CZ294648B6 - Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294648B6 CZ294648B6 CZ20031435A CZ20031435A CZ294648B6 CZ 294648 B6 CZ294648 B6 CZ 294648B6 CZ 20031435 A CZ20031435 A CZ 20031435A CZ 20031435 A CZ20031435 A CZ 20031435A CZ 294648 B6 CZ294648 B6 CZ 294648B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- medicament
- pyridine
- manufacture
- Prior art date
Links
- -1 pyridine-substituted pyrazolopyridine Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 abstract description 10
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 abstract description 10
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C12=NC=CC=C2C(C(=N)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 4
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAJEGZQMONLLM-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dichloro-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-yl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2C(C=2N=C(Cl)C(=C(Cl)N=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 PIAJEGZQMONLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1F OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWDSAMDSGSEPRH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C12=NC=CC=C2C(C(=O)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F GWDSAMDSGSEPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVRSDSZLMZNPV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-hydroxy-5-pyridin-4-yl-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC(O)=C1C1=CC=NC=C1 BYVRSDSZLMZNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAIBMQLMFYXTLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC=C1C1=CC=NC=C1 VAIBMQLMFYXTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=NC=C1 BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(phenylmethyl)-3-indazolyl]-2-furanyl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1F DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CSUUGTRFBZTTQW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2C(C#N)=N1 CSUUGTRFBZTTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQUWGUSGOCWFG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyridin-4-ylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC(N)=C1C1=CC=NC=C1 TVQUWGUSGOCWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQSLDJTORKWDM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylaminomethylidene)-2h-pyridin-2-yl]acetonitrile Chemical compound CN(C)C=C1C=CC=NC1CC#N HLQSLDJTORKWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEJGUHCRDQSFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylaminomethylidene)-3h-pyridin-2-yl]acetonitrile Chemical compound CN(C)C=C1CC(CC#N)=NC=C1 DIEJGUHCRDQSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMWWTENKQLYLGH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC(Cl)=C1C1=CC=NC=C1 BMWWTENKQLYLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYBMGUNWYDSPJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-pyridin-4-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=NC=C1 HWYBMGUNWYDSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(4+);nitroxyl anion;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+4].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZVKXYSMYGMEPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC=CC=C2C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=CC=C1F KZVKXYSMYGMEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTZSVQFCSDHEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC#N XGTZSVQFCSDHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSKGRWHECMNHBT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboximidate Chemical compound C12=NC=CC=C2C(C(=N)OC)=NN1CC1=CC=CC=C1F WSKGRWHECMNHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JGFYQVQAXANWJU-UHFFFAOYSA-M sodium fluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CF JGFYQVQAXANWJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je pyridinyl, R.sup.2.n. je vodík, halogen nebo aminoskupina, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy a jejich použití v léčivech, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu, hypertonie, tromboembolických onemocnění a ischemií, sexuálních dysfunkcí nebo zánětů, jakož i onemocnění centrálního nervového systému.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových chemických sloučenin, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nejdůležitějších buněčných přenosových systémů v buňkách savců je cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Společně s oxidem dusnatým (NO), který se uvolňuje z endothelu a přenáší hormonální a mechanické signály, tvoří systém NO/cGMP. Guanylátcyklázy katalyzují biosyntézu cGMP z guanosintrifosfátu (GTP). Dosud známí zástupci této třídy se dají rozdělit jak podle strukturních znaků, tak také podle druhu ligandů na dvě skupiny : partikulární, natriuretickými peptidy stimulovatelné guanylátcyklázy a rozpustné, pomocí NO stimulovatelné guanylátcyklázy. Rozpustné guanylátcyklázy sestávají ze dvou podjednotek a obsahují vysoce pravděpodobně hem pro heterodimer, který je částí regulatorického centra. Tento má centrální význam pro aktivační mechanizmus. NO se může vázat na atom železa hernu a tak se může aktivita enzymu významně zvýšit. Preparáty bez hernu se naproti tomu nedají pomocí NO stimulovat. Také oxid uhelnatý je schopen navázání na centrální atom železa hernu, přičemž stimulace pomocí CO je podstatně nižší, než stimulace pomocí NO.
Tvorbou cGMP a z toho vyplývající regulací fosfodiesteráz, iontových kanálů a proteinkináz hraje guanylátcykláza rozhodující roli při různých fyziologických procesech, obzvláště při relaxaci a proliferaci buněk hladkého svalstva, agregaci a adhezi krevních destiček a přenosu neuronálních signálů, jakož i při onemocněních, která jsou způsobena poruchami výše uvedených pochodů. Za patofyziologických podmínek může být NO/cGMP-systém suprimován, což může vést například k vysokému krevnímu tlaku, aktivaci destiček, zvýšené proliferaci buněk, endoteheliární dysfunkci, ateroskleróze, angíně pectoris, srdeční insuffícienci, thrombózám, případům mrtvice a infarktu myokardu.
Pro ovlivnění cGMP-signální cesty v organizmech zaměřená NO-nezávislá možnost ošetření takovýchto onemocnění je na základě očekávatelné vysoké effícience a nepatrných vedlejších účinků diskutovatelnou otázkou.
Pro terapeutickou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy byly dosud používány výhradně sloučeniny, jako jsou organické nitráty, jejichž účinek je založen na NO. Tento se tvoří biokonverzí a aktivuje rozpustnou guanylátcyklázu napadením na centrálním atomu železa hernu. Vedle vedlejších účinků patří k rozhodujícím nevýhodám tohoto způsobu ošetření vznik tolerance.
V posledních letech byly popsané látky, které stimulují rozpustní guanylátcyklázy přímo, to znamená bez předchozího uvolňování NO, jako je například 3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-lbenzylindazol (YC-1, Wu a kol., Blood 84 (1994), 4226; Můlsch a kol., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), mastné kyseliny (Goldberg a kol., J. Biol. Chem. 252 (1997), 1279), difenyljodonium-hexafluorofosfát (Pettibone a kol., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), izoliquiritigenin (Yu a kol., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), jakož i různé substituované deriváty pyrazolu (WO 98/16223).
Dále jsou ve WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO/06568, WO/00/06569 a WO 00/21954 popsané deriváty pyrazolpyridinu jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy.
V těchto patentových přihláškách jsou také popsané pyrazolopyridiny, které mají v poloze 3
-1 CZ 294648 B6 pyrimidinový zbytek. Takovéto sloučeniny mají velmi vysokou in vitro aktivitu se zřetelem na stimulaci rozpustné guanylátcyklázy. Ovšem ukázalo se, že tyto sloučeniny vykazují se zřetelem na své in vivo vlastnosti, jako například při svém chování v játrech, při svém farmakokinetickém chování, při svém vztahu dávka-účinek nebo při metabolické cestě, určité nevýhody.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit další deriváty pyrazolpyridinu, které by působily jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, ale které by nevykazovaly výše uváděné nevýhody sloučenin ze stavu techniky.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen novými deriváty pyrazolpyridinů, které se vyznačují pyrimidinovým zbytkem v poloze 3, který vykazuje určitý substituční vzor, totiž pyridinový zbytek v poloze 5 pyrimidinového kruhu, jakož i aminoskupinu v poloze 4 pyrimidinového kruhu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou pyridin-substituované deriváty pyrazolopyridinu obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
Podle alternativní formy provedení jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom chloru, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
Podle další alternativní formy provedení jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-2CZ 294648 B6
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v tautomemích formách. Toto je pro odborníky známé a takovéto formy jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytovat ve formě svých možných hydrátů.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II ,NH
-3 CZ 294648 B6
A) se sloučeninou obecného vzorce III
přičemž R1 má výše uvedený význam, popřípadě v organickém rozpouštědle za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C na sloučeninu obecného vzorce I, nebo ίο B) se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), přičemž R1 má výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C na sloučeninu obecného vzorce V
(V), přičemž R1 má výše uvedený význam,
-4CZ 294648 B6 a potom s halogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce VI
(VI) přičemž R1 má výše uvedený význam a
R2 značí atom halogenu, a nakonec svodným roztokem amoniaku za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C, popřípadě za 10 zvýšeného tlaku průběhem reakce v autoklávu.
Sloučenina vzorce II se dá vyrobit pomocí následujícího reakčního schéma:
(sodná sůl)
Sloučeninu vzorce II je možno získat vícestupňovou syntézou z literatury známé sodné soli 15 ethylesteru kyseliny kyanobenzhroznové (Borsche a Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512,
97). Její reakcí s 2-fluorbenzylhydrazinem za zahřátí pod ochrannou atmosférou v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, se získá ethylester kyseliny 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol3-karboxylové, který se cyklizuje reakcí s dimethylaminoakroleinem v kyselém médiu pod atmosférou ochranného plynu a za zahřátí na odpovídající derivát pyridinu. Tento derivát pyridinu ethylester kyseliny l-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové se vícenásobnou sekvencí, sestávající z převedení esteru s amoniakem na odpovídající amid, dehydratace s vodu odnímajícím činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, na odpovídající nitrilový derivát, reakce nitrilového derivátu s methylátem sodným a následující reakce s chloridem amonným, převede na sloučeninu vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit z komerčně dostupných sloučenin (například u firmy Aldrich) terc-butoxy-bis(dimethylamino)methanu a 4-pyridylacetonitrilu, popřípadě 3-pyridylacetonitrilu reakcí těchto reaktantů výhodně v ekvimolámím množství a výhodně za normálního tlaku a za míchání reakčního roztoku po dobu více hodin, například dvou hodin, při zvýšené teplotě, například v rozmezí 60 až 130 °C, výhodně 80 až 120 °C, obzvláště 100 °C.
Reakce sloučenin vzorce II a sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce I se může provádět za použití reaktantů v ekvimolárních množstvích, popřípadě za použití sloučeniny obecného vzorce III v lehkém přebytku, v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku, výhodně aromatickém uhlovodíku a obzvláště xylenu, výhodně za přítomnosti 0,1 až 1 ekvivalentu, obzvláště 0,3 ekvivalentů, Lewisovy kyseliny, jako je například BF3Et2O nebo trimethylsilyltrifluorsulfonát (TMSOTf), výhodně za normálního tlaku a míchání reakčního roztoku, po dobu více hodin, například 12 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezí 80 až 160 °C, výhodně 100 až 150 °C, obzvláště 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné (například u firmy Mercachem) nebo se mohou získat způsoby pro odborníky známými.
Reakce sloučeniny vzorce II a obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce V se může provádět za použití reaktantů v ekvimolárním množství, výhodně za použití sloučeniny obecného vzorce IV v lehkém přebytku, v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku, výhodně aromatickém uhlovodíku a obzvláště v toluenu, výhodně za normálního tlaku a míchání reakčního roztoku po dobu více hodin, například 12 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezí 80 až 160 °C, výhodně 100 až 150 °C, obzvláště 140 °C.
Reakce sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce VI se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce V s halogenačním činidlem, popřípadě v organickém rozpouštědle, používaném obvykle pro takovéto reakce, jako je například dimethylformamid (DMF), výhodně za normálního tlaku a míchání reakční směsi po dobu více hodin, například 3 hodin, za zvýšené teploty, například v rozmezí 80 až 160 °C, výhodně 100 až 120 °C. Podle předloženého vynálezu se může jako halogenační činidlo použít POC13.
Reakce sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce VI ve vodném roztoku amoniaku, výhodně za zvýšeného tlaku, například provedením reakce v autoklávu tak, že reakce probíhá za vlastního tlaku reakční směsi, a za míchání reakční směsi po dobu více hodin, například 12 hodin, při zvýšené teplotě, například v rozmezí 80 až 160 °C, výhodně 100 až 150 °C, obzvláště 140 °C.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, vykazují nepředpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, vedou k relaxaci cév, inhibici agregace trombocytů a ke snížení krevního tlaku, jakož i ke zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a intracelulární zvýšení cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I účinek substancí, které zvyšují hladinu cGMP, jako jsou například EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO-donátory, protoporfyrin IX, kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
-6CZ 294648 B6
Tyto sloučeniny se mohou tedy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuficience, stabilní a instabilní angíny pectoris, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arytmií, pro ošetření tromboembolických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozkové mrtvice, transistorických a ischemických ataků, poruch periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po trombolysních terapiích, percutání transluminální angioplastii (PTÁ), percutání transluminální koronárangioplastii (PTCA) a bypassu, jakož i pro ošetření arteriosklerózy, astmatických onemocnění a nemocí urogenitálního systému, jako je například hypertrofíe prostaty, erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, osteoporosy, gastroparese a inkontinence.
Sloučeniny, popsané v předloženém vynálezu obecného vzorce I, představují také účinné látky pro ošetření onemocnění v centrálním nervovém systému, která se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro zlepšení vnímání, výkonu koncentrace, výkonu učení nebo výkonu paměti po kongitivních poruchách, jaké se vyskytují obzvláště při syndromech stimulace/nemoc, jako je „Mild cognitive impairment“, stářím asociované poruchy učení a paměti, stářím asociované ztráty paměti, vaskulární demence, lebeční-mozkové trauma, případy mrtvice, demence, která nastává po případech mrtvice („post stroke dementia“), post-traumatické lebeční mozkové trauma, všeobecné poruchy koncentrace, poruchy koncentrace u dětí s problémy učení a pamatování, Alzheimerova choroba, vaskulární demence, demence s Lewyho tělísky, demence s degenerací frontálního lalohu za zahrnují Pickova syndromu, Parkinsonova choroba, progresivní nukleární ochrnutí, demence s kortikobasální degenerací, amyolaterální skleróza (ALS), Huntingtonschova choroba, skleróza multiplex, Thalmiova degenerace, Creutzfeld-Jakobova demence, HlV-demence, schizofrenie s demencí nebo Korsakoffova psychóza. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a deprese, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci poruch přijímání potravy, poživatin a návykových látek.
Dále jsou účinné látky vhodné také pro regulaci cerebrálního prokrvení a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků případů mozkových infarktů (Apoplexia cerebri), cerebrálních ischemií a lebečního mozkového trauma. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I použít pro ošetření bolestivých stavů.
K tomu mají sloučeniny podle předloženého vynálezu antiinflamatorický účinek a mohou se tedy použít jako záněty potlačující prostředek.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I s organickými nitráty a NO-donátory.
Organické nitráty a NO-donátory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně látky, které svůj terapeutický účinek odvozují přes uvolňování oxidu dusnatého, popřípadě NO-species. Výhodný je nitroprusid sodný, nitroglycerin, izosorbididdinitrát, izosorbididmononitrát, molsidomin a SIN-1.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). To jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 (nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TiPS 11, str. 150 až 155). Touto inhibicí se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
-7CZ 294648 B6
Biologické zkoušky
Cévy relaxující účinek in vitro
Králíci se usmrtí ranou do týlu a odkrví se. Aorta se vyjme, zbaví se přilnuté tkáně a rozdělí se na 1,5 mm široké kroužky jednotlivě se dají při teplotě 37 °C za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o složení (mM) : NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukóza: 10. Kontrakční síla se zjišťuje pomocí Staham UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) se digitalizuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzestupné koncentraci fenylheparin. Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se kontrakce, dosažená v předchozí kontrole, redukovala na 50 % (IC50). Standardní aplikační objem činí 5 μΐ, podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 %.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Cévy relaxující účinek in vitro
| Příklad č. | IC50 [μΜ] |
| 1 | 0,66 |
| 4 | 1,21 |
Stanovení clearance jater in vitro
Krysy se anestetizují, heparinizují a játra se perfundují in šitu přes pfortader. Ex vivo se potom z jater získají pomocí roztoku kolagenázy primární krysí hepatocyty. 2.106 hepatocytů pro ml se stejnou koncentrací zkoušené sloučeniny se inkubuje při teplotě 37 °C. Úbytek zkoušeného substrátu během doby se zjišťuje bioanalyticky (HPLC/UV, HPLC/fluorescenčně nebo LC/MSMS) ve vždy 5 časových úsecích 0 až 15 minut po startu inkubace. Z toho se vypočte přes počet buněk a hmotnost jater clearance.
Stanovení clearance plazmy in vivo
Zkoušená substance se aplikuje krysám přes ocasí cévu intravenózně jako roztok. Ve stanoveném časovém okamžiku se krysám odebere krev, tato se heparinizuje a pomocí obvyklé metody sez ní získá plazma. Substance se v plazmě bioanalyticky kvantifikuje. Ze zjištěného průběhu koncentrace plazmy-čas se pomocí obvyklých zde používaných nekompartimentálních metod vypočtou farmakokinetické parametry.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek, obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky se mohou popřípadě vyskytovat v jedné nebo více výše uvedených nosných látek také v mikroekapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I, by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
-8CZ 294648 B6
Výše uvedené farmaceuticky prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,1 až asi 700 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, výhodně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 0,1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předložený vynález je v následujícím blíže objasněn pomocí nijak neomezujících výhodných příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky:
RT = teplota místnosti
EE = ethylester kyseliny octové
MCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová
BABA = n-butylacetát/n-butanol/ledová kyselina octová/fosfátový pufr pH 6 (50:9:25:15; org. fáze)
DMF = N,N-dimethylformamid
Pohyblivé fáze pro chromatografii na tenké vrstvě:
TI El : toluen-ethylacetát (1 : 1)
TI EtOHl : toluen - ethylalkohol (1:1)
Cl El : cyklohexan-ethylacetát (1 : 1)
Cl E2 : cyklohexan - ethylacetát (1 : 2).
Metody pro zjištění HPLC-retenčních časů, popřípadě preparativní dělicí metody
Metoda A = LC-MS
Eluent: A = acetonitril + 0,1% kyseliny mravenčí
B = voda + 0,1 % kyseliny mravenčí tok: 25 ml/min teplota: 40 °C těsnicí materiál: Symetry C 18, 50x2,1 mm, 3,5 pm.
| Doba (min) | A | B |
| 0 | 10 | 90 |
| 4,0 | 90 | 10 |
| 6,0 | 90 | 10 |
| 6,1 | 10 | 90 |
| 7,5 | 10 | 90 |
Metoda B = preparativní HPLC
Eluent: A = milli-Q-voda + 0,6 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 1 H2O B = acetonitril
-9CZ 294648 B6 tok: 50 ml/min teplota: teplota místnosti těsnicí materiál: YMC-Gel ODS-AQS 11 pm 250x30 mm
| Doba (min) | A | B |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 27 | 2 | 98 |
| 34 | 2 | 98 |
| 34,01 | 90 | 10 |
| 38 | 90 | 10 |
Výchozí sloučeniny
I. Syntéza 4-[(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu (E/Z-směs)
4-pyridylacetonitril 7,52 g (63,7 mmol) a terc-butoxy-bis(dimethylamino)methan ll,09g (63,7 mmol) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Při tom se uvolněný dimethylamin a terc-butanol odvádí pomocí vakuového čerpadla za lehkého podtlaku do atmosféry. Pomocí mžikové chromatografie (dichlormethan/ethylacetát 50 : 1 -> 20 : 1) se získá v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek: 10,2 g (93 %)
Rf-hodnota: 0,29 (CH2C12/EE 20/1) ‘H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3,25 (s, 6H, 2 x CH3), 7,25 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (s, 1H, Ar-H), 8,33 (d, 2H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H]+)
II. Syntéza 3-[(dimethylamino)methylen]-pyridylacetonitrilu (E/Z-směs)
3-pyridylacetonitril 3,00 g (25,4 mmol) a terc-butoxy-bis(dimethylamino)methan 4,23 g (25,4 mmol) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Při tom se uvolněný dimethylamin a terc-butanol odvádí pomocí vakuového čerpadla za lehkého podtlaku do atmosféry. Po ochlazení se filtruje od vysrážené pevné látky, promyje se malým množstvím vody a získá se takto v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek: 4,23 g (96 %) Rf-hodnota: 0,27 (CH2Cl2/MeOH 40/1) ‘H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3,08 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 3H, CH3), 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,57 (s, 1H, =C-H), 7,66 (dt, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 8,54 (d, 1H, Ar-H).
- 10CZ 294648 B6
LCMS: Retenční doba: 0,33 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 pm, 50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C, gradient: voda (+0,1 % kyseliny mravenčí): acetonitril (+ 0,1 % kyseliny mravenčí při Omin: 90:10, při 7,5 min 10 : 90;
MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H+]).
III. Syntéza 1 -(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-karboxamidinu
IIIA) Ethylester kyseliny 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-karboxylové
100 g (0,613 mol) sodné soli ethylesteru kyseliny kyanopyrohroznové (příprava podle Borsche aManteuffela Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se smísí za dobrého míchání pod argonovou atmosférou ve 2,5 1 dioxanu při teplotě místnosti se 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 10 minut, přičemž věští část eduktů přejde do roztoku. Potom se přidá 85,93 g (0,613 mol) 2-fluorbenzylhydrazinu a reakční směs se vaří přes noc. Po ochlazení se vysrážené krystaly natriumfluoracetátu odsají, promyjí se dioxanem a surový roztok se nechá dále reagovat.
IIIB) Ethylester kyseliny l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové
Roztok, získaný ve stupni IIIA), se smísí se 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) dimethylaminoakroleinu a 56,28 ml (83,8 g, 0,736 mol) kyseliny trifluoroctové a pod argonovou atmosférou se vaří po dobu 3 dnů. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se dá do 2 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 1 1 ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuje na 2,5 kg silikagelu a eluuje se gradientem toluen/toluen-ethylacetát = 4:1.
Výtěžek: 91,6 g (49,9 % teorie přes dva stupně)
T.t.: 85 °C
Rf (SiO2, T1E1): 0,83.
HIC) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamid
- 11 CZ 294648 B6
10,18 g (34 mmol) esteru, získaného ve stupni ΠΙΒ), se předloží do 150 ml methylalkoholu, nasyceného při teplotě 0 až 10 °C amoniakem, načež se reakční směs míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Rf (SiO, TÍEÍ): 0,33
IIID) 3-kyano-1 -(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin
36,1 g (133 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidu ze stupně HIC) se rozpustí ve 330 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 27 g (341 mmol) pyridinu. Potom se přidá v průběhu 10 minut 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové, přičemž teplota stoupne na 40 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vsázka dá do 1 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 0,51 ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se na rotační odparce.
Výtěžek: 33,7 g (100 %)
T.t.: 81 °C
Rf(SiO2, T1E1): 0,74
IIIE) Methylester kyseliny (2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidové
- 12CZ 294648 B6
V 1,5 1 methylalkoholu se rozpustí 30,37 g (562 mmol) methylátu sodného a přidá se 36,45 g (144,5 mmol) 3-kyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridinu (ze stupně IIID), načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a získaný roztok se přímo použije v následujícím stupni.
IIIF) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidin
Roztok methylesteru kyseliny (2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboxamidové v methylalkoholu, získaný ve stupni IIIE), se smísí se 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) ledové kyseliny octové a 9,28 g (173 mmol) chloridu amonného a reakční směs se míchá pře noc za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se potom dobře rozetře s acetonem a vysrážená pevná látka se odsaje.
'H-NMR: (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 9,5 (bs, 4H-vyměnitelný) ppm.
MS (El): m/z = 270,2 (M-HC1)
IV. Syntéza 2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4,6pyrimidindiolu
F
/ \ HO x
/
3,27 g (12,1 mmol) l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III se suspenduje ve 40 ml toluenu, smísí se se 2,88 g (12,1 mmol) diethyl-2-(4pyridinyl)malonátu (komerčně dostupný u firmy Mercachem) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 140 °C. Pro zpracování se odsaje vysrážená pevná látka a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 2,43 g (43 %)
- 13 CZ 294648 B6
LC-MS: Rt = 2,69 min (metoda A).
MS (ESI pos.), m/z = 415 ([M+H]+).
V. Syntéza 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluorbenzyl)-l H-pyrazolo[3,4—b] pyridinu
2,39 g (5,77 mmol) 2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)4,6-pyrimidindiolu z příkladu IV se rozpustí v 10 ml fosforylchloridu, přidají se 3 kapky dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční roztok zahustí a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek: 0,67 g (24 %) LC-MS: Rt = 4,34 min (metoda A).
MS (ESI pos.), m/z = 451 ([M+H]+, Cl4).
Příklad 1
2-[ 1 -[(2-fluorfenyl)methyl]-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
0,50 g (1,9 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III a 0,32 g (1,9 mmol) [(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu z příkladu I se suspenduje v xylenu a smísí se s BF3*OEt2 (71 μΐ, 79 mg, 0,56 mmol, 0,3 ekvivalentu). Po 19 hodinách při teplotě 140 °C se nechá reakční směs ochladit na teplotu místnosti a ve vakuu se zahustí. V názvu uvedená sloučenina se může čistit pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 20:1) a následujícím rozmícháním v acetonitrilu.
- 14CZ 294648 B6
Výtěžek: 0,24 g (33 %) Rr-hodnota: 0,17 (EE/MeOH 20:1)
T.t.: 254 °C
| Retenční doba: | 2,7 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 pm, 50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C, gradient: voda (+0,1 % kyseliny mravenčí): acetonitril (+0,1 % kyseliny mravenčí při 0 min: 90:10, při 7,5 min 10 : 90; |
'H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5,81 (s, 2H, CH2), 7,0 -7,6 (m, 9H, Ar-H, NH2), 8,64 (mc, 3H, Ar-H), 9,05 (d, 1H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 309 ([M+H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M+H]+)
Příklad 2
2-[ 1 -[(2-fluorfenyl)methylJ-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-y l]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidmamin
F
Aj
4,00 g (14,9 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-ÍH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-karboximidamidu z příkladu III a, 57 g (14,9 mmol) 3-[(dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitrilu z příkladu II se suspenduje v xylenu a po 12 hodinách při teplotě 120 °C se nechá směs ochladit na teplotu místnosti a odfiltruje se vytvořená sraženina. Matečný roztok se čistí pomocí preparativní HPLC (sloupec: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 pm, 250x30 mm, tok 50ml/min, teplota místnosti, gradient: voda/acetonitril při 0 min: 90:10, při 28 min: 5:95). Proces čištění se musí opakovat.
Výtěžek: 0,024 g (0,4 %)
Rr-hodnota: 0,17 (EE/MeOH 20:1) ’Η-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 5,81 (s, 2H, OCH2), 6,95 - 7,6 (m, 8H, Ar-H, NH2), 7,92 (dt, 1H, Ar-H), 8,21 (s, 1H, Ar-H), 8,6 - 8,75 (m, 2H, Ar-H), 9,03 (dd, 1H, Ar-H).
LCMS: Retenční doba: 2,66 min (sloupec: Symetry, C-18, 3,5 pm, 50x2,1 mm, tok: 0,5 ml/min, 40 °C, gradient: voda (+ 0,1 % kyseliny mravenčí): acetonitril (+ 0,1 % kyseliny mravenčí při Omin: 90:10, při 7,5 min 10 : 90;
MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M+H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]+)- 15CZ 294648 B6
Příklad 3
6-chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinylamin
200 mg (0,443 mmol) 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluorobenzyl)-lHpyrazolo[3,4-b]pyridinu z příkladu V se suspenduje v 5 ml 25% vodného roztoku amoniaku a míchá se přes noc vautoklávu při teplotě 140 °C za vlastního tlaku. Reakční směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu 30:1. Pro další zpracování se surový produkt čistí pomocí preparativní HPLC (metoda B).
Výtěžek: 34 mg (15 %) Rr-hodnota: 0,45 (CH2Cl2/MeOH 20:1) 'H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5,85 (s, 2H, CH2), 7,10-7,48 (m, 9H, 7 Ar-H a NH2), 8,61 - 8,75 (m, 3H, Ar-H), 8,99 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 3,55 min (metoda A(.
MS (ESI pos.) m/z = 432,3 ([M+H]+), 885,2 ([2M+Na]+).
Příklad 4
2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4,6-pyrimidindiamin
-16CZ 294648 B6
200 mg (0,443 mmol) 3-[4,6-dichlor-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l-(2-fluorobenzyl)-lHpyrazolo[3,4-b]pyridinu z příkladu V se suspenduje v 5 ml 25% vodného roztoku amoniaku a míchá se přes noc v autoklávu při teplotě 140 °C za vlastního tlaku. Reakční směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu 30:1. Pro další zpracování se surový produkt čistí pomocí preparativní HPLC (metoda B).
Výtěžek: 45 mg (20 %) Rp-hodnota: 0,30 (CH2Cl2/MeOH 20:1) 'H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5,82 (s, 2H, CH2), 6,02 (br.s, 4H, NH2), 7,08 - 7,48 (m, 7H, Ar-H), 8,57 - 8,68 (m, 3H, Ar-H), 9,13 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 2,55 min (metoda A).
MS (ESI pos.) m/z = 413,3 ([M+H]+), 847,8 ([2M+Na]+).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
2. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom chloru, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
- 17CZ 294648 B6
3. Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
5 R1 značí 4-pyridinylovou skupinu nebo 3-pyridinylovou skupinu a
R2 značí vodíkový atom, jakož i jejich soli, izomery a hydráty.
4. Způsob výroby pyridin-substituovaných derivátů pyrazolpyridinu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II (II),
A) se sloučeninou obecného vzorce III přičemž R1 má výše uvedený význam, popřípadě v organickém rozpouštědle za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C na sloučeninu obecného vzorce I, nebo
B) se sloučeninou obecného vzorce IV (N),
25 přičemž R1 má výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C na sloučeninu obecného vzorce V
-18CZ 294648 B6 (V), přičemž R1 má výše uvedený význam, a potom s halogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce VI přičemž R1 má výše uvedený význam, a
R2 značí atom halogenu, a nakonec svodným roztokem amoniaku za zahřátí na teplotu 80 až 160 °C, popřípadě za zvýšeného tlaku průběhem reakce v autoklávu.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro ošetření nemocí.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
7. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede, popřípadě s obvyklými pomocnými látkami a přísadami na vhodnou aplikační formu.
8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donátory.
9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklických guanosinmonofosfátů cGMP.
-19CZ 294648 B6
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření hypertonie.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření tromboembolických onemocnění a ischemií.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření sexuálních dysfunkcí.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv s protizánětlivými vlastnostmi.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
16. Použití podle některého z nároků 8 až 13, přičemž se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 použije v kombinaci s organickými nitráty nebo NO-donátory nebo v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklických guanosinmonofosfátů cGMP.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10057753 | 2000-11-22 | ||
| DE10131987A DE10131987A1 (de) | 2000-11-22 | 2001-07-02 | Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031435A3 CZ20031435A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ294648B6 true CZ294648B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=26007730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031435A CZ294648B6 (cs) | 2000-11-22 | 2001-11-09 | Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693102B2 (cs) |
| EP (1) | EP1343786B1 (cs) |
| JP (1) | JP4246991B2 (cs) |
| CN (1) | CN1555374A (cs) |
| AR (1) | AR031176A1 (cs) |
| AT (1) | ATE298752T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002220692A1 (cs) |
| BG (1) | BG107804A (cs) |
| BR (1) | BR0115477A (cs) |
| CA (1) | CA2429312C (cs) |
| CZ (1) | CZ294648B6 (cs) |
| DK (1) | DK1343786T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300243A (cs) |
| ES (1) | ES2243598T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030489A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303283A2 (cs) |
| IL (1) | IL155974A0 (cs) |
| MA (1) | MA26060A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004500A (cs) |
| NO (1) | NO20032299L (cs) |
| NZ (1) | NZ525963A (cs) |
| PL (1) | PL366090A1 (cs) |
| PT (1) | PT1343786E (cs) |
| SI (1) | SI1343786T1 (cs) |
| SK (1) | SK5912003A3 (cs) |
| TW (1) | TW582998B (cs) |
| UY (1) | UY27029A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002042301A1 (cs) |
Families Citing this family (234)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
| US7049334B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-05-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia |
| DE10216145A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Bayer Ag | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom |
| DE10217799A1 (de) * | 2002-04-22 | 2003-11-06 | Bayer Ag | Stents |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| DE10222550A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
| AU2003248245A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation |
| DE10232572A1 (de) * | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate |
| DE10232571A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate |
| DE10242941A1 (de) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
| DE10244810A1 (de) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
| CA2515197C (en) * | 2003-02-27 | 2011-10-18 | J. Uriach Y Compania S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
| AR050188A1 (es) * | 2004-08-03 | 2006-10-04 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
| DE102004044829A1 (de) * | 2004-09-16 | 2006-04-06 | Bayer Cropscience Ag | 5-Heterocyclylpyrimidine |
| CA2583073A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Bayer Healthcare Ag | A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction |
| DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
| DE102005031575A1 (de) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
| DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
| JP2009501739A (ja) * | 2005-07-18 | 2009-01-22 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 腎臓障害の予防または処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤および刺激剤の新規使用 |
| DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
| DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
| DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
| DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
| AU2008250643A1 (en) * | 2007-05-12 | 2008-11-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | sGC stimulators, sGC activators and combinations for the treatment of urological disorders |
| DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
| DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
| DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
| DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
| DE102007042754A1 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
| DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
| DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
| DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
| DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
| DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
| DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
| DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
| DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| MX2010012228A (es) * | 2008-05-10 | 2010-12-07 | Bayer Schering Pharma Ag | Estimuladores de sgc, activadores de sgc y combinaciones de los mismos para el tratamiento de la deficiencia auditiva. |
| CA2726020C (en) * | 2008-05-29 | 2016-08-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof |
| DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
| DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
| DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
| DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
| DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
| EP2373317B1 (en) * | 2008-11-25 | 2016-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases |
| DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
| DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
| DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
| MX2011007515A (es) | 2009-01-17 | 2011-08-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Estimuladores de la sgc o activadores de la sgc en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de la disfuncion erectil. |
| DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
| DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
| DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
| DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
| DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
| DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
| ES2775902T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-07-28 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
| PL2531187T3 (pl) | 2010-02-05 | 2016-01-29 | Adverio Pharma Gmbh | Stymulatory sGC lub aktywatory sGC same i w kombinacji z inhibitorami PDE5 do leczenia zwłóknienia wielotorbielowatego |
| JP5826773B2 (ja) | 2010-02-27 | 2015-12-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | ビスアリール−結合アリールトリアゾロン及びその用途 |
| EP2549875B1 (en) * | 2010-03-25 | 2015-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| SG185690A1 (en) * | 2010-05-26 | 2012-12-28 | Bayer Ip Gmbh | THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc). |
| EP2575473B1 (en) | 2010-05-27 | 2016-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
| CA2803688A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes |
| DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| MY156795A (en) | 2010-07-14 | 2016-03-31 | Novartis Ag | Ip receptor agonist heterocyclic compounds |
| DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
| US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
| DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
| DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
| MA34721B1 (fr) | 2010-12-07 | 2013-12-03 | Bayer Ip Gmbh | Acides carboxyliques 1-benzylcycloalkyle substitués et leur utilisation |
| DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
| DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| BR112014000055A2 (pt) | 2011-07-01 | 2017-06-13 | Bayer Ip Gmbh | polipeptídeos de fusão de relaxina e usos dos mesmos |
| EP2729494A1 (en) | 2011-07-08 | 2014-05-14 | Bayer Intellectual Property GmbH | Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| SG11201402111QA (en) | 2011-11-25 | 2014-08-28 | Bayer Pharma AG | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines |
| CN102491974B (zh) * | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
| DE102012200352A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
| UY34572A (es) | 2012-01-13 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor ip |
| ES2561353T3 (es) | 2012-01-13 | 2016-02-25 | Novartis Ag | Sales de un agonista del receptor IP |
| EP2802585A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
| EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
| WO2013105058A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
| EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
| WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
| UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
| DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
| HRP20170185T1 (hr) | 2012-07-20 | 2017-03-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Nove 5-aminotetrahidrokinolin-2-karboksilne kiseline i njihova uporaba |
| WO2014012935A1 (de) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung |
| PT2892891T (pt) | 2012-09-07 | 2019-11-05 | Boehringer Ingelheim Int | Alcoxi pirazoles como ativadores de guanilato ciclase solúvel |
| US9604981B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-03-28 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
| EA201500852A1 (ru) | 2013-02-21 | 2016-02-29 | Адверио Фарма Гмбх | Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| KR102502937B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2023-02-23 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | ｓＧＣ 자극인자 |
| WO2015011086A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
| UY35735A (es) | 2013-09-16 | 2015-04-30 | Bayer Pharma AG | Trifluorometilpirimidinonas disustituidas y su uso |
| CA2926223A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof |
| HK1224288A1 (zh) | 2013-11-08 | 2017-08-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶 |
| WO2015067630A1 (de) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
| EA032028B1 (ru) * | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
| WO2015091415A1 (de) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten |
| JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
| CA2934134A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists |
| PE20160842A1 (es) | 2013-12-19 | 2016-09-24 | Bayer Pharma AG | Piperidiniltetrahidroquinolinas sustituidas |
| US20170022171A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use |
| EP3126358A1 (de) | 2014-04-03 | 2017-02-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| JP2017511319A (ja) | 2014-04-03 | 2017-04-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | キラル２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体およびそれの使用 |
| US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EA201692140A1 (ru) | 2014-04-24 | 2017-04-28 | Новартис Аг | Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
| KR20160141856A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체 |
| CA3146285C (en) | 2014-08-01 | 2024-01-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |
| CN107074773A (zh) | 2014-09-09 | 2017-08-18 | 拜耳制药股份公司 | 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 |
| WO2016046157A1 (de) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
| UY36383A (es) | 2014-11-03 | 2016-06-01 | Bayer Pharma AG | Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos |
| WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
| UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
| CA2984983A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc) |
| FI3325013T4 (fi) | 2015-07-23 | 2023-10-11 | Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö | |
| CA2995905A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |
| CN105237531A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-01-13 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物 |
| US20190008867A1 (en) | 2015-11-13 | 2019-01-10 | Ph Pharma Co., Ltd. | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds |
| SG11201804449WA (en) | 2015-12-10 | 2018-06-28 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders |
| CN108699084A (zh) | 2015-12-10 | 2018-10-23 | 拜耳制药股份公司 | 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 |
| CA3006764A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction |
| WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
| WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
| WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
| US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
| US10815205B2 (en) | 2016-05-03 | 2020-10-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
| WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
| EP3452472A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
| WO2017191105A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
| US10800746B2 (en) | 2016-05-03 | 2020-10-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
| WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
| JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
| EP3481823B1 (de) | 2016-07-11 | 2020-10-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
| WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
| EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| EP3515919A1 (de) | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Bayer Aktiengesellschaft | N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung |
| EP3525779B1 (de) | 2016-10-11 | 2024-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone |
| CA3039735A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists |
| JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
| EP3529244A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
| WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
| JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
| JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
| EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
| EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
| AU2018219283B2 (en) | 2017-02-08 | 2022-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
| WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
| TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
| PE20191616A1 (es) | 2017-04-10 | 2019-11-05 | Bayer Ag | N-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas sustituidas y su uso |
| CN108727340B (zh) | 2017-04-11 | 2020-12-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氟取代的吲唑类化合物及其用途 |
| WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
| JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
| US20200339567A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazopyridine amides and use thereof |
| PE20210394A1 (es) | 2017-10-24 | 2021-03-02 | Bayer Ag | Profarmacos de derivados de triazol sustituido y sus usos |
| WO2019081302A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
| CA3084308A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
| CA3079770A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
| WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
| WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
| WO2019081303A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
| US11230540B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-01-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
| EP3707141B1 (de) | 2017-11-07 | 2021-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung |
| US10770354B2 (en) | 2017-11-15 | 2020-09-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Method of forming integrated circuit with low-k sidewall spacers for gate stacks |
| MX2020005646A (es) | 2017-12-01 | 2020-08-20 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico. |
| EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
| EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
| EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
| JOP20200287A1 (ar) | 2018-05-15 | 2020-11-09 | Bayer Ag | بنزاميدات مستبدلة بـ 3،1- ثيازول-2- يل للمعالجة من أمراض مصاحبة لتحسس الألياف العصبية |
| CA3100221A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
| CA3100271A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof |
| CA3103676A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders |
| CN112469398A (zh) | 2018-07-24 | 2021-03-09 | 拜耳公司 | 可口服给药并具有缓释作用的药物剂型 |
| US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
| AU2019311234A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release |
| PE20211285A1 (es) | 2018-11-27 | 2021-07-19 | Bayer Ag | Proceso para la produccion de formas farmaceuticas que contienen inhibidores de los canales task-1 y task-3 y su uso para la terapia de trastornos respiratorios |
| WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
| WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
| WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
| MX2021013616A (es) | 2019-05-07 | 2021-12-10 | Bayer Ag | Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos. |
| TW202112359A (zh) | 2019-06-07 | 2021-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | sGC活化劑於治療眼科疾病之用途 |
| CN112707854B (zh) | 2019-10-25 | 2022-03-15 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 吡咯酰胺类化合物及其用途 |
| CN120025328A (zh) | 2019-11-06 | 2025-05-23 | 拜耳公司 | 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂 |
| WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
| WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
| WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
| EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
| EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
| US20230087609A1 (en) | 2020-02-21 | 2023-03-23 | Universiteit Maastricht | USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME |
| WO2021172982A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
| WO2022096394A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
| EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
| WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
| TW202237105A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | sGC活化劑於治療眼科疾病之用途 |
| US20240109864A1 (en) | 2020-12-10 | 2024-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids |
| EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
| TW202237589A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代的吡唑并哌啶羧酸 |
| EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
| AR128145A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Formulación farmacéutica de polvo seco para inhalación y proceso de preparación |
| AU2022424376A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Treatment of cardiopulmonary disorders |
| AU2022429647A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound |
| EP4536205A1 (en) | 2022-06-09 | 2025-04-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
| WO2024022481A1 (zh) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 苏中药业集团股份有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其制备与用途 |
| CN115140558B (zh) * | 2022-08-25 | 2024-05-03 | 湖南核三力技术工程有限公司 | 基于管道内风力流层交换的低造碎气力输送方法与装置 |
| CN115947689B (zh) * | 2022-09-23 | 2025-08-29 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法 |
| WO2025068514A1 (en) | 2023-09-28 | 2025-04-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted heterocyclic carboxamindes and use thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
| DE59713007D1 (de) | 1996-10-14 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen |
| DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834047A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
| DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
| DE19920352A1 (de) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
| DE10021069A1 (de) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
-
2001
- 2001-10-31 AR ARP010105099A patent/AR031176A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-01 US US10/001,569 patent/US6693102B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 EE EEP200300243A patent/EE200300243A/xx unknown
- 2001-11-09 SI SI200130401T patent/SI1343786T1/sl unknown
- 2001-11-09 DK DK01997489T patent/DK1343786T3/da active
- 2001-11-09 PT PT01997489T patent/PT1343786E/pt unknown
- 2001-11-09 IL IL15597401A patent/IL155974A0/xx unknown
- 2001-11-09 AT AT01997489T patent/ATE298752T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 CN CNA018222064A patent/CN1555374A/zh active Pending
- 2001-11-09 AU AU2002220692A patent/AU2002220692A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 BR BR0115477-0A patent/BR0115477A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 CZ CZ20031435A patent/CZ294648B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EP EP01997489A patent/EP1343786B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 PL PL01366090A patent/PL366090A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 ES ES01997489T patent/ES2243598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NZ NZ525963A patent/NZ525963A/en unknown
- 2001-11-09 CA CA2429312A patent/CA2429312C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 MX MXPA03004500A patent/MXPA03004500A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 HR HR20030489A patent/HRP20030489A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 HU HU0303283A patent/HUP0303283A2/hu unknown
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/012969 patent/WO2002042301A1/de active IP Right Grant
- 2001-11-09 SK SK591-2003A patent/SK5912003A3/sk unknown
- 2001-11-09 JP JP2002544435A patent/JP4246991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 UY UY27029A patent/UY27029A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-20 TW TW090128638A patent/TW582998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-12 BG BG107804A patent/BG107804A/bg unknown
- 2003-05-21 NO NO20032299A patent/NO20032299L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 MA MA27171A patent/MA26060A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY27029A1 (es) | 2002-07-31 |
| PL366090A1 (en) | 2005-01-24 |
| IL155974A0 (en) | 2003-12-23 |
| ES2243598T3 (es) | 2005-12-01 |
| CZ20031435A3 (cs) | 2003-10-15 |
| NO20032299D0 (no) | 2003-05-21 |
| TW582998B (en) | 2004-04-11 |
| MXPA03004500A (es) | 2004-05-14 |
| DK1343786T3 (da) | 2005-09-12 |
| EP1343786B1 (de) | 2005-06-29 |
| EE200300243A (et) | 2003-10-15 |
| US20020173514A1 (en) | 2002-11-21 |
| SI1343786T1 (sl) | 2005-12-31 |
| ATE298752T1 (de) | 2005-07-15 |
| SK5912003A3 (en) | 2003-10-07 |
| NZ525963A (en) | 2006-09-29 |
| PT1343786E (pt) | 2005-11-30 |
| HUP0303283A2 (hu) | 2004-01-28 |
| CN1555374A (zh) | 2004-12-15 |
| US6693102B2 (en) | 2004-02-17 |
| NO20032299L (no) | 2003-07-02 |
| CA2429312C (en) | 2011-01-04 |
| WO2002042301A1 (de) | 2002-05-30 |
| JP4246991B2 (ja) | 2009-04-02 |
| BG107804A (bg) | 2004-02-27 |
| MA26060A1 (fr) | 2004-04-01 |
| AU2002220692A1 (en) | 2002-06-03 |
| CA2429312A1 (en) | 2002-05-30 |
| HRP20030489A2 (en) | 2005-06-30 |
| AR031176A1 (es) | 2003-09-10 |
| EP1343786A1 (de) | 2003-09-17 |
| BR0115477A (pt) | 2003-08-19 |
| JP2004521872A (ja) | 2004-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294648B6 (cs) | Pyridin-substituované deriváty pyrazolpyridinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| CA2446812C (en) | Novel sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
| CA2485872C (en) | Derivatives of 2-(1-benzyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridine-3-yl)-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamines and the use thereof as guanylate cyclase stimulators | |
| JP4309653B2 (ja) | 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
| KR101011864B1 (ko) | 카르바메이트-치환된 피라졸로피리딘 | |
| US20040235863A1 (en) | Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives | |
| CA2429309A1 (en) | Novel carbamate-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| ZA200303887B (en) | Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071109 |