HRP20030489A2 - Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives - Google Patents

Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20030489A2
HRP20030489A2 HR20030489A HRP20030489A HRP20030489A2 HR P20030489 A2 HRP20030489 A2 HR P20030489A2 HR 20030489 A HR20030489 A HR 20030489A HR P20030489 A HRP20030489 A HR P20030489A HR P20030489 A2 HRP20030489 A2 HR P20030489A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compounds
compound
image
pyridinyl
Prior art date
Application number
HR20030489A
Other languages
English (en)
Inventor
Stasch Johannes-Peter
Freurer Achim
Weigand Stefan
Stahl Elke
Flubacher Dietmar
Alonso-Alija Cristina
Wunder Frank
Lang Dieter
Dembowsky Klaus
Straub Alexander
Perzborn Elisabeth
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10131987A external-priority patent/DE10131987A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of HRP20030489A2 publication Critical patent/HRP20030489A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Predloženi izum odnosi se na nove kemijske spojeve koji stimuliraju topivu gvanilat ciklazu, na njihovu pripravu i na njihovu upotrebu kao lijekova, posebno kao lijekova za liječenje kardiovaskularnih bolesti.
Jedan od najvažnijih staničnih sistema transmisije u sisavcima je ciklički gvanozin monofosfat (cGMP). Zajedno s dušikovim monoksidom (NO) koji se oslobađa iz endotela i prenosi hormonske i mehaničke signale, on tvori sistem NO/cGMP. Gvanilat ciklaze kataliziraju biosintezu cGMP-a iz gvanozin trifosfata (GTP). Poznati predstavnici te porodice mogu se podijeliti u dvije skupine prema strukturnim značajkama i prema prirodi liganada: određene gvanilat ciklaze, koje se mogu stimulirati s natrijuretskim peptidima, i topive gvanilat ciklaze, koje se mogu stimulirati s NO. Topive gvanilat ciklaze se sastoje iz dviju podskupina i s vrlo visokom vjerojatnošću sadrže jedan hem po heterodimeru, koji je dio regulatorskog središta. To ima središnju važnost za mehanizam aktivacije. NO može vezati atom željeza hema i tako značajno pojačava aktivnost enzima. S druge strane, pripravci bez hema se ne mogu stimulirati s NO. CO se također može vezati na središnji atom željeza hema, pri čemu je stimulacija sa CO značajno niža nego s NO.
Zbog stvaranja cGMP-a i regulacije fosfodiesterase, iz čega proizlaze kanali željeza i protein kinaze, gvanilat ciklaza ima odlučujuću ulogu u raznim fiziološkim procesima, posebno u relaksaciji i proliferaciji stanica glatkih mišića, agregaciji trombocita i adheziji i transmisiji neuronskih signala, i u bolestima koje se temelje na poremećajima gore spomenutih procesa. Pod patofizioločkim uvjetima, NO/cGMP sistem može biti suprimiran, što može dovesti, na primjer, do visokog krvnog tlaka, aktivacije trombocita, povećane proliferacije stanica, disfunkcije nedotela, ateroskleroze, angine pektoris, kardijalne insuficijencije, tromboze, udara kapi i miokardijalnog infarkta.
Mogućnost liječenja bolesti ovog tipa, neovisno o NO, ciljajući u organizmu na utjecanje na cGMP signalne staze, je obećavajući pristup zbog visoke učinkovitosti i niskih sporednih učinaka koji se mogu očekivati.
Za terapeutsku stimulaciju topive gvanilat ciklaze, do sada su se upotrebljavali isključivo spojevi kao organski nitrati, čije djelovanje se temelji na NO. To nastaje biološkom konverzijom i aktivira topivu gvanilat ciklazu s napadom na središnji atom željeza u hemu. Osim sporednih efekata, bitan nedostatak tog načina liječenja uključuje razvijanje tolerancije.
Novijih godina, opisano je nekoliko tvari koje izravno stimuliraju topivu gvanilat ciklazu, tj. bez prethodnog oslobađanja NO, na primjer 3-(5'-hidroksimetil-2'-furil)-1-benzilindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Miilsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fatti acids (Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), difenil-jodonij-heksafluorfosfat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), izolikviritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) i razni supstituirani derivati pirazola (WO 98/16223).
Osim toga, derivati pirazolopiridina su bili opisani kao stimulatori topive gvanilat ciklaze u WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 i WO 00/21954. U tim patentnim prijavama su također opisani pirazolopiridini koji imaju pirimidinski radikal u položaju 3. Spojevi ovog tipa imaju vrlo visoko in vitro djelovanje što se tiče stimulacije topive gvanilat ciklaze. Međutim, vidjelo se je da ti spojevi imaju neke nedostatke što se tiče njihovih in vivo svojstava, na primjer njihovog ponašanja u jetri, njihovog farmakološkog ponašanja, odnosa reakcije na njihovu dozu ili njihovog puta metabolizma.
Zbog toga je glavni cilj predloženog izuma da se osiguraju daljnji derivati pirazolopiridina koji djeluju kao stimulatori topive gvanilat ciklaze, ali koji nemaju gore spomenutih nedostataka spojeva iz stanja tehnike.
Taj glavni cilj je prema predloženom izumu postignut sa spojevima prema zahtjevu 1. Ti novi derivati pirazolopiridina se razlikuju po pirimidinskom radikalu u položaju 3, koji ima određen način supstitucije, naime piridinski radikal u položaju 5 pirimidinskog prstena i amino skupinu u položaju 4 pirimidinskog prstena.
Specifično, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil;
R2 predstavlja H, NH2 ili halogen; i njihove soli, izomere i hidrate.
Prema alternativnoj izvedbi, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I), u kojoj
R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil;
R2 predstavlja H, NH2 ili Cl; i njihove soli, izomere i hidrate.
Prema daljnjoj alternativnoj izvedbi, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I), u kojoj
R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil;
R2 predstavlja H; i njihove soli, izomere i hidrate.
Spojevi formule (I) prema izumu mogu također biti prisutni u obliku njihovih soli. Općenito, ovdje se mogu spomenuti soli s organskim ili anorganskim bazama ili kiselinama.
U smislu predloženog izuma, prednost se daje fiziološki podnošljivim solima. Fiziološki podnošljive soli spojeva prema izumu mogu biti soli tvari prema izumu s mineralnim kiselinama, s karboksilnim kiselinama ili sa sulfonskim kiselinama. Posebno povoljne soli jesu, na primjer, s kiselinama iz niza koji čine solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina ili benzojeva kiselina.
Fiziološki podnošljive soli mogu također biti soli s metalima ili amonijeve soli spojeva prema izumu koji imaju slobodnu karboksilnu skupinu. Te posebno prednosne soli jesu, na primjer, soli natrija, kalija, magnezija ili kalcijeve soli, i također amonijeve soli koje su dobivene od amonijaka, ili organskih amina kao što je etilamin, di-ili trietilamin, di- ili trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, arginin, lizin ili etilendiamin.
Spojevi prema izumu mogu biti prisutni u tautomernim oblicima. To je stručnjaku poznato, i oblici tog tipa su također obuhvaćeni smislom izuma.
Spojevi prema izumu također se mogu pojaviti u obliku njihovih mogućih hidrata.
Halogen u smislu predloženog izuma predstavlja fluor, klor, brom i jod.
Spojevi formule (I) prema izumu mogu se dobiti reakcijom spoja formule (II)
[image]
A) sa spojem formule (III)
[image]
u kojoj
R1je definiran kao gore;
prema potrebi u organskom otapalu, uz grijanje, čime se dobije spoj formule (I); ili
B) sa spojem formule (IV)
[image]
u kojoj
R1 je definiran kao gore; u organskom otapalu, uz grijanje, čime se dobije spoj
[image]
formule (V) u kojoj
R1 je definiran kao gore;
zatim sa sredstvima za halogeniranje, čime se dobije spoj formule (VI)
[image]
u kojoj
R1 definiran kao gore;
R2 predstavlja halogen;
i na kraju s vodenom otopinom amonijaka uz grijanje i pod povišenim tlakom.
Spoj formule (II) može se proizvesti prema slijedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
Spoj formule (II) se može dobiti sintezom u više stupnjeva iz natrijeve soli etil cijanopiruvata, koja je poznata iz literature (Borsche i Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) . Njezinom reakcijom s 2-fluorbenzil-hidrazinom uz grijanje i pod atmosferom zaštitnog plina u inertnom otapalu kao što je dioksan, dobije se etil 5-amino-1-(2-fluorbenzil)pirazol-3-karboksilat, koji ciklizira u reakciji s dimetilaminoakroleinom u kiseloj sredini pod atmosferom zaštitnog plina i uz grijanje, čime se dobije odgovarajući derivat piridina. Taj piridinski derivat, etil l-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat, se prevede u spoj formule (II) pomoću niza posebnih reakcija u više stupnjeva, a koja pretvorba se sastoji iz pretvorbe estera u odgovarajući amid upotrebom amonijaka, dehidratacije upotrebom sredstva za dehidrataciju, kao što je trifluorocteni anhidrid, čime se dobije odgovarajući nitritni derivat, zatim slijedi reakcija nitrilnog derivata s natrijevim etoksidom i na kraju reakcija s amonijevim kloridom.
Spojevi formule (III) mogu se proizvesti iz spojeva t-butoksi-bis(dimetilamino)metana i 4-piridilacetonitrila ili 3-piridilacetonitrila, koji su komercijalno dostupni (npr. od tvrtke Aldrich), reakcijom tih reaktanata, ponajprije ekvimolarnih količina, ponajprije pod normalnim tlakom i uz miješanje reakcijske otopine nekoliko sati, na primjer 2 sata, pri povišenoj temperaturi, na primjer 60-130°C, ponajprije 80-120°C, posebno 100°C.
Reakcija spojeva formula (II) i (III) kojom se dobiju spojevi formule (I) može se provesti upotrebom ekvimolarnih količina reaktanata ili upotrebom spoja formule (III) u malom suvišku u organskom otapalu, na primjer ugljikovodiku, ponajprije aromatskom ugljikovodiku, a posebno u ksilenu, ponajprije u prisutnosti 0,1-1 ekvivalenta, ponajprije 0,3 ekvivalenta Lewisove kiseline kao što je BF3Et2O ili trimetilsilil trif luorsulfonata (TMSOTf), ponajprije pod normalnim tlakom i uz miješanje reakcijske otopine nekoliko sati, na primjer 12 sati, pri povišenoj temperaturi, na primjer pri 80-160°C, ponajprije 100-150°C, posebno 140°C.
Spojevi formule (IV) su komercijalno dostupni (npr. od tvrtke Mercachem) ili se mogu sintetizirati postupcima koji su stručnjacima poznati.
Pretvorba spojeva formula (II) i (IV) u spojeve formule (V) može se provesti upotrebom ekvimolarnih količina reaktanata ili malog suviška spoja formule (IV) u organskom otapalu, na primjer u ugljikovodiku, ponajprije u aromatskom ugljikovodiku, a posebno toluenu, ponajprije pod normalnim tlakom i uz miješanje reakcijske otopine nekoliko sati, na primjer 12 sati, pri povišenoj temperaturi, na primjer 80-160°C, posebno 140°C.
Pretvorba spojeva formule (V) u spojeve formule (VI) može se provesti reakcijom spojeva formule (V) sa sredstvom za halogeniranje, prema potrebi u organskom otapalu koje se uobičajeno koristi za takove reakcije, na primjer u dimetilformamidu (DMF), ponajprije pod normalnim tlakom i uz miješanje reakcijske otopine nekoliko sati, na primjer 3 sata, pri povišenoj temperaturi, na primjer pri 80-160°, posebno pri 120°C. Prema izumu, prednost se daje upotrebi POCl3 kao sredstva za halogeniranje.
Pretvorbu spojeva formule (VI) u spojeve prema izumu formule (I) može se provesti reakcijom spojeva formule (VI) s vodenom otopinom amonijaka, ponajprije pod povišenim tlakom, na primjer provedbom reakcije u autoklavu pri čemu se pusti da se reakcija odvija pod tlakom same reakcijske otopine, i miješanjem reakcijske otopine nekoliko sati, na primjer 12 sati, pri povišenoj temperaturi, na primjer pri 80-160°C, ponajprije 100-150°C, posebno 140°C.
Spojevi formule (I) prema izumu pokazuju nepredvidiv, dragocjeni spektar farmakološkog djelovanja.
Spojevi formule (I) dovode do vazorelaksacije, inhibicije agregacije trombocita i do sniženja krvnog tlaka, te do porasta koronarnog protoka krvi. To djelovanje je posredovano izravnom stimulacijom topive gvanilat ciklaze i porastom intracelularne cGMP. Osim toga, spoj formule (I) prema izumu pojačava djelovanje tvari koje povećavaju količinu cGMP, na primjer EDRF (endotelium-derived relaxing factor), NO donora, protoporfirina IX, arahidonske kiseline ili fenilhidrazinskih derivata.
Zbog toga se oni mogu upotrijebiti u lijekovima za liječenje kardiovaskularnih bolesti, na primjer za liječenje visokog krvnog tlaka i kardijalne insuficijencije, stabilne i nestabilne angine pektoris, perifernih i kardijalnih vaskularnih bolesti, artitmija, za liječenje tromboembolijskih bolesti i ishemija, kao što je miokardijalni infarkt, udar kapi, prolaznih i ishemijskih napada, perifernih poremećaja cirkulacije, za prevenciju restenoza, kao nakon terapije tromboze, perkutane transluminalne angioplastije (PTA), percutane transluminalne koronarne angioplastije (PTCA), premoštenja i također za liječenje arterioskleroze, astmatičnih stanja i bolesti urogenitalnog sistema kao što je hipertrofija prostate, erektilna disfunkcija, ženska seksualna disfunkcija, osteoporoza, gastropareza i inkontinencija.
Spojevi formule (I) koji su opisani u predloženom izumu su također aktivni spojevi za suzbijanje bolesti u središnjem nervnom sistem koje su karakterizirane s poremećajima NO/cGMP sistema. Posebno, oni su prikladni za poboljšanje percepcije, snage koncentracije, sposobnosti učenja ili sposobnosti pamćenja nakon kognitivnih poremećaja, koji se pojavljuju, posebno, u situacijama/bolestima/sindromima kao što je blago kognitivno pogoršanje, poremećeno učenje i pamćenje povezano sa starošću, gubitak pamćenja povezan sa starošću, vaskularna demencija, kraniocerebralna trauma, udar kapi, demencija do koje dolazi nakon udara kapi (post-stroke dementia), posttraumatska kraniocerebralna trauma, opći poremećaj koncentracije, poremećaj koncentracije djece kod učenja i problemi pamćenja, Alzheimerova bolest, vaskularna demencija, demencija s Lewy-evim česticama, demencija s degeneracijom prednjih zalistaka, uključiv Pickovu demenciju, Parkinsonova bolest, progresivna nuklearna palsija, demencija s kortikobazalnom degeneracijom, amiolateralna skleroza (ALS), Huntingtonova bolest, multipla skleroza, talamična degeneracija, Creutzfeld-Jacobova demencija, HIV demencija, šizofrenija s demencijom ili KorsakoffIjeva psihoza. Oni su također prikladni za liječenje poremećaja središnjeg nervnog sistema kao što je stanje anksioznosti, napetosti i depresije, seksualne disfunkcije povezane sa središnjim nervnim sistemom i poremećaji spavanja, i za regulaciju patoloških poremećaja apsorcije hrane, čaja, kave, itd. i uzimanja sredstava ovisnosti.
Osim toga, aktivni spojevi su također prikladni za regulaciju cerebralne cirkulacije i oni su stoga dakle učinkovita sredstva za suzbijanje migrene. Oni su također prikladni za profilaksu i za suzbijanje posljedica cerebralnog udara (cerebralna apopleksija), kao što je udar kapi, cerebralna ishemija i kraniocerebralna trauma. Spojevi formule (I) prema izumu mogu se također upotrijebiti za suzbijanje stanja boli.
Spojevi prema izum imaju, osim toga, i protu-upalno djelovanje i stoga se mogu upotrijebiti kao protu-upalna sredstva.
Izum nadalje obuhvaća kombinaciju spojeva formule (I) prema izumu s organskim nitratima i NO donorima.
Organski nitrati i NO donori u smislu izuma su općenito tvari koje svoje terapeutsko djelovanje razvijaju preko oslobađanja NO ili vrste dušikovih oksida. Prednost se daje natrijevom nitroprusidu, nitroglicerinu, izosorbid dinitratu, izosorbid mononitratu, molsidominu i SIN-1.
Izum također obuhvaća kombinaciju spojeva koji sprečavaju razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Oni su, posebno, inhibitori fosfodiesteraza l, 2 i 5; nomenklatura je prema Beavo i Reifsynderu (1990) TiPS 11 str. 150 do 155. Pomoću tih inhibitora pojačava se djelovanje spojeva prema izumu i povećava se željeni farmakološki učinak.
Biološka ispitivanja
Vazorelaksirajuće djelovanje in vitro
Zečevi su usmrćeni udarcem u potiljak i uzeta je krv. Aorta je izvađena, očišćena od zaljepljenog tkiva, izrezana na prstenove širine 1,5 mm i prstenovi su pojedinačno stavljeni pod prednaponom u 5 ml otopine kupelji za organe zagrijane na 37°C koja je propuhana s karbogenom i koja je sadržavala Krebs-Henseleitovu otopinu slijedećeg sastava (mM) : NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2*2H2O: 1; MgSO4*7H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukoza: 10. Sila kontrakcije utvrđena je upotrebom Statham UC2 ćelija, pojačana je i brojčano izražena pomoću A/D konvertera (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munchen) , i zapisana na paralelnom linearnom pisaču. Da bi se dobilo kontrakciju, u kupelj je odjednom dodan fenilefrin rastućom koncentracijom. Nakon nekoliko kontrolnih ciklusa, ispitna tvar je ispitana u svakom daljnjem prolazu u rastućoj dozi u svakom slučaju i visina kontrakcije je uspoređena s visinom kontrakcije u posljednjem prethodnom prolazu. Iz toga je izračunata koncentracija koja je potrebna za smanjenje veličine kontrolne vrijednosti za 50% (IC50). Standardni volumen aplikacije je 5 μl i udio DMSO u kupelji odgovara koncentraciji od 0,1%. Rezultat je prikazan dolje u tablici 1.
Tablica 1. Vazorelaksantno djelovanje in vitro
[image]
Određivanje Liver Clearance in vitro
(Određivanje brzine uklanjanja tvari iz tijela kroz jetru)
Štakori su anestetizirani, heparinizirani, i jetra je profundirana in situ preko portalne arterije. Zatim su iz jetre, pomoću otopine kolagenaze uzeti primarni hepatociti eks vivo. 2x10 hepatocita po ml je inkubirano pri 37°C s istom koncentracijom ispitnog spoja u svakom slučaju. Smanjenje ispitnog supstrata tijekom vremena utvrđeno je bioanalitički (HPLC/UV, HPLC/fluorescencijom ili LC/MSMS) u 5 vremenskih točaka u svakom slučaju tijekom perioda od 0-15 minuta nakon početka inkubacije. Iz toga, clearance je izračunata iz broja stanica i težine jetre.
Određivanje plazma clearance in vivo
Ispitna tvar je kao otopina data štakorima intravenski kroz repnu venu. U fiksnim vremenskim točkama iz štakora je uzeta krv i heparinizirana i iz toga je dobivena plazma na uobičajen način. Količina tvari je utvrđena u plazmi bioanalitički. Farmakokinetički parametri su izračunati iz tako utvrđenog tijeka krivulje koncentracije u plazmi ovisne o vremenu uobičajenim metodama koje se koriste u tu svrhu i koje su ne-kompartimentalne.
Predloženi izum obuhvaća i farmaceutske pripravke koji osim netoksičnih, inertnih, farmaceutski prikladnih nosača, sadrže spojeve formule (I) prema izumu, i postupke za proizvodnju tih pripravaka.
Aktivan spoj može prema potrebi također biti prisutan u mikrokapsuliranom obliku, u jednom ili više gore navedenih nosača.
Terapeutski reaktivan spoj formule (I) mora biti prisutan u gore spomenutim farmaceutskim pripravcima koncentracijom od približno 0,1 do 99,5 mas. %, ponajprije od približno 0,5 do 95 mas. % od ukupne smjese.
Osim spojeva formule (I) prema izumu, gore spomenuti farmaceutski pripravci mogu također sadržavati i druge farmaceutski aktivne spojeve.
Općenito, za postizanje željenih rezultata, pokazalo se je korisnim dati kako u humanoj medinici tako također i u veterini aktivan spoj prema izumu ukupnom količinom od približno 0,01 do približno 700, ponajprije 0,01 do 100, mg/kg tjelesne težine svakih 24 sata, prema potrebi u obliku nekoliko pojedinačnih doza. Pojedinačna doza sadrži aktivan spoj prema izumu ponajprije količinom od približno 0,1 do približno 80, posebno 0,1 do 30, mg/kg tjelesne težine.
Predloženi izum je dolje prikazan s više pojedinosti pomoću neograničavajućih prednosnih primjera. Ako nije navedeno drugačije, svi količinski podaci odnose se na masene postotke.
PRIMJERI
Kratice
RT: sobna temperatura,
EA: etil acetat,
MCPBA: m-klorperoksibenzojeva kiselina,
BABA: n-butil acetat/n-butanol/ledena octena kiselina/fosfatni pufer pH 6 (50:9:25,15; org. faza),
DMF: N,N-dimetilformamid,
Sredstvo za ispiranje za tankoslojnu kromatografiju:
T1 E1: toluen - etil acetat (1:1)
T1 EtOH1: toluen - metanol (1:1)
C1 E1: cikloheksan - etil acetat (1:1)
C1 E2: cikloheksan - etil acetat (1:2)
Postupci za određivanje HPLC vremena retencije ili preparativni postupci rastavijanja: Postupak A = (LC-MS):
eluent: A = acetonitril + 0,1% mravlje kiseline,
B = voda + 0,1% mravlje kiseline,
protok: 25 ml/min,
temperatura: 40°C,
materijal pakiranja: Symmetry C 18, 50x2,1 mm, 3,5 μm,
[image]
Postupak B (preparativna HPLC):
eluent: A = Milli-Q-voda + 0,6 g koncentrirane solne kiseline s 1 l vode,
B = acetonitril, protok: 50 ml/min, temperatura: sobna temperatura,
materijal pakiranja: YMC-Gel ODS-AQS 11 μm 250x30 mm,
[image]
Polazni spojevi
I. Sinteza 4-[(dimetilamino)metilen]-piridinacetonitrila (E/Z smjesa)
[image]
7,52 g (63,7 mmola) 4-piridilacetonitrila i 11,09 g (63,7 mmola) terc-butoksi-bis(dimetilamino)metana se miješa 2 h pri 100°C. Za to vrijeme se oslobođeni dimetilamin i t-butanol odvode u atmosferu s protokom malo smanjenog tlaka pomoću vakuum pumpe. Naslovni spoj je dobiven vakuumskom kromatografijom (CH2Cl2/etil acetat 50:1->20:1).
Iskorištenje: 10,2 g (93%)
Rf: 0,29 (CH2C12/EA 20/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3,25 (s, 6 H, 2xCH3), 7,25 (d, 2 H, Ar-H), 7,80 (s, 1H, Ar-H), 8,33 (d, 2H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M+H]+)
II. Sinteza 3-[(dimetilamino)metilen]-piridinacetonitrila (E/Z smjesa)
[image]
3,00 g (25,4 mmolova) 3-piridilacetonitrila i 4,23 g (25,4 mmolova) terc-butoksibis(dimetilamino)metana se miješa 2 h pri 100°C. Tijekom toga oslobođeni dimetilamin i t-butanol se odvode u atmosferu s protokom malo smanjenog tlaka pomoću vakuum pumpe. Kad se ohladi, krutu tvar se odfiltrira, ispere s malo H20 i time se dobije naslovni spoj.
Iskorištenje: 4,23 g (96%)
Rf: 0,27 (CH2Cl2/MeOH 40/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO) , δ = 3, 08 (s, 3 H, CH3), 3,25 (s, 3 H, CH3), 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,57 (s, 1H, =C-H), 7,66 (dt, 1H, Ar-H), 8,26 (d, 1H, Ar-H), 8,54 (d, 1H, Ar-H).
LCMS: Vrijeme retencije: 0,33 min (stupac: Symmetry, C-18, 3,5 μm, 50x2,1 mm, protok 0,5 ml/min, 40°C., gradijent:
voda (+0,1% mravlje kiseline):acetonitril (+0,1% mravlje kiseline) pri 0 min: 90:10, pri 7,5 min 10:90)); MS: (ESI poz.), m/z = 174 ([M+H]+)
III. Sinteza 1-(2-fluorbenzil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamidina
3A) Etil 5-amino-1-(2-fluorbenzil)-pirazol-3-karboksilat
[image]
100 g (0,613 mola) natrijeve soli etil cijanopiruvata (pripravljen analogno postupku Borsche-a i Manteuffel-a, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) se pomiješa s 111,75 g (75 ml, 0,98 mola) trifluoroctene kiseline pri sobnoj temperaturi u 2,5 l dioksana pod argonom, uz dobro miješanje, i smjesu se miješa 10 minuta, pri čemu veliki dio polaznog materijala prijeđe u otopinu. Zatim se doda 85,93 g (0,613 mola) 2-fluor-benzilhidrazina i smjesu se kuha preko noći. Kad se ohladi istaloženi kristali natrijevog trifluoracetata se odsisaju, isperu s dioksanom i sirova otopina se koristi za daljnju reakciju.
3B) Etil 1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat
[image]
Otopinu dobivenu u 3A) se pomiješa sa 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mola) dimetilaminoakroleina i 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mola) trifluoroctene kiseline i kuha se 3 dana pod argonom. Zatim se otapalo ispari u vakuumu, ostatak se doda k 2 l vode i smjesu se ekstrahira tri puta sa po 1 l etil acetata. Sjedinjene organske faze se osuše s magnezijevim sulfatom i koncentriraju na rotacijskom isparivaču. Ostatak se kromatografira na 2,5 g silica gela i ispere s gradijentom toluen/toluen-etil acetata (= 4:1). Iskorištenje: 91,6 g (49,9% od teorijskog u dva stupnja). Tal. 85°C. Rf(SiO2, T1E1): 0,83
3C) 1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid
[image]
10,18 g (34 nunola) estera dobivenog u primjeru 3B) se stavi u 150 ml metanola zasićenog s amonijakom pri 0-10°C. Smjesu se miješa dva dana pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Rf(SiO2, T1E1): 0,33
3D) 3-cijano-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
[image]
36,1 g (133 mmola) 1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida iz primjera 3C) se otopi u 330 ml THF-a i pomiješa se s 27 g (341 mmol) piridina. Zatim se tijekom 10 minuta doda 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) anhidrida trifluoroctene kiseline, pri čemu temperatura poraste na 40°C. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim doda uli vode i ekstrahira se tri puta sa po 0,5 l etil acetata. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i s 1N HCl, osuši se s MgSO4 i koncentrira na rotacijskom isparivaču.
Iskorištenje: 33,7 g (100% od teorijskog)
Tal.: 81°C. Rf(SiO2, T1E1): 0,74
3E) Metil (2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksimidat
[image]
30,37 g (562 mmola) natrijevog metoksida se otopi u 1,5 l metanola i doda se 36,45 g (144,5 mmola) 3-cijano-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (iz primjera 3D). Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i dobivenu otopinu se koristi izravno u slijedećem stupnju.
3F) 1-(2-fluorbenzil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamidin
[image]
Otopinu metil (2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-karboksimidata, dobivenu u primjeru 3E), u metanolu se pomiješa s 33,76 g (32,19 ml, 562 mmola) ledene octene kiseline i 9,28 g (173 mmola) amonijevog klorida i miješa se preko noći pod refluksom. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se dobro triturira s acetonom i kruti talog se odsisa.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz) : δ = 5, 93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-izmjenljiv) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl)
IV. Sinteza 2-[1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]-5-(4-piridinil)-4,6-pirimidinediola
[image]
3,27 g (12,1 mmolova) 1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-karboksimid-amida iz primjera III se suspendira u 40 ml toluena, reagira s 2,88 g (12,1 mmola) dietil 2-(4-piridinil)malonata (komercijalno dostupan od tvrtke Mercachem) i miješa se preko noći pri 140°C. Za čišćenje, izlučeni talog se odsisa i osuši pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 2,43 g (43%). LC-MS: Rt = 2,69 min (postupak A).
MS (ESI poz.), m/z = 415 ([M+H]+).
V. Sinteza 3-[4,6-diklor-5-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina
[image]
2,39 g (5,77 mmol) 2-[l-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il]-5-(4-piridinil)-4,6-pirimidinediola iz primjera IV se otopi u 10 ml fosforilklorida. K tome se dodaju 3 kapi DMFa i miješa se 3 h pod refluksom. Za čišćenje, reakcijsku otopinu se koncentrira i osuši pod visokim vakuumom. Iskorištenje: 0,67 g (24%) LC-MS: Rt = 4,34 min (postupak A).
MS (ESI poz.), m/z = 451 ([M+H]+, Cli) .
PRIMJERI
1. 2-[1-[(2-fluorfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-
[image]
3-il]-5-(4-piridinil)-4-pirimidinamin
0,50 g (1,9 mmola) l-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksimid-amida iz primjera III i [(dimetil-amino}metilen]-piridinacetonitrila (0,32 g, 1,9 mmola) iz primjera I se suspendira u ksilenu i pomiješa s BF3xOEt2 (71 μl, 79 mg, 0,56 mmola, 0,3 ekvivalenta). Nakon 19 h pri 140°C, smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i koncentrira se u vakuumu. Naslovni spoj se može očistiti vakuumskom kromatograf ijom na silika gelu (CH2Cl2:MeOH 20:1) i zatim ekstrakcijom u acetonitril uz miješanje. Iskorištenje: 0,24 g (33%) Rf: 0,17 (EA/MeOH 20:1) Talište: 254°C.
Vrijeme retencije: 2,7 min (stupac: Symmetry, C-18, 3,5 μm, 50x2,1 mm, protok 0,5 ml/min, 40°C, gradijent: voda (+0,1% mravlje kiseline):acetonitril (+ 0,1% mravlje kiseline) kod 0 min: 90:10, kod 7,5 min 10:90))
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5, 81 (s, 2H, CH2), 7,0-7,6 (m, 9 H, Ar-H, NH2) , 8,64 (mC, 3 H, Ar-H), 9,05 (d, 1H, Ar-H) MS: (ESI poz.), m/z = 398 ([M+H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]+).
2. 2-[1-[(2-fluorfenil}metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-(4-piridinil)-4-pirimidinamin
[image]
4,00 g (14,9 mmolova) l-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-karboksimid-amida iz primjera III i 3-[(dimetilamino)metilen]-piridinacetonitrila (2,57 g, 14,9 mmolova) iz primjera II se suspendira u ksilenu. Nakon 12 h pri 120°C, smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i izlučeni talog se odfiltrira. Matičnicu se očisti preparativnom HPLC (stupac: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 μm, 250x30 mm, protok 50 ml/min, sobna temperatura, gradijent: vode i acetonitrila kod O min: 90:10, kod 28 min 5:95). Postupak čišćenja se mora ponoviti. Iskorištenje: 0,024 g (0,4%)
Rf: 0,17 (EA/MeOH 20:1)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 5,81 (s, 2H, OCH2) , 6,95-7,6 (m, 8H, Ar-H, NH2), 7,92 (dt, 1H, Ar-H), 8,21 (S, 1H, Ar-H), 8,6-8,75 (m, 2 H, Ar-H), 9,03 (dd, 1H, Ar-H).
LCMS: vrijeme retencije: 2,66 min (stupac: Symmetry, C-18, 3,5 μm, 50x2,1 mm, protok 0,5 ml/min, 40°C, gradijent: voda (+ 0,1% mravlje kiseline):acetonitril (+ 0,1% mravlje kiseline) kod 0 min: 90:10, kod 7,5 min 10:90)); MS: (ESI poz.), m/z = 398 ([M+H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M-H]-)
3. 6-klor-2-[1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]-5-(4-piridinil)-4-pirimidinilamin
[image]
200 mg (0,443 mmola) 3-[4,6-diklor-5-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina iz primjera V se suspendira u 5 ml 25%-tne vodene otopine amonijaka i miješa se preko noći u autoklavu pri 140°C pod tlakom same reakcijske otopine. Smjesu se ekstrahira tri puta s diklormetanom, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu s diklormetan/metanolom 30:1. Za daljnje čišćenje sirov proizvod se očisti preparativnom HPLC (postupak B). Iskorištenje: 34 mg (15%) Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH 20:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5, 85 (s, 2H, CH2), 7,10-7,48 (m, 9H, 7Ar-H i NH2), 8,61-8,75 (m, 3H, Ar-H), 8,99 (dd, IH, Ar-H). LC-MS: Rt = 3,55 min (postupak A).
MS (ESI poz.), m/z = 432,3 ([M+H]+), 885,2 ([2M+Na]+).
4. 2-[1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-(4-piridinil)-4,6-pirimidin diamin
[image]
200 mg (0,443 mmol) 3-[4,6-diklor-5-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina iz primjera V se suspendira u 5 ml 25%-tne vodene otopine amonijaka i miješa se preko noći u autoklavu pri 140°C pod tlakom same reakcijske otopine. Smjesu se ekstrahira tri puta s diklormetanom, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magenizijevog sulfata i ispare do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu s diklormetan/metanolom 30:1. Za daljnje čišćenje sirov proizvod se očisti preparativnom HPLC (postupak B). Iskorištenje: 45 mg (20%) Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 20:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5, 82 (s, 2H, CH2), 6,02 (široki s, 4H, NH2), 7,08-7,48 (m, 7H, Ar-H), 8,57-8,68 (m, 3H, Ar-H), 9,13 (dd, 1H, Ar-H). LC-MS: Rf = 2,55 min (postupak A),
MS (ESI poz.), m/z = 413,3 ([M+H]+), 847,8 ([2M+Na]+) .

Claims (16)

1. Spojevi formule (I) [image] naznačeni time, da R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil; R2 predstavlja H, NH2 ili halogen; i njihove soli, izomeri i hidrati.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil; R2 predstavlja H, NH2 ili Cl; i njihove soli, izomeri i hidrati.
3. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 4-piridinil ili 3-piridinil; R2 predstavlja H; i njihove soli, izomeri i hidrati.
4. Postupak za pripravu spojeva formule I, naznačen time, da on uključuje reakciju spoja formule (II) [image] A) sa spojem formule (III [image] u kojoj R1 je definiran kao gore; prema potrebi u organskom otapalu, uz grijanje, čime se dobije spoj formule (I); ili B) sa spojem formule (IV) [image] u kojoj je R1 definiran kao gore; u organskom otapalu, uz grijanje, čime se dobije spoj formule (V) [image] u kojoj R1 je definiran kao gore; zatim sa sredstvoma za halogeniranje, čime se dobije spoj formule (VI) [image] u kojoj R1 je definiran kao gore; R2 predstavlja halogen; i na kraju s vodenom otopinom amonijaka uz grijanje i pod povišenim tlakom.
5. Spojevi formule (I), naznačeni time, da se oni upotrebljavaju za liječenje bolesti.
6. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan spoj formule (I) prema zahtjevu 1.
7. Postupak za proizvodnju lijekova, naznačen time, da se spojevi formule (I) prema zahtjevu 1 dovedu u oblik prikladan za aplikaciju, prema potrebi uz upotrebu uobičajenih pomoćnih sredstava i dodataka.
8. Lijekovi, naznačeni time, da oni sadrže spojeve formule (I) prema zahtjevu 1 zajedno s organskim nitratima ili NO donorima.
9. Lijekovi, naznačeni time, da oni sadrže spojeve formule (I) prema zahtjevu 1 zajedno sa spojevima koji inhibiraju razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP).
10. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje kardiovaskularnih poremećaja.
11. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje hipertenzije.
12. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje tromboembolijskih oboljenja i ishemija.
13. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje seksualne disfunkcije.
14. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova koji imaju protu-upalna svojstva.
15. Upotreba spojeva opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje poremećaja središnjeg nervnog sistema.
16. Upotreba prema bilo kojem zahtjevu od 8 do 13, naznačena time, da se spoj formule (I) prema zahtjevu l koristi zajedno s organskim nitratima ili NO donorima ili u kombinaciji sa spojevima koji inhibiraju razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP).
HR20030489A 2000-11-22 2003-06-17 Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives HRP20030489A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10057753 2000-11-22
DE10131987A DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2001-07-02 Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
PCT/EP2001/012969 WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2001-11-09 Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030489A2 true HRP20030489A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=26007730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030489A HRP20030489A2 (en) 2000-11-22 2003-06-17 Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6693102B2 (hr)
EP (1) EP1343786B1 (hr)
JP (1) JP4246991B2 (hr)
CN (1) CN1555374A (hr)
AR (1) AR031176A1 (hr)
AT (1) ATE298752T1 (hr)
AU (1) AU2002220692A1 (hr)
BG (1) BG107804A (hr)
BR (1) BR0115477A (hr)
CA (1) CA2429312C (hr)
CZ (1) CZ294648B6 (hr)
DK (1) DK1343786T3 (hr)
EE (1) EE200300243A (hr)
ES (1) ES2243598T3 (hr)
HR (1) HRP20030489A2 (hr)
HU (1) HUP0303283A2 (hr)
IL (1) IL155974A0 (hr)
MA (1) MA26060A1 (hr)
MX (1) MXPA03004500A (hr)
NO (1) NO20032299L (hr)
NZ (1) NZ525963A (hr)
PL (1) PL366090A1 (hr)
PT (1) PT1343786E (hr)
SI (1) SI1343786T1 (hr)
SK (1) SK5912003A3 (hr)
TW (1) TW582998B (hr)
UY (1) UY27029A1 (hr)
WO (1) WO2002042301A1 (hr)

Families Citing this family (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
US7049334B2 (en) * 2001-09-14 2006-05-23 Carlsbad Technology, Inc. Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia
DE10216145A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10217799A1 (de) * 2002-04-22 2003-11-06 Bayer Ag Stents
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
WO2004002531A1 (ja) 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
DE10232571A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232572A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10242941A1 (de) * 2002-09-16 2004-03-18 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10244810A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
SI1611131T1 (sl) * 2003-02-27 2011-03-31 Palau Pharma Sa Pirazolopiridinski derivati
TW200618800A (en) * 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004044829A1 (de) * 2004-09-16 2006-04-06 Bayer Cropscience Ag 5-Heterocyclylpyrimidine
WO2006037491A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
MX2008000779A (es) * 2005-07-18 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales.
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
MX2009011387A (es) * 2007-05-12 2009-11-09 Bayer Schering Pharma Ag Estimulantes de la gcs, activadores de la gcs y combinaciones para el tratamiento de trastornos urologicos.
DE102007026392A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2296661A1 (en) * 2008-05-10 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
JP2011520997A (ja) * 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
WO2010065275A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
BRPI1006869A2 (pt) 2009-01-17 2016-03-15 Bayer Schering Pharma Ag estimuladores de sgc ou ativadores da sgc em combinação com inibidores da pde5 para o tratamento de disfunção erétil
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
SI3415515T1 (sl) 2009-11-27 2020-03-31 Adverio Pharma Gmbh Postopek priprave metil-(4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo(3,4-b)piridin-3- il)pirimidin-5-il)metilkarbamata
KR101793304B1 (ko) * 2010-02-05 2017-11-02 아드베리오 파마 게엠베하 낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DK2539326T3 (en) 2010-02-27 2017-08-28 Bayer Ip Gmbh BIS-ARYL-CONNECTED ARYLTRIZOLONES AND USE THEREOF
EP2549875B1 (en) * 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN103038232B (zh) 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
UA109786C2 (xx) 2010-07-14 2015-10-12 Гетероциклічні сполуки як агоністи ір-рецептора
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
MX2013006053A (es) 2010-12-07 2013-06-18 Bayer Ip Gmbh Acidos 1-bencilcicloalquilcarboxilicos sustituidos y su uso.
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR20140054009A (ko) 2011-07-01 2014-05-08 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도
MX2014000316A (es) 2011-07-08 2014-02-19 Bayer Ip Gmbh Proteinas de fusion liberadoras de relaxina y usos de las mismas.
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MY168412A (en) 2011-11-25 2018-11-09 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
DE102012200352A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
AR089698A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Novartis Ag Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP2874993B1 (de) 2012-07-20 2016-08-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
HUE030540T2 (en) 2012-07-20 2017-05-29 Bayer Pharma AG New 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
HUE046996T2 (hu) 2012-09-07 2020-04-28 Boehringer Ingelheim Int Alkoxi-pirazolilok, mint oldható guanilát cikláz inhibitorok
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
SG11201506211RA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3660013B1 (en) * 2013-03-15 2022-01-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
UY35735A (es) 2013-09-16 2015-04-30 Bayer Pharma AG Trifluorometilpirimidinonas disustituidas y su uso
SG11201602397XA (en) 2013-10-07 2016-05-30 Bayer Pharma AG Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
CA2933250A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
MX2016008114A (es) 2013-12-19 2017-01-20 Bayer Pharma AG Piperidiniltetrahidroquinolinas sustituidas.
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934134A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
JP2017503783A (ja) 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体アルファ２ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014391608A1 (en) 2014-04-24 2016-10-27 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3134395B1 (en) 2014-04-24 2018-01-31 Novartis AG Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
DK3174875T3 (da) 2014-08-01 2020-11-16 Bayer Pharma AG Fremgangsmåde til fremstilling af (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid og dets oprensning til anvendelse som farmaceutisk aktivstof
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
WO2016046157A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
RS58049B1 (sr) 2014-11-03 2019-02-28 Bayer Pharma AG Hidroksialkilom supstituisani derivati feniltriazola i njihova upotreba
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
SI3337800T1 (sl) 2015-08-21 2019-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Postopek priprave (4S)-4-(4-ciano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro- 1-6-nafthiridin-3-karboksamida in njegovo čiščenje, za uporabo kot aktivna farmacevtska učinkovina
CN105237531A (zh) * 2015-10-15 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
JP2018538296A (ja) 2015-12-10 2018-12-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
CN108290887A (zh) 2015-12-10 2018-07-17 拜耳制药股份公司 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191112A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
CN109071464A (zh) 2016-05-03 2018-12-21 拜耳制药股份公司 氧代烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途
UY37221A (es) 2016-05-03 2017-11-30 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
US10519154B2 (en) 2016-07-11 2019-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JP2019529452A (ja) 2016-09-23 2019-10-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎ３−環状置換チエノウラシルおよびその使用
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
CN110022871A (zh) 2016-10-11 2019-07-16 拜耳制药股份公司 包含sGC刺激物和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
SG11201907209QA (en) 2017-02-08 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
BR112019021136A2 (pt) 2017-04-10 2020-07-21 Bayer Aktiengesellschaft n-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas substituídas e uso das mesmas
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
WO2018188590A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3079770A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
ES2906305T3 (es) 2017-10-24 2022-04-18 Bayer Ag Profármacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3084421A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
JP2021500366A (ja) 2017-10-24 2021-01-07 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換されているイミダゾピリジンアミド類及びそれらの使用
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3081775A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-ones and use of same
US10770354B2 (en) 2017-11-15 2020-09-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Method of forming integrated circuit with low-k sidewall spacers for gate stacks
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EA202092680A1 (ru) 2018-05-15 2021-04-13 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
AU2019270142A1 (en) 2018-05-17 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
CA3100271A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof
AU2019301683A1 (en) 2018-07-11 2021-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
AU2019311234A1 (en) 2018-07-24 2021-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CA3107174A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
CA3120775A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
SG11202111587VA (en) 2019-05-07 2021-11-29 Bayer Ag Masp inhibitory compounds and uses thereof
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
AU2020371836A1 (en) 2019-10-25 2021-11-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrole amide compound and use thereof
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
CA3170508A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
EP4011904A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
US20240010684A1 (en) 2020-11-04 2024-01-11 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
CA3204595A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
AR124297A1 (es) 2020-12-10 2023-03-15 Bayer Ag Ácidos pirazol piperidin carboxílicos sustituidos
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
KR20230118143A (ko) 2020-12-10 2023-08-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 안과 질환의 치료를 위한 sGC 활성화제의 용도
AR128147A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo
AR128145A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Formulación farmacéutica de polvo seco para inhalación y proceso de preparación
TW202342034A (zh) 2021-12-29 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 心肺病症之治療
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
EP0934311B1 (de) 1996-10-14 2009-05-13 Bayer HealthCare AG Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10021069A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
US6693102B2 (en) 2004-02-17
CN1555374A (zh) 2004-12-15
BR0115477A (pt) 2003-08-19
NO20032299D0 (no) 2003-05-21
BG107804A (bg) 2004-02-27
EP1343786B1 (de) 2005-06-29
CZ20031435A3 (cs) 2003-10-15
PL366090A1 (en) 2005-01-24
CA2429312C (en) 2011-01-04
NO20032299L (no) 2003-07-02
NZ525963A (en) 2006-09-29
PT1343786E (pt) 2005-11-30
WO2002042301A1 (de) 2002-05-30
MXPA03004500A (es) 2004-05-14
MA26060A1 (fr) 2004-04-01
UY27029A1 (es) 2002-07-31
SI1343786T1 (sl) 2005-12-31
SK5912003A3 (en) 2003-10-07
CA2429312A1 (en) 2002-05-30
EP1343786A1 (de) 2003-09-17
ATE298752T1 (de) 2005-07-15
EE200300243A (et) 2003-10-15
TW582998B (en) 2004-04-11
AU2002220692A1 (en) 2002-06-03
AR031176A1 (es) 2003-09-10
JP4246991B2 (ja) 2009-04-02
ES2243598T3 (es) 2005-12-01
US20020173514A1 (en) 2002-11-21
HUP0303283A2 (hu) 2004-01-28
CZ294648B6 (cs) 2005-02-16
JP2004521872A (ja) 2004-07-22
IL155974A0 (en) 2003-12-23
DK1343786T3 (da) 2005-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030489A2 (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
ES2273910T3 (es) Nuevos derivados de pirazolopiridinma substituidos con sulfonamida.
AU2003233061B2 (en) Carbamate-substituted pyrazolopyridines
CA2429308C (en) Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
US7105523B2 (en) Carbamate-substituted pyrazolopyridine-derivatives
ES2254930T3 (es) Derivados de la 2-(1-bencil-1h-pirazolo (3,4-b)piridin-3il)-5-(4-piridinil)-4-pirimidinamina y su uso como estimuladores de guanilatociclasa.
US20040235863A1 (en) Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives
CA2446812C (en) Novel sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives
ZA200303887B (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn