)之化合物，且其包括奧馬曲拉(omapatrilat)、傑帕曲拉(gempatrilat)及山帕曲拉(sampatrilat)。稱為血管肽酶抑制劑之此後一種化合物描述於Robl等人，(1999)Exp.Opin.Ther.Patents 9(12)：1665-1677中。
多種NEP抑制劑描述於Hughes等人之美國專利申請公開案第2013/0109639號中。一種此類化合物為(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基-4-(草醯基胺基)戊酸，其具有結構：
Figure 105104427-A0202-12-0002-5
此化合物展現有效NEP抑制活性(pKi
Figure 105104427-A0202-12-0002-83
9)。然而，亦已發現此化合物在臨床前物種中具有極低經口生物可用性，使其不適合或不適宜用於經口投與。
一種提高化合物之經口生物可用性的方法係形成化合物之前藥。當經口投與時，前藥應具有可接受之經口吸收且在活體內可經裂解產生活性化合物。以NEP抑制劑而言，任何此類前藥快速(例如在經口投與後一小時內)且完全裂解係較佳的，如此使得活性化合物之初始快速注射可用於觸發環單磷酸鳥苷(cGMP)反應。亦可能需要前藥自身具有NEP抑制活性以使得前藥在其裂解前促成藥理學活性。此外，任何此類前藥在長時段儲存時應為化學穩定的。
因此，需要具有可接受之經口吸收且在活體內能快速裂解產生活性化合物的(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基-4-(草醯基胺基)戊酸之前藥。前藥亦具有一定程度之NEP抑制活性。本發 明係關於該需求。
另外，為有效使用NEP抑制劑化合物作為治療劑，其宜具有可容易製造且具有可接受之化學及物理穩定性的固態形式。舉例而言，其極宜具有在適當高溫下熱穩定之物理形式，從而促進物質之加工及儲存。結晶固體通常優於非晶形式以提高製品之純度及穩定性。然而，有機化合物之結晶形式的形成高度不可預測。尚不存在可靠方法來預測有機化合物之何種形式(若存在)將會結晶。此外，尚不存在方法來預測何種結晶形式(若存在)具有用作藥劑所要之物理特性。因此，需要一種具有適當高之熔點的穩定結晶形式。
本發明提供一種新穎化合物(1)，其在活體內會轉化形成具有奈溶酶(NEP)抑制活性之化合物。因此，預期此化合物適用作且宜用作治療諸如高血壓及心臟衰竭之病狀的治療劑。
本發明之一態樣係關於(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸(1)：
Figure 105104427-A0202-12-0003-6
 或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一態樣係關於化合物1之結晶形式。在一個實施例中，結晶形式(1')為化合物1之半鈣鹽。
本發明之另一態樣係關於如下醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及化合物1或其結晶形式。此類組合物可視情況含有其他治療劑，其包括(但不限於)AT1受體拮抗劑、血管收縮素轉 化酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、腎素抑制劑、利尿劑或其組合。
化合物1具有NEP酶抑制活性，因此預期適用作治療罹患藉由抑制NEP酶或藉由提高其肽受質水準治療的疾病或病症之患者的治療劑。因此，本發明之一態樣係關於一種治療藉由抑制NEP酶治療之疾病或病症之患者的方法，其包含向患者投與治療有效量之化合物1。本發明之另一態樣係關於一種治療高血壓、心臟衰竭或腎病之方法，其包含投與個體治療有效量之化合物1。本發明之另一態樣係關於一種抑制個體之NEP酶的方法，其包含投與個體NEP酶抑制量之化合物1。
由於化合物1具有NEP抑制活性，故其亦適用作研究工具。因此，本發明之一態樣係關於一種使用化合物1作為研究工具之方法，該方法使用化合物1進行生物分析。化合物1亦可用於評估新穎化合物。因此，本發明之另一態樣係關於一種在生物分析中評估測試化合物的方法，其包含：(a)用測試化合物進行生物分析，得到第一分析值；(b)用本發明化合物進行生物分析，得到第二分析值；其中步驟(a)在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)比較來自步驟(a)之第一分析值與來自步驟(b)之第二分析值。例示性生物分析包括NEP酶抑制分析。本發明之再另一態樣係關於一種研究包含NEP酶之生物系統或樣品的方法，該方法包含(a)使生物系統或樣品與本發明化合物接觸；及(b)測定由該化合物對該生物系統或樣品所產生的影響。
本發明之另一態樣係關於適用於製備化合物1或其結晶形式之方法。
本發明之另一態樣係關於化合物1或其結晶形式用於製造藥物、尤其用於製造適用於治療高血壓、心臟衰竭或腎病之藥物的用途。本發明之另一個態樣係關於化合物1或其結晶形式用於抑制哺乳動物之 NEP酶的用途。本文中揭示本發明之其他態樣及實施例。
本發明之各種態樣藉由參考附圖說明。
圖1展示(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之結晶形式的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。
圖2展示(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之結晶形式的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖3展示(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之結晶形式的熱解重量分析(TGA)圖。
圖4展示(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之結晶形式的動態濕氣吸附(DMS)等溫線。
圖5為(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之結晶形式的偏振光顯微鏡(PLM)影像。
圖6展示精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(1")之結晶形式的粉末X射線繞射(PXRD)圖案。
圖7展示精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(1")之結晶形式的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖8展示精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(1")之結晶形式的熱 解重量分析(TGA)圖。
圖9為精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(1")之結晶形式的偏振光顯微鏡(PLM)影像。
在一個態樣中，本發明係關於(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物1含有兩個對掌性中心，因此，此化合物可以各種立體異構形式製備及使用。特定言之，碳原子具有特定(R,R)、(S,S)、(S,R)或(R,S)構型或富含具有此類構型之立體異構形式。所示及命名之化合物1為(S,R)構型。除非另外規定，否則熟習此項技術者應瞭解少量其他立體異構體可存在於本發明之組合物中，其限制條件為組合物整體效用不會因此類其他異構體之存在而去除。個別立體異構體可藉由此項技術中熟知之大量方法獲得，包括使用適合對掌性固定相或載體的對掌性層析；或藉由將其化學轉化為非對映異構體，藉由習知手段(諸如層析或再結晶)分離該等非對映異構體，隨後再生初始立體異構體來獲得。
化合物1為乙酯前藥，其中乙基部分用以改良化合物之親脂性，因此藉由遮蔽羧酸改良活性化合物之被動膜滲透性。在體內之後，相信此酯鍵由血液、肝臟及其他器官及組織中發現之酯酶水解。
已發現本發明之化合物1抑制奈溶酶(NEP)。另外，化合物在其於活體內經代謝後具有更大NEP抑制效能。因此，當論述本發明化合物之活性時，應瞭解，任何該化合物可在分析中展現某一水準之活性，且在代謝成其活性形式後展現改良之活性水準。化合物抑制NEP活性的能力的一個量度為抑制常數(pKi)。pKi值為解離常數(Ki)以10 為底的負對數，其通常以莫耳為單位報導。化合物1在代謝時形成(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基-4-(草醯基胺基)戊酸(「活性劑或活性代謝物」)，其在美國專利申請公開案第2013/0109639號中報導為對NEP之pKi
Figure 105104427-A0202-12-0007-84
9。化合物1之其他特性及效用可使用熟習此項技術者熟知之活體外及活體內分析展現，尤其包括美國專利申請公開案第2013/0109639號中所述之分析。
化合物1以及其合成中所用之彼等化合物亦可包括經同位素標記之化合物，亦即其中一或多個原子富含原子質量不同於自然界中主要發現之原子質量的原子。可併入式I化合物中之同位素的實例例如包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl及18F。尤其關注富含氚或碳-14之化合物1，其可用於例如組織分佈研究；尤其在代謝位點富含氘之化合物1，例如得到具有較大代謝穩定性之化合物；及富含正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)之化合物1，其可用於例如正電子發射斷層攝影術(PET)研究。
如ChemDraw軟體(Perkin Elmer,Inc.,Cambridge,MA)中所實施，本文根據IUPAC公約命名本文化學結構。
定義
當描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，除非另外指明，否則以下術語具有以下含義。另外，除非使用之情形下另外明確指示，否則如本文所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括相應複數形式。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的且意指可能存在除所列成分外的其他成分。除非另外指明，否則本文所使用的表示成分之量、特性(諸如分子量、反應條件等)的所有數值都應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，本文中所闡述之數值為可視本發明設法獲得的所需特性而變化的近似值。至少且不試圖將等效物原則的應用限於申請專利範圍的範疇，各數值應至少根據所報 導的有效數字且藉由應用一般捨入技術來理解。
當用於化合物1之熱性能的情形下時，術語「約」定義為±1-3℃。當用於尿中所分泌之化合物1的劑量%的情形下時，術語「約」由通常為標準偏差約兩倍或95%信賴區間之半寬的誤差限界定。本發明其他部分中之術語「約」可用於指示標準偏差或變化量或一組數值之離差。
如本文所用，術語「控制釋放」與持續釋放及延長釋放同義且關於經長時段在個體中傳遞之藥物的量。一般而言，控制釋放之錠劑及膠囊經約8、12、16及24小時之時段將活性化合物釋放至個體。另一方面，術語「立即釋放」係指活性化合物在通常少於約30分鐘之短時段內釋放於個體中。術語「延遲釋放」係針對錠劑及膠囊在設定時段後釋放醫藥劑量。此等劑型通常包覆腸溶衣以防止在胃中釋放但允許在腸道中釋放。
如本文所使用，短語「式」或「具有式」或「具有結構」不欲具有限制性且以與常用術語「包含」相同之方式使用。舉例而言，若描繪一種結構，則應瞭解除非另外說明，否則包涵所有立體異構體及互變異構體形式。
一般而言，在描述藥物固體時，術語「(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣」意指約2：1化學計量之量的化合物1之羧酸根陰離子與鈣相對離子。在本發明之一個實施例中，化合物1'之結晶形式為非吸濕性固體。
如本文所用，術語「熔點」意謂藉由差示掃描熱量測定對於對應於固液變化之熱轉化觀察到最大吸熱熱流的溫度。
術語「醫藥學上可接受」係指當在本發明中使用時，物質不為生物學上不可接受或在其他方面不可接受。舉例而言，術語「醫藥學 上可接受之載劑」係指可併入組合物中且向患者投與而不引起不可接受之生物作用或以不可接受之方式與組合物之其他組分相互作用的材料。此類醫藥學上可接受之材料通常符合毒理學及製造測試的所需標準，且包括由美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)鑑別為適合非活性成分的材料。
術語「藥學上可接受之鹽」意指由鹼或酸製備的投與患者(諸如哺乳動物)可接受的鹽(例如對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性的鹽)。然而，應瞭解由本發明所涵蓋之鹽不必需為醫藥學上可接受之鹽，諸如不意欲用於向患者投與的中間化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及藥學上可接受之無機酸或有機酸。另外，當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺、吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如羧酸或四唑)時，可形成兩性離子，且包括在如本文所使用之術語「鹽」內。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、正鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、六價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽及其類似物。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。衍生自醫藥學上可接受之無機酸的鹽包括以下之鹽：硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸及硫酸。衍生自醫藥學上可接受之有機酸的鹽包括以下之鹽：脂族羥基酸(例如檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂族單羧酸(例如乙 酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如天冬胺酸及麩胺酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸及3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、黏液酸、菸鹼酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、伸乙基二磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、辛那酸(xinafoic acid)及其類似物。
術語「治療有效量」意謂在向有需要之患者投與時足以實現治療之量，亦即為獲得所需治療效果所需要之藥物量。舉例而言，用於治療高血壓之治療有效量為例如減輕、抑制、消除或預防高血壓之症狀或治療高血壓之潛在原因所需要之化合物量。在一個實施例中，治療有效量為降低血壓所需之藥物量或維持正常血壓所需之藥物量。另一方面，術語「有效量」意謂足以獲得所需結果(可不必為治療結果)之量。舉例而言，當研究包含NEP酶之系統時，「有效量」可為抑制該酶所需之量。
如本文中用，術語「治療(treating/treatment)」意謂治療患者(諸如哺乳動物，尤其人類)之疾病或醫學病狀(諸如高血壓)，其包括以下中之一或多者：(a)預防疾病或醫學病狀出現，亦即預防疾病或醫學病狀復發或預防性處理易患該疾病或醫學病狀之患者；(b)改善疾病或醫學病狀，亦即消除患者之疾病或醫學病狀或使該疾病或醫學病狀消退；(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩或阻止患者之疾病或醫學病狀之發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病狀的症狀。舉例而言，術語「治療高血壓」包括預防高血壓出現、改善高血壓、抑制高血壓及減輕高血壓之症狀(例如降低血壓)。術語「個體」或「患者」意欲 包括需要治療或疾病預防，或目前正針對疾病預防進行治療或治療特定疾病或醫學病狀的彼等哺乳動物(諸如人類)，以及其中對結晶化合物進行評估或用於分析之測試個體(例如動物模型)。
本文中所使用之所有其他術語均意欲具有一般熟習其相關技術者所理解之其普通含義。
通用合成程序
化合物1及其結晶鈣鹽形式可由容易獲得之起始物質如下文及實例中所述合成。應瞭解，當給定典型或較佳方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外說明，否則亦可使用其他方法條件。應瞭解，當給特定方法條件(亦即結晶溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外說明，否則亦可使用其他方法條件。在一些情況下，在室溫下進行反應或結晶，且不進行實際溫度量測。應瞭解，室溫可意謂在通常與實驗室環境中之環境溫度相關之範圍內的溫度，且通常在約15℃至約30℃(諸如約20℃至約25℃)範圍內。在其他情況下，在室溫下進行反應或結晶，且實際上量測且記錄溫度。
本發明方法中所述之任何莫耳比可藉由可供熟習此項技術者使用之各種方法容易地確定。舉例而言，此類莫耳比可藉由1H NMR容易地確定。或者，可使用元素分析及HPLC方法測定莫耳比。
在一個實施例中，本發明係關於(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，化合物1可藉由以下步驟製備：混合乙醇與草醯氯以形成溶液，使(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯與溶液反應且在氫氣下組合所得混合物與鈀/碳。
在另一實施例中，化合物1可藉由以下步驟製備：(a)將乙醇溶解於二氯甲烷中；(b)添加草醯氯以形成溶液且在室溫下攪拌；(c)自溶液蒸發溶劑；(d)向最初溶解於二氯甲烷中之(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯中添加剩餘溶液；(e)添加N,N-二異丙基乙胺且在室溫下攪拌；(f)蒸發溶劑以形成固體；(g)於溶劑中組合固體與10wt%鈀/碳以形成混合物；(h)在攪拌下將混合物置於氫氣下；及(i)濾出鈀/碳且真空乾燥以形成固體化合物1。步驟(f)及(i)中之所得固體亦可藉由層析純化。
通常在適合惰性稀釋劑中進行化合物1之結晶半鈣鹽的製備，惰性稀釋劑之實例包括(但不限於)丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、二氯甲烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、己烷及其類似物及其混合物，其視情況含有水。惰性稀釋劑之混合物(亦稱為溶劑系統)包括丙酮與水、乙腈與水、乙醇與乙酸乙酯、乙酸乙酯與己烷及低級醇(C1-6烷基-OH)與水，例如甲醇與水及異丙醇與水。尤其適合溶劑系統包括含有丙酸鈣或其他鈣鹽之乙醇、乙醇：水及乙酸乙酯：乙醇。完成結晶後，可藉由任何習知方法使結晶化合物自反應混合物分離，諸如沈澱、過濾、濃縮、離心、在真空中乾燥及其類似方法。
在一個實施例中，本發明係關於(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸之結晶形式。在另一實施例中，結晶形式為(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')。
在另一實施例中，結晶形式1'可藉由如下方法製備：(a)將(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸溶解於乙醇及N,N-二異丙基乙胺中以形成溶液A；(b)將三氟甲烷磺酸鈣溶解於乙醇中以形成溶液B；(c)向溶液A中逐滴添加溶液B 以形成漿液；(d)在室溫下攪拌；及(e)分離所得固體，得到化合物1'。另一實施例包括第二結晶步驟。此處，第二再結晶方法進一步包含(f)冷卻化合物1'至約5℃且在劇烈攪拌下添加冷乙醇：水混合物；及(g)過濾且在室溫下乾燥，得到化合物1'。
結晶特性
如粉末X射線繞射(PXRD)分析領域所熟知，PXRD圖案之相對峰高取決於與樣品製備及儀器幾何模式有關之多個因素，而峰位置對實驗細節相對不靈敏。如本文所述進行PXRD、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)及動態濕氣吸附(DMS)評定(亦稱為濕氣吸附-解吸附分析)。
在一個態樣中，本發明係關於結晶形式之(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸。在另一態樣中，結晶形式為(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')。此結晶形式1'藉由PXRD圖案表徵，其中峰位置實質上符合圖1所示。以面積計相對強度大於0.1%的峰列於下表中。此圖案展示2θ在3-25°範圍內之尖銳繞射峰。
Figure 105104427-A0202-12-0013-108
Figure 105104427-A0202-12-0014-8
* 2θ值以值±0.20形式報導。
因此，在一個實施例中，結晶形式1'藉由7.18±0.2、7.38±0.2及7.97±0.2之2θ值處包含繞射峰的PXRD圖案表徵。
在另一實施例中，結晶形式1'藉由3.98±0.2、5.00±0.2、7.18±0.2、7.38±0.2、7.97±0.2、8.87±0.2及10.91±0.2之2θ值處包含繞射峰的PXRD圖案表徵。
在另一實施例中，結晶形式1'進一步藉由選自3.47±0.2、9.99±0.2、15.74±0.2、15.98±0.2及18.98±0.2之2θ值處具有一或多個其他繞射峰表徵；且在另一實施例中，結晶形式1'進一步藉由具有三個或三個以上此類其他繞射峰表徵。
在一個實施例中，結晶形式1'藉由實質上符合圖2中所示之DSC熱分析圖表徵。結晶形式1'藉由以每分鐘10℃之加熱速率記錄的DSC跡線表徵，該DSC跡線展示在約237℃至約241℃之溫度下具有吸熱熱流之最大值。DSC熱分析圖說明熔融吸熱線，其中峰在約239℃處，在233℃下開始，且焓為約67J/g。第二吸熱線體現分解及其他未知熱 事件。
在一個實施例中，結晶形式1'藉由圖3中之TGA圖表徵。TGA圖展示在約225℃之溫度下開始分解。結晶化合物在熔融後分解，如約250℃後顯著重量減輕所見，其亦對應於DSC跡線中之第二吸熱線。
在一個實施例中，結晶形式1'藉由圖4中之DMS等溫線表徵。此形式為非吸濕性固體。在暴露於5%至90%相對濕度時觀察到之總濕氣增加小於1重量%。連續吸附-解吸附循環之間未發現顯著滯後。吸附-解吸附循環後獲得之固體展示與起始物質相同之PXRD圖案，指示此實驗後無形式變化。
結晶形式1'可藉由圖5中之PLM影像表徵，其展示此形式為薄雙折射晶體。
亦製備L-精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(1")之晶體。然而，此等晶體暴露於環境條件會引起緩慢潮解。結晶形式1"分別藉由圖6及圖7中之PXRD及DSC跡線表徵。以每分鐘10℃之加熱速率記錄DSC跡線且其展示在約113℃至約117℃之溫度下具有吸熱熱流最大值。 DSC熱分析圖說明熔融吸熱線，其中峰在約116.9℃處，在106.8℃下開始，且焓為約70.3J/g。結晶形式1"亦藉由圖8中之TGA圖表徵，其中直至140℃觀察到約6.5%重量減輕且在140℃後繼續觀察到質量損失。結晶形式1"可藉由圖9中之PLM影像表徵，其展示此形式為薄雙折射晶體。
效用
持續進行個體中藥物性能之活體外至活體內外推以進行改良(參見例如Chiba等人，AAPS J.,2009年6月；11(2)：262-276)。在本發明中，評定活體外人類奈溶酶抑制劑活性(分析1)以測定化合物1之奈溶酶抑制活性。對於此化合物，符合臨限值pKi
Figure 105104427-A0202-12-0015-85
9.0。然而，進一步進 行其他活體內實驗以更精確地預測化合物1在個體中之性能。
評估前藥之適用性的關鍵參數為確定前藥轉化為活性劑或活性代謝物之快速程度。在本發明中，作為酯前藥之化合物1藉由可具有高度物種依賴性之酶促反應(例如酯酶水解)轉化為活性劑或活性代謝物比較化合物C2。出於該原因，在向人類個體外推時較佳在多個物種中評估轉化速率。另外，有數種特性適用於評估是否足量之藥物傳遞至血漿以達成所要治療益處，例如對於具有受損之腎功能的個體，高經口生物可用性及低腎清除率。
對於本發明，在大鼠、犬及猴物種中進行經口及靜脈內藥物動力學研究以測定相較於活性代謝物比較化合物C2化合物1之經口生物可用性(分析2)。另外，在大鼠及犬物種中進行經口及靜脈內藥物動力學研究以比較化合物1與其他化學類似酯前藥或化合物(分析3)。
化合物1抑制NEP酶，因此預期適用於治療及/或預防對NEP抑制起反應之醫學病狀。因此，預期罹患藉由抑制NEP酶或藉由增加其肽受質之含量而治療之疾病或病症的患者可藉由投與治療有效量之化合物1來治療。舉例而言，預期化合物1藉由抑制NEP來增強由NEP代謝之內源性肽的生物學作用，該等內源性肽諸如利鈉肽、鈴蟾素、舒緩素、降鈣素、內皮素(endothelin)、腦啡肽、神經調壓素、P物質及血管活性腸肽。因此，預期此化合物例如對腎系統、中樞神經系統、生殖系統及胃腸系統具有其他生理作用。
藉由通常分類為分泌及生物轉化之各種消除方法自個體體內移除藥物。分泌係關於主要藉由腎(腎臟)至膀胱至尿移除完整非揮發性藥物，而其他分泌路徑包括膽汁(肝臟)、汗液、唾液、乳汁(經由泌乳)或其他體液。揮發性藥物(如醇及氣體麻醉劑)經由肺分泌至呼出之氣體中。另一方面，生物轉化或藥物代謝係關於藥物在體內化學轉化為代謝物且通常為酶促過程。除此以外，藥物以非酶促方式發生化學 變化，例如酯水解。參與藥物之生物轉化的酶主要位於肝臟中。其他組織(諸如腎臟、肺、小腸及皮膚)亦含有代謝酶。
藥物動力學研究亦可用於研究個體之消除路徑，例如經由隨時間在尿中分泌所投與之藥物獲得的腎清除率。進行化合物1在犬模型中之腎分泌以評定作為消除路徑之腎臟分泌(分析4)。此消除路徑對於具有受損之腎功能且需要最低限度地藉由腎臟分泌清除之療法的個體很重要。在一個實施例中，個體中化合物1或其結晶形式經24小時之腎分泌為所投與劑量之約
Figure 105104427-A0202-12-0017-86
15%、
Figure 105104427-A0202-12-0017-95
10%、
Figure 105104427-A0202-12-0017-88
5%、
Figure 105104427-A0202-12-0017-89
3%、
Figure 105104427-A0202-12-0017-92
2%、
Figure 105104427-A0202-12-0017-93
1%或
Figure 105104427-A0202-12-0017-94
0.5%。
如以下分析部分中所述，活體外NEP酶分析中及多種動物物種中經口生物可用性及腎分泌之活體內測定中包括化合物1以及類似化學結構之比較化合物。意外地，觀察到顯著結果差異。儘管在一或多個分析中個別比較化合物展現類似於化合物1的特性，但同時僅化合物1展現高人類奈溶酶抑制活性、高經口生物可用性及低腎分泌，其有望在疾病治療中產生特定效用。
另外，為有效使用化合物1作為治療劑，需要此化合物之固態形式可容易地製造且具有可接受之化學及物理穩定性，包括高熔點。化合物1之游離酸的晶體不可獲得。最終製得化合物1之精胺酸及鈣晶體，但精胺酸晶體在環境條件下易潮解且難以進一步開發。另一方面，鈣晶體為穩定的且在約239℃下熔融且對於進一步開發作為治療劑很理想。
心血管疾病
預期化合物1藉由增強血管活性肽(如利鈉肽及緩激肽)的作用而適用於治療及/或預防醫學病狀(諸如心血管疾病)。參見例如Roques等人，(1993)Pharmacol.Rev.45：87-146及Dempsey等人，(2009)Amer.J.of Pathology 174(3)：782-796。備受關注的心血管疾病包括高血壓及心 臟衰竭。高血壓包括(以說明而非限制之方式)：原發性高血壓，亦稱為原發性高血壓或特發性高血壓；繼發性高血壓；伴隨有腎病之高血壓；伴隨有或不伴隨有腎病之重度高血壓；肺高血壓，包括肺動脈高血壓；及頑固性高血壓。心臟衰竭包括(以說明而非限制之方式))：充血性心臟衰竭；急性心臟衰竭；慢性心臟衰竭，例如伴隨有左心室射血分數降低的心臟衰竭(亦稱為收縮性心臟衰竭)或伴隨有左心室射血分數保持的心臟衰竭(亦稱為舒張性心臟衰竭)；及急性及慢性代償失調性心臟衰竭。因此，本發明之一個實施例係關於一種用於治療高血壓、尤其原發性高血壓或肺動脈高血壓之方法，其包含向患者投與治療有效量之化合物1。
為治療原發性高血壓，治療有效量通常為足以降低患者血壓之量。其包括輕度至中度高血壓及重度高血壓。當用於治療高血壓時，化合物1可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑諸如醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑及雙重作用血管緊張素轉化酶/奈溶酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2(ACE2)活化劑及刺激劑、血管緊張素-II疫苗、抗糖尿病劑、抗脂質劑、抗血栓形成劑、AT1受體拮抗劑及雙重作用AT1受體拮抗劑/奈溶酶抑制劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、奈溶酶抑制劑、利鈉肽及其類似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、氧化氮供體、非類固醇抗發炎劑、磷酸二酯酶抑制劑(尤其PDE-V抑制劑)、前列腺素受體促效劑、腎素抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑及活化劑及其組合。在本發明之一個特定實施例中，本發明化合物與AT1受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑或其組合組合，且用於治療原發性高血壓。在本發明之另一特定實施例中，本發明化合物與AT1受體拮抗劑組合，且用於治療伴隨有腎病的高血壓。 當用於治療頑固性高血壓時，該化合物可以與諸如醛固酮合成酶抑制劑的其他治療劑組合投與。
為治療肺動脈高血壓，治療有效量通常為足以降低肺血管阻力的量。療法的其他目標為改良患者之運動能力。舉例而言，在臨床環境中，治療有效量可為改良患者舒適步行6分鐘之時間段(涵蓋約20-40米的距離)的能力的量。當用於治療肺動脈高血壓時，化合物可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑諸如α-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β2-腎上腺素激導性受體促效劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗凝劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、內皮素受體拮抗劑、PDE-V抑制劑、前列腺素類似物、選擇性血清素再吸收抑制劑及其組合。在本發明之一個特定實施例中，化合物1與PDE-V抑制劑或選擇性血清素再吸收抑制劑組合，且用於治療肺動脈高血壓。
本發明之另一實施例係關於一種用於治療心臟衰竭、尤其充血性心臟衰竭(包括收縮性及舒張性充血性心臟衰竭)的方法，其包含向患者投與治療有效量之化合物1。通常，治療有效量為足以降低血壓及/或改良腎功能之量。在臨床環境中，治療有效量可為足以改良心臟血流動力學，例如降低楔壓、右心房壓、填充壓及血管阻力的量。在一個實施例中，化合物1以靜脈內劑型投與。當用於治療心臟衰竭時，化合物可以與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑諸如腺苷受體拮抗劑、晚期糖基化終點產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、AT1受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、凝乳酶抑制劑、地高辛(digoxin)、利尿劑、內皮素轉化酶(ECE)抑制劑、內皮素受體拮抗劑、利鈉肽及其類似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、氧化氮供體、前列腺素類似物、PDE-V抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑及刺激劑及血管加壓素受 體拮抗劑。在本發明之一個特定實施例中，化合物1與醛固酮拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、AT1受體拮抗劑或利尿劑組合，且用於治療充血性心臟衰竭。
腹瀉
預期化合物1作為NEP抑制劑抑制內源性腦啡肽的降解，且因此，此類化合物亦可適用於治療腹瀉，包括傳染性及分泌性/水性腹瀉。參見例如Baumer等人，(1992)Gut 33：753-758；Farthing(2006)Digestive Diseases 24：47-58；及Marçais-Collado(1987)Eur.J.Pharmacol.144(2)：125-132。當用於治療腹瀉時，化合物1可與一或多種其他止瀉劑組合。
腎病
預期化合物1藉由增強血管活性肽(如利尿鈉肽及緩激肽)之作用來增強腎功能(參見Chen等人，(1999)Circulation 100：2443-2448；Lipkin等人，(1997)Kidney Int.52：792-801；及Dussaule等人，(1993)Clin.Sci.84：31-39)，且適用於治療及/或預防腎受損個體之腎病。備受關注之腎病包括糖尿病性腎病、慢性腎病、蛋白尿，且尤其包括急性腎臟損傷(例如由心血管手術、化學療法或在醫學成像中使用造影染料引起)或急性腎衰竭(參見Sharkovska等人，(2011)Clin.Lab.57：507-515及Newaz等人，(2010)Renal Failure 32：384-390)。
患有慢性腎病(CKD)之腎受損個體可根據國立腎臟基金會腎病預後品質倡議(National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF KDOQI)準則分級。確定慢性腎病後，亦即腎臟破壞或腎小球濾過率(GFR)<60mL/min/1.73m2
Figure 105104427-A0202-12-0020-98
3個月，疾病之階段可根據KDOQI CKD分類指定。其包括第1階段(GFR正常或增加之腎臟破壞)：GFR
Figure 105104427-A0202-12-0020-96
90；第2階段(GFR輕度降低之腎臟破壞)：GFR 60-89；第3階段(GFR中等降低)：GFR 30-59；第4階段(GFR嚴重降低)： GFR 15-29；及第5階段(腎衰竭)：GFR<15(或透析)。GFR以單位mL/min/1.73m2定義。
一個實施例包括一種治療腎受損個體之方法，其包含投與治療有效量之化合物1或其結晶形式，尤其結晶形式1'。此方法進一步包括治療患有高血壓或心臟衰竭之腎受損個體。在用於治療腎病時，化合物1或其結晶形式、尤其結晶形式1'可與其他治療劑(諸如血管收縮素轉化酶抑制劑、AT1受體拮抗劑及利尿劑)組合投與。
另一實施例包括一種治療患有腎小球濾過率估算值(eGFR)在60mL/min/1.73m2至15mL/min/1.73m2之間的慢性腎病之腎受損個體的方法，其包含投與患者治療有效量之化合物1或其結晶形式，尤其結晶形式1'。另一實施例包括一種治療患有腎小球濾過率估算值(eGFR)
Figure 105104427-A0202-12-0021-103
90mL/min/1.73m2(第1階段)或eGFR<15mL/min/1.73m2(第5階段)之慢性腎病的腎受損個體的方法，其包含投與患者治療有效量之化合物1或其結晶形式，尤其結晶形式1'。以本發明目的而言，嚴重腎病係歸類為eGFR<30mL/min/1.73m2。在另一實施例中，包括一種用化合物1或其結晶形式、尤其結晶形式1'治療患有歸類為第1階段、第2階段、第3階段、第4階段、第5階段或覆蓋此等階段中之一或多者的eGFR範圍的慢性腎病的腎受損個體的方法。
預防性療法
亦預期化合物1藉由增強利鈉肽之作用而可適用於預防性療法，由於該利鈉肽的抗肥厚性及抗纖維化性作用(參見Potter等人，(2009)Handbook of Experimental Pharmacology 191：341-366)，該預防性療法例如在心肌梗塞之後預防心機能不全的進展、在血管成形術之後預防動脈再狹窄、在血管手術之後預防血管壁變厚、預防動脈粥樣硬化且預防糖尿病性血管病。
青光眼
預期化合物1藉由增強利鈉肽之作用而可適用於治療青光眼。參見例如Diestelhorst等人，(1989)International Ophthalmology 12：99-101。在用於治療青光眼時，化合物1可與一或多種其他抗青光眼劑組合。
疼痛緩解
預期化合物1作為NEP抑制劑可抑制內源性腦啡肽的降解，且因此，此類化合物亦可適用作鎮痛劑。參見例如Roques等人，(1980)Nature 288：286-288及Thanawala等人，(2008)Current Drug Targets 9：887-894。當用於治療疼痛時，化合物1可與一或多種其他止痛藥物組合，該等止痛藥物諸如胺基肽酶N或二肽基肽酶III抑制劑、非類固醇抗發炎劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉鬆弛劑、NMDA受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑、5-HT1D血清素受體促效劑及三環抗抑鬱劑。
其他效用
亦預期化合物1由於其NEP抑制特性而適用作止咳劑，以及適用於治療伴隨有肝硬化的門靜脈血壓過高(參見Sansoe等人，(2005)J.Hepatol.43：791-798)、癌症(參見Vesely(2005)J.Investigative Med.53：360-365)、抑鬱症(參見Noble等人，(2007)Exp.Opin.Ther.Targets 11：145-159)、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位症、生殖障礙(例如男性及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、著床失敗)及男性及女性性功能障礙，包括男性勃起功能障礙及女性性興奮障礙。更特定言之，預期化合物1適用於治療女性性功能障礙(參見Pryde等人，(2006)J.Med.Chem.49：4409-4424)，其常被定義為女性患者對性表現很難或者不能滿意。此涵蓋各種不同女性性功能障礙，包括(以說明而非限制之方式)過低性慾障礙、性興奮障礙、性高潮障礙及性疼痛障礙。當用於治療此類病症、尤其女性性功能障礙時，本發明化合物可與一或多種以下第二藥劑組合：PDE-V抑制劑、多巴胺促效劑、 雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、雄激素及雌激素。亦預期化合物1由於其NEP抑制特性而具有消炎特性，且預期其具有如此效用，尤其在與他汀(statin)組合使用時。
近期研究表明，NEP在胰島素缺乏性糖尿病及膳食誘導之肥胖中起調控神經功能之作用。Coppey等人，(2011)Neuropharmacology 60：259-266。因此，亦預期化合物1由於其NEP抑制特性而適用於防護由糖尿病或膳食誘導之肥胖造成的神經損傷。
化合物1每劑投與量或每天投與總量可預先確定，或其可以基於個別患者，藉由考慮諸多因素而確定，該等因素包括患者病狀之性質及嚴重程度；所治療病狀；患者之年齡、重量及一般健康狀況；患者對活性劑之耐受性；投與途徑；藥理學考慮因素，諸如所投與之化合物及任何第二藥劑的活性、功效、藥代動力學及毒理學概況及其類似因素。治療患有疾病或醫學病狀(諸如高血壓)之患者可以預先確定之劑量或由治療醫師確定之劑量開始，且持續預防、改善、抑制或緩解疾病或醫學病狀之症狀所必需的時間段。經歷此類治療之患者通常進行常規監測以確定療法之有效性。舉例而言，在治療高血壓中，血壓量測值可以用於確定治療之有效性。本文述之其他疾病及病狀的類似指征為吾人所熟知，且容易由治療醫師獲得。由醫師連續監測保證在任何給定時間投與最佳量之化合物1，以及促進確定治療之持續時間。當亦投與第二藥劑時，此監測尤其有價值，因為第二藥劑之選擇、劑量及療法持續時間亦可能需要調節。以此方式，可在治療過程中調節治療方案及給藥時程，以投與展現所需有效性的最低量的活性劑或活性代謝物，且此外，投與僅持續到成功治療疾病或醫學病狀即可。
化合物1亦適用作用於製備化合物1之結晶形式(包括例如結晶形式1')的中間物。
研究工具
因為化合物1具有NEP酶抑制活性，故其亦適用作用於調查或研究具有NEP酶之生物系統或樣品的研究工具，例如以研究NEP酶或其肽受質在其中發揮作用的疾病。具有NEP酶之任何適合生物系統或樣品均可以用於此類研究中，此類研究可在活體外或活體內進行。適用於此類研究之代表性生物系統或樣品包括(但不限於)細胞、細胞提取物、質膜、組織樣品、分離器官、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、犬、豬、人類等)及其類似物，其中哺乳動物備受關注。在本發明之一個特定實施例中，哺乳動物中之NEP酶活性藉由投與NEP抑制量之化合物1而受抑制。
當用作研究工具時，通常使包含NEP酶之生物系統或樣品與NEP酶抑制量之化合物1接觸。在將生物系統或樣品暴露於化合物之後，使用常規程序及設備(諸如藉由在結合分析中量測受體結合或在功能性分析中量測配體介導之變化)來測定抑制NEP酶之作用。暴露包涵使細胞或組織與化合物接觸，例如通過腹膜內、經口、靜脈內、皮下或吸入投與等向哺乳動物投與化合物。此測定步驟可涉及量測響應(定量分析)或可涉及進行觀察(定性分析)。量測響應涉及例如使用習知程序及設備(諸如酶活性分析)及在功能性分析中量測酶受質或產物介導之變化來測定化合物對生物系統或樣品之作用。分析結果可用於確定得到所需結果所必要的化合物之活性程度以及量，亦即NEP酶抑制量。該確定步驟通常涉及測定抑制NEP酶之作用。
另外，化合物1可用作用於評估其他化合物之研究工具，且因此亦適用於篩選分析以發現例如具有NEP抑制活性之新穎化合物。以此方式，化合物1在分析中用作標準樣品，以比較用測試化合物及化合物1所獲得之結果以鑑別具有大致相等或優越活性的測試化合物(若存在)。舉例而言，將一種測試化合物或一組測試化合物之pKi資料與化 合物1之pKi資料進行比較，以鑑別具有所需特性的測試化合物，例如pKi值約等於或優於化合物1之測試化合物(若存在)。本發明之此態樣包括產生比較資料(使用適當分析)與分析測試資料作為各別實施例以鑑別所關注之測試化合物。因此，可在生物分析中藉由包含以下步驟之方法評估測試化合物：(a)用測試化合物進行生物分析，得到第一分析值；(b)用化合物1進行生物分析，得到第二分析值；其中步驟(a)在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)比較來自步驟(a)的第一分析值與來自步驟(b)的第二分析值。例示性生物分析包括NEP酶抑制分析。
本發明之再另一態樣係關於一種研究包含NEP酶之生物系統或樣品的方法，該方法包含(a)使生物系統或樣品與化合物1接觸；及(b)測定由該化合物對該生物系統或樣品所引起的作用。
醫藥組合物及調配物
化合物1通常以醫藥組合物或調配物形式向患者投與。此類醫藥組合物可藉由任何可接受投與途徑向患者投與，包括(但不限於)經口、經直腸、經陰道、經鼻、吸入、表面(包括經皮)、經眼及非經腸投與模式。此外，化合物1可以每天多次劑量(例如每天兩次、三次或四次)，以單次日劑量或以單次週劑量(例如經口)投與。應瞭解，適用於特定投與模式之化合物1的任何形式(亦即，游離鹼、游離酸、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物等)均可用於本文所述之醫藥組合物中。
因此，在一個實施例中，本發明係關於一種包含醫藥學上可接受之載劑及化合物1的醫藥組合物。必要時，組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。當論述組合物時，「化合物1」在本文中亦可稱為「活性劑」，以將其與調配物之其他組分(諸如載劑)進行區分。因此，應瞭解術語「活性劑」包括本發明化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之化合物1。然而，熟習此項技術者應認識到，醫藥組合物可含有大於治療有效量(諸如呈大劑量組合物形式)或小於治療有效量(亦即，經設計用於多次投與以達成治療有效量之個別單位劑量)。通常，組合物含有約0.01wt%-95wt%活性劑，包括約0.01wt%-30wt%，諸如約0.01wt%-10wt%，其中實際量取決於調配物本身、投與途徑、給藥頻率等。在一個實施例中，適用於經口劑型之組合物例如可含有約5wt%-70wt%或約10wt%-60wt%活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合的選擇取決於用於治療特定患者之投藥模式，或醫學病狀或疾病病況之類型。就此而言，針對特定投藥模式製備適合組合物完全處於熟習醫藥技術者之範疇內。另外，此類組合物中所用之載劑或賦形劑可購得。以進一步說明之方式，習知調配技術描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可用作醫藥學上可接受之載劑的材料的代表性實例包括(但不限於)以下：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；脂肪酸鹽，諸如硬脂酸鎂；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液 (Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；壓縮推進劑氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；及醫藥組合物中所採用之其他無毒相容物質。
在本發明的一個實施例中，醫藥學上可接受之載劑為硬脂酸鎂。舉例而言，醫藥組合物可包含化合物1或結晶形式1'及硬脂酸鎂，化合物1或結晶形式1'與硬脂酸鎂之比率為約3：1至約10：1。化合物1或結晶形式1'與硬脂酸鎂之其他比率包括(但不限於)1：1、5：1、15：1、20：1、25：1、30：1及50：1。
通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成分充分且緊密地混合或摻合來製備醫藥組合物。所得均勻摻合混合物可接著使用習知程序及設備來成形或裝入錠劑、膠囊、丸劑、罐、筒、分配器及其類似物中。
在一個實施例中，醫藥組合物適用於經口投與。適合用於經口投與之組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油或油包水液體乳劑；酏劑或糖漿；及其類似物；各含有預定量之活性劑。
當意欲以固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑等)用於經口投與時，組合物通常包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或硬脂酸鎂。固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑 劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。出於本發明之目的，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括諸如上述載劑、填充劑或增量劑、黏合劑、保濕劑、溶解延遲劑、濕潤劑、吸收劑、潤滑劑、著色劑及緩衝劑之所有術語。
釋放劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於醫藥組合物中。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性包衣劑包括用於腸溶衣之彼等包衣劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三甲酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。醫藥學上可接受之抗氧化劑的實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
組合物亦可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來加以調配，以提供活性劑的緩慢或控制釋放。另外，本發明之醫藥組合物可含有乳濁劑，且可經調配以使得其僅在或優先在胃腸道的某些部分中釋放活性劑，視情況以延遲方式釋放。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈微囊封形式，視情況與一或多種上文所描述的賦形劑一起。
本發明之一個實施例包括一種呈膠囊、錠劑、液體或懸浮液形式之經口劑型，其包含化合物1或結晶形式1'。本發明之另一實施例係關於一種經口劑型，其中個體中化合物1或結晶形式1'之釋放為立 即、受控或延遲釋放。若使用膠囊作為經口劑型，則另一實施例包括包含明膠、多醣或合成聚合物之膠囊。在一特定實施例中，膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
本發明之適合膠囊材料係選自明膠、纖維素衍生物、澱粉、澱粉衍生物、聚葡萄胺糖及合成塑膠。若明膠用作膠囊材料，則其可與選自聚乙二醇(PEG)、甘油、山梨糖醇、聚丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及聚醚之其他添加劑混合使用。在纖維素衍生物用作膠囊材料時，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素為較佳聚合物。若合成塑膠用作膠囊材料，則聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸伸乙酯為較佳材料。尤其較佳為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸伸乙酯。
適合用於經口投與之液體劑型(以說明之方式)包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑(諸如水)或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
當意欲用於經口投藥時，本發明之醫藥組合物可以單位劑型包裝。術語「單位劑型」係指適合於向患者給藥之物理離散單位，亦即各單元單獨含有或與一或多個其他單元組合含有經計算可產生所需治療效果的預定量之活性劑。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型。
在另一實施例中，本發明之組合物適合於吸入投與，且通常呈 噴霧劑或粉末形式。一般使用熟知之傳遞裝置(諸如噴霧器、乾粉或定量劑量吸入器)投與此類組合物。噴霧器裝置產生高速氣流，以使組合物以薄霧形式噴出而攜載入患者之呼吸道中。一種例示性噴霧器調配物包含溶解於載劑中以形成溶液的活性劑，或包含經微米尺寸化且與載劑組合以形成含有可吸入尺寸之微米尺寸化粒子的懸浮液的活性劑。乾粉吸入器投與呈自由流動粉末形式之活性劑，該活性劑在吸氣期間分散在患者之氣流中。例示性乾粉調配物包含與賦形劑(諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚乳酸交酯-共-乙交酯及其組合)乾式摻合之活性劑。定量劑量吸入器使用壓縮推進劑氣體排出所量測之量的活性劑。例示性定量劑量調配物包含活性劑於液化推進劑(諸如氯氟碳化物或氫氟烷烴)中之溶液或懸浮液。此類調配物之視情況選用之組分包括共溶劑，諸如乙醇或戊烷；及界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油及月桂基硫酸鈉。此類組合物通常藉由向含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)的適合容器中添加經冷卻或經加壓之氫氟烷烴來製備。為製備懸浮液，將活性劑微米尺寸化，隨後與推進劑組合。或者，懸浮液調配物可藉由噴霧乾燥活性劑之微米尺寸化粒子上之界面活性劑包衣來製備。隨後將調配物裝入氣霧劑罐中，該氣霧劑罐形成吸入器之一部分。
化合物1及其組合物亦可非經腸(例如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射)投與。為進行此類投與，活性劑以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。用於製備此類調配物之例示性溶劑包括水、生理食鹽水、電解質、低分子量醇(諸如丙二醇)及聚乙二醇、油、胺基酸、明膠、糖、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。界面活性劑、其他穩定劑或pH調節劑(酸、鹼或緩衝劑)及 抗氧化劑尤其適用於為調配物提供穩定性以例如使化合物中可能存在之酯及醯胺鍵的水解減至最少或避免水解。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、照射或加熱使此等調配物無菌。
代表性生理學上可接受之水性載劑包括(例如)注射用無菌水，USP；右旋糖注射，USP(例如2.5、5.0、10、20%右旋糖，包括5%右旋糖注射液(D5/W))；右旋糖及氯化鈉注射液，USP(例如2.5至10%變化之右旋糖及0.12(19mEq鈉)至0.9%(154mEq鈉)變化之氯化鈉)；甘露糖醇注射液，USP(例如5、10、15、20及25%甘露糖醇)；林格氏注射液，USP(例如每公升147mEq鈉、4mEq鉀、4.5mEq鈣及156mEq氯)；乳酸化林格氏注射液，USP(例如每公升2.7mEq鈣、4mEq鉀、130mEq鈉及28mEq乳酸根)；氯化鈉注射液，USP(例如0.9%氯化鈉)及其類似物。
在投與患者時，化合物1通常以每毫克化合物1約0.5mL至約10mL水性載劑稀釋，諸如每毫克約0.6至約8mL。
在一個特定實施例中，非經腸調配物包含環糊精水溶液作為醫藥學上可接受之載劑。適合環糊精包括含有在1,4位置處藉由如在澱粉酶、β-環糊精或環庚澱粉中之鍵連接的六個或六個以上α-D-葡萄哌喃糖單元的環狀分子。例示性環糊精包括環糊精衍生物，諸如羥丙基環糊精及磺酸基丁醚環糊精，諸如羥丙基-β-環糊精及磺酸基丁醚β-環糊精。用於此類調配物之例示性緩衝劑包括基於羧酸之緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽及順丁烯二酸鹽緩衝溶液。在本發明之一個實施例中，靜脈內劑型包含緩衝溶液中之化合物1或結晶形式1'。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥組合物為凍乾粉末。通常，凍乾粉末為無菌的且包裝在密封小瓶或安瓿或類似容器中。
化合物1亦可使用已知經皮傳遞系統及賦形劑來經皮投與。舉例而言，化合物1可與滲透增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、 氮雜環-2-酮及其類似物)混合，且併入貼片或類似送遞系統中。必要時，可在此類經皮組合物中使用其他賦形劑，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑。
第二藥劑
化合物1可適用於單獨治療疾病，或可與一或多種其他治療劑組合以獲得所需治療效果。因此，在一個實施例中，本發明之醫藥組合物含有與化合物1共同投與之其他藥物。舉例而言，組合物可進一步包含一或多種藥物(亦稱為「第二藥劑」)。此類治療劑為此項技術所熟知，且包括腺苷受體拮抗劑、α-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β2-腎上腺素激導性受體促效劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、晚期糖基化終點產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、胺基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉化酶抑制劑及雙重作用血管緊張素轉化酶/奈溶酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2活化劑及刺激劑、血管緊張素-II疫苗、抗凝劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗青光眼劑、抗脂質劑、止痛劑、抗血栓形成劑、AT1受體拮抗劑及雙重作用AT1受體拮抗劑/奈溶酶抑制劑及多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、凝乳酶抑制劑、地高辛、利尿劑、多巴胺促效劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉鬆弛劑、利鈉肽及其類似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、奈溶酶抑制劑、氧化氮供體、非類固醇抗發炎劑、N-甲基d-天冬胺酸受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體促效劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑及活化劑、三環抗抑鬱劑、血管加壓素受體拮抗劑及其組合。此等藥劑之特定實例詳述於本文中。
特定實施例包括醫藥組合物，其包含化合物1或其結晶形式及AT1受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、腎素抑制劑、利尿劑或其組合及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含化合物1、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。第三、第四等活性劑亦可包括在組合物中。在組合療法中，化合物1之投與量以及第二藥劑之量可小於單藥療法中通常投與之量。
化合物1可與第二活性劑物理混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑可存在於各別且不同之組合物中，該等組合物同時或在各別時間向患者投與。舉例而言，可使用習知程序及設備將化合物1與第二活性劑組合，以形成包含化合物1及第二活性劑之活性劑的組合。另外，活性劑可與醫藥學上可接受之載劑組合，以形成包含化合物1、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常混合或摻合組合物之組分以產生物理混合物。接著使用本文所述之任何途徑以治療有效量投與該物理混合物。
或者，活性劑可在向患者投與之前保持為各別且不同的。在此實施例中，藥劑在投與之前不以物理方式混合在一起，而以各別組合物形式同時或在各別時間投與。此類組合物可分開包裝或可一起包裝在套組中。當在各別時間投與時，第二藥劑將通常在投與化合物1之後24小時以內投與，在自與投與化合物1同時至給藥後約24小時的範圍內的任何時間。此亦稱為依次投與。因此，化合物1與另一活性劑可使用兩種錠劑同時或依次經口投與，各活性劑對應於一種錠劑，其中依次可意謂在投與化合物1後立即投與，或在某一預定時間後(例如一小時後或三小時後)投與。亦預期第二藥劑可在投與化合物1之後超過24小時投與。或者，可藉由不同投與途徑投與組合，亦即，一種經 口投與而另一種藉由吸入投與。
在一個實施例中，套組包含第一劑型，其包含化合物1；及至少一種其他劑型，其包含本文所闡述之第二藥劑中的一或多者，其量足以進行本發明之方法。第一劑型及第二(或第三等)劑型一起包含用於治療或預防患者之疾病或醫學病狀的治療有效量之活性劑。
當包括第二藥劑時，其以治療有效量存在以使得當與化合物1共同投與時，其通常投與之量產生治療學上有益的效果。第二藥劑可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、光學純立體異構體等之形式。第二藥劑亦可呈前藥形式，例如具有已酯化之羧酸基的化合物。因此，本文中所列之第二藥劑意欲包括所有此類形式，且可購得或可使用習知程序及試劑製備。
在一個實施例中，化合物1與腺苷受體拮抗劑組合投與，該腺苷受體拮抗劑之實例包括那昔茶鹼(naxifylline)、羅咯茶鹼(rolofylline)、SLV-320、茶鹼(theophylline)及托納普茶鹼(tonapofylline)。
在一個實施例中，化合物1與α-腎上腺素激導性受體拮抗劑組合投與，該α-腎上腺素激導性受體拮抗劑之實例包括多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、坦索洛新(tamsulosin)及特拉唑嗪(terazosin)。
化合物1亦可與如下β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑(「β1-阻斷劑」)組合投與，其實例包括醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、胺磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)、阿替洛爾(atenolol)、苯呋洛爾(befunolol)、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、布新洛爾(bucindolol)、布庫洛爾(bucumolol)、布非洛爾(bufetolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、巴布里丁 (bubridine)、丁非洛爾(butofilolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、塞他洛爾(cetamolol)、氯拉洛爾(cloranolol)、地來洛爾(dilevalol)、依泮洛爾(epanolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、拉貝洛爾(labetolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)(諸如丁二酸美托洛爾及酒石酸美托洛爾)、莫普洛爾(moprolol)、納多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、奈必洛爾(nebivalol)、尼普地洛(nipradilol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、培布洛爾(perbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普拉洛爾(practolol)、丙萘洛爾(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、硫氧洛爾(sufinalol)、塔林多爾(talindol)、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)、托利洛爾(toliprolol)、希苯洛爾(xibenolol)及其組合。在一個特定實施例中，β1-拮抗劑選自阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾及其組合。通常，β1-阻斷劑之投與量應足以每劑提供約2-900mg。
在一個實施例中，化合物1與如下β2-腎上腺素激導性受體促效劑組合投與，其實例包括沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、異他林(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、吡布特羅(pirbuterol)、羥甲叔丁腎上腺素(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、維蘭特羅(vilanterol)及其類似物。通常，β2-腎上腺素激導性受體促效劑的投與量應足以每劑量提供約0.05-500μg。
在一個實施例中，化合物1與如下晚期糖基化終點產物(AGE)裂解劑組合投與，其實例包括阿拉格布(alagebrium)(或ALT-711)及 TRC4149。
在另一實施例中，化合物1與如下醛固酮拮抗劑組合投與，其實例包括依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone)及其組合。通常，醛固酮拮抗劑之投與量應足以提供每天約5-300mg。
在一個實施例中，化合物1與如下胺基肽酶N或二肽基肽酶III抑制劑組合投與，其實例包括苯丁抑制素(bestatin)及PC18(2-胺基-4-甲磺醯基丁硫醇、甲硫胺酸硫醇)。
化合物1亦可與如下血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑組合投與，其實例包括阿克普利(accupril)、阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西那普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、蒙諾普利(monopril)、莫維普利(moveltipril)、噴托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)及其組合。在一個特定實施例中，ACE抑制劑選自：貝那普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利以及其組合。通常，ACE抑制劑之投與量將足以提供每天約1-150mg。
在另一實施例中，化合物1與如下雙重作用血管緊張素轉化酶/奈溶酶(ACE/NEP)抑制劑組合投與，其實例包括：AVE-0848((4S,7S,12bR)-7-[3-甲基-2(S)-磺醯基丁醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]-苯并氮呯-4-甲酸)；AVE-7688(艾爾帕曲(ilepatril))及其母化合物；BMS-182657(2-[2-側氧基-3(S)- [3-苯基-2(S)-磺醯基丙醯胺基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基]乙酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-磺醯基戊醯胺基]環戊基-羰基]-L-色胺酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多利拉(fasidotrilate)；依那普利拉；ER-32935((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-磺醯基戊醯胺基]-5-側氧基全氫噻唑并[3,2-a]氮呯-3-甲酸)；傑帕曲拉；MDL-101264((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-嗎啉基乙醯基硫基)-3-苯基丙醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[2-(羧甲基)-3-苯基丙醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；奧馬曲拉；RB-105(N-[2(S)-(巰基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙胺酸)；山帕曲拉；SA-898((2R,4R)-N-[2-(2-羥基苯基)-3-(3-巰基丙醯基)噻唑啶-4-基羰基]-L-苯丙胺酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺醯基)-L-離胺醯基胺基]乙基]]-L-纈胺醯基-L-酪胺酸)；且亦可包括其組合。在一個特定實施例中，ACE/NEP抑制劑選自：AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多利拉、奧馬曲拉、山帕曲拉及其組合。
在一個實施例中，化合物1與血管緊張素轉化酶2(ACE2)活化劑或刺激劑組合投與。
在一個實施例中，化合物1與如下血管緊張素-II疫苗組合投與，其實例包括ATR12181及CYT006-AngQb。
在一個實施例中，化合物1與如下抗凝劑組合投與，其實例包括：香豆素，諸如華法林(warfarin)；肝素；及直接凝血酶抑制劑，諸如阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達比加群(dabigatran)及來匹盧定(lepirudin)。
在又另一實施例中，化合物1與如下抗糖尿病劑組合投與，其實例包括可注射藥物以及口服有效藥物及其組合。可注射藥物之實例包括胰島素及胰島素衍生物。口服有效藥物之實例包括(但不限於)：雙 胍，諸如二甲雙胍；升糖素拮抗劑；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖(acarbose)及米格列醇(miglitol)；二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)，諸如阿格列汀(alogliptin)、地那列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)及維格列汀(vildagliptin)；美格替奈(meglitinide)，諸如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑啶二酮；磺醯脲，諸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)及妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑啶二酮，諸如吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)；及其組合。
在另一實施例中，化合物1與止瀉治療組合投與。代表性治療選項包括經口復水溶液(ORS)、洛哌丁胺(loperamide)、苯乙哌啶(diphenoxylate)及次水楊酸鉍。
在又另一實施例中，化合物1與如下抗青光眼劑組合投與，其實例包括：α-腎上腺素促效劑，諸如溴莫尼定(brimonidine)；β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑；局部β1-阻斷劑，諸如倍他洛爾、左布諾洛爾及噻嗎洛爾；碳酸酐酶抑制劑，如乙醯唑胺(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)或多佐胺(dorzolamide)；膽鹼能促效劑，諸如西維美林(cevimeline)及DMXB-假木賊鹼(DMXB-anabaseine)；腎上腺素化合物；縮瞳劑，諸如匹魯卡品(pilocarpine)；及前列腺素類似物。
在又一個實施例中，化合物1與如下抗脂質劑組合投與，其實例包括：膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(CETP)，諸如安塞曲匹(anacetrapib)、達塞曲匹(dalcetrapib)及托塞曲匹(torcetrapib)；他汀，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)；及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下抗血栓形成劑組合投與，其實 例包括：阿司匹林(aspirin)；抗血小板劑，諸如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)及噻氯匹定(ticlopidine)；肝素及其組合。
在一個實施例中，化合物1與AT1受體拮抗劑(亦稱為血管緊張素II 1型受體阻斷劑(ARB))組合。代表性ARB包括阿比沙坦(abitesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)(例如阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、本洛沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、依諾他索沙坦(enoltasosartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、EXP3174、范沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、格洛沙坦(glycyllosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、伊索特林(isoteoline)、洛沙坦(losartan)、美度米(medoxomil)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)(例如奧美沙坦美度米(olmesartan medoxomil))、奧普米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、薩美新(sarmesin)、TAK-591、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)及其組合。在一個特定實施例中，ARB選自阿齊沙坦酯、坎地沙坦西酯、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦美度米、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦及其組合。例示性鹽及/或前藥包括坎地沙坦西酯、甲磺酸依普羅沙坦、洛沙坦鉀鹽及奧美沙坦美度米。通常，ARB以足以提供每劑量約4-600mg的量投與，其中例示性日劑量在每天20-320mg範圍內。
化合物1亦可與如下雙重作用藥劑(諸如AT1受體拮抗劑/奈溶酶抑制劑(ARB/NEP)抑制劑)組合投與，其實例包括均來自Allegretti等人之美國專利第7,879,896號及第8,013,005號中所描述之化合物，諸如 化合物4'-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊醯基胺基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯苯-2-甲酸。
化合物1亦可與如Kurtz及Klein(2009)Hypertension Research 32：826-834中所述之多功能血管緊張素受體阻斷劑組合投與。
在一個實施例中，化合物1與緩激肽受體拮抗劑(例如艾替班特(icatibant)(HOE-140))組合投與。預期此組合療法可提供預防血管性水腫或較高緩激肽水準的其他非所需後果的優點。
在一個實施例中，化合物1與如下鈣通道阻斷劑組合投與，其實例包括胺氯地平(amlodipine)、阿尼帕米(anipamil)、阿拉尼平(aranipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄環烷(bencyclane)、貝尼地平(benidipine)、苄普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、加洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、馬尼地平(manidipine)、米貝地爾(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐爾地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明(prenylamine)、里奧斯定(ryosidine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、泰爾帕米(tiapamil)、維拉帕米(verapamil)及其組合。在一個特定實施例中，鈣通道阻斷劑選自胺氯地平、苄普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、里奧斯定、維拉帕米及其組合。通常，鈣通道阻斷劑以足以提供 每劑量約2-500mg的量投與。
在一個實施例中，化合物1與如下凝乳酶抑制劑組合投與，諸如TPC-806及2-(5-甲醯胺基-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-N-[{3,4-二側氧基-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)}-2-庚基]乙醯胺(NK3201)。
在一個實施例中，化合物1與如下利尿劑組合投與，其實例包括：碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺(acetazolamide)及雙氯非那胺(dichlorphenamide)；環利尿劑，其包括磺醯胺衍生物(諸如乙醯唑胺、安布賽特(ambuside)、阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯非那胺(clofenamide)、氯帕胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxolamide)、呋塞米(furosemide)、美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torsemide)、曲帕胺(tripamide)及希帕胺(xipamide))以及非磺醯胺利尿劑(諸如依他尼酸(ethacrynic acid))及其他苯氧基乙酸化合物(諸如替尼酸(tienilic acid)、茚達立酮(indacrinone)及喹卡酯(quincarbate))；滲透性利尿劑，如甘露糖醇；留鉀利尿劑(potassium-sparing diuretics)，其包括醛固酮拮抗劑(諸如螺內酯)及Na+通道抑制劑(諸如胺氯吡脒(amiloride)及胺苯喋啶(triamterene))；噻嗪及類噻嗪利尿劑，諸如阿爾噻嗪(althiazide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、苄氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、環噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲達帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪 (methylclothiazide)、美替克侖(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、對氟噻嗪(paraflutizide)、多噻嗪(polythiazide)、喹乙唑酮(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)及三氯噻嗪(trichloromethiazide)；及其組合。在一個特定實施例中，利尿劑選自胺氯吡脒、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、雙氯非那胺、依他尼酸、呋塞米、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、吲達帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托拉塞米、胺苯喋啶及其組合。利尿劑以足以提供每天約5-50mg(更通常每天6-25mg)的量投與，其中常見劑量為每天6.25mg、12.5mg或25mg。
化合物1亦可與如下內皮素轉化酶(ECE)抑制劑組合投與，其實例包括膦醯二肽、CGS 26303及其組合。
在一個特定實施例中，化合物1與如下內皮素受體拮抗劑組合投與，其實例包括：影響內皮素A受體之選擇性內皮素受體拮抗劑，諸如阿伏生坦(avosentan)、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、克拉生坦(clazosentan)、達盧生坦(darusentan)、西他塞坦(sitaxentan)及齊泊替坦(zibotentan)；及影響內皮素A與B受體的雙重內皮素受體拮抗劑，諸如波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)及替唑生坦(tezosentan)。
在又另一實施例中，化合物1與一或多種HMG-CoA還原酶抑制劑(亦稱為他汀)組合投與。代表性他汀包括(但不限於)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、羅素他汀及辛伐他汀。
在一個實施例中，化合物1與如下單胺再吸收抑制劑組合投與，其實例包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如阿托莫西汀(atomoxetine)、丁胺苯丙酮(buproprion)及丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、麥普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)及維洛沙嗪 (viloxazine)；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如西酞普蘭(citalopram)及西酞普蘭代謝物去甲西酞普蘭(desmethylcitalopram)、達泊西汀(dapoxetine)、依地普蘭(escitalopram)(例如草酸依地普蘭)、氟西汀(fluoxetine)及氟西汀去甲基代謝物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如順丁烯二酸氟伏沙明)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及舍曲林代謝物去甲舍曲林(demethylsertraline)；雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)，諸如比西發定(bicifadine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)及文拉法辛(venlafaxine)；及其組合。
在另一實施例中，化合物1與如下肌肉弛緩劑組合投與，其實例包括：肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、二氟尼柳(diflunisal)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下利鈉肽或類似物組合投與，其實例包括：卡培立肽(carperitide)、CD-NP(Nile Therapeutics)、CU-NP、奈西立肽(nesiritide)、PL-3994(Palatin Technologies,Inc.)、烏拉立肽(ularitide)、森德立肽(cenderitide)及Ogawa等人，(2004)J.Biol.Chem.279：28625-31中所述之化合物。此等化合物亦稱為利鈉肽受體-A(NPR-A)促效劑。在另一實施例中，化合物1與如下利鈉肽清除受體(NPR-C)拮抗劑組合投與，諸如SC-46542、cANF(4-23)及AP-811(Veale(2000)Bioorg Med Chem Lett 10：1949-52)。舉例而言，當與NEP抑制劑塞奧芬組合時，AP-811展示協同作用(Wegner(1995)Clin.Exper.Hypert.17：861-876)。
在另一實施例中，化合物1與如下奈溶酶(NEP)抑制劑組合投與，其實例包括：AHU-377；坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲 (dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(乙醯基巰基甲基)-3-苯基丙醯基]甘胺酸苯甲酯)；CGS-24128(3-[3-(聯苯-4-基)-2-(膦醯基甲基胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(聯苯-4-基)-2-(膦醯基甲基胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙醯基硫基甲基)-10-側氧基-1-氮雜環癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羥基-L-脯胺酸苯甲酯)；Hepworth等人之WO 2006/027680中所述的3-(1-胺甲醯基環己基)丙酸衍生物(Pfizer Inc.)；JMV-390-1(2(R)-苯甲基-3-(N-羥基胺甲醯基)丙醯基-L-異白胺醯基-L-白胺酸)；依卡曲爾(ecadotril)；膦醯二肽；反向塞奧芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巰基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙醯胺)；RU-44004(N-(4-嗎啉基)-3-苯基-2-(磺醯基甲基)丙醯胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯乙基)-L-苯丙胺醯基]-β-丙胺酸)及其前藥SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-苯丙胺醯基]-β-丙胺酸)；薩洛芬(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙醯基磺醯基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙醯基]-L-甲硫胺酸乙酯)；司皮諾芬(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯丙基]白胺酸)；SQ-28603(N-[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯丙基]-β-丙胺酸)；SQ-29072(7-[[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯丙基]胺基]庚酸)；塞奧芬及其前藥消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]環戊基]羰基]胺基]環己甲酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基胺甲醯基]-環戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基胺甲醯基]環戊基}丙酸)；5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙醯基胺基)-2-甲基戊酸及5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙醯基胺基)-2-甲基戊酸乙酯(WO 2007/056546)；Khder等人之WO 2007/106708中所述的達魯曲(daglutril)[(3S,2'R)-3-{1-[2'-(乙氧羰基)-4'-苯基丁基]-環戊-1-羰基胺基}-2,3,4,5-四氫-2-側氧基-1H-1-苯并氮呯-1-乙酸](Novartis AG)；及 其組合。在一個特定實施例中，NEP抑制劑選自AHU-377、坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、膦醯二肽、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、塞奧芬及其組合。在一個特定實施例中，NEP抑制劑為諸如達魯曲或CGS-26303([N-[2-(聯苯-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基]甲基膦酸)的化合物，其具有作為內皮素轉化酶(ECE)與NEP之抑制劑的活性。亦可使用其他雙重作用ECE/NEP化合物。NEP抑制劑以足以提供每天約20-800mg的量投與，其中典型日劑量在每天50-700mg，更通常每天100-600mg或100-300mg範圍內。
在一個實施例中，化合物1與如下氧化氮供體組合投與，其實例包括尼可地爾(nicorandil)；有機硝酸酯，諸如異戊四醇四硝酸酯；及斯德酮亞胺(sydnonimine)，諸如林西多明(linsidomine)及嗎多明(molsidomine)。
在又另一實施例中，化合物1與如下非類固醇抗發炎劑(NSAID)組合投與，其實例包括：阿西美辛(acemetacin)、乙醯水楊酸(acetyl salicylic acid)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿洛普令(aloxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、阿帕宗(apazone)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、地弗他酮(diftalone)、依諾利康(enolicam)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬 (indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯諾昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸酯(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奧沙普嗪(oxaprozin)、噁平酸(oxpinac)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、雙水楊酸酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)及其組合。在一個特定實施例中，NSAID選自依託度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下N-甲基d-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑組合投與，其實例包括金剛烷胺(amantadine)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、氯胺酮(ketamine)、凱托米酮(ketobemidone)、美金剛(memantine)、美沙酮(methadone)等。
在再另一實施例中，化合物1與類鴉片受體促效劑(亦稱為類鴉片鎮痛劑)組合投與。代表性類鴉片受體促效劑包括：丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、 哌替啶(meperidine)、美沙酮、嗎啡(morphine)、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納洛芬、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑星(pentazocine)、丙氧吩(propoxyphene)、曲馬多(tramadol)及其組合。在某些實施例中，類鴉片受體促效劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、氧可酮、氧嗎啡酮、曲馬多及其組合。
在一個特定實施例中，化合物1與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(尤其PDE-V抑制劑)組合投與。代表性PDE-V抑制劑包括阿伐那非(avanafil)、羅地那非(lodenafil)、米羅地那非(mirodenafil)、西地那非(sildenafil)(Revatio®)、他達拉非(tadalafil)(Adcirca®)、伐地那非(vardenafil)(Levitra®)及烏地那非(udenafil)。
在另一實施例中，化合物1與前列腺素類似物(亦稱為前列腺素或前列環素類似物)組合投與。代表性前列腺素類似物包括貝前列素鈉(beraprost sodium)、比馬前列素(bimatoprost)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)、曲伏前列素(travoprost)及曲前列環素(treprostinil)，其中比馬前列素、拉坦前列素及他氟前列素備受關注。
在又另一實施例中，化合物1與如下前列腺素受體促效劑組合投與，其實例包括比馬前列素、拉坦前列素、曲伏前列素等。
化合物1亦可與如下腎素抑制劑組合投與，其實例包括阿利吉侖(aliskiren)、依那吉侖(enalkiren)、瑞米吉侖(remikiren)及其組合。
在另一實施例中，化合物1與如下選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)組合投與，其實例包括：西酞普蘭及西酞普蘭代謝物去甲西酞普蘭、達泊西汀、依地普蘭(例如草酸依地普蘭)、氟西汀及氟西汀去 甲基代謝物去甲氟西汀、氟伏沙明(例如順丁烯二酸氟伏沙明)、帕羅西汀、舍曲林及舍曲林代謝物去甲舍曲林及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下5-HT1D血清素受體促效劑組合投與，其實例包括曲普坦(triptan)，諸如阿莫曲普坦(almotriptan)、阿維曲普坦(avitriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、利紮曲普坦(rizatriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)及佐米曲普坦(zolmitriptan)。
在一個實施例中，化合物1與如下鈉通道阻斷劑組合投與，其實例包括卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉莫三嗪(lamotrignine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑或活化劑組合投與，其實例包括阿他瓜特(ataciguat)、瑞司瓜特(riociguat)及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下三環抗抑鬱劑(TCA)組合投與，其實例包括阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、氧米帕明(imipraminoxide)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、諾昔替林(noxiptiline)、哌泊非嗪(pipofezine)、丙吡西平(propizepine)、普羅替林(protriptyline)、奎紐帕明(quinupramine)及其組合。
在一個實施例中，化合物1與如下血管加壓素受體拮抗劑組合投與，其實例包括考尼伐坦(conivaptan)及托伐普坦(tolvaptan)。
組合之第二治療劑亦可有助於使用本發明化合物1之其他組合療法。舉例而言，本發明化合物可與利尿劑及ARB、或鈣通道阻斷劑及ARB、或利尿劑及ACE抑制劑、或鈣通道阻斷劑及他汀組合。特定實例包括ACE抑制劑依那普利(呈順丁烯二酸鹽形式)與利尿劑氫氯噻嗪的組合，其以商標Vaseretic®出售；或鈣通道阻斷劑胺氯地平(呈苯磺酸鹽形式)與ARB奧美沙坦(呈美度米前藥形式)的組合；或鈣通道阻斷劑與他汀的組合，其均亦可與化合物1一起使用。其他治療劑(諸如α2-腎上腺素激導性受體促效劑及血管加壓素受體拮抗劑)亦可有助於組合療法。例示性α2-腎上腺素激導性受體促效劑包括氯壓定(clonidine)、右旋美托咪啶(dexmedetomidine)及脈法新(guanfacine)。
下列調配物說明本發明之代表性醫藥組合物。
用於經口投與之例示性硬明膠膠囊
充分摻合本發明化合物(50g)、440g噴霧乾燥之乳糖及10g硬脂酸鎂。接著將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(每膠囊500mg組合物)。或者，將化合物1(20mg)與澱粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)及硬脂酸鎂(2mg)充分摻合。接著使混合物穿過45號目美國篩，且裝入硬明膠膠囊中(每膠囊200mg組合物)。
或者，充分摻合化合物1(30g)、第二藥劑(20g)、440g噴霧乾燥之乳糖及10g硬脂酸鎂，且如上文所述處理。
用於經口投與之例示性明膠膠囊調配物
將化合物1(100mg)與聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉粉末(250mg)充分摻合。接著將混合物裝入明膠膠囊中(每膠囊400mg組合物)。或者，將化合物1(70mg)及第二藥劑(30mg)與聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉粉末(250mg)充分摻合，且將所得混合物裝入明膠膠囊中(每膠囊400mg組合物)。
或者，將化合物1(40mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103；259.2 mg)及硬脂酸鎂(0.8mg)充分摻合。接著將混合物裝入明膠膠囊(1號尺寸，白色，不透明)中(每膠囊300mg組合物)。
用於經口投與之例示性羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊
將化合物1(50mg或100mg)直接裝入HPMC膠囊中。
用於經口投與之例示性錠劑調配物
使化合物1(10mg)、澱粉(45mg)及微晶纖維素(35mg)穿過20號目美國篩，且充分混合。在50℃-60℃下乾燥如此產生之顆粒，且穿過16號目美國篩。將聚乙烯吡咯啶酮溶液(4mg於無菌水中之10%溶液)與羧甲基澱粉鈉(4.5mg)、硬脂酸鎂(0.5mg)及滑石(1mg)混合，接著使此混合物穿過16號目美國篩。接著向顆粒中添加羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石。在混合之後，在製錠機上壓縮混合物，得到重量為100mg之錠劑。
或者，將化合物1(250mg)與微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化矽(10mg)及硬脂酸(5mg)充分摻合。接著壓縮混合物以形成錠劑(每錠劑665mg組合物)。
或者，將化合物1(400mg)與玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)充分摻合。接著壓縮混合物以形成單刻痕錠劑(每錠劑600mg組合物)。
或者，用明膠水溶液(20mg)將化合物1(100mg)與玉米澱粉(100mg)充分摻合。乾燥混合物，且研磨成細粉末。接著將微晶纖維素(50mg)及硬脂酸鎂(5mg)與明膠調配物混合，粒化，且壓縮所得混合物以形成錠劑(每錠劑100mg本發明化合物)。
用於經口投與之例示性懸浮液調配物
混合下列成分以形成每10mL懸浮液含有100mg化合物1之懸浮液：
Figure 105104427-A0202-12-0051-9
用於經口投與之例示性液體調配物
適合液體調配物為含有基於羧酸之緩衝劑(諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽以及順丁烯二酸鹽緩衝溶液)的調配物。舉例而言，將化合物1(其可與DMSO預混)與100mM檸檬酸銨緩衝劑摻合且將pH調節至pH 5，或與100mM檸檬酸溶液摻合且將pH調節至pH 2。此類溶液亦可包括增溶性賦形劑(諸如環糊精)，例如溶液可包括10wt%羥丙基-β-環糊精。
其他適合調配物包括含有或不含有環糊精的5% NaHCO3溶液。
用於注射投與之例示性非經腸靜脈內調配物
將化合物1(0.2g)與0.4M乙酸鈉緩衝溶液(2.0mL)摻合。視需要使用0.5N鹽酸水溶液或0.5N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH調節至pH 4，接著添加足夠注射用水以提供20mL之總體積。接著經由無菌過濾器(0.22微米)過濾混合物，得到適合於注射投與之無菌溶液。
以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物。
調配物實例A
適用於製備可注射溶液之冷凍溶液如下製備：
Figure 105104427-A0202-12-0052-10
代表性程序：將賦形劑(若存在)溶解於約80%注射用水中，添加活性化合物1或1'且溶解。用1M氫氧化鈉將pH調節至3至4.5，且隨後用注射用水將體積調節至最終體積之95%。檢驗pH值且必要時進行調節，且用注射用水將體積調節至最終體積。隨後經由0.22微米過濾器無菌過濾調配物且在無菌條件下置於無菌小瓶中。將小瓶加蓋、作標記且冷凍儲存。
調配物實例B
適用於製備可注射溶液之凍乾粉末或結晶固體如下製備：
Figure 105104427-A0202-12-0052-11
代表性程序：將賦形劑及/或緩衝劑(若存在)溶解於約60%注射用水中。添加活性化合物1或1'，溶解，用1M氫氧化鈉將pH調節至3至4.5且用注射用水將體積調節至最終體積之95%。檢驗pH值且必要時進行調節，且用注射用水將體積調節至最終體積。隨後經由0.22微米過濾器無菌過濾調配物且在無菌條件下置於無菌小瓶中。隨後使用適當凍乾循環將調配物凍乾。將為加蓋(視情況在部分真空或乾燥氮氣下)，作標記且冰凍儲存。
調配物實例C
用於靜脈內投與患者之可注射溶液由以上調配物實例B如下製 備：代表性程序：用20mL無菌水復原調配物實例B(例如含有10至1000mg活性化合物1或1')之凍乾粉末，且用80mL無菌生理食鹽水於100mL輸注袋中進一步稀釋所得溶液。隨後將經稀釋溶液經30至120分鐘靜脈內投與患者。
用於吸入投與之例示性組合物
將化合物1(0.2mg)微米尺寸化，接著與乳糖(25mg)摻合。接著將此摻合混合物裝入明膠吸入筒中。舉例而言，使用乾粉吸入器投與該筒之內含物。
或者，將微米尺寸化之化合物1(10g)分散在藉由將卵磷脂(0.2g)溶解於去礦物質水(200ml)中所製備之溶液中。噴霧乾燥所得懸浮液，接著微米尺寸化以形成包含平均直徑小於約1.5μm之粒子的微米尺寸化組合物。接著將微米尺寸化組合物裝入含有經加壓1,1,1,2-四氟乙烷之定量劑量吸入器筒中，組合物之量在用吸入器投與時足以提供每劑量約10μg至約500μg本發明化合物。
或者，將化合物1(25mg)溶解於檸檬酸鹽緩衝(pH 5)之等張生理食鹽水(125mL)中。攪拌混合物且進行超音處理直至化合物溶解。檢查溶液之pH，且必要時藉由緩慢添加1N NaOH水溶液將pH調節至pH 5。使用每劑量提供約10μg至約500μg化合物1之噴霧器裝置投與溶液。
實例
提供以下製備及實例以說明本發明之特定實施例。然而，除非特定指明，否則此等特定實施例並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
除非另外指明，否則以下縮寫具有以下含義，且本文所使用但未定義之任何其他縮寫均具有其通常接受之標準含義：
AcOH 乙酸
BOC 叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)
(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯
Bn 苯甲基
CPME 環戊基甲醚
DCC 1,3-二環己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷或亞甲基氯
DIPE 二異丙醚
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
MeCN 乙腈
NaHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鈉
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0)
PE 石油醚
SilicaCat®DPP-Pd 基於矽膠之二苯基膦鈀(II)催化劑
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
除非另外提及，否則所有材料(諸如試劑、起始材料及溶劑)均購自商業供應商(諸如Sigma-Aldrich、Fluka Riedel-de Haën及其類似商業供應商)，且不經進一步純化即使用。
除非另外提及，否則反應在氮氣氣氛下進行。藉由薄層層析 (TLC)、分析型高效液相層析(anal.HPLC)及質譜分析監測反應進程，其細節在特定實例中給出。一般而言，用於分析型HPLC之溶劑如下：溶劑A為98% H2O/2% MeCN/1.0mL/L TFA；溶劑B為90% MeCN/10% H2O/1.0mL/L TFA。
如例如在各製備中特別描述來處理反應物；通常藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性及溶劑依賴性結晶及沈澱)來純化反應混合物。另外，藉由製備型HPLC通常使用Microsorb C18及Microsorb BDS柱填充物及習知溶離劑來常規純化反應混合物。通常藉由液相層析質譜(LCMS)來量測反應進程。藉由核奧氏效應光譜法(Nuclear Overhauser effect spectroscopy，NOE)進行異構體表徵。藉由質譜及1H-NMR光譜法常規進行反應產物之表徵。為進行NMR量測，將樣品溶解於氘化溶劑(CD3OD、CDCl3或DMSO-d 6)中，且在標準觀察條件下用Varian Gemini 2000儀器(400MHz)獲得1H-NMR光譜。通常用Applied Biosystems(Foster City,CA)API 150EX型儀器或Agilent(Palo Alto,CA)1200LC/MSD型儀器使用電噴霧電離法(ESMS)來進行化合物之質譜鑑別。
量測技術 粉末X射線繞射
使用Bruker D8-Advance X射線繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。X射線源為Cu-Kα輻射，其中輸出電壓為40kV且電流為40mA。該儀器以Bragg-Brentano幾何模式操作且使用Goebel鏡獲得平行X射線束。射束之任何發散由源中之0.2°垂直發散狹縫及源及偵測器中之索勒狹縫(Soller slit)(2.5°)限制。為進行量測，將少量粉末(5-25mg)輕輕壓於零背景矽樣品固持器上，以形成平滑表面且進行X射線曝露。以偶合之θ-2θ模式以2°至35°之2θ掃描樣品，其中步長為0.02°且掃描速度為每步0.3秒。藉由Bruker DiffracSuite軟體控制資料獲取且藉由 Jade軟體(7.5.1版)分析。用剛玉(corundum)標準物在±0.02° 2θ角內校準儀器。
應記住資料蒐集中所用之Bragg-Brentano幾何模式係傾向擇優定向(preferred orientation)。在此等條件下，繞射峰之相對強度可能不代表獲自球形粒子之理想化分佈或自單一晶體資料模擬之繞射圖案的真實相對強度。亦可能一些峰在一些繞射圖案中由於過度擇優定向而無法觀察到。
示差掃描熱量測定
使用具有Thermal Analyst控制器之TA Instruments Q-100型模組進行DSC量測。蒐集資料且使用TA Instruments Universal分析軟體分析。將樣品精確稱量於經覆蓋鋁盤中。在5℃下進行5分鐘等溫平衡階段後，使用10℃/分鐘之線性加熱勻變自0℃加熱樣品至275℃。
熱解重量分析
使用具有高解析能力之TA Instruments Q-500型模組進行TGA量測。使用TA Instruments Thermal Analyst控制器收集資料且使用TA Instruments Universal分析軟體分析。將稱量之樣品置於鉑盤上且以10℃之加熱速率自環境溫度至200℃掃描。在使用期間用氮氣流吹掃其餘部分及熔爐室。
偏光顯微術
為進行偏光顯微術(PLM)研究，在具有正交偏光過濾器之光學顯微鏡(Olympus BX51)下檢驗樣品。用由PaxIt成像軟體(6.4版)控制之PaxCam攝影機收集影像。於玻璃蓋玻片上使用輕質礦物油作為浸漬介質製備樣品。視粒子尺寸而定，使用4×、10×或20×物鏡加以放大。
動態濕氣吸附評定
使用VTI大氣壓微量天平SGA-100系統(VTI Corp.,Hialeah,FL 33016)進行DMS量測。使用稱量之樣品且在開始分析時濕度為最低可能值(接近0%相對濕度)。在5-90%之整個濕度範圍中，DMS分析由5%相對濕度/步之掃描速率組成。DMS操作在25℃下以等溫方式進行。
合成程序及比較實例
合成以下化合物且評估NEP酶抑制活性：
Figure 105104427-A0202-12-0057-12
Figure 105104427-A0202-12-0058-13
製備1：(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯(化合物7)
Figure 105104427-A0202-12-0058-14
將(3S,5R)-5-(5'-氯-2'-氟-聯苯-4-基甲基)-3-羥甲基-3-甲基-吡咯啶-2-酮(2)(201.0g，578mmol)與DCM(4020mL)組合，得到均勻透明棕色溶液，隨後在攪拌下冷卻至0℃。添加3,4-二氫-2H-哌喃(118mL，1.3mol)及4-甲基苯磺酸(34.8g，202mmol)且經2小時加熱混合物至18.5℃，隨後在18.5℃下攪拌隔夜(>98%轉化率)。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物且使各相分離。用Na2SO4乾燥有機層，隨後過濾，繼而移除溶劑，得到濃稠深棕色粗物質(約300g)，將其溶解於DIPE(2L)中且在5℃下攪拌隔夜，得到白色漿液。過濾漿液且經 2天乾燥固體，得到化合物3(113.8g)。乾燥濾液，得到濃稠油狀物，將其溶解於DIPE(約100mL)中且在5℃下攪拌隔夜以分離額外化合物3(總產量225g)。
Figure 105104427-A0202-12-0059-15
在攪拌下將化合物3(208g，482mmol)溶解於THF(1912mL，23mol)中，得到透明均勻溶液。用氮氣吹掃混合物，隨後冷卻至-10℃。逐滴添加1M NaHMDS之THF溶液(539mL，539mmol)且攪拌混合物30分鐘。逐滴添加二碳酸二第三丁酯(131g，602mmol)溶解於THF(393mL，4.8mol)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用NH4Cl飽和水溶液(5.0L)淬滅反應物且添加EtOAc(3.1L)。分離各相且用NaCl飽和水溶液(5.0L)洗滌有機層。分離各相且經MgSO4乾燥有機層。移除溶劑，得到濃稠油狀物，經兩天進一步乾燥後，得到呈發泡固體狀之化合物4(265g)。
Figure 105104427-A0202-12-0059-17
將化合物4(265g，498mmol)溶解於THF(1.7L)中，得到均勻透明淺棕色溶液。添加1.0M LiOH之水溶液(1.5L，1.5mol)且在室溫下攪拌所得混合物超過4小時。6小時後反應完成，但在15℃下仍攪拌混合物隔夜。添加EtOAc(1.7L)，用NH4Cl飽和水溶液(1.7L)洗滌混合 物且分離各相。用NaCl飽和水溶液洗滌有機層，分離，經Na2SO4乾燥，隨後過濾且乾燥，得到呈發泡灰白色至黃色固體狀之化合物5(300g)(由於殘餘EtOAc而過量)。
Figure 105104427-A0202-12-0060-18
將化合物5(277.0g，498mmol)溶解於DMF(970mL)中，得到無色溶液。添加K2CO3(103g，747mmol)且攪拌所得混合物15分鐘。一次性添加苯甲基溴(71.1ml，598mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜；20小時後完全轉化。添加NH4Cl(6L)及EtOAc(1L)且分離各相。用NaCl飽和水溶液(6L)洗滌有機層且經Na2SO4乾燥，繼而移除溶劑，得到粗化合物6(335g)，其直接用於下一步驟中。
Figure 105104427-A0202-12-0060-20
將3M HCl(1.7L，5.0mol)之CPME溶液與化合物6(319.0g，498mmol)組合，且在室溫下攪拌所得混合物超過24小時，得到漿液(>99%轉化率)。再添加CPME(1.0L)且攪拌所得漿液1小時。過濾混合物且用CPME(500mL)沖洗濕濾餅。過濾且乾燥，得到呈白色餅狀之化合物7(190g)。
實例1：(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥 甲基-2-甲基戊酸(化合物1)
Figure 105104427-A0202-12-0061-21
將EtOH(576μL，9.9mmol)溶解於DCM(3mL)中。添加草醯氯(1.0mL，12.1mmol)且在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。在不加熱下蒸發溶劑，得到溶液，將其直接用於下一步驟中。將(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯(7)(1.0g，2.2mmol)溶解於DCM(3mL)中。依序添加先前獲得之溶液及DIPEA(958μL，5.5mmol)。在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，此時LC/MS展示所要產物之質量。在真空中移除溶劑且藉由正相層析(20-95% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到化合物8(1.0g，1.9mmol)，將其直接用於下一步驟中。
Figure 105104427-A0202-12-0061-22
將化合物8(1.0g，1.9mmol)與10wt%鈀/碳(350mg，185μmol)、AcOH(5mL)及EtOAc(5mL)組合。將混合物置於氫氣下且在室溫下攪拌2小時，此時LC/MS展示完成去除保護基苯甲基。使用0.2μ PTFE Acrodisc CR過濾器濾出鈀且在真空中移除溶劑。藉由逆相層析純化粗殘餘物，得到化合物1(400mg)。MS m/z[M+H]+ C23H25ClFNO6之計算值，466.14；實驗值466。
結晶(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(化合物1')
Figure 105104427-A0202-12-0062-23
將化合物1(30g，64.4mmol)溶解於200標準酒精度EtOH(100mL)中且隨後在室溫下將DIPEA(11.25mL，64.4mmol)添加至此混合物中。將三氟甲烷磺酸鈣(10.89g，32.2mmol)溶解於EtOH(20mL)中且逐滴添加至含有化合物1之混合物中以經由約1小時之時程形成濃稠漿液。隨後在室溫下攪拌濃稠漿液兩天。緩慢過濾所得漿液且經兩天乾燥，得到33g>99%純化合物1'。藉由首先冷卻化合物1'(33g，19.80mmol)至5℃進行第二再漿化方法。隨後添加冷EtOH：水(7：3)混合物(300mL)且劇烈攪拌所得漿液4天。隨後緩慢過濾漿液且在連續去結塊下乾燥24小時。隨後在室溫下於空氣中再乾燥漿液18小時，得到29.5g>99%化合物1'之純固體。藉由如本文所述之PXRD、DSC及TGA分析此產物，且所產生之資料呈現於圖1-3中。
結晶L-精胺酸(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鹽(化合物1")
Figure 105104427-A0202-12-0063-24
將化合物1(181.6mg)溶解於玻璃瓶中之200標準酒精度EtOH(0.5mL)中，得到透明溶液。在-20℃下冷卻溶液約10分鐘。在各別玻璃瓶中，將L-精胺酸(68mg)溶解於0.2mL水中且在5℃下冷卻溶液約10分鐘。將含有化合物1之透明溶液緩慢轉移至L-精胺酸溶液中。再將0.2mL 200標準酒精度EtOH添加至預先含有化合物1之小瓶中，且將內含物進一步添加至含有L-精胺酸溶液之小瓶中。將使用剛描述之類似程序獲自先前反應之L-精胺酸晶體之晶種添加至組合溶液中且將整個混合物在輕微攪拌下保持在5℃下，在1至2天得到結晶懸浮液。過濾化合物1"之晶體且藉由如本文所述之PXRD、DSC及TGA分析且所產生之資料呈現於圖6-8中。
製備2：(2S,4R)-4-第三丁氧基羰基胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸乙酯(化合物10)
Figure 105104427-A0202-12-0063-25
將(2S,4R)-5-(4-溴苯基)-4-第三丁氧基羰基胺基-2-羥甲基-2-甲基 戊酸(1.3g，3.1mmol)與Na2CO3(993mg，9.4mmol)、水(0.2mL)及二噁烷(1.5mL)組合。將反應容器加蓋，吹洗且置於氮氣下。快速添加Pd(PPh3)4(541mg，468μmol)且再次吹洗容器。在90℃下加熱混合物45分鐘，此時LCMS展示反應完成。用1N HCl/水酸化有機層至pH約4且用EtOAc萃取。分離有機層，用NaCl飽和水溶液洗滌且經Mg2SO4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由逆相層析純化粗殘餘物，得到化合物9。
Figure 105104427-A0202-12-0064-26
將化合物9(1.0g，2.1mmol)溶解於EtOH(4mL)及4N HCl之二噁烷溶液(4mL)中且在60℃下攪拌3小時。蒸發溶劑且將粗殘餘物溶解於DCM中。依序添加(BOC)2O(472μL，2.031mmol)、Et3N(566μL，4.1mmol)及DMAP(5mg)。攪拌反應混合物3小時。蒸發粗物質，用DCM濕磨且不經進一步純化即過濾，得到化合物10(800mg)。
實例2：(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基-4-(草醯基胺基)戊酸(比較化合物C2)
Figure 105104427-A0202-12-0064-27
將(2S,4R)-4-第三丁氧基羰基胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥 甲基-2-甲基戊酸乙酯(10)(2.6g，5.3mmol)與MeCN(5mL)及4N HCl之二噁烷溶液(4mL)組合且攪拌15分鐘。藉由離心蒸發移除溶劑，得到化合物11，將其直接用於下一步驟。
Figure 105104427-A0202-12-0065-28
向粗化合物11(2.1g，5.3mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.3mL，11.7mmol)，繼而緩慢添加Et3N(2.6mL，18.7mmol)。攪拌所得混合物15分鐘且監測反應之完成。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到化合物12，將其直接用於下一步驟中。
Figure 105104427-A0202-12-0065-30
將化合物12(2.2g，3.7mmol)與THF(5mL)及NaOH(3.7mL，37.0mmol)組合，繼而添加水(10mL)。攪拌所得混合物隔夜。蒸發溶劑，添加AcOH且藉由逆相層析純化產物，得到比較化合物C2(540mg)。MS m/z[M+H]+之計算值C21H21ClFNO6,438.10；實驗值438.2。
比較化合物C2描述於Hughes等人之美國專利第8,691,868號之實例11-2中。
製備3：(3S,5R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基甲基)- 3-羥甲基-3-甲基吡咯啶-2-酮(化合物21)
Figure 105104427-A0202-12-0066-31
將(R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(3300g，13.5mol，1.0當量)於MeCN(46.2L)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中。在-10℃下分數批添加NaOH(1081g，27.0mol，2.0當量)於水(46.2L)中之溶液。向其中添加二碳酸二第三丁酯(2948g，13.51mol，1.0當量)於MeCN(6.6L)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。用45L水/冰稀釋所得溶液。用HCl(1mol/L)將溶液pH值調節至2。用DCM(50L×3)萃取所得溶液且合併有機層。用NaCl飽和水溶液(50L)洗滌所得混合物，隨後經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之化合物13(3720g)。
Figure 105104427-A0202-12-0066-32
將化合物13(530g，1.54mol，1.0當量)於二噁烷(9.54L)中之溶液與(5-氯-2-氟苯基)
Figure 105104427-A0202-12-0066-104
酸(348g，2.0mol，1.3當量)、Na2CO3(228g，2.2mol，1.4當量)於水(1.1L)中之溶液及Pd(PPh3)4(8.9g，7.7mmol，0.01當量)於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中組合。在油浴中加熱所得溶液至回流後維持2.5小時，隨後用水/冰浴冷卻至室溫。用EtOAc(15L)稀釋所得溶液，用1N HCl(5L)及NaCl飽和水溶液(5L×4)洗滌。隨後經MgSO4乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮。隨後用PE(1L×2)洗滌殘餘物，得到呈棕色油狀之化合物14(510 g)。
Figure 105104427-A0202-12-0067-33
將化合物14(510g，1.3mol，1.0當量)於DCM(5L)中之溶液與2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(205g，1.4mol，1.1當量)及4-二甲基胺基吡啶(237g，1.9mol，1.5當量)於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中組合。在-10℃下在攪拌下逐滴添加DCC(294g，1.4mol，1.1當量)於DCM(600mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。過濾固體且用1N HCl(2L)及NaCl飽和水溶液(3L)洗滌濾液。經MgSO4乾燥經合併之有機相。過濾固體，得到化合物15作為濾液，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
Figure 105104427-A0202-12-0067-34
將化合物15之DCM溶液(7L，粗物質)與AcOH(600mL)在用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中組合。在-5℃下分數批添加NaBH4(88.8g，2.4mol，1.8當量)。在-5℃下攪拌所得溶液3小時。隨後藉由逐滴添加NaCl飽和水溶液(1L)淬滅反應物。用NaCl飽和水溶液(2L)稀釋所得溶液且用水(2L×2)、飽和NaHCO3水溶液(1L)及NaCl飽和水溶液(2L)洗滌所得混合物。經MgSO4乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之化合物16(520g)。
Figure 105104427-A0202-12-0068-35
將化合物16(520g，1.0mol，1.0當量)於丙酮/DMF(1：1)(5.2L)中之溶液與Na2CO3(163g，1.5mol，1.5當量)及甲基碘(219g，1.5mol，1.5當量)於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中組合。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後用水(15L)稀釋。攪拌1小時後，藉由過濾收集固體。將殘餘物溶解於DCM(5L)中。經MgSO4乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物17(520g)。
Figure 105104427-A0202-12-0068-36
將化合物17(520g，1.0mol，1.0當量)於CPME(2.6L)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中。在-5℃下添加HCl於CPME中之4N溶液(2.6L)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空中濃縮至該體積之一半(得到化合物18)。藉由過濾收集固體，隨後用EtOAc與DIPE之1：2混合物洗滌，得到呈灰白色固體狀之化合物19(220g)。
Figure 105104427-A0202-12-0069-37
將化合物19(218g，602.5mmol，1.0當量)於THF(4L)及N-甲基嗎啉(170g，1.7mol，2.8當量)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之反應燒瓶中。在-5℃下在攪拌下逐滴添加氯甲酸2-甲基丙酯(164.4g，1.2mol，2.0當量)。在-5℃下攪拌所得溶液20分鐘。隨後在-5℃下在攪拌下逐滴添加NaBH4(91.5g，2.4mol，4.0當量)於水(400mL)中之溶液。在室溫下再攪拌所得溶液1小時。隨後藉由逐滴添加1N HCl(2.6L)淬滅反應物，且攪拌所得混合物1小時，隨後在真空中濃縮。隨後再攪拌殘餘混合物1小時，接著藉由過濾收集固體。用水洗滌固體，溶解於THF中，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之化合物21(170g)。
製備4：(2S,4R)-4-第三丁氧基羰基胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯(化合物23)
Figure 105104427-A0202-12-0069-38
將(3S,5R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基甲基)-3-羥甲基-3-甲基吡咯啶-2-酮(21)(5.0g，14.4mmol)溶解於THF(10mL)中且置於氮氣下。將溶液置於冰浴中。添加NaHMDS(31.6mL，31.6mmol)且在0℃至室 溫下攪拌混合物10分鐘。隨後添加(BOC)2O(7.3mL，31.6mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時，此時LC/MS展示反應完成。向此粗溶液中添加10N NaOH(21.6ml，216mmol)於水中之溶液，達到pH約12。再添加THF(約10mL)且在室溫下攪拌溶液隔夜，此時LC/MS展示反應完成。依序添加EtOAc及1N HCl之溶液直至達到pH 5為止。萃取有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由正相層析(50-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到化合物22(2.5g)。
Figure 105104427-A0202-12-0070-39
將化合物22(550mg，1.2mmol)、K2CO3(179mg，1.3mmol)及苯甲基溴(154μL，1.3mmol)於DMF(6mL)中組合且在室溫下攪拌3-4小時，此時LC/MS展示反應完成。在真空中移除溶劑且藉由正相層析純化粗殘餘物，得到化合物23(453mg)。
實例3：(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基-4-(草醯基胺基)戊酸乙酯(比較化合物C3)
Figure 105104427-A0202-12-0070-40
將AcOH(376μL，6.6mmol)添加至(2S,4R)-4-第三丁氧基羰基胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯(23)(730mg，1.3mmol)之溶液中，繼而添加鈀(140mg，131μmol)。在氫氣下攪拌所得混合物3小時，此時LCMS展示反應完成。使用0.2μ PTFE Acrodisc CR過濾器過濾混合物且濃縮，得到呈透明無色黏性液體狀之化合物24(599mg)。
Figure 105104427-A0202-12-0071-41
將4N HCl之二噁烷溶液(4.8mL，19.3mmol)添加至化合物24(599mg，1.3mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中。在80℃下攪拌所得混合物3小時，隨後在真空中濃縮，得到透明無色液體。藉由逆相層析(含有0.05% TFA之20-90% MeCN之水溶液)純化粗液體，得到白色膠狀鹽酸鹽形式之化合物25(455mg)。
Figure 105104427-A0202-12-0071-42
在0℃下將第三丁醇(574μL，6.0mmol)添加至草醯氯(772μL，9.0mmol)於DCM(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後在真空中濃縮反應混合物，得到呈透明無色液體狀之2-氯-2-側氧基乙酸第三丁酯(403mg)。將液體溶解於DCM(2.5mL)中，得到1.0M DCM溶液。
將DIPEA(261μL，1.5mmol)添加至化合物25(236mg，599μmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中，繼而添加2-氯-2-側氧基乙酸第三丁酯(1M DCM溶液；659μL，659μmol)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。隨後添加TFA(3.0mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空 中濃縮混合物，得到透明淡黃色液體。藉由逆相層析(含有0.05% TFA之20-90% MeCN之水溶液)純化粗液體，得到呈白色固體狀之比較化合物C3(174mg)。MS m/z[M+H]+之計算值C23H25ClFNO6,466.14；實驗值466。
製備5：(S)-2-(4-溴苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物28)
Figure 105104427-A0202-12-0072-44
在-5℃下向(R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(50g，0.2mol)於MeCN(700mL)中之溶液中添加NaOH(16.4g，0.4mol)於水(700mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，添加(BOC)2O(44.7g，0.2mol)於MeCN(100mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發MeCN後，用DCM(800mL)稀釋殘餘物且在-5℃下用1M HCl酸化至pH 2。用DCM(3×200mL)萃取水相。用NaCl飽和水溶液(500mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物13(66.5g)。LC-MS：366[M+Na],709[2M+Na]。
在-5℃下在氮氣下經1小時向化合物13(66.5g，193μmol)、麥氏酸(Meldrum's acid)(33.4g，232mmol)及DMAP(37.7g，309mmol)於無水DCM(600mL)中之溶液中逐滴添加DCC(47.9g，232mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液。在-5℃下攪拌混合物8小時，隨後冷凍隔夜。觀察到二環己基脲之晶體。過濾混合物，用5% KHSO4(5×200mL)及NaCl飽和水溶液(200mL)洗滌，隨後在冷藏下經無水MgSO4乾燥隔夜。隨後蒸發溶液，得到呈淡黃色固體狀之粗化合物26(91g)。LC-MS：492[M+Na],961[2M+Na]。
Figure 105104427-A0202-12-0073-45
在-5℃下在氮氣下向粗化合物26(91g，193mmol)於無水DCM(1L)中之溶液中添加AcOH(127.5g，2.1mol)。在-5℃下攪拌混合物30分鐘，隨後經1小時以小份添加NaBH4(18.3g，483mmol)。在-5℃下再攪拌1小時後，添加NaCl飽和水溶液(500mL)。用NaCl飽和水溶液(2×300mL)及水(2×300mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由用Et2O洗滌進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物27(68g)。LC-MS：478[M+Na],933[2M+Na]。
在氮氣下使化合物27(68g，149mmol)於無水甲苯(500mL)中之溶液回流3小時。蒸發溶劑後，藉由層析(己烷：EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之化合物28(38g)。LC-MS：376[M+Na],729[2M+Na]。
製備6：(2R,4R)-4-胺基-5-(4-溴苯基)2-羥基戊酸乙酯(化合物33)
Figure 105104427-A0202-12-0073-47
在-5℃下在氮氣下向(S)-2-(4-溴苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(28)(38g，107mmol)於無水DCM(250mL)中之溶液中添加TFA(20mL，0.27mol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發溶劑後，用EtOAc(300mL)稀釋殘餘物，且用NaHCO3飽和水溶液(3×200mL)、水(200mL)、NaCl飽和水溶液(250mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗化合物29(24g)。LC-MS：254 [M+H]。
在0℃下在氮氣下經30分鐘向NaH(8.6g，250mmol)於無水THF(200mL)中之溶液中逐滴添加化合物29(24g，94mmol)於無水THF(200mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。冷卻至0℃後，經30分鐘逐滴添加特戊醯氯(18g，150mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用NH4Cl飽和水溶液(300mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×200mL)萃取。用NaCl飽和水溶液(300mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由層析(己烷：EtOAc=25：1)進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物30(18g)。LC-MS：360(M+Na)。
Figure 105104427-A0202-12-0074-48
在-78℃下在氮氣下經30分鐘向化合物30(18g，53mmol)於無水THF(250mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(47.7mL，96mmol)。在-78℃下攪拌90分鐘後，經30分鐘逐滴添加(+)-(8,8-二氯樟腦基磺醯基)-噁吖丙啶(31.6g，106mmol)之溶液。在78℃下攪拌2小時後，用NH4Cl飽和水溶液(400mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用NaCl飽和水溶液(300mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由層析(己烷：EtOAc=15：1)進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物31(8.9g)。LC-MS：376(M+Na)。
在100℃下加熱化合物31(8.9g，25mmol)於濃HCl(81mL，81mmol)中之溶液16小時。隨後濃縮混合物，得到粗產物，藉由用Et2O洗滌進一步純化，得到呈淡黃色固體鹽酸鹽形式之化合物32(7g)。LC-MS：323(M+H)。
在室溫下將化合物32(7g，22mmol)於EtOH(10mL)中之溶液與8M HCl之EtOH溶液(120mL，960mmol)組合。在50℃下加熱混合物16小時，隨後濃縮。藉由用Et2O洗滌進一步純化粗產物，得到呈淡黃色固體鹽酸鹽形式之化合物33(6g)。LC-MS：352(M+H)。
製備7：氯-側氧基-乙酸第三丁酯(化合物34)
在0℃下在氮氣下將草醯氯(232μL，2.8mmol)與第三丁醇(228μL)在乙醚(6.7mL)中組合。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在真空下蒸發溶劑以形成化合物34。
製備8：(2R,4R)-5-(4-溴苯基)-4-(第三丁氧基乙二醯基-胺基)-2-羥基戊酸乙酯(化合物36)
Figure 105104427-A0202-12-0075-49
將乙二醯氯(401μL，4.7mmol)於DCM(8mL)中之溶液與第三丁醇(454μL，4.7mmol)組合。逐滴添加Et3N(198μL，1.4mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後將此溶液逐滴添加至(2R,4R)-4-胺基-5-(4-溴苯基)2-羥基戊酸乙酯(35)(150mg，474μmol)及Et3N(198μL，1.4mmol)於DCM(5mL)中之溶液中且攪拌直至反應完成為止。蒸發溶劑且藉由正相層析(20-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到化合物36。
實例4：(2R,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基-4-(草醯基胺基)戊酸乙酯(比較化合物C4)
Figure 105104427-A0202-12-0076-50
將(2R,4R)-5-(4-溴苯基)-4-(第三丁氧基乙二醯基-胺基)-2-羥基戊酸乙酯(36)(48.5mg，109μmol)與5-氯-2-氟苯基
Figure 105104427-A0202-12-0076-105
酸(22.8mg，131μmol)及K2CO3(45.2mg，327μmol)於第三丁醇(2mL)及水(0.3mL)中之溶液組合。添加SilicaCat®DPP-Pd(0.28毫莫耳/公克負載；39mg，11μmol)且在80℃下加熱混合物15分鐘，此時LC/MS展示所要產物。過濾混合物，濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到比較化合物C4(20mg)。MS m/z[M+H]+之計算值C21H21ClFNO6,438.10；實驗值438.0。
比較化合物C4描述於Hughes等人之美國專利第8,691,868號之實例5-6中。
製備9：(2R,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基戊酸乙酯(化合物42)
Figure 105104427-A0202-12-0076-51
在室溫下在氮氣下向(S)-2-(4-溴苯甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(28)(25g，70.6mmol)於1,4-二噁烷(500mL)中之溶液中添加5-氯-2-氟苯基
Figure 105104427-A0202-12-0076-106
酸(24.6g，141mmol)、Pd(PPh3)4(4.1g，3.5mmol)及K2CO3(17.8g，141mmol)於水(90mL)中之溶液。將混合物 加熱至60℃且攪拌隔夜。添加水(500mL)且蒸發溶劑。用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。用NaCl飽和水溶液(300mL)洗滌經合併之有機層且過濾。濃縮濾液，得到粗產物，藉由層析純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物37(22.7g)。LC-MS：829.2[2M+Na+]。
在0℃下在氮氣下向化合物37(4.9g，12.1mol)於DCM(100mL)中之溶液中添加TFA(4.5mL，60.7mmol)，且攪拌1小時。使混合物升溫至室溫後維持1.5小時。蒸發溶劑後，用EtOAc(100mL)稀釋殘餘物，隨後用NaHCO3飽和水溶液(3×100mL)、水(2×100mL)、NaCl飽和水溶液(100mL)洗滌，隨後經Na2SO4乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到粗化合物38(與各別批次合併，總共16.9g)。LC-MS：304[M+H]。
Figure 105104427-A0202-12-0077-52
在0℃下在氮氣下向NaH(2.4g，695mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加化合物38(8.5g，278mmol)於THF(50mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。冷卻至0℃後，經30分鐘逐滴添加特戊醯氯(5g，41.7mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌9.5小時。用NH4Cl飽和水溶液(250mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×400mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗產物，藉由層析純化，得到呈黃色固體狀之化合物39(18g)。LC-MS：388[M+H+]。
在-78℃下在氮氣下向化合物39(9g，23.2mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS(20.9mL，41.8mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，逐滴添加(+)-(8,8-二氯樟腦基磺醯基)噁吖丙啶(10.4g， 34.8mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌1小時後，用NH4Cl飽和水溶液(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×400mL)萃取。用1M HCl(400mL)、NaHCO3飽和水溶液(400mL)及NaCl飽和水溶液(400mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由層析純化，得到呈白色半固體狀之化合物40(8.8g)。LC-MS：426.1[M+Na+]。
Figure 105104427-A0202-12-0078-54
將化合物40(8.8g，21.8mmol)於EtOH(12mL)中之溶液添加至濃HCl(200mL)中，在100℃下加熱且攪拌隔夜。隨後濃縮混合物，得到粗產物，藉由用Et2O(100mL)洗滌純化，得到呈固體鹽酸鹽形式之化合物41(7.5g)。LC-MS：338[M+H+]。
Figure 105104427-A0202-12-0078-55
在50℃下加熱化合物41(7.5g，20.1mmol)於EtOH/HCl(100mL)中之溶液隔夜。濃縮混合物且藉由用Et2O(200mL)洗滌純化粗產物，得到呈白色固體鹽酸鹽形式之化合物42(6.5g)。LC-MS：366.1[M+H+]。
實例5：(2R,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥基戊酸(比較化合物C5)
Figure 105104427-A0202-12-0079-56
將1.0N HCl(6mL)添加至(2R,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基戊酸乙酯(42)(114mg，313μmol)且在90℃下攪拌混合物24小時，隨後在減壓下濃縮。將兩性離子產物與Et3N(157μL，1.1mmol)於DCM(6mL)中之溶液組合，繼而在0℃下添加乙基乙二醯氯(34.9μL，313μmol)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加NaHCO3飽和水溶液(5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。用DCM(3×3mL)萃取混合物，濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到比較化合物C5(5mg)。MS m/z[M+H]+之計算值C21H21ClFNO6,438.10；實驗值438.2。
比較化合物C5描述於Hughes等人之美國專利第8,691,868號之實例5-14中。
實例6：(2R,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基-4-(草醯基胺基)戊酸(比較化合物C6)
Figure 105104427-A0202-12-0079-57
將(2R,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥基戊酸(C5)與1M LiOH之水溶液(2.5mL，2.5mmol)組合。在室溫下攪拌混合物1小時，此時LCMS展示反應完成。在真空中移除溶劑，得到比較化合物C6(20.8mg)。MS m/z[M+H]+之計算值 C19H17ClFNO6,410.07；實驗值410.0。
比較化合物C6描述於Hughes等人之美國專利第8,691,868號之實例5-5中。
實例7：(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣(1')之晶體的穩定性研究
醫藥開發之一個挑戰與發現具有適當高熔點之藥物的穩定結晶形式有關。本發明之挑戰為不可獲得化合物1之游離酸的晶體。此外，多種晶體篩選失敗，除了獲得(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸之兩種精胺酸及鈣晶體以外。然而，精胺酸晶體(參見實例1)在環境條件下易潮解且難以進一步開發。另一方面，鈣晶體為穩定的且在約239℃下熔融。出於該原因，在下文報導之溫度及相對濕度(RH)%下進行化合物1'之加速穩定性研究。
Figure 105104427-A0202-12-0080-58
a分析=(質量物質/總質量)*100=%(w/w)。
b純度=(純物質之AUC/不純物質之AUC)*100=%(a/a)。
cnt=未測試。
此等資料展示化合物1'在測試之溫度及相對濕度下多達至少三個月保持相對穩定。
分析
在下述分析中評估化合物1及比較化合物C2、C3、C4、C5及C6。下表說明可自一或多種在其結構上之各種位置裂解之化合物形 成的代謝物。
Figure 105104427-A0202-12-0081-59
分析1：抑制劑對人類及大鼠NEP之效能的活體外定量分析
使用下述活體外分析測定對人類及大鼠奈溶酶(EC 3.4.24.11；NEP)之抑制活性。
自大鼠腎臟提取NEP活性
由成年Sprague Dawley大鼠之腎臟製備大鼠NEP。用冷磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌整個腎臟，且在冰冷裂解緩衝液(1% Triton X-114、150mM NaCl、50mM參(羥基甲基)胺基甲烷(Tris)pH 7.5；Bordier(1981)J.Biol.Chem.256：1604-1607)中以每公克腎臟5mL緩衝液之比率進行培育。使用寶創(polytron)手持式組織研磨機在冰上使樣品均勻化。在3℃下於旋桶式轉子(swinging bucket rotor)中以1000×g將勻漿離心5分鐘。將離心塊再懸浮於20mL冰冷裂解緩衝液中，且在冰上培育30分鐘。接著使樣品(15-20mL)在25mL冰冷墊緩衝液(6% w/v蔗糖、50mM pH 7.5 Tris、150mM NaCl、0.06%、Triton X-114)上分層，加熱至37℃後維持持續3-5分鐘，且在室溫下於旋桶式轉子中以1000×g離心3分鐘。吸出上兩層，留下含有富集之膜部分的黏稠油狀沈澱物。添加甘油到50%之濃度，且將樣品儲存在-20℃下。使用BCA偵測系統以牛血清白蛋白(BSA)作為標準物來定量蛋白質濃度。
酶抑制分析
以市售方式獲得重組人類NEP(R&D Systems,Minneapolis,MN，目錄號1182-ZN)。使用螢光肽受質Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros等人，(1997)Braz.J.Med.Biol.Res.30：1157-62；Anaspec,San Jose,CA)。
在37℃下，在384孔白色不透明培養盤中，使用於分析緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，100mM NaCl，0.01%聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫(Tween)-20)，10μM ZnSO4)中10μM濃度之螢光肽受質進行分析。各別酶之使用濃度使得在37℃下20分鐘之後1μM受質發生定量蛋白分解。
在10μM至20pM之濃度範圍內分析測試化合物。將測試化合物添加至酶中，且在37℃下培育30分鐘，隨後藉由添加受質引發反應。在37℃下培育20分鐘後，藉由添加冰醋酸至3.6%(v/v)之最終濃度來終止反應。
在螢光計上用分別設定為320nm及405nm之激發及發射波長讀取培養盤。藉由使用以下公式對資料進行非線性回歸來獲得抑制常數(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)：v=v 0/[1+(I/K')]
其中v為反應速率，v 0為不受抑制之反應速率，I為抑制劑濃度，且K'為表觀抑制常數。
Figure 105104427-A0202-12-0082-63
此等資料展示化合物1類似於比較化合物C2對大鼠及人類NEP具有效能，而比較化合物C3相較於比較化合物C2對大鼠及人類NEP酶具有極低效能。同樣，比較化合物C5類似於比較化合物C6對大鼠及 人類NEP具有效能，而比較化合物C4相較於比較化合物C6對大鼠及人類NEP酶具有低效能。
化合物1、C2、C5及C6對大鼠及人類NEP酶具有顯著活性，且滿足適用作上述醫療用途的pKi
Figure 105104427-A0202-12-0083-107
9.0之活性臨限值。
分析2：大鼠、犬及猴中之經口藥物動力學研究
各大鼠、犬或猴藥物動力學研究以測試化合物之調配物開始。將適當質量之各測試化合物添加至一定量之媒劑(例如5%碳酸氫鈉、5%右旋糖之水溶液)中以使得各化合物之最終濃度適當於以2mL/kg給與。儘管均勻懸浮液為經口給藥可接受，但靜脈內給藥溶液在給藥之前經無菌過濾(0.2μm)以確保不投與粒子。
在大鼠研究中，自Harlan實驗室(Indianapolis,IN)獲得預插管8至10週齡雄性Sprague-Dawley大鼠(每種途徑3隻)。大鼠接受給藥溶液之單次經口管飼或單次靜脈內(經由外側尾部靜脈)給與。最後一劑通常為0.5-3mg/kg。經由植入頸靜脈中之導管在給藥後3分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時收集連續血液樣品。手動或使用自動血液取樣器進行取樣。將樣品收集於含有氟化鈉、草酸鉀及巴拉松(paraoxon)(分別為抗凝血劑及酯酶抑制劑)之微量採血管中，且藉由冷凍離心加工成血漿。
在犬研究中，使圈養在Agilux實驗室(Worcester,MA)且體重為7-12kg之雄性米格魯犬(beagle dog)(每種途徑3隻)接受單次經口管飼劑量之給藥溶液。最後一劑通常為0.1-2mg/kg。經由直接靜脈穿刺在給藥後3分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時及24小時收集連續血液樣品。將所有樣品手動收集於含有氟化鈉、草酸鉀及巴拉松之微量採血管中且藉由冷凍離心加工成血漿。
在猴研究中，使圈養在Xenometrics(Stilwell,KS)且體重為4-5kg 之雄性食蟹獼猴(cynomolgus monkey)(每種途徑3隻)接受單次經口管飼劑量之給藥溶液。最後一劑為2mg/kg。在劑量投與之前及給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時及24小時自頭靜脈或隱靜脈收集連續血液樣品。將所有樣品收集於含有草酸鉀、氟化鈉及巴拉松之管中且藉由冷凍離心加工成血漿。
用3倍體積之含有適合內標之MeCN萃取血漿樣品。將萃取物於3倍體積之含有1%甲酸之水中復原且經由HPLC偶合之MS/MS分析。使用Phoenix軟體(Pharsight Corp.,St.Louis,MO)分析血漿濃度-時間資料以計算藥物動力學參數。
經口生物可用性(%F)表示在與整個劑量直接投與全身循環之靜脈內給藥比較時，經口給與後到達全身循環之劑量的百分比。其等於經口給與後濃度-時間曲線下面積與靜脈內給與後濃度-時間曲線下面積之比率，該比率對途徑之間劑量之任何差異進行標準化。
Figure 105104427-A0202-12-0084-64
a AUC最終為時間0至給藥後觀察到最後一個可定量濃度之時間的血漿濃度相對於時間曲線下面積，其藉由線性梯形法估算
b藉由AUC最終除以所投與劑量標準化
此等資料展示，在測試之所有三個動物模型中，比較化合物C2(化合物1之活性代謝物)具有低經口生物可用性，而化合物1具有相對高經口生物可用性。
分析3：大鼠及犬中之靜脈內/經口藥物動力學研究
各大鼠或犬藥物動力學研究以測試化合物之調配物開始。將適當質量之各測試化合物添加至一定量之媒劑(例如5%碳酸氫鈉、5%右旋糖之水溶液)中以使得各化合物之最終濃度適當於以2mL/kg給與。儘管均勻懸浮液為經口給藥可接受，但靜脈內給與溶液在給藥之前經無菌過濾(0.2μm)以確保不投與粒子。
在大鼠研究中，自Harlan實驗室(Indianapolis,IN)獲得預插管8至10週齡雄性Sprague-Dawley大鼠(每種途徑3隻)。大鼠接受給藥溶液之單次經口管飼或單次靜脈內(經由外側尾部靜脈)給與。最後一劑通常為0.5-3mg/kg。經由植入頸靜脈中之導管在給藥後3分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時收集連續血液樣品。手動或使用自動血液取樣器進行取樣。將樣品收集於含有氟化鈉、草酸鉀及巴拉松之微量採血管中且藉由冷凍離心加工成血漿。
在大研究中，使圈養在Agilux實驗室(Worcester,MA)且體重為7-12kg之雄性米格魯犬(每種途徑3隻)接受單次經口管飼或單次靜脈內(經由留置導管)劑量之給藥溶液。最後一劑通常為0.1-2mg/kg。經由直接靜脈穿刺在給藥後3分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時及24小時收集連續血液樣品。將所有樣品手動收集於含有氟化鈉、草酸鉀及巴拉松之微量採血管中且藉由冷凍離心加工成血漿。
用3倍體積之含有適合內標之MeCN萃取血漿樣品。將萃取物於3倍體積之含有1%甲酸之水中復原且經由HPLC偶合之MS/MS分析。使用Phoenix軟體(Pharsight Corp.,St.Louis,MO)分析血漿濃度-時間資料以計算藥物動力學參數。
大鼠藥物動力學資料
Figure 105104427-A0202-12-0086-65
a AUC最終為時間0至給藥後觀察到最後一個可定量濃度之時間的血漿濃度相對於時間曲線下面積，其藉由線性梯形法估算
b經口生物可用性以經口投與前藥後活性分子之AUC最終除以靜脈內投與活性分子後之AUC最終計算，其對所投與劑量之任何差異進行標準化，表示為百分比形式。
此等大鼠資料展示本發明化合物(即化合物1)相較於化合物C3、C5或C4產生顯著較大的其活性代謝物之全身暴露(代謝物生物可用性值分別為>100%、21%、11%及9%)。
Figure 105104427-A0202-12-0086-109
此等大鼠資料展示本發明之前藥(即化合物1)具有類似於比較化合物C6之活性代謝物與化合物全身暴露(亦即AUC最終)比。然而，此等化合物均具有大於比較化合物C4之代謝物暴露比(17)，其又具有大於比較化合物C3之暴露分率(1.2)。
此等前藥藉由酯水解裂解，相較於在犬或人類中，其通常在大鼠中更快速地發生。出於該原因，酯水解之大鼠模型並不總能預測人類中之裂解。因此，前藥(如本發明之前藥)亦應在犬中評估以獲得其他預測資料來估算在人類中之裂解速率。
犬藥物動力學資料
Figure 105104427-A0202-12-0087-67
此等犬資料展示本發明化合物(即化合物1)所產生之其活性代謝物之經口生物可用性類似於比較化合物C4且該生物可用性比化合物C3或C5大得多(值分別為44%、46%、0%及29%)。
Figure 105104427-A0202-12-0087-111
此等犬資料展示，相較於所測試之其他化合物或前藥中之任一者，本發明之前藥(即化合物1)產生顯著較大的相對於其活性代謝物分子之相對暴露(亦即AUC最終)。此類快速且大量的前藥水解為本發明化合物提供顯著且出乎意料之優勢。在犬中，化合物1比比較化合物C5之裂解有效得多，從而產生超過10倍暴露比率改良(177相對於13)。此外，化合物1之裂解在與比較化合物C3比較時甚至更有效(暴露比為177相對於0)。此差異之大小尚未能基於比較化合物C5或C4之水解程度(13相對於1.2)預測。
分析4：化合物1在雄性米格魯犬中之腎分泌
確保適當長期藥物給與及患者中之適當穩態藥物濃度的重要因素為藥物清除率。一般而言，藥物清除率降低產生較高之藥物濃度及較大之藥物作用。為瞭解化合物1之腎清除率，如下所述在雄性米格魯犬中評定單次靜脈內給藥後尿中所回收之所投與劑量之百分比。
體重為9.58-10.42kg之雄性米格魯犬(N=3)接受靜脈內給與1.0mg/kg化合物1。於5% NaHCO3之D5W溶液中調配化合物1。將犬禁食隔夜且在劑量投與前用五肽胃泌素(60μg/mL，0.1mL/kg，肌肉內)預處理約30分鐘以刺激胃分泌。給藥後約4小時將食物返回。收集尿樣品，在收集期間用冷冰包裝包圍。24小時後，記錄樣品重量，將樣品充分混合，獲得等分試樣且在生物分析之前冷凍(-80℃)。
藉由LC/MS/MS測定化合物1之犬尿濃度。將尿研究樣品(用血漿稀釋)渦旋且將50μL置於96孔盤中。用具有內標金黃素之乙腈萃取樣品。將萃取物離心，將上清液轉移至新96孔盤中且將1份樣品稀釋於4份含0.2%甲酸之水中。將樣品(12μL)注射於Waters Acquity UPLC BEH C18(50×2.1mm，1.7μm)管柱上，其中流速為0.9mL/min。移動相A由95：5：0.1(v：v：v)水：乙腈：甲酸組成，且移動相B由50：50：0.1(v：v：v)甲醇：乙腈：甲酸組成。化合物1分析範圍為0.001至5.00μg/mL。
24小時之收集期中所分泌之尿的平均量及尿中所分泌之投與劑量之大致百分比報導於下表中。
Figure 105104427-A0202-12-0089-71
a三個測定值之平均值
犬中化合物1之腎分泌大致為<所投與劑量之0.5%。此資料表明化合物1在雄性米格魯犬中具有低腎分泌。
儘管本發明已參考其特定態樣或實施例進行描述，但一般熟習此項技術者應瞭解，在不偏離本發明之真實精神及範疇的情況下，可進行各種變化或可代入等效物。另外，在由適用之專利狀況及規定允許之程度上，本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度如同將各文件個別地以引用之方式併入本文中一般。
Figure 105104427-A0202-11-0003-4

Claims (30)

  1. 一種如下結構之化合物，
    Figure 105104427-A0305-02-0093-3
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸。
  3. 一種(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-2-(羥甲基)-2-甲基戊酸鈣之結晶形式。
  4. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式係藉由在7.18±0.2、7.38±0.2及7.97±0.2之2θ值處包含繞射峰的粉末X射線繞射圖案表徵。
  5. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式係藉由在3.98±0.2、5.00±0.2、7.18±0.2、7.38±0.2、7.97±0.2、8.87±0.2及10.91±0.2之2θ值處包含繞射峰的粉末X射線繞射圖案表徵。
  6. 如請求項5之結晶形式，其中該粉末X射線繞射圖案進一步包含在選自3.47±0.2、9.99±0.2、15.74±0.2、15.98±0.2及18.98±0.2之2θ值處的一或多個其他繞射峰。
  7. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式係藉由粉末X射線繞射圖案表徵，其中峰位置實質上符合圖1中所示之圖案的峰位置。
  8. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式係藉由以每分鐘10℃之加熱速率所記錄的差示掃描熱量測定跡線表徵，該差示掃描熱 量測定跡線展示在約237℃至約241℃之溫度下具有吸熱熱流之最大值。
  9. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式係藉由實質上符合圖2中所示之差示掃描熱量測定跡線表徵。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑為硬脂酸鎂。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式及AT1受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、磷酸二酯酶(phosphodiesterase；PDE)抑制劑、腎素抑制劑、利尿劑或其組合及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  13. 一種包含如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式之經口劑型，其呈膠囊、錠劑、液體或懸浮液形式。
  14. 如請求項13之經口劑型，其中該劑型經調配以用於立即釋放、經控制釋放或延遲釋放。
  15. 如請求項13之經口劑型，其中該膠囊包含明膠、多醣、聚葡萄胺糖或合成聚合物。
  16. 如請求項13之經口劑型，其中該膠囊為包含明膠、多醣或合成聚合物之硬膠囊。
  17. 如請求項13之經口劑型，其中該膠囊包含羥基丙基甲基纖維素。
  18. 一種包含如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式之靜脈內劑型，其呈緩衝溶液形式。
  19. 一種如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式之用途，其用於製造用於治療高血壓、心臟衰竭或腎病之藥物。
  20. 一種如請求項1之化合物或如請求項3之結晶形式之用途，其用於製造用於治療腎受損個體之藥物。
  21. 如請求項20之用途，其中該腎受損個體患有慢性腎病，其腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate；eGFR)介於60mL/min/1.73m2至15mL/min/1.73m2之間。
  22. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含(a)混合乙醇與草醯氯以形成溶液；(b)使(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯與該溶液反應；及(c)在氫氣下，組合所得混合物與鈀/碳，得到如請求項1之化合物。
  23. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含：(a)將乙醇溶解於二氯甲烷中；(b)添加草醯氯以形成溶液且在室溫下攪拌；(c)自溶液蒸發溶劑；(d)向最初溶解於二氯甲烷中之(2S,4R)-4-胺基-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-2-羥甲基-2-甲基戊酸苯甲酯中添加剩餘溶液；(e)添加N,N-二異丙基乙胺且在室溫下攪拌；(f)蒸發溶劑以形成固體；(g)於溶劑中，組合固體與10wt%鈀/碳以形成混合物；(h)在攪拌下將混合物置於氫氣下；及(i)濾出鈀/碳，且真空乾燥以形成如請求項1之化合物。
  24. 如請求項23之方法，其中步驟(f)及(i)中之所得固體藉由層析純化。
  25. 一種製備如請求項3之結晶形式的方法，該方法包含：(a)將(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-(乙氧基草醯基胺基)- 2-羥甲基-2-甲基戊酸溶解於乙醇及N,N-二異丙基乙胺中以形成溶液A；(b)將三氟甲烷磺酸鈣溶解於乙醇中以形成溶液B；(c)向溶液A中逐滴添加溶液B以形成漿液；(d)在室溫下攪拌；及(e)分離所得固體，得到該結晶形式。
  26. 如請求項25之方法，該方法進一步包含：(f)冷卻該結晶形式至約5℃且在劇烈攪拌下添加冷乙醇：水混合物；及(g)過濾且在室溫下乾燥，得到結晶形式。
  27. 如請求項1之化合物，其用於療法中。
  28. 如請求項27之化合物，其用於治療高血壓、肺高血壓、心臟衰竭或腎病。
  29. 如請求項3之結晶形式，其用於療法中。
  30. 如請求項29之結晶形式，其用於治療高血壓、肺高血壓、心臟衰竭或腎病。
TW105104427A 2015-02-11 2016-02-15 (２s,４r)-５-(５'-氯-２'-氟聯苯-４-基)-４-(乙氧基草醯基胺基)-２-羥甲基-２-甲基戊酸 TWI702203B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562114705P 2015-02-11 2015-02-11
US62/114,705 2015-02-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201632498A TW201632498A (zh) 2016-09-16
TWI702203B true TWI702203B (zh) 2020-08-21

Family

ID=55487096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105104427A TWI702203B (zh) 2015-02-11 2016-02-15 (２s,４r)-５-(５'-氯-２'-氟聯苯-４-基)-４-(乙氧基草醯基胺基)-２-羥甲基-２-甲基戊酸

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9433598B2 (zh)
EP (1) EP3256446B1 (zh)
JP (2) JP6766055B2 (zh)
KR (1) KR102640906B1 (zh)
CN (1) CN107257785B (zh)
AU (1) AU2016219362B2 (zh)
BR (1) BR112017017317B1 (zh)
CA (1) CA2974741C (zh)
CO (1) CO2017008115A2 (zh)
ES (1) ES2923002T3 (zh)
IL (1) IL253601B (zh)
MX (1) MX2017010429A (zh)
MY (1) MY187899A (zh)
PH (1) PH12017501397A1 (zh)
RU (1) RU2726623C2 (zh)
SG (1) SG11201706308RA (zh)
TW (1) TWI702203B (zh)
WO (1) WO2016130650A1 (zh)
ZA (1) ZA201705199B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052732T2 (hu) 2015-02-19 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2R,4R)-5-(5'-klór-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-karbonil)amino]pentánsav
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CA3143958A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Strongbridge Dublin Limited Dichlorphenamide compositions and methods of use
JP2022538364A (ja) * 2019-07-03 2022-09-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（１ｈ－インドール－５－イル）－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸３，５－ジフルオロ－ベンジルアミドを製造するためのプロセス
CN114369014B (zh) * 2021-12-15 2023-11-21 山东京博生物科技有限公司 一种芳香取代茚酮类化合物的合成方法
KR20240024419A (ko) * 2022-08-16 2024-02-26 제이투에이치바이오텍 (주) 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201326096A (zh) * 2011-11-02 2013-07-01 Theravance Inc 腦啡肽酶抑制劑

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5977075A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
MY153432A (en) 2007-01-12 2015-02-13 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
RU2564024C2 (ru) 2010-01-22 2015-09-27 Новартис Аг Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AR084290A1 (es) * 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2582640T3 (es) 2011-02-17 2016-09-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
US9126956B2 (en) 2012-08-08 2015-09-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CA2902456A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201326096A (zh) * 2011-11-02 2013-07-01 Theravance Inc 腦啡肽酶抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017017317B1 (pt) 2023-02-14
US9670143B2 (en) 2017-06-06
US20160228395A1 (en) 2016-08-11
ES2923002T3 (es) 2022-09-22
EP3256446A1 (en) 2017-12-20
US20170355665A1 (en) 2017-12-14
CN107257785B (zh) 2020-07-07
TW201632498A (zh) 2016-09-16
US9433598B2 (en) 2016-09-06
IL253601A0 (en) 2017-09-28
CO2017008115A2 (es) 2017-10-31
SG11201706308RA (en) 2017-09-28
NZ734628A (en) 2020-11-27
JP2018506535A (ja) 2018-03-08
US9868698B2 (en) 2018-01-16
CA2974741A1 (en) 2016-08-18
ZA201705199B (en) 2019-06-26
CA2974741C (en) 2022-10-18
JP6766055B2 (ja) 2020-10-07
CN107257785A (zh) 2017-10-17
RU2726623C2 (ru) 2020-07-15
PH12017501397B1 (en) 2018-01-15
IL253601B (en) 2020-05-31
AU2016219362B2 (en) 2019-11-14
US20170088508A1 (en) 2017-03-30
JP2020180147A (ja) 2020-11-05
KR102640906B1 (ko) 2024-02-27
MX2017010429A (es) 2017-11-28
MY187899A (en) 2021-10-27
AU2016219362A1 (en) 2017-08-17
RU2017131522A (ru) 2019-03-12
PH12017501397A1 (en) 2018-01-15
WO2016130650A1 (en) 2016-08-18
KR20170115616A (ko) 2017-10-17
EP3256446B1 (en) 2022-05-18
BR112017017317A2 (pt) 2018-06-26
RU2017131522A3 (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI702203B (zh) (２s,４r)-５-(５&#39;-氯-２&#39;-氟聯苯-４-基)-４-(乙氧基草醯基胺基)-２-羥甲基-２-甲基戊酸
US11642332B2 (en) (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
US11718591B2 (en) Crystalline (2S,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2- methylpentanoic acid and uses thereof
NZ734623B2 (en) (2r,4r)-5-(5&#39;-chloro-2&#39;-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid