JP2015505318A - 置換、縮合イミダゾール類およびピラゾール類ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは窒素またはCR3であり、
ここで、
R3は水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
Lは#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1はカルボニル基への結合位置であり、
#2はピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mは数字0、1または2であり、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ここで、(C1−C4)−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4Bは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、シアノ、(C3−C7)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−M−R6の基であり、
ここで、(C1−C6)−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Mは結合または(C1−C4)−アルカンジイルであり、
R6は−(C=O)r−OR7、−(C=O)r−NR7R8、−C(=S)−NR7R8、−NR7−(C=O)−R10、−NR7−(C=O)−OR10、−NR7−(C=O)−NR8R9、−NR7−SO2−NR8R9、−NR7−SO2−R10、−S(O)s−R10、−SO2−NR7R8、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは数字0または1であり、
sは数字0、1または2であり、
または
R7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
R10は(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであるか、
または
R7およびR10はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3この置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、前記(C1−C4)−アルキル基、(C1−C6)−アルキル基、(C3−C8)−シクロアルキル基および4〜7員ヘテロシクリル基は特に断らない限り、各々独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員または6員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bはそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C2−C4)−アルケニル基、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、3〜6員炭素環および4〜7員ヘテロ環は各々フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
R1はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
nは数字0、1または2であり、
R2はトリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1−C6)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される1個の置換基で置換されており、
ここで、(C1−C6)−アルキルは1〜3個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(C3−C8)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、5員および6員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物およびそのN−オキシド類、塩類、溶媒和物、N−オキシド類の塩類およびN−オキシド類または塩類の溶媒和物を提供する。
本発明において、アルキルは、それぞれの場合に特定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。好ましい例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルを含む。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(C1−C4)−アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが各々メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0、1または2であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、(C1−C4)−アルキルがフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Mが結合、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり、
R6が−(C=O)r−OR7、−(C=O)r−NR7R8、−C(=S)−NR7R8、−NR7−(C=O)−OR10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rが数字0または1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが各々フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
R5Aが水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルであり、
R5Bが水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
環Q1がそれが結合している原子と一体となって5〜7員飽和または一部不飽和炭素環または5〜7員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
R1aが水素またはメチルであり、
R1がフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
nが数字0、1または2であり、
A1、A2、A3およびA4が各々独立してN、CHまたはCR1であり、
ただし、A1基、A2基、A3基およびA4基が2個を超えてNではなく
R2がトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが各々1個または2個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Mが結合であり、
R6が−(C=O)r−NR7R8、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが数字1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
R1aが水素またはメチルであり、
R1bが水素、フッ素または塩素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
A1がNまたはCHであり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3−テトラフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、R4Aがヒドロキシルであるとき、R4Bが水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、
Mが結合であり、
R6が−(C=O)r−NR7R8、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが数字1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3−テトラフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R4Bが水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
R1aが水素またはメチルであり、
R1bが水素、フッ素または塩素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
A1がNまたはCHであり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R4Bが水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
ここで、R4Aがヒドロキシルであるとき、R4Bが水素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aがメチルであり、
R4Bがメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2が2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1個または2個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aがメチルであり、
R4Bがメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がトリアジン環への結合位置であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルが1個または2個のフッ素置換基で置換されている、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aがメチルであり、
R4Bがメチルであり、
Q、n、R1およびR2が各々上に定義したとおりである、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合位置であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
R1aが水素またはメチルであり、
R1bが水素、フッ素または塩素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが塩素であり、
A1がNまたはCHである、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Aが窒素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がトリアジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが式−M−R6の基であり、
ここで、
Mが結合であり、
R6が−(C=O)r−NR7R8、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが数字1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AがCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合位置であり、
#2がピリミジン環への結合位置であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが式−M−R6の基であり、
ここで、
Mが結合であり、
R6が−(C=O)r−NR7R8、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが数字1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよい、
式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
[A]式(II)
の化合物を反応させ、これを亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を使用して、式(I−A)
X1は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物に変換するか、
または
の化合物を得るか、
または
R3Aはハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
T1は水素または(C1−C4)−アルキルであるかまたは両R11基が一体となって−C(CH3)2−C(CH3)2−架橋を形成し、
X3は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物と反応させて、式(I−C)
の化合物を得るか、
または
の化合物を得て、これを、不活性溶媒中、式(V)
T4は(C1−C4)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(VI)
の化合物を得て、これを、塩化ホスホリルを使用して、式(VII)
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(VIII)
の化合物を得て、最後に、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下に環化して、式(I−D)
の化合物を得るか、
または
環Q2は式
ここで、
*は−CH2−R2への結合位置であり、
**は水素原子への結合位置であり、
環Q1はそれが結合している原子と一体となって5〜7員飽和または一部不飽和炭素環または5〜7員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
R1はフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
nは数字0、1または2であり、
A1、A2、A3およびA4は各々独立してN、CHまたはCR1であり、
ただし、A1基、A2基、A3基およびA4基は2個を超えてNではない。〕
の化合物を、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下、式(XI)
X2は塩素または臭素であり、
PG1は適当なアミノ保護基、特にp−メトキシベンジルである。〕
の化合物を用いて変換して、式(XII)
の化合物を得て、保護基PG1を次いでそこから脱離させて、式(I−E)
の化合物を得て、
適当であれば、得られた式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)および(I−E)の化合物を、所望により適当な(i)溶媒および/または(ii)酸類または塩基類を用いて、その溶媒和物、塩類および/または塩類の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法を提供する。
反応(II)→(I−A)は一般的に+20℃〜+100℃の温度範囲、好ましくは+50℃〜+100℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波で行う。本変換は標準気圧、加圧または減圧下で行う(例えば0.5〜5バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
反応工程(II)→(I−A)は、ハロゲン源としてジヨードメタンの場合、1molの式(II)の化合物に基づき、10〜30molの亜硝酸イソペンチルおよび10〜30molのヨウ素等価物のモル濃度比で行う。
反応(I−A)→(I−B)は一般的に+20℃〜+50℃の温度範囲で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば0.5〜5バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
反応(VI)→(VII)を一般的に+70℃〜+150℃の温度範囲、好ましくは+80℃〜+130℃で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は標準気圧または加圧下で実施できる(例えば0.5〜5バールの範囲)。一般に、標準気圧を用いる。
特に好ましくは変換(VI)→(VII)を、溶媒非存在下、0℃〜+50℃の温度範囲で、標準気圧で行う。
(I−D)を得るための環化は、好ましくは直接変換(VII)→(VIII)の工程で、さらなる反応材を添加することなく行う。
変換(VI)→(VII)→(VIII)→(I−D)は好ましくは中間体を単離せずに行う。
の化合物を、ヒドラジン水和物と、不活性溶媒中、適当な塩基存在下で反応させることにより製造できる。
・ 有機硝酸剤およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN1および吸入NO;
・ 環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ群(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなPDE5阻害剤;
・ 抗血栓活性を有する化合物、例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群のもの;
・ 血圧を低下させる活性化合物、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群のもの;および/または
・ 脂質代謝を変える活性化合物、例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、一例として、好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群のもの
を含む。
方法1:
装置:Wters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;溶離剤A:1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離剤B:1lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40ml/分;UV検出:208〜400nm。
装置:Wters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm;溶離剤A:1l水+0.25ml 99%ギ酸、溶離剤B:1lアセトニトリル+0.25ml 99%ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.60ml/分;UV検出:208〜400nm。
装置:Waters UPLC AcquityとMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm;溶離剤A:1l水+0.5ml 50%ギ酸、溶離剤B:1lアセトニトリル+0.5ml 50%ギ酸;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.3ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC装置タイプ:Agilent 1100 Series;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm;溶離剤A:1l水+0.5ml 50%ギ酸、溶離剤B:1lアセトニトリル+0.5ml 50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm
実施例1A
5−クロロ−3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−カルボキシミドアミド
LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
3,3−ジシアノ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
収量:6.47g(理論値の85%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H)
4−アミノ−2−[5−クロロ−3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 11.10 (s, 1H)
1−(2−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H)
2−[1−(2−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシミドアミド
LC-MS (方法1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z (Br同位体1+2) = 349+351 (M+H)+
3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−カルボキシミドアミド
LC-MS (方法1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+
4−アミノ−2−[3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法3): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 4.39 (s, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 11.10 (s, 1H)
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 4.36 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.71 - 7.80 (m, 2H)
2−[1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エチリデン]ヒドラジンカルボキシミドアミド
LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 367+369 (M+H)+
5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−カルボキシミドアミド
LC-MS (方法3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
4−アミノ−2−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボニルクロライド
メチル3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 3.66 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.68 - 8.71 (m, 1H)
1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロフェニル)エタノン
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 8.11 - 8.18 (m, 1H), 8.70 - 8.72 (m, 1H)
6−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
LC-MS (方法4): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.33 (s, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.51 (br. s, 1H)
1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボニトリル
1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.59 - 2.64 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H)
1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボキシミドアミド
4−アミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 274 (M+H)+
メチル2−{3−[1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
4−クロロ−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法3): Rt = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 135 (M+H)+
3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法3): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドアミド
LC-MS (方法2) Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
4−アミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+
メチル2−{3−[1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドアミド
LC-MS (方法1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
4−アミノ−2−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
メチル2−{3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル
LC-MS (方法2) Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドアミドアセテート
LC-MS (方法1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
メチル2−{3−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法2) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
ジメチル3−(2−カルバモイルヒドラジニリデン)−2,2−ジメチルブタンジオエート
収量:15.4g(理論値の77%)
LC-MS (方法3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.37 (s, 6 H), 3.59 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.77 (br. s., 2 H), 10.82 (s, 1 H)
メチル2−(3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−メチルプロパノエート
収量:11.0g(理論値の82%)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.35 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 12.16 (br. s., 2 H)
メチル2−(3,5−ジクロロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−メチルプロパノエート
収量:3.1g(理論値の51%)
LC-MS (方法3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
3−クロロ−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
収量:1.12g(理論値の71%)
LC-MS (方法3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.40 (s, 6 H), 12.40 (br. s, 1 H)
3−クロロ−5−(4−メトキシベンジル)−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
収量:395mg(理論値の60%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
3−[6−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル]−5−(4−メトキシベンジル)−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1) Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 (t, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.75 (m, 1 H)
5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 245 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 4.27 (s, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 6 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H)
5−フルオロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール
2.0g(5.52mmol)のtert−ブチル5−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Herdemann M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 6998 - 7003)の30mlの無水THF溶液を3回脱気し、アルゴンを充填した。506mg(0.55mol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび256.5mg(1.11mmol)のトリ(2−フリル)ホスフィンを添加し、混合物を再度脱気し、アルゴンを充填した。9.32ml(約7.73mmol)の工程a)からの溶液を4〜6℃の温度で20分で添加し、撹拌を4℃で10分、そして外部からの冷却を撤去して一夜続けた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣の一部(470mg)を分取HPLC(Reprosil C18、アセトニトリル/0.01%ギ酸水溶液の勾配)で精製した。収量:190mg(理論値の13%)。
残渣の残り(1.9g)をイソヘキサン/酢酸エチル(勾配10:1〜2:1)を用いる120gのシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。915mg(純度86%、理論値の51%に対応)の表題化合物を得た。全体的収率:理論値の64%
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.60 - 2.84 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.44 - 7.57 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 12.93 (s, 1H)
3−[6−フルオロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル]−5−(4−メトキシベンジル)−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 2.77 - 2.96 (m, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 (td, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H)
6−クロロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.87 (s, 2 H), 7.16 - 7.36 (m, 3 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
6−クロロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドアミドアセテート(1:1)
LC-MS (方法1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.82 (s, 3 H), 5.80 (s, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H)
6−クロロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.31 (br. s., 2 H), 5.44 (br. s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H)
メチル2−{3−[6−クロロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
6−クロロ−1−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 6.05 (s, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 7.96 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H)
6−クロロ−1−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−カルボキシミドアミドアセテート
LC-MS (方法1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.78 (s, 3 H), 5.94 (s, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H)
6−クロロ−1−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 5.26 - 5.57 (m, 3 H), 5.85 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H)
メチル2−(3−{6−クロロ−1−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−イル}−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドヒドラジド
LC-MS (方法1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
メチル2−{3−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−5−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン−6−イル}−2−メチルプロパノエート
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
実施例1:
2−[5−クロロ−3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 584 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.89 (s, 1H)
2−[5−クロロ−3−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.72 (s, 1H)
2−[3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6):δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.89 (s, 1H)
2−[3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 11.71 (s, 1H)
2−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (ddd, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 11.91 (s, 1H)
2−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 11.73 (s br, 1H)
3−[6−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
収量:18mg(理論値の35%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.30 (q, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 12.38 (br. s., 1 H)
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.64 - 2.68 (m, 2H), 2.79 - 2.82 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.00 (s br, 1H)
3−[1−(2−フルオロベンジル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.79 - 2.83 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 12.00 (s br, 1H)
2−[1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法3): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
2−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−4−ヨード−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
2−[1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
3−[1−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法2) Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.16 - 7.31 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)
2−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)
3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.24 (s br, 1H)
3−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法2) Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)
3−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
収量:63.5mg、固体、(理論値の35%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] = 1.45 (s, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 7.11 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 8.60 - 8.73 (m, 1 H), 12.33 (br. s, 1 H)
3−[5−フルオロ−3−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−1−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.46 (s, 6 H), 2.72 - 2.94 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.59 - 8.74 (m, 1 H), 12.34 (br.s., 1 H)、1個のCH2基は水シグナルで一部遮蔽。
4−エチル−2−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
収量:10.5mg(理論値の26%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.30 - 1.52 (m, 9 H), 2.81 (q, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.64 (m, 2 H), 8.73 (dd, 1 H), 11.72 (br. s., 1 H)
3−[6−クロロ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
反応混合物を50mlのアセトニトリルで希釈し、0℃で70mlの33%アンモニア水溶液に滴下した(温度は12℃まで上昇)。室温で一夜撹拌後、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、分取HPLC(勾配0.05%ギ酸水溶液/20〜95%アセトニトリル)で精製した。203.4mg(理論値の38%)の表題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 5.87 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 12.15 (s, 1 H)
3−{6−クロロ−1−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−イル}−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 6.01 (s, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.43 - 7-49 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 12.13 (s, 1 H)
3−[6−クロロ−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−1H−インダゾール−3−イル]−7,7−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 4.90 (t, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.17 (s, 1H)
2−[5−フルオロ−3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−4,5,5−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
収量:20mg(理論値の42%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 4.40 (s, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 8.69 - 8.78 (m, 1H), 11.66 (br. s, 1H)
2−[3−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−1−イル]−5,5−ジメチル−4−プロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−オン
LC-MS (方法1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 1.32 - 1.46 (m, 6H), 1.87 (sxt, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.70 (br. s, 1H)
本発明の化合物の薬理効果を次のアッセイにおいて示すことができる。
B−1. インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首を殴打することにより気絶させ、失血させる。大動脈を摘出し、付着組織を除き、1.5mm幅の輪状に切分け、これを、それぞれ初張力下に、37℃で、カルボゲンで通気し、次の組成を有するクレブス・ヘンゼライト溶液を含む5mlオーガンバスに入れる(それぞれmM):塩化ナトリウム:119;塩化カリウム:4.8;塩化カルシウム二水和物:1;硫酸マグネシウム七水和物:1.4;リン酸二水素カリウム:1.2;重炭酸ナトリウム:25;グルコース:10。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A/Dトランスデューサー(DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich)を使用してデジタル化し、並行してラインレコーダーに記録する。収縮を起こすために、フェニレフリンを、累積的に濃度を増加させながらバスに添加する。数コントロールサイクル後、試験物質を順次投与量を増やしながら添加し、達成された収縮強度を前の実験で達成された収縮強度と比較する。これを使用して、コントロール値の強度を50%減らすのに必要な濃度(IC50値)を計算する。標準投与体積は5μlであり、バス溶液中のDMSO含量は0.1%に相当する。
本発明の化合物の代表的IC50値を下記表に示す(表1)。
本発明の化合物の細胞に対する効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)において記載された組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して決定する。
本発明の化合物の代表的値(MEC=最小有効濃度)を下記表に示す(表2)。
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAの市販の遠隔測定システムを、下に記載する無麻酔ラットにおける血圧測定に使用する。
本システムは主として
− 埋め込み式トランスミッター(Physiotel(登録商標)遠隔測定トランスミッター)
− レシーバー(Physiotel(登録商標)レシーバー)
− データ収集コンピューター
の3部品から成り、該レシーバーはマルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して該データ収集コンピューターにリンクしている。
遠隔測定システムにより、無麻酔動物の通常の居住環境における血圧、心拍および体動の連続的記録が可能となる。
試験は体重>200gの成熟雌本態性高血圧ラット(SHR Okamoto)で行う。1963年の京都大学医学部の岡本氏によるSHR/NCrlは、高度に高血圧の雄Wistar Kyotoラットとわずかに血圧が高い雌ラットを交配したものであり、F13に米国National Institutes of Healthに引き渡されたものであった。
トランスミッター埋め込み後、実験動物を個々にタイプ3Makrolonケージで飼育する。動物は標準餌および水を自由に摂取できる。
実験室の明/暗リズムは午前6:00と午後7:00の部屋の照明操作により変える。
使用した遠隔測定トランスミッターTA11 PA - C40を、動物を最初の実験に使用する少なくとも14日前に無菌条件下に外科的に埋め込む。この方法で装着させた動物を、創傷が治癒し、インプラントが固定された後に繰り返し用いることができる。
埋め込みのために、絶食させた動物をペントバルビタール(Nembutal, Sanofi:50mg/kg i.p.)で麻酔し、腹部の広い範囲を毛を刈り、消毒する。白線に沿って腹腔を空けた後、本システムの液体を満たした測定カテーテルを下行大動脈に、分岐の上の頭側方向に挿入し、組織接着剤(VetBonD TM, 3M)で固定する。トランスミッター筺体を腹腔内に腹壁筋肉に固定し、創傷の重層閉鎖を行う。
抗生物質(Tardomyocel COMP, Bayer、1ml/kg s.c.)を感染予防のために術後投与する。
特に断らない限り、試験物質を各場合、一群の動物(n=6)に強制喫食により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適当な溶媒混合物に溶解するかまたは0.5%Tyloseに懸濁する。
溶媒処置群の動物をコントロールとして用いる。
存在する遠隔測定ユニットは24匹の動物のために設定される。各実験を実験番号により記録する(Vyear month day)。
本システムを装着されたラットに各受信用アンテナを割り当てる(1010 Receiver, DSI)。
埋め込んだトランスミッターを、外部から組み込まれた磁性スイッチを用いてアクティブにできる。それらは実験への準備段階で送信に切り替える。放出シグナルをオンラインでデータ収集系(Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI)により検出し、それを処理できる。各場合、データをこのために作り、実験番号を付したファイルに入れる。
標準法において、次のものを各場合10秒間測定する:
− 収縮期血圧(SBP)
− 拡張期血圧(DBP)
− 平均動脈圧(MAP)
− 心拍(HR)
− 活動(ACT)。
特に断らない限り、試験物質を実験日の午前9:00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたり測定する。
実験終了後、収集した個々のデータを分析ソフトウエア(DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS)を使用してソートする。ブランク値を投与2時間前と見なし、したがって選択したデータセットは実験日の午前7.00から翌日の午前9.00までを含む。
データを平均(15分平均)の決定により事前セット可能時間にわたり平滑化し、貯蔵媒体にテキストファイルとして移す。この方法で予めソートされ、圧縮された測定値をExcelテンプレートに移し、表を作成する。各実験日に、得られたデータを実験番号を付した専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により並べた紙にファイルする。
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
本発明の化合物の薬物動態パラメータを雄CD−1マウス、雄Wistarラットおよび雌ビーグル犬で測定する。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合は種特異的血漿/DMSO製剤により、イヌの場合は水/PEG400/エタノール製剤により行う。全ての種で、溶解物質の経口投与は、水/PEG400/エタノール製剤を利用した強制喫食により行う。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコンカテーテルを挿入することにより単純化する。操作を実験の少なくとも1日前に、イソフルラン麻酔および鎮痛剤投与(アトロピン/リマダイル(3/1)0.1ml s.c.)を併用して行う。血液を物質投与後少なくとも24時間から最大72時間の最終時点を含む時間窓内で採る(一般的に10を超える時点)。血液をヘパリン処理チューブに入れる。次いで血漿を遠心分離により得て、必要であれば、これを次に処理するまで−20℃で保存できる。
内部標準(化学的に無関係の物質でもよい)を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよびクォリファイアに加え、過剰アセトニトリルによりタンパク質沈殿させる。LC条件に合う緩衝液溶液を添加し、ボルテックス処理し、1000gで遠心分離する。上清を、C18逆相カラムおよび可変の溶離剤混合物を使用するLC−MS/MSで分析する。物質を、特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出したイオンクロマトグラフからのピーク高または面積により定量する。
決定した血漿濃度/時間プロットを使用して、AUC、Cmax、t1/2(半減期)、MRT(平均滞留時間)およびCL(クリアランス)のような薬物動態パラメータを、有効な薬物動態計算プログラムを使用して計算する。
物質定量化を血漿で行うため、対応して薬物動態パラメータを調節することが可能となるために、本物質の血液/血漿分布を決定する必要がある。このために、一定量の物質を、上記種のヘパリン処理全血中、揺動ローラーミキサーで20分インキュベートする。1000gで遠心後、血漿濃度を測定し(LC−MS/MSによる;上記参照)、c血液/c血漿値の比の計算により決定する。
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するために、組み換えヒトチトクロムP450(CYP)酵素、肝臓ミクロソームまたは多様な動物種(例えばラット、イヌ)およびヒト由来の肝細胞を得てインキュベートし、完全な第I相および第II相代謝および代謝に関わる酵素に関する情報を得て、比較した。
本発明の化合物を約0.1〜10μM濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0.01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、インキュベーション混合物に移して1:100希釈した。肝臓ミクロソームおよび組み換え酵素を37℃で50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中、1mM NADP+、10mM グルコース−6−リン酸および1単位グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼから成るNADPH−産生系を添加して、または添加せずにインキュベートした。初代肝細胞をウイリアムスE培地の懸濁液で同様に37℃でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル(最終濃度約30%)で停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止させたサンプルを直接分析するかまたは分析するまで−20℃で保存した。
紫外およびマススペクトロメトリー検出を組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(HPLC−UV−MS/MS)で分析を行う。このために、インキュベーションサンプルの上清を適当なC18逆相カラムおよび可変のアセトニトリルおよび10mM ギ酸アンモニウム水溶液または0.05%ギ酸移動相混合物と共にクロマトグラフィーする。マススペクトロメトリーデータと組み合わせたUVクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量的概算およびインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝評価に利用する。
PDE5調製物をヒト血小板から破砕(Microfluidizer(登録商標)、800バール、3回パス)と、続く遠心分離(75000g、60分、4℃)および上清のMono Q 10/10カラムでのイオン交換クロマトグラフィー(直線状塩化ナトリウム勾配、緩衝液(20mM Hepes pH7.2、2mM 塩化マグネシウム)中塩化ナトリウムの0.2〜0.3M溶液で溶出)により得る。PDE5活性を有するフラクションを併せ(PDE5調製物)、−80℃で貯蔵する。
ヒトPDE5に対するインビトロ作用を決定するために、試験物質を100%DMSOに溶解し、連続的に希釈する。典型的に、200μM〜0.091μMの希釈シリーズ(1:3)を調製する(試験における最終濃度:4μM〜0.0018μM)。各場合、2μlの希釈物質溶液をマイクロタイタープレート(Isoplate-96/200W; Perkin Elmer)のウェルに入れる。次いで、50μlの上記PDE5調製物の希釈液を添加する。PDE5調製物の希釈液を、後のインキュベーションにおいて、70%未満の基質が変換されるように選択する(典型的希釈:1:100;希釈緩衝液:50mM tris/塩酸pH7.5、8.3mM 塩化マグネシウム、1.7mM EDTA、0.2%BSA)。基質である[8−3H]環状グアノシン−3’,5’−モノホスフェート(1μCi/μl;Perkin Elmer)をアッセイ緩衝液(50mM tris/塩酸pH7.5、8.3mM 塩化マグネシウム、1.7mM EDTA)で1:2000に希釈して、0.0005μCi/μl濃度とする。50μl(0.025μCi)の希釈基質添加により、酵素反応を最後に開始させる。試験混合物を室温で60文インキュベートし、反応を18mg/mlのイットリウムシンチレーション近接ビーズ(SPAアッセイ用ホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ 0150、Perkin Elmer)の水中の25μlの懸濁液の添加により停止させる。マイクロタイタープレートをフィルムでシールし、室温で60分静置する。次いで、Microbetaシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)でウェルあたり30秒でプレートを分析する。IC50値を物質濃度対PDE5阻害パーセンテージのグラフプロットを使用して決定する。
本発明の化合物の代表的IC50値を下記表に示す(表3)。
sGC刺激剤の臓器保護効果を、治療上関連するラットの“低一酸化窒素(NO)/高レニン”高血圧モデルにおいて示した。実験法は、最近公開された論文に基づいた(Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675)。これは、NOシンターゼ阻害剤であるL−NAMEを、数週間にわたりsGC刺激剤と同時にまたは媒体と同時に飲み水により投与されているレニン遺伝子組み換えラット(TGR(mRen2)27)の処置を含む。血行動態パラメータおよび腎パラメータを処置期間中測定した。長期試験の最後に、臓器保護(腎臓、肺、心臓、大動脈)が組織病理学的試験、バイオマーカー、発現分析および心血管血漿パラメータにより示された。
本発明の化合物を、次のとおり医薬製剤とすることができる。
錠剤:
組成:
100mgの本発明の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物をPVPの5%水溶液(w/w)と造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を一般的打錠機で打錠する(錠剤直径については上記参照)。圧縮に使用する打錠圧の指針値は15kNである。
組成:
1000mgの本発明の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム)および99gの水。
100mgの本発明の化合物の1回量は10mlの経口投与用懸濁液に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。混合物を約6時間、Rhodigelの膨張が完了するまで撹拌する。
組成:
500mgの本発明の化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口投与用溶液は100mgの本発明の化合物の1回投与量に相当する。
本発明の化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートに混合物撹拌しながら懸濁させる。撹拌操作を本発明の化合物が完全に溶解するまで続ける。
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば等張食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)中に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を無菌濾過し、無菌および発熱性物質除去注射液容器に分注する。
Claims (14)
- 式(I)
Aは窒素またはCR3であり、
ここで、
R3は水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
Lは#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1はカルボニル基への結合部位であり、
#2はピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
mは数字0、1または2であり、
R4Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ここで、(C1−C4)−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4Bは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、シアノ、(C3−C7)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−M−R6の基であり、
ここで、(C1−C6)−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Mは結合または(C1−C4)−アルカンジイルであり、
R6は−(C=O)r−OR7、−(C=O)r−NR7R8、−C(=S)−NR7R8、−NR7−(C=O)−R10、−NR7−(C=O)−OR10、−NR7−(C=O)−NR8R9、−NR7−SO2−NR8R9、−NR7−SO2−R10、−S(O)s−R10、−SO2−NR7R8、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、
rは数字0または1であり、
sは数字0、1または2であり、
R7、R8およびR9は各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであるか、
または
R7およびR8はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
R10は(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであるか、
または
R7およびR10はそれらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、4〜7員ヘテロ環はシアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3この置換基でさらに置換されていてよく、
ここで、前記(C1−C4)−アルキル基、(C1−C6)−アルキル基、(C3−C8)−シクロアルキル基および4〜7員ヘテロシクリル基は特に断らない限り、各々独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員または6員ヘテロアリールから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bはそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C2−C4)−アルケニル基、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜7員ヘテロ環を形成し、
ここで、3〜6員炭素環および4〜7員ヘテロ環は各々フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
R5Aは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R5Bは水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
環Qは8〜9員ヘテロアリールであり、
R1はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、オキソまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
nは数字0、1または2であり、
R2はトリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、(C1−C6)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される1個の置換基で置換されており、
ここで、(C1−C6)−アルキルは1〜3個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(C3−C8)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
ここで、5員および6員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物およびそのN−オキシド類、塩類、溶媒和物、N−オキシド類の塩類およびN−オキシド類または塩類の溶媒和物。 - Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素、重水素、フッ素、塩素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(C1−C4)−アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが各々メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合部位であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
mが数字0、1または2であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、(C1−C4)−アルキルがフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、
Mが結合、メチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり、
R6が−(C=O)r−OR7、−(C=O)r−NR7R8、−C(=S)−NR7R8、−NR7−(C=O)−OR10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
rが数字0または1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよく、
R10がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり、
ここで、オキサジアゾロニル、オキサジアゾロチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが各々フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
R5Aが水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルであり、
R5Bが水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合部位であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
環Q1がそれが結合している原子と一体となって5〜7員飽和または一部不飽和炭素環または5〜7員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
R1aが水素またはメチルであり、
R1がフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
nが数字0、1または2であり、
A1、A2、A3およびA4が各々独立してN、CHまたはCR1であり、
ただし、A1基、A2基、A3基およびA4基が2個を超えてNではなく、
R2がトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが各々1個または2個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。 - Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合部位であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R4Bが水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、メチルおよびエチルが各々フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、R4Aがヒドロキシルであるとき、R4Bが水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−M−R6の基であり、
ここで、
Mが結合であり、
R6が−(C=O)r−NR7R8、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
rが数字1であり、
R7およびR8が各々独立して水素、またはシクロプロピルであり、
ここで、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基でさらに置換されていてよいか、
または
R4AおよびR4Bが、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が各々フッ素およびメチルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合部位であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3−テトラフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。 - Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合部位であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
mが数字0であり、
R4Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R4Bが水素、フッ素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
ここで、R4Aがヒドロキシルであるとき、R4Bが水素、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合部位であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2が3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1〜3個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。 - Aが窒素またはCR3であり、
ここで、
R3が水素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合部位であり、
#2がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
mが数字0であり、
R4Aがメチルであり、
R4Bがメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合部位であり、
**がピリミジン環またはトリアジン環への結合部位であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが塩素であり、
R2が2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロプ−1−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが1個または2個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが1個のフッ素置換基で置換されていてよい、
請求項1、2、3または4に記載の式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。 - Aが窒素であり、
Lが#−CR4AR4B−(CR5AR5B)m−##基であり、
ここで、
#1がカルボニル基への結合部位であり、
#2がトリアジン環への結合部位であり、
mが数字0であり、
R4Aがメチルであり、
R4Bがメチルであり、
環Qが式
ここで、
*が−CH2−R2への結合部位であり、
**がトリアジン環への結合部位であり、
A1がNまたはCHであり、
R1aが水素またはメチルであり、
A1がCHであるとき、R1bが水素、フッ素または塩素であり、
A1がNであるとき、R1bが水素であり、
R1cが水素またはフッ素であり、
R1dが水素または塩素であり、
R2がフェニルであり、
ここで、フェニルが1個または2個のフッ素置換基で置換されており、
請求項1、2、3、4または5に記載の式(I)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。 - 化合物
- 請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
の化合物を反応させ、これを亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を使用して、式(I−A)
X1は臭素またはヨウ素。〕
の化合物に変換するか、
または
[B]式(I−A)の化合物を不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式(I−B)
の化合物を得るか、
または
[C]式(I−A)の化合物を、不活性溶媒中適当な遷移金属触媒の存在下、式(III−A)、(III−B)または(III−C)
R3Aはハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
ここで、 (C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、フェニルおよび5員または6員ヘテロアリールは各々フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
T1は水素または(C1−C4)−アルキルであるかまたは両R11基が一体となって−C(CH3)2−C(CH3)2−架橋を形成し、
X3は臭素またはヨウ素である。〕
の化合物と反応させて、式(I−C)
の化合物を得るか、
または
[D]不活性溶媒中適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式(IV)
の化合物を得て、これを、不活性溶媒中、式(V)
T4は(C1−C4)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(VI)
の化合物を得て、これを、塩化ホスホリルを使用して、式(VII)
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(VIII)
の化合物を得て、最後に、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下環化して、式(I−D)
の化合物を得るか、
または
[E]式(X)
環Q2は式
ここで、
*は−CH2−R2への結合部位であり、
**は水素原子への結合部位であり、
環Q1はそれが結合している原子と一体となって5〜7員飽和または一部不飽和炭素環または5〜7員飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
R1はフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシルまたはオキソであり、
nは数字0、1または2であり、
A1、A2、A3およびA4は各々独立してN、CHまたはCR1であり、
ただし、A1基、A2基、A3基およびA4基は2個を超えてNではない。〕
の化合物を、不活性溶媒中、所望により適当な塩基の存在下、式(XI)
X2は塩素または臭素であり、
PG1は適当なアミノ保護基、特にp−メトキシベンジルである。〕
の化合物を用いて変換して、式(XII)
の化合物を得て、次いで保護基PG1を脱離させて、式(I−E)
の化合物を得て、
適当であれば、得られた式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)および(I−E)の化合物を、所望により適当な(i)溶媒および/または(ii)酸類または塩基類を用いて、その溶媒和物、塩類および/または塩類の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防用医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物を不活性で非毒性の薬学的に適当な添加物と共に含む、医薬。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物を有機ニトレート、NO供与体、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、血圧低下剤および脂質代謝修飾剤から成る群から選択されるさらなる活性成分と共に含む、医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項11または12に記載の医薬。
- 少なくとも1種の請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項11〜13のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防方法。
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