TW582998B - New pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives - Google Patents

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TW582998B
TW582998B TW090128638A TW90128638A TW582998B TW 582998 B TW582998 B TW 582998B TW 090128638 A TW090128638 A TW 090128638A TW 90128638 A TW90128638 A TW 90128638A TW 582998 B TW582998 B TW 582998B
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Johannes-Peter Stasch
Achim Feurer
Stefan Weigand
Elke Stahl
Dietmar Flubacher
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Bayer Ag
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582998 A7 B7 五 、發明說明（ 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明關於可刺激可溶性烏苷酸環化酶之新穎化合 物’其製備方法及彼等用做為醫藥品，尤其是做為用於治 療心血管疾病之醫藥品的用途。 哺乳動物最重要的細胞傳導系統之一為環鳥苷單磷酸 醋(cGMP)。其與從内皮細胞釋出且傳遞激素及機械訊號 之一氧化氮共同形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化 自鳥苷三磷酸醋(GTP)產生cGMP之生合成作用。現今已 知此家族中具代表性者，可根據結構特徵及根據配位子之 特性而區分成兩類：顆粒鳥苷酸環化酶，其可受利尿鈉肽 刺激，以及可溶性鳥苷酸環化酶，其可受NO刺激。可溶 性鳥苷酸環化酶係由兩次單位組成，且每一異元二聚體非 常可能含有一個血紅素，其為調節中心之一部份。此具有 用於活化機制之重要性。NO可與血紅素之鐵原子結合， 而因此顯著增加該酵素之活性。反之，不含-血紅素之製 劑則不受NO刺激。C0亦能夠攻擊血紅素之中心鐵離子， 而由C0產生之刺激作用顯著較由NO產生者低。 基於形成cGMP及從其所導致對磷酸二酯酶、鐵通 道與蛋白質激酶之調節作用，烏苷酸環化酶在不同生理製 程，尤其在平滑肌細胞之鬆弛及增殖、血小板聚集與附著 及神經細胞说號傳遞上扮演重要的角色。於病理狀況下， NO/cGMP系統可能受到壓制，而可能導致（例如）高血 壓、血小板活化、細胞增殖加劇、内皮功能障礙、動脈粥 樣硬化、心絞痛、心功能不全、血栓形成、中風及心肌梗 塞0 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 91. 1. 2,000 --------------------訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於治療此類疾病之NO-非依賴可能性，而標靶在於 影響生物體cGMP訊號途徑，係現今為預期達高效能且 具低副作用所研發之策略。 為治療性刺激可溶性鳥苷酸環化酶，迄今僅限於使用 諸如有機硝酸鹽類化合物，其作用係以N〇為基礎。此係 藉由生物轉化作用形成，且藉由攻擊血紅素之中心鐵離子 而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除副作用之外，此項治療方 法之缺點包括會產生耐受性。 近年來，已描述一些可直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶 (亦即不事先釋出NO)之物質，例如3·(5，_羥甲基-2，-吱 17南基)-1-苯甲基♦坐(YC-1，吳等人，血液84 (1994)，4226 ; 缪許等人，英國藥學期刊120 (1997)，681)、脂肪酸（哥 得柏格等人，生物化學期刊252 (1977)，1279)、二苯基 蛾鏘-六氟磷酸（皮特朋等人，歐洲藥學期刊116 (1985)， 307)、異甘草素（于等人，英國藥學期刊114 (1995)，1587) 及各種經取代之吡唑衍生物(WO 98/16223)。 而且，u比唾並吡啶衍生物業已於w〇 98/165〇7、w〇 98/23619、WO 00/06567、WO 00/06568、WO 00/06569 中經描述做為可溶性鳥苷酸環化酶之刺激物。本專利申請 中’亦描述其於3位置上具有嘧啶基之吡唑並吡啶類。此 類化合物具有非常尚之活體外刺激可溶性鳥苷酸環化酶的 活性。然而，已觀察到此等化合物在其活體内特性方面， 例如彼等於肝臟中之作用、彼等之藥理作用、彼等之劑量 -反應關係或彼等之代謝途徑上具有某些缺點。 4 ------------------訂-----I---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 582998
五、發明說明（ 因此，本發明之目的在於提供其他可作用做為可 烏苷酸環化酶之刺激物，但不具有上述先前技藝化合物 呈現之缺點的吼嗤並吼咬衍生物。 此目的係根據本發明，藉由根據申請專利範圍第1項 之化合物而達成。此等新穎吡唑並吡啶衍生物特徵在於，、 位置3上之嘧啶基具有特定取代形式，主要是位於該嘧啶 環之位置5上的吡啶基，及位於該嘧啶環之位置4上的胺 基。 f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別地，本發明係關於具式(I)之化合物
N N (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 豆中 丄丨 R 代表4-吡啶基或3-吡啶基； · R2代表η、νη2或鹵素； 及其鹽類、異構物與水合物。 根據另一具體實施例，本發明係關於具式⑴之化合 物，而其中 Rl代表4-吡啶基或3-吡啶基； R2 代表 Η、NH2 或 C1 ; 及其鹽類、異構物與水合物。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 91· 1. 2,〇〇〇 582998
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據又另一具體實施例，本發明係關於具式(1)之化合 物，而其中 R1代表4-批咬基或3-吼咬基； R2代表H; 及其鹽類、異構物與水合物。 根據本發明之式(I)化合物亦可以其鹽類形式表現。一 般，於本文可提及者為與有機或無機鹼類或酸類形成之鹽 於本發明内文中，較佳者為生理上可接受之鹽類。根 據本發明化合物之生理上可接受鹽類，可為根據本發明物 質與無機酸類、羧酸類或磺酸類所形成之鹽類。尤其較佳 之鹽類（例如）為該等與風乳酸、氮漠酸、硫酸、碌酸、 甲磺酸、乙磺酸、對-苯甲磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋 酸、丙酸、乳酸、酒石酸、擰檬酸、反丁烯二酸、順丁稀 二酸或苯甲酸。 生理上可接受之鹽類同樣地可為，其具有自由羧基之 根據本發明化合物的金屬或銨鹽。該等尤其較佳者為（例 如）鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及衍生自氨或有機胺類 如乙胺、二·或三乙胺、二-或三乙醇胺、二環己胺、二甲 基胺基乙醇、精胺酸、離氨酸或乙二胺之銨鹽。 根據本發明之化合物亦可以互變異構形式表現。此為習於 該項技藝人士已知，而此類形式同樣亦包括於本發明之範 圍中。 根據本發明之化合物亦可呈其可能水合物之形式。 6 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 鹵素於本發明内文中儀代表氟、氣、溴及礎。 根據本發明之式(I)化合物可藉由將式(II)化合物
A)與式(III)化合物 其中 R1係如上所定義； 若適當於有機溶劑中 合物； 或 B)與式(IV)化合物 其中
R (II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.CN (III) 伴隨加熱進行反應而得該式(I)化 H5C2〇
〇c2h5 (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） R1係如上所定義； 於有機溶劑中於加熱下進行反應而得式(V)化合物
其中 R1係如上所定義； 接著與鹵化劑反應而得式(VI)化合物
其中 R1係如上所定義； R2代表鹵素； 且最後與氨水溶液，於加熱及升壓下進行反應。 式(II)化合物可根據下列反應流程圖製備得： 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 ------------—-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 A7
五、發明說明（7)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(II)化合物可自氰基丙酮酸乙酯之鈉鹽於多-步驟合 成法中製得，其為先前技藝所已知（波耳契與曼特非， Liebigs· Ann. Chem. 1934，512，97)。藉由其與 2_氟苯 甲基肼伴隨加熱及於保護性氣體大氣下，於惰性溶齊j如二 吟烷中所進行之反應，係獲得5-胺基-1_(2_氟笨甲基)0比唾 -3-羧酸乙酯，其藉由與二甲胺基丙烯醛，於酸性介質中 於保護性氣體大氣下，且伴隨加熱所進行之反應環化而得 相對應之吡啶衍生物。此吡啶衍生物（1-(2-氣苯甲基)_1H_ t坐並[3,4-b]♦定-3-缓酸乙酯）係'藉由包含使用氨ς酯類 轉化成相對應醒胺之作用、使用脫水劑如三氟乙酸針之脫 水反應而得姆應腈衍生物之個、該腈魅物盘乙醇越 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 ---------------------訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 B7 五、發明說明（8 ) 之反應、及最後其與氯化銨之反應的多-步驟程序而轉化 成式(II)化合物。 式(III)化合物可自化合物第三-丁氧基(二甲胺基）甲燒 及4-吡啶基乙腈或3·吡啶基乙腈（彼等為市售可得，例 如可購自亞得力奇），藉由此等反應物（較佳地為等莫耳 量）較佳於常壓下，並伴隨將該反應溶液於升溫（例如 60_130°C，較佳為80_120°C，尤其係100。〇下攪拌數小 時進行之反應而製備得。 自式(II)與(III)化合物而得式(I)化合物之反應，可藉 由使用等莫耳量之反應物，或使用稍微過量之式(in)化合 物，於有機溶劑（例如烴類且尤其係二甲苯），較佳地於 0.1-1當量（較佳為0.3當量）路易斯酸例如BF3Et2〇或 三甲基矽烷基三氟膦酸酯(TMSOTf)存在下，較佳於常麼 下並伴隨將該反應溶液於升溫（例如80_16(rc，較佳為 l〇〇-150°C，尤其係140°C)下攪拌數小時（例如12小時） 進行之反應而完成。 式(IV)化合物為市售可得（例如可購自默克化學公 司），或可藉由習於該項技藝人士已知之方法合成得。 自式(II)與(IV)化合物轉化成式(V)化合物之反應，可使用 等莫耳量之反應物，或使用稍微過量之式(IV)化合物，於 有機溶劑（例如烴類，較佳地為芳香族烴類且尤其係二甲 苯），較佳地於常壓下並伴隨將該反應溶液於升溫（例如 8〇-160°C，尤其係140°C)下攪拌數小時（例如12小時） 而完成。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 10
91 · h 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 582998 A7 B7 五、發明說明（） 自式(V)化合物轉化成式(VI)化合物之反應，可藉由 將式(V)化合物與鹵化劑，視需要地於習知用於此類反應 之有機溶劑（例如於二甲基甲醯胺(DMF))中，較佳地於 常壓下並伴隨將該反應溶液於升溫（例如80-160°C，尤 其係120°C)下攪拌數小時（例如3小時）而完成。根據 本發明較佳地係使用P0C13做為齒化劑。 自式(VI)化合物轉化成根據本發明式(I)化合物之反 應，可藉由將式(VI)化合物與氨水溶液，較佳地於升壓下 (例如藉由將該反應於以使該反應可於該反應溶液自身之 壓力下進行的高壓釜中完成），並伴隨將該反應溶液於升 溫（例如80-160°C，較佳為100_150°C，尤其係140°c) 下攪拌數小時（例如12小時）而完成。 根據本發明之式(I)化合物呈現具有意想不到、有價值之 藥理活性範圍。 式(I)化合物導致血管鬆弛、抑制血小板凝集、並降低 血壓而增加冠狀血流。此等作用係經由直接刺激可溶性鳥 苷酸環化酶，以及增加細胞内cGMP量所介導。而且， 根據本發明之式(I)化合物強化可增加cGMP濃度之物質， 例如EDRF(内皮細胞-衍生舒血管因子）、N〇供者、原 吼咯紫質IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。 因此彼等可用於供治療心血管疾病，例如治療高血壓 及心功能不全、穩定與不穩定心絞痛、周邊及心血管疾病、 治療心律不整、供治療血栓形成疾病及局部缺血，例如心 肌梗塞、中風、暫時性及局部缺血發作、周邊循環性疾病、 ------------------丨丨訂---------線Up (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11
2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 582998 A7 __ B7 五、發明說明（1Q) 預防例如於血栓治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮 經腔冠狀血管成形術(PTCA)、繞道手術後之再狹窄、以 及用於治療動脈粥樣硬化、局部缺血病況及泌尿生殖器系 統之疾病，例如攝護腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能 障礙、骨質疏鬆症、胃輕癱及失禁的醫藥品。 本發明所述之式(I)化合物亦為用於調控其特徵在於擾 亂NO/cGMP系統之中樞神經系統疾病的活性化合物。 尤其，彼等適用於增進諸如發生於（尤其）病況/疾 病/徵候群之認知失調症，例如中度認知損害、與年齡相 關之記憶喪失、血管癡呆症、顱與腦創傷、中風、發生於 中風後之癡呆症（中風後癡呆症）、創傷後之顱與腦創傷、 一般注意力失調症、患有學習及記憶問題孩童之注意力失 調症、阿耳茲海默氏病、血管癡呆症、具有雷維小體之癡 呆症、具有前葉退化之癡呆症包括皮克氏癡呆症、巴金森 氏症、漸進式核痲痹、具有大腦皮質基層退化、肌萎縮側 索硬化(ALS)、亨丁頓氏症、多發性硬化、腦丘退化、克 羅依茲費爾特-雅各布癡呆症、HIV癡呆症、具有癡呆之 精神分裂症或科爾薩科夫精神病後的知覺、集_注意力、 學習力或記憶力。彼等亦適用於治療中樞神經系統失調 症，例如焦慮狀態、緊張與憂鬱、中樞神經系統4目關之 性功能障礙’並用於調節攝取食物、茶類、咖啡等及成瘾 性藥物之致病性失調症。 而且，該等化合物亦適用於調節腦部循環，而因此做 為防治偏頭痛之有效藥劑。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ----—91. 1. 2,000 -----------------------------^ Αν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 A7 __________ B7 五、發明說明（ 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 彼等亦適用於預防及調控腦梗塞（腦中風），例如中 風、腦局部缺金及顱與腦創傷所造成之後遺症。根據本發 明之式(I)化合物同樣可用於防治疼痛病況。 根據本發明之化合物亦具有消炎作用，而因此可用做 為消炎劑。 本發明亦包括根據本發明式(I)化合物與有機硝酸鹽類 及NO供者之組合。 本文中有機硝酸鹽類及NO供者一般係指藉由釋出 NO或NO物種而呈現其治療作用之物質。以硝普鈉、確 酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明及 SIN-1為較佳。 本發明亦包括與可抑制環鳥苷單磷酸酯(cGMp)分解 之化合物的組合。此等（尤其）為磷酸二酯酶i，2及5之 抑制劑；根據貝佛與萊福賽得(199〇)TiPS IIρρ· 150-155。 藉由此等抑制劑之作用，可強化根據本發明化合物之作 用，並增加所希望之藥理功效。 生物學研贫 活體外之血管轉版作气 將兔子以吹頸法昏迷並放血。取出主動脈，去除附著 之組織，切分成〗·5毫米寬之環，並分別小心地轉移至5 毫升保持於37。(：下含有由下列紐(mM)所成並通以卡波 金之克雷布斯-漢賽萊特溶液的器官培養浴中：NaCl: 119 ; KC1. 4.8 , CaCl2x 2H2〇： 1 ; MgS04x 7H20: 1.4 ； KH2P04: 1·2 ’ NaHC〇3: 25 ;葡萄糖：i〇。收縮力之測定係使用史塔 13 本紙張尺度娜巾關 —— — — — — — — — — —·11---丨訂·！！丨—線| ί锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 91· 1. 2,000 582998 發 五 ___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例號數 ic50 _ 1 0.66 4 1.21 A7 月說明（12) 漢UC2小室，以A/D轉換器（DAS_18〇2 HC，凱斯力儀 器公司’幕尼黑）放大及數據化，並平行記錄於直線形記 錄器中。將苯腎上腺素以漸增濃度逐量加至該培養浴中' 以產生收縮反應。經數次對照組循環後，將每次通過之所 欲研究物質，以每個案所記之漸增劑量進行研究，並將其 收縮焉度與之前最後一次通過所達到之收縮高度進行比 較。自此，計算出欲使對照值高度減低5〇%所需之濃度 (JC%)。標準投藥體積為5微升，且DMSO存在該培養浴 中之比例相當於0·1〇/〇。結果列示於下表1中： 將大鼠麻醉，施予肝素處理，並於原位經由肝門動脈 使肝肥大。然後得自活體地，藉由膠原蛋白酶溶液處理之 方式獲得原生大鼠肝細胞。將每毫升2·ι〇6個肝細胞培育 於37°C下，而對於各所欲研究之化合物皆使用相同濃度 之細胞。於自培育開始後〇-15分鐘内之5個時間點，以 生物分析法（HPLC/UV，HPLC/螢光或LC/MSMS)測定 所欲研究受質歷時之遞減情形。從此，藉由細胞計數及肝 稱重之方式計算清除率。 ϋ_體内a漿清除率夕測宏 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91. 1. 2,000 582998 A7 --------— B7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —將欲研究物質以溶液开多式經由尾部靜脈對大鼠進行投 藥。於定點時間，從大鼠採血，施情素處理，並藉由習 知方式從其獲得域。以生物分析法定4血财之該物 質。自以此方式測定得之血漿濃度-時間經過，藉由用於 此目的之習知非_區劃方法計算藥物動力學參數。 本發明包括醫藥製劑（其除了非毒性、惰性醫藥上適宜之 載體外’尚含有根據本發明之式①化合物），以及用於 製造此等製劑之方法。 活性化合物視需要亦可以存在一或多種上述載體中之 微膠囊形式表現。 治療上具反應性之式①化合物應以佔總混合物之大約 〇·1至99.5% (以重量計），較佳地為大約〇 5至95% (以 重量计）的濃度存在於上述之醫藥製劑中。 除了根據本發明之式(I)化合物外，上述之醫藥製劑亦 可含有其他醫藥活性化合物。 一般’已證實根據本發明之活性化合物用於人類及獸 醫學之有利投藥總量為大約0 01至約700 (較佳係〇.〇1 至100)毫克/公斤體重每24小時，若適當呈數次個別劑 量之形式’以達到所希望的結果。個別劑量含有根據本發 明之活性化合物總量較佳為0.1至約80(尤其是0.1至30) 毫克/公斤體重。 以下藉助於非-限制性較佳實施例更加詳述本發明， 若非另行指定，所有與百分比相關之定量數據皆以重量 計0 15 本紙張尺度準（CNS)A4規格咖x 297公楚） --------------------訂---------線 ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 91. 1. 2,000 582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 實施例 縮語： RT : 室溫 EA: 乙酸乙酯 MCPBA ： 間-氯過氧基苯甲酸 ΒΑΒΑ ： 乙酸正-丁酯/正-丁醇/冰醋酸/磷酸鹽緩衝液pH (50:9:25:15 ;有機相） DMF ： N，N-二甲基曱醯胺 用於薄層層析術之溶析液： T1E1 : 曱苯-乙酸乙酯(1:1) TIEtOHl :甲苯-甲醇(1:1) Cl E1 ： 環己烷-乙酸乙酯（1:1) Cl E2 ： 環己烷-乙酸乙酯(1:2) 測定HPLC-保留時間之方法或製備性分離方法 方法 A=(LC-MS) ·· 溶析液： 流速： 溫度： 充填物料： A=乙腈+ 0.1%甲酸 B =水+ 0.1%甲酸 25毫升/分鐘 40°C Symmetry C 18，50x 2.1 毫米，3.5 微米 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 n ϋ I I ϋ ϋ n ϋ I ϋ ϋ ϋ · ϋ ϋ I a— n I 1_1^OJ ·ϋ -1 1 ·1 I I 1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 五、發明說明（） 時間（分鐘） A B 0 10 90 4.0 90 10 6.0 90 10 6.1 10 90 7.5 10 90 方法A(製備性HPLC): 溶析液： A=Mili-Q-水+ 0.6克濃鹽酸與1升H20 B=乙腊 流速： 50毫升/分鐘 溫度： 室溫 充填物料： YMC-Gel ODS-AQS 11微米250x 30毫米 時間（分鐘） A B 0 90 10 3 90 10 27 2 98 34 2 98 34.01 90 10 38 90 10 17 --------------------訂---------線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91. 1. 2,000 582998 A7 B7 五、發明說明（16)
矣J始化合物： Ι· 4-[(二甲胺基)亞甲基卜吡啶乙腈(Ε/Ζ混合物)之合成 \N^/CN
將7.52克（63·7毫莫耳)4-吼啶基乙腈與11.09克（63.7 毫蓂耳）第三-丁氧基雙(二甲胺基)甲烷於l〇〇°C下攪拌2 小時。於此期間，藉由真空汞所產生之些許減壓流將所釋 出之二甲胺及第三-丁醇導引至大氣中。急驟層析術 乙酸乙g旨50:1-〉20:1)得該標題化合物。
產量： Rf ： ^-NMR MS ： 10.2 克(93%) 0.92 (CH2C12/EA 20/1) (300 MHz，D6-DMSO)，δ = 3·25 (s，6H，2x CH3)，7.25 (d，2H，Ar-H)，7.80 (s，1H，Ar-H)，8.33 (d，2H，Ar-H)。 (ESI pos.) > m/z= 174 ([M+H]+)， --------------------^---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IL 3_[(二甲胺基)亞甲基p比啶乙腈(E/Z混合物)之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將3.00克（25.4毫莫耳）3-吡啶基乙腈與4.23克（25.4 毫莫耳）第三-丁氧基雙(二甲胺基)甲烷於l〇(Tc下攪拌2 18 本紙張尺度遇用甲國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 582998 A7 B7 五、發明說明（3 小時。於此期間，藉由真空汞所產生之些許減壓流將所釋 出之二甲胺及第三-丁醇導引至大氣中。待冷卻後，將沈 積之固體過濾，以少許H20洗滌，而因此獲得該標題化 合物。 產量： 4.23 克(96%)
Rf ： 0.27 (CH2Cl2/MeOH 40/1) 'H-NMR ： (300 MHz，D6-DMSO)，δ = 3.08 (s，3H，CH3)，3.25 (s，3H，CH3)，7.29 (dd，1H，Ar-H)，7.57 (s，1H， C-H)，7.66 (dt，1H，Ar-H)，8.26 (d，1H，Ar-H)， 8.54 (d，1H，Ar-H)。 LSMS : 停滯時間：0.33 分鐘（管柱：Symmetry C-18，3.5 微米，50x 2.1毫米，流速0.5毫升/分鐘，40°C， 梯度：水(+0.1%甲酸）：乙腈(+0.1%甲酸)於〇分鐘·· 90:10,於 7.5 分鐘 10:90); MS ： (ESIpos.) ^ πι/ζ=\ΊΑ ([M+H]〇 III· 1-(2_氟苯甲基)-1H-吡唑並[3,4-b】吡啶-3-甲脎之合成 M) 5-胺基小(2-氟苯甲基)吡唑-3-羧酸乙酯 *
J lCH3 將100克（〇·613莫耳）氰基丙酮酸乙酯之鈉鹽（類 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------燦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------养 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91. 1. 2,000 582998 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------B7 五、發明說明（4 似於波耳契與曼特非，Liebigs. Ann. Chem. 1934，572，97 所述之方法製備得）以11L75克（75毫升，〇·98莫耳） 三氟乙酸，於室溫下於2.5升二呤烷中，於氬氣下伴隨充 分攪拌進行處理，並將該混合物攪拌1〇分鐘，則大部分 之起始物溶入溶液中。然後將85·93克（〇.613莫耳）^ 2-氟苯甲基肼加入，並將該混合物煮沸過夜。待冷卻後了 將沈積之三氟乙酸鈉抽氣過濾，以二畤烷洗滌並將該溶液 以粗製形式進行下一步反應。 犯）5_胺基-^(2-氟苯甲基)吡嗤_3-羧酸乙醋
將得自3A)之溶液以61.25毫升（60,77克，〇·613莫 耳）二甲胺基丙烯醛及56.28毫升（83·88克，〇 736 •莫耳') 三氟乙酸處理，並於氬氣下煮沸3天·。然後將溶劑於真空 中^發，將殘餘物加至2升水中，並將該混合物以各j升 乙酸乙S旨萃取三次。將組合得之有齡㈣魏鎂乾燥， 並於旋轉蒸發器進行濃縮。將殘餘物於2 5克矽石凝膠上 進=層析術，並以甲苯苯-乙酸乙酯=4:1梯度溶析。 產量·· 91.6克(經兩步驟之理論值的49 9%)。
熔點·· 85°C ---------------------^-------Γ · ^ ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 91· 1. 2,000 20 582998 A7 B7 19 五、發明說明（）
Rf(Si02，T1E1) : 0.83 3c) 1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4七]吡咬各羰甲醯胺
將10.18克（34毫莫耳）於實施例3B)所得之酯類， 於0-10°C下導入150毫升經氨飽和之甲醇中。將混合物 於室溫下攪拌兩天，然後於真空中濃縮。
Rf(Si02，T1E1) : 0.33 3D) 3_氰基-1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3、4七]吡唆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將36.1克（133毫莫耳）得自實施例3C)之1-(2-氟苯 甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-羰甲醯胺溶於330毫升THF 中，並以27克（341毫莫耳）吡啶處理。然後將47.76 毫升（71.66克，341毫莫耳）三氟乙酸酐歷時10分鐘加 入，溫度升高至40°C。將混合物於室溫下攪拌過夜。然 21 91. 1. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 582998 A7 B7 五、發明說明（2〇) 後將該批料加至丨升水中，独每:欠G 5私酸乙酷萃取 三次。將有機相以飽和碳酸氫鈉，及以i ΝΗα萃洗，使 用MgS〇4乾燥，並於旋轉蒸發器進行濃縮。 丨 產量·· 33.7克(理論值之ι〇〇%:丨 熔點·· 85°C Rf(Si02，T1E1) : 〇·74 3E) (2-氟苯甲基)_1Η_σ比唾並[3,4♦比咬_3亞甲胺酸甲醋
將3〇.37克（562毫莫耳）甲醇納溶於&升甲醇中， 並將36.45克（144.5毫莫耳）3_氰基邮遗苯甲基)·ιη 口比嗤並[3,4帅比咬（得自實施例3D)加入。將混合制 室溫下授拌2小時，並將所得之溶液直接用於下一步驟。 3F) 1_(2:氟笨甲基吼唑並[3、4七]%比唆各甲月米 ------------黌--------訂---------.線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2|) 將得自實施例3E)之(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡 啶-3-亞甲胺酸甲酯溶於甲醇之溶液，以33.76克（32.19 毫升，562毫莫耳）冰醋酸及9.28克（173毫莫耳）氣化 銨處理，並於迴流下攪拌過夜。將溶劑於真空中蒸發，將 殘餘物以丙酮充分倍散，並將沈積之固體以抽氣過濾。 'H-NMR (d6-DMSO ^ 200 MHz ^ ) ： 8 = 5.93 (s ^ 2H) ； 7.1- 7.5 (m，4H); 7.55 (dd，1H); 8.12 (dd，1H) ; 8.30 (dd，1H); 9.5 (bs，4H-可互換）ppm。 MS (El) ·· m/z=270.2 (M-HC1) IV· 2-[l-(2_氟苯甲基)-1H·吡唑並[3,4_b]吡啶-3_基 1-5-(4-吡啶基)-4,6-嘧啶二醇之合成
F
將3.27克（12·1毫莫耳）得自實施例III之1-(2-氟 苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲脒懸浮於40毫升甲苯 中，以2.88克（12.1毫莫耳）2-(4-吡啶基)丙二酸二乙酯 (市售可得購自默克化學公司）處理，並於140°C下攪拌 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998
五、發明說明（22) 過仪。為進行純化，則將所沈積之固體抽氣濾出，並於高 真空下乾燥。產量： 2.43 克（43%) LC_MS : Rt = 2.69 分鐘（方法 A) MS (ESI pos·)，m/z=415 ([M+H]+)。 V· 3-[4,6-二氣-5-(心吡啶基)_2-嘧啶基卜i_(2-氟苯甲基)_ 1H_吼唑並[3,4_b】吡啶之合成
----1--------· I —----訂- ------^—線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氟本甲表)-1 Η_ σ比ϋ坐並[3，4-b]π比咬各基]-(4 -σ比咬基)-4,6-嘧啶二醇溶解於10毫升磷醯氯中。將3滴DMF加入其 中，並於迴流下攪拌3小時。為進行純化，則將反應溶液 濃縮並於高度真空下乾燥。 產量： 0.67 克（24%) LC-MS : Rt = 4.34 分鐘（方法 A) MS (ESI pos.) 7 ^ = 415 ([M+H]+ ^ Cl,) 〇 24 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)、規格⑽χ撕 91· 1. 2,000 582998 A7 _________B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) 會施例 1. 氟笨基）曱基α必被丨3,4-jTjp比p定-3-基 1-5· (4-吡咬基V4,6-嘧啶
將〇·50克（1.9毫莫耳）得自實施例III之1·(2-氟苯 甲基)-1Η·^比唾並[3,4-1)]吼咬_3_甲月米與得自實施例I之[(二 甲胺基)亞甲基Ht啶乙腈（0.32克，1.9毫莫耳）懸浮於 二甲苯中，並以BF3x 〇Et2 (71微升，79毫克，0.56毫 莫耳，0.3當量）處理。置於i4〇°C下19小時後，使該混 合物冷卻至室溫，並於真空中濃縮。可藉由於矽石凝膠· (CI^Cl/MeOH 20:1)上進行之急驟層析術，並接著以於乙 腈中攪拌進行之萃取而純化得標題化合物。 產量： 〇·24 克（33%) Rf: 0.17 (EA/MeOH 20:1) 熔點： 254°C 停滯時2.7分鐘（管柱：3丫11111^办〇18,3.5微米，50\2.1 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 間： 毫米，流速0.5毫外/分鐘，40°c，梯度：水(十0.1%甲 酸）：乙骑(+0.1%甲酸)於0分鐘：90:10，於7 5分鐘 10:90)； W-NMR : (300 MHz，D6-DMSO)，δ = 5·81 (s，2H，CH2)，7.0-7.6 (m，9H，Ar-H，NH2)，8.64 (mc，3H，Ar-H)，9.05 (d， 1H，Ar-H) MS : (ESI pos·)，w/z=398 ([M+H]+)，（ESI neg·)，w/z=396(_]+) 2. 2-丨1·丨(2-氟笨基）甲基μΐΗ-吡唑並丨3,4_bl吡啶-3-基1-5- (4-吡啶基)-4-嘧啶胺
將4.00克（14.9毫莫耳）得自實施例HI之1-(2-氟 苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲脎與得自實施例II之 3_[(二甲胺基)亞甲基]_吼啶乙腈（2 57克，R9毫莫耳） 懸浮於二甲苯中。待置於120°C下12小時後，使該混合 物冷卻至室溫，並將所沈積之沈澱物過濾。將母液以製備 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 91. 1. 2,000 ------I----- 11---11 ^ — 1------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 582998 A7 B7 五、發明說明（3 性 HPLC (管柱：Cromsil 120 ODS，C-18，10 微米，250 X 30毫米，流速50毫升/分鐘，室溫，梯度：水：乙腈 於0分鐘：90:10，於28分鐘5:95)。必須重複純化製程。 產量： 0.024 克（0.4%)
Rf: 0.17 (EA/MeOH 20:1) iH-NMR : (200 MHz，D6«DMSO)，δ = 5.81 (s，2H，OCH2)，6.95-7.6 (m，8Η，Ar-H，ΝΗ2)，7·92 (dt，1Η，Ar-H)，8.21 (S， 1H，Ar-H)，8.6-8.75 (m，2H，Ai-H)，9.03 (dd，1H， Ar-H) LCMS ： 停滯時間：2.66 分鐘（管柱：Symmetry，018，3.5 微米，50x 2.1毫米，流速0.5毫升/分鐘，40°C，梯度： 水(+0.1%甲酸）··乙腈(+0.1°/〇甲酸)於0分鐘：90:10， 於 7.5 分鐘 10:90) ； MS : (ESI pos·)，m/z = 398 ([M+H]+)，（ESI neg·)，m/z=396 ([M-H]+) 3. 6-氣-2-『1-(2_氟苯甲基HH-吡唑並『3,4-bl吡啶_3-基1- 5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
27 91. 1. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 582998
發明說明（ #將200笔克（0 443毫莫耳）得自實施例V之3_14,6_二氣-5·(4-σ比啶基)·2-嘧啶基H_(2_氟苯甲基)-1Η-吼嗤並 [3,4 1^比咬懸浮於5毫升25%氨水溶液中，並於⑽。。高 壓滅菌爸^，於該反應溶液之自身壓力下挽拌過夜。將混 合物以m萃取三次，將組合得之萃取物通過硫酸鎮 乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物於具有二氣甲烧/甲醇30:1 之夕石喊膠下進行之層析術純化。為進一步純化，將粗製 產物以製備性HPLC (方法B)純化。士 β . 34 毫克（15%)0.45 (CH2Cl2/MeOH 20:1) (300 MHz’DrDMSO)，3 = 5.85(s，2H，CH2)，7.10-7·48 (m，9H，7Ar-H 與冊2)，8.61-8.75(111，311，心-Η)，8·99 (dd，1Η，Ar-H)。Rt=3.55分鐘（方法a)。 MS : (ESI pos·)，w/z=432.3 ([M+H]+)，885.2 ([2M+Na]〇^~氟苯曱基V1H-吡唑並丨3 吡啶_3 -基1 _5 -(4-σ比咬基)·4,6-^哈二脸 *
產量 Rf ：^-NMR 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 t I 訂
LCMS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 582998
發明說明（ 27 “將200毫克（0·443毫莫耳）得自實施例乂之^⑽· 二氣-5-(4-吡啶基)-2-嘧氟笨曱基>1Η-吡唑並 [3,4七]吡啶懸浮於5毫升25%氨水溶液中，並於14〇它高 壓滅菌釜中，於該反應溶液之自身壓力下攪拌過夜。將混 合物以二氣甲烷萃取三次，將組合得之萃取物通過硫酸鎂 乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物於具有二氣甲烷/甲醇3〇:1 之矽石凝膠下進行之層析術純化。為進一步純化，將粗製 產物以製備性HPLC (方法Β)純化。 產量： 45毫克（15%)
Rf: 0.30 (CH2Cl2/MeOH 20:1) iH-NMR : (300 MHz，D6-DMSO)，S = 5.82 (s，2H，CH2)，6.02(br.s， 4H，NH2)，7·08-7·48 (m，7H，Ar-H)，8·57·8·68 (m， 3H，Ατ·Η)，9.13 (dd，1H，Ar-H) 〇 LCMS ·· Rt=2.55 分鐘（方法 A)。 MS ： (ESI pos.) ^ m/z = 413.3 ([M+H]+)，847.8 ([2M+Na]+)。 -I--I--— — — — — illl — ιι^ί —------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29 91. 1. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 582998 太 右一、申請攀利範圍 A8 B8 C8 D8 修正替換太 ^i2.2§ ΕΪ 專利申請案第90128638號 ROC Patent Appln· No.90128638 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一) Amended Claims in Chinese - EncL (D (民國92年12月22日送呈） (Submitted on December 22, 2003) 1. 一種具式(I)之化合物
    (I) 10
    15 其中 R1代表4-吡啶基或3-吡啶基； R2代表Η、NH2或鹵素； 及其鹽類。 20 2.根據申請專利範圍第1項之化合物 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表4-吡啶基或3-吡啶基； R2 代表 Η、NH2 或 C1 ; 及其鹽類。 25 3.根據申請專利範圍第1項之化合物 其中 R1代表4-吡啶基或3-吡啶基； -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90532B-接 2 582998 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2代表H; 及其鹽類。 4. 一種用於製備式I化合物之方法，其包含將式(II)化合 物
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 係如申請專利範圍第1項中所定義； 若適當於有機溶劑中，伴隨加熱進行反應而得該 式(I)化合物； 20 或 B)與式(IV)化合物 〇 〇 (1V) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 582998 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於治 療以血管鬆弛作用為必要治療之疾病。 6. 一種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥品，其包含 一種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物。 5 7. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 造供治療心血管失調症之醫藥品。 8. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 造供治療高血壓之醫藥品。 9. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 10 造供治療血栓栓塞疾病與局部缺血之醫藥品。 ίο.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 造供治療性功能障礙或炎症之醫藥品。 11.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 造具有消炎特性之醫藥品。 15 12.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於製 造供治療中樞神經系統失調症之醫藥品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13.根據申請專利範圍第8項至第12項中任一項之式(I) 化合物，其係與有機硝酸鹽或NO供者，或與可抑制 環鳥苷單磷酸酯(cGMP)分解之化合物組合。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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