TW201341383A - 經取代稠合咪唑類與吡唑類及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案係關於一種新穎之經取代稠合咪唑類與吡唑類、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病上之用途、及其於製造醫藥上之用途，供治療及/或預防疾病，尤其供治療及/或預防心血管病變。
Description
本申請案係有關一種新穎之經取代稠合咪唑類與吡唑類、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病上之用途、及其於製造醫藥上之用途，供治療及/或預防疾病，尤其供治療及/或預防心血管病變。
哺乳動物細胞中最重要的一種細胞傳遞系統為環狀鳥苷單磷酸(cGMP)。其與自內皮釋出並傳遞激素與機轉信號之一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系統。鳥嘌呤核苷酸環化酶催化鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知此酵素家族之代表可依據結構特徵與配體類型分成兩大類：可受排鈉性利尿肽刺激之粒狀鳥嘌呤核苷酸環化酶及可受NO刺激之可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶。可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶由兩個子單位組成，且每個雜二聚體很可能包含一個血紅素，其係調節位置之一部份。此對活化機轉具有中心重要性。NO可以結合血紅素之鐵原子，藉以顯著提高酵素之活性。無血紅素之製劑反而不會被NO刺激。一氧化碳(CO)亦會結合血紅素之中心鐵原子，但CO之刺激程度遠低於NO。
透過形成cGMP與所造成之磷酸二酯酶、離子通道與蛋白質激酶之調節作用，鳥嘌呤核苷酸環化酶在不同生理過程中，更特定言之在平滑肌之鬆弛與增生中、在血小板凝集與血小板附著中、及在神經元訊號遞
中、且亦在基於上述過程紊亂所造成之病變事件中，均扮演關鍵角色。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到壓抑，其可造成例如：高血壓、血小板活化、增加細胞增生、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風與性功能障礙。
基於期望有高度效果及低度副作用，有一種不依賴NO但以影響生物體中cGMP訊號途徑為標靶來針對此等病變之可能治療法為可靠之方法。
目前醫療上刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之方法係採用如有機硝酸鹽之獨特化合物，其作用即來自NO。其係由可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶受到血紅素中心鐵原子之攻擊後，經過生物轉化及活化後所形成。除了副作用外，耐受性之發展亦為此治療模式之重要缺點之一。
幾年前，有些直接刺激(亦即不會先釋出NO)之可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶已有說明，例如：3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑[YC-1；Wu等人之Blood 84(1994),4226；Mülsch等人之Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之較新刺激劑包括BAY 41-2272、BAY 41-8543與利考特(riociguat)(BAY 63-2521)(參見例如：Stasch J.-P.等人之Nat.Rev.Drug Disc.2006；5：755-768；Stasch J.-P.等人之ChemMedChem 2009；4：853-865.Stasch J.-P.等人之Circulation 2011；123：2263-2273)。值得注意的是，其中有些sGC刺激劑(例如：YC-1或BAY 41-2272)除了直接刺激鳥嘌呤核苷酸環化酶外，亦具有PDE5-抑制作用。為了讓cGMP途徑達到最大效果，在藥理上需要刺激cGMP合成，同時抑制經由PDE-5之降解作用。這種雙重原理在藥理學上特別有利(參見例如：,Oudout等人之Eur.Urol.2011,60,1020-1026)。
當本發明化合物在根據B-2之試驗法中對重組體鳥嘌呤核苷酸環化酶報導子細胞株之最小有效濃度(MEC)為3 μM，且在根據B-6之試驗法中對人類磷酸二酯酶5(PDE5)之抑制性IC50<100 nM時，此雙重
原理將可在本發明內容中達成。
磷酸二酯酶-5(PDE5)為一種會裂解cGMP中磷酯鍵形成5'-鳥苷
單磷酸(5'-GMP)之酵素名稱。在人體中，磷酸二酯酶-5主要出現在陰莖海綿體與肺動脈之平滑肌結構中。經由抑制PDE5(使用例如：昔多芬(sildenatil)、伐地那非(vardenafil)或他達拉非(tadalafil))來阻斷cGMP降解時，會提高鬆弛訊號傳導途徑中之訊號，專一性增加陰莖海綿體之血流供應及降低肺血管中之壓力。其係用於治療勃起功能障礙與肺動脈高血壓。
如同PDE5，其亦為專門裂解cGMP之磷酸二酯酶(Stasch J.-P.等人之Circulation 2011)。
可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑為WO 00/06568與WO
00/06569所揭示之稠合吡唑衍生物，與WO 03/095451之經胺基甲酸酯取代之3-嘧啶基吡唑并吡啶。具有苯基醯胺取代基之3-嘧啶基吡唑并吡啶已說明於E.M.Becker等人之BMC Pharmacology 1(13),2001。WO 2004/009590說明以具有經取代之4-胺基嘧啶之吡唑并吡啶治療CNS病變。WO 2010/065275與WO 2011/149921揭示經取代之吡咯并-與二氫吡啶并嘧啶作為sGC活化劑。sGC之刺激劑為WO 2012/004259說明之稠合胺基嘧啶，與WO 2012/004258,WO 2012/143510與WO 2012/152629之稠合嘧啶類與三類。WO 2012/28647所揭示之具有各種不同但氮雜雜環之吡唑并吡啶係用於治療心血管病變。
本發明之目的在於提供一種新穎物質，其可作為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之刺激劑並作為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶與磷酸二酯酶-5抑制劑之刺激劑(雙重原理)，且相較於先前技藝上已知之化合物，其具有相同或改良之醫療型態，例如：在其活體內性質方面，例如：其藥物動
力學與藥效學特性，及/或其代謝型態及/或其劑量-活性關係。
本發明提供一種通式(I)化合物
其中A 為氮或CR3其中R3 為氫、氘、氟、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、環丙基、環丁基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基與5-或6-員雜芳基分別可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、環丙基與環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0、1或2，
R4A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基、羥基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基與胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、氰基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或如式-M-R6基團，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，且其中M 為鍵結或(C1-C4)-烷二基，R6 為-(C=O)r-OR7、-(C=O)r-NR7R8、-C(=S)-NR7R8、-NR7-(C=O)-R10、-NR7-(C=O)-OR10、-NR7-(C=O)-NR8R9、-NR7-SO2-NR8R9、-NR7-SO2-R10、-S(O)s-R10、-SO2-NR7R8、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中r 為數字0或1，s 為數字0、1或2，R7、R8與R9 分別獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，或R7與R8 與其所附接之原子共同鍵結形成4-至7-員雜環，其中該4-至7-員雜環可進一步經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取
代：氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基與二-(C1-C6)-烷基胺基，或R8與R9 與其所附接之原子共同鍵結形成4-至7-員雜環，其中該4-至7-員雜環可進一步經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基與二-(C1-C6)-烷基胺基，R10 為(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或R7與R10 與其所附接之原子共同鍵結形成4-至7-員雜環，其中該4-至7-員雜環可進一步經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基與二-(C1-C6)-烷基胺基，且其中4-至7-員雜環基、苯基與5-或6-員雜芳基可分別再經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取
代：鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、側氧基、硫代基與(C1-C4)-烷氧基、且其中上述該(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基與4-至7-員雜環基除非另有說明，否則可分別獨立再經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基與5-或6-員雜芳基，或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成(C2-C4)-烯基、側氧基、3-至6-員碳環或4-至7-員雜環，其中該3-至6-員碳環與該4-至7-員雜環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，R5A 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R5B 為氫、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，環Q 為8-至9-員雜芳基，R1 為鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基或(C1-C4)-烷氧基，n 為數字0、1或2，R2 為三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基係經一個選自下列各物所組成群中之取代基取代：二氟甲基與三氟甲基，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個氟取代基取代，
其中(C3-C8)-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、甲基與甲氧基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，其中苯基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：甲基與甲氧基，且其中5-與6-員雜芳基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，與其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物之鹽類、及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
本發明化合物為式(I)化合物與其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、及該N-氧化物與鹽類之溶劑合物；包括在式(I)與下文明確說明之化學式中之化合物，與其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、及該N-氧化物與鹽類之溶劑合物；及包括在式(I)中與如下述操作實例中明確說明之化合物，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、及該N-氧化物與鹽類之溶劑合物；以及包括在式(I)中及下文明確說明但尚未呈N-氧化物、鹽類、溶劑合物及該N-氧化物與鹽類之溶劑合物之化合物。
本發明內容中，較佳鹽類為本發明化合物之生理上可相容之鹽類。亦包括本身不適用於醫藥，但可用於例如：單離或純化本發明化合物之鹽類。
生理上可接受之鹽類包括無機酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
生理上可接受之鹽類亦包括習知鹼類之鹽類，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽類)，及衍生
自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺與N-甲基哌啶。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由本發明化合物與溶劑分子
之化學計量配位所形成固態或液態錯合物之型式。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中之較佳溶劑合物為水合物。
本發明化合物基於其結構可能出現不同立體異構物型式(亦即
呈組態形異構物)或若適當時，亦可呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物、非對映異構物、及其各混合物。立體化學上均質組成份可依已知方式從此等對映異構物與/或非對映異構物之混合物中單離；較佳係採用層析法，特定言之於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。
若本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構
型。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有合適之同位素變異體。本發
明化合物之同位素變異體意指本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利，例如：用於探討作用機轉或體內之活性化合物分佈；基於相當容易之製備性及檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；
因此本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操作實例中說明之製程，在其中採用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。「前藥」一詞代表
本身可能具有生物活性或沒有生物活性之部份，但可於體內轉化(例如：代謝或水解)成本發明化合物之化合物。
本發明內容中，除非另有說明，否則取代基分別如下定義：本發明內容中，烷基為分別具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基與2-乙基丁基。
本發明內容中，環烷基或碳環為分別具有指定碳原子數之單環狀飽和烷基。較佳實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
本發明內容中，5-至7-員飽和或部份不飽和碳環為分別具有指定碳原子數之飽和或部份不飽和環狀烷基。較佳實例包括：環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基與環庚烯基。
本發明內容中，烷二基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：亞甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基與丁烷-2,3-二基。
本發明內容中，烯基為具有2至4個碳原子與一個雙鍵之直鏈或分支鏈烯基。較佳實例包括：乙烯基、烯丙基、異丙烯基與正丁-2-烯-1-基。
本發明內容中，炔基為具有2至4個碳原子與一個參鍵之直鏈
或分支鏈炔基。較佳實例包括：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基與正丁-3-炔-1-基。
本發明內容中，烷氧基為具有1至6個或1至4個碳原子之直
鏈或分支鏈烷氧基。其實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基與正己氧基。
較佳為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基。
本發明內容中，烷氧基羰基為具有1至6個或1至4個碳原子
與附接至氧之羰基之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基與第三丁氧基羰基。
本發明內容中，單烷基胺基為具有1至6個碳原子之直鏈或分
支鏈烷基之胺基。較佳實例包括：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基與第三丁基胺基。
本發明內容中，二烷基胺基為具有兩個分別具有1至6個碳原
子之相同或相異之直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、N-第三丁基-N-甲基胺基、N-乙基-N-正戊基胺基與N-正己基-N-甲基胺基。
本發明內容中，5-至7-員飽和或部份不飽和雜環為共具有5至7
個環原子且包含一個選自：N、O、S、SO及/或SO2中之環雜原子之飽和或部份不飽和雜環。其實例包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡咯基、二氫吡啶基。
本發明內容中，雜環基或雜環為共具有4至7個環原子且包含
一個或兩個選自：N、O、S、SO及/或SO2中之環雜原子之飽和雜環。其實例包括：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基與二氧離子基硫嗎啉基。較佳為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基與嗎啉基。
本發明內容中，5-或6-員雜芳基為共具有5或6個環原子且包
含至多三個選自：N、O及/或S中之相同或相異環雜原子且經由環碳原子或可視需要經由環氮原子附接之單環狀芳香系雜環(雜芳香系)。較佳實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基，咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基與三基。較佳為：吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基與嘧啶基。
本發明內容中，8-或9-員雜芳基為共具有8或9個環原子且包
含至少2個氮原子及進一步包含至多2個選自：N、O及/或S中之相同或相異環雜原子之雙環狀芳香系或部份不飽和雜環。其實例包括：二氫噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氫環戊并吡唑基、二氫環戊并吡唑基、四氫吲唑基、二氫吲唑基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基與咪唑并嘧啶基。
本發明內容中，鹵素為氟、氯、溴與碘。較佳為溴與碘。
本發明內容中，側氧基為經由雙鍵鍵結至碳原子之氧原子。
本發明內容中，硫代基為經由雙鍵鍵結至碳原子之硫原子。
以L或Q代表之基團之化學式中，標記#、##、*與**代號之直
線終點不為碳原子或CH2基團，反而為L或Q所鍵結各原子之鍵結之一部份。
當本發明化合物中之基團經取代時，除非另有說明，否則該等
基團可經單-或多取代。本發明內容中，所有出現一次以上之基團之定義均分別獨立。以經1、2或3個相同或相異之取代基取代較佳。
本發明內容中，術語「治療」或「處理」包括抑制、延滯、檢
查、緩和、減輕、限制、降低、壓制、趨除或治癒疾病、病症、病變、損傷、或健康問題，或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進程。
本文中咸了解，術語「療法」為術語「治療」之同義字。
本發明內容中，所使用之術語「預防」、「防止」或「排除」
係同義字，且指避免或降低染患、經歷、罹患或具有疾病、病症、病變、損傷、或健康問題，或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進程之風險。
該疾病、病症、病變、損傷、或健康問題可經過部份或完全治
療或預防。
本發明內容中較佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫、氘、氟、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、羥基、吡唑基或吡啶基，其中(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基與吡啶基分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：甲基、環丙基與環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，
m 為數字0、1或2，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6基團，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，且其中M 為一鍵結、亞甲基、乙烷-1,2-二基或丙烷-1,3-二基，R6 為-(C=O)r-OR7、-(C=O)r-NR7R8、-C(=S)-NR7R8、-NR7-(C=O)-OR10、二唑酮基、二唑硫酮基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，其中r 為數字0或1，R7與R8 分別獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基與異丙基可再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基與胺基，
R10 為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基，且其中二唑酮基、二唑硫酮基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基與吡基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基與乙氧基，或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基等環，其中環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基與四氫哌喃基等環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，R5A 為氫、氟、甲基、乙基或羥基，R5B 為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，環Q1 與其所鍵結之原子共同形成5-至7-員飽和或部份不飽和碳環或5-至7-員飽和或部份不飽和雜環，R1a 為氫或甲基，R1 為氟、氯、甲基、羥基或側氧基，n 為數字0、1或2，
A1、A2、A3與A4 分別獨立為N、CH或CR1，但其限制條件為A1、A2、A3與A4基團中不超過2個基團為N，R2 為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基分別可經1或2個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基或環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6基團，其中甲基與乙基分別可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，
且其中M 為鍵結，R6 為-(C=O)r-NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r為數字1，R7與R8 分別獨立為氫、或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基與嘧啶基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基與環丁基甲基，或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基等環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基與四氫哌喃基等環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，R1a 為氫或甲基，R1b 為氫、氟或氯，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，A1 為N或CH，R2 為3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可經1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基或環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6之基團，其中甲基與乙基分別可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，其中當R4A為羥基時，R4B為氫、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6之基團，且其中M 為鍵結，R6 為-(C=O)r-NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r 為數字1，R7與R8 分別獨立為氫、或環丙基，且
其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基與嘧啶基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基與環丁基甲基，或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基等環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基與四氫哌喃基等環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，
A1 為N或CH，R1a 為氫或甲基，當A1為CH時，R1b為氫、氟或氯，當A1為N時，R1b為氫，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，R2 為3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可經1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。本發明內容中，特別佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 代表氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基或羥基，R4B 為氫、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，R1a 為氫或甲基，R1b 為氫、氟或氯，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，A1 為N或CH，R2 為3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可經1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3
其中R3 為氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基或羥基，R4B 為氫、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，其中當R4A為羥基時，R4B為氫、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，
A1 為N或CH，R1a 為氫或甲基，當A1為CH時，R1b為氫、氟或氯，當A1為N時，R1b為氫，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，R2 為3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基係經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可經1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者為式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為甲基，R4B 為甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，A1 為N或CH，R1a 為氫或甲基，當A1為CH時，R1b為氫、氟或氯，當A1為N時，R1b為氫，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，R2 為2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基係經1或2個氟取代基取代，且其中吡啶基可經1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者為式(I)化合物，其中A 為氮，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接三環之位置，
m 為數字0，R4A 為甲基，R4B 為甲基，環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接三環之位置，A1 為N或CH，R1a 為氫或甲基，當A1為CH時，R1b為氫、氟或氯，當A1為N時，R1b為氫，R1c 為氫或氟，R1d 為氫或氯，R2 為苯基，其中苯基經1或2個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳者為下列化合物：
及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A為N或CH，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A為N，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A為CH，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A 為氮，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接三環之位置，m 為數字0，R4A 為甲基，R4B 為甲基，且Q、n、R1與R2分別如上述定義，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中環Q 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接嘧啶或三環之位置，R1a 為氫或甲基，R1b 為氫、氟或氯，R1c 為氫或氟，R1d 為氯，A1 為N或CH，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A 為氮，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接三環之位置，
m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基、R4B 為如式-M-R6基團，且其中M 為鍵結，R6 為-(C=O)r-NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r 為數字1，R7與R8 分別獨立為氫、或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基與嘧啶基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基與環丁基甲基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中亦較佳者為式(I)化合物，其中A 為CR3，其中R3 為氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶環之位置，m 為數字0，
R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為如式-M-R6之基團，且其中M 為鍵結，R6 為-(C=O)r-NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r 為數字1，R7與R8 分別獨立為氫、或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基與嘧啶基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基與環丁基甲基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
在基團之特別組合或較佳組合中明確說明之各基團定義係與該指定基團之特別組合分別獨立，亦可依需要被其他組合之基團定義置換。
以如上述二種或多種較佳範圍之組合特別佳。
本發明進一步提供一種製備本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物
其中n、L、Q、R1與R2分別如上述定義，進行反應後，使用亞硝酸異戊基酯與鹵素同等物轉化成式(I-A)化合物
其中n、L、Q、R1與R2分別如上述定義，且X1 為溴或碘，或[B]由式(I-A)化合物於惰性溶劑中，於合適過渡金屬觸媒之存在下反應，產生式(I-B)化合物
其中n、L、Q、R1與R2分別如上述定義，或[C]由式(I-A)化合物於惰性溶劑中，於合適過渡金屬觸媒之存在下，與式(III-A)、(III-B)或(III-C)化合物反應
其中R3A 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、環丙基、環丁基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基與5-或6-員雜芳基分別可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、環丙基與環丁基，T1 為氫或(C1-C4)-烷基，或兩個R11基團共同形成-C(CH3)2-C(CH3)2-橋連基，及X3 為溴或碘，產生式(I-C)化合物
其中n、L、Q、R1、R2與R3A分別如上述定義，或[D]於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下，與肼水合物反應，產生式(IV)化合物
其中n、L、Q、R1與R2分別如上述定義，其再於惰性溶劑中，與式(V)化合物反應
其中L如上述定義，且T4 為(C1-C4)-烷基產生式(VI)化合物
其中n、L、Q、R1、R2與T4分別如上述定義，其再使用磷醯氯轉化成式(VII)化合物
其中n、L、Q、R1、R2與T4分別如上述定義，且其再直接與氨反應，產生式(VIII)化合物
其中n、L、Q、R1、R2與T4分別如上述定義，且最後於惰性溶劑中，可視需要於合適之存在下進行環化反應，產生
式(I-D)化合物
其中n、L、Q、R1與R2分別如上述定義，或[E]由式(X)化合物
其中n、R1與R2分別如上述定義，且環Q2 為如下式基團
其中* 為附接-CH2-R2之位置，** 為附接氫原子之位置，環Q1 與其所鍵結之原子共同形成5-至7-員飽和或部份不飽和碳環或5-至7-員飽和或部份不飽和雜環，R1 為氟、氯、甲基、羥基或側氧基，n 為數字0、1或2，A1、A2、A3與A4 分別獨立為N、CH或CR1，但其限制條件為A1、A2、A3與A4基團中不超過兩個基團為N，於惰性溶劑中，可視需要於合適鹼之存在下，使用式(XI)化合物
其中L係如上述定義，X2 為氯或溴且PG1 為合適之胺基保護基，尤指對甲氧基苯甲基，轉化產生式(XII)化合物
其中n、L、Q2、R1、R2與PG1分別如上述定義，隨後脫離保護基PG1，產生式(I-E)化合物
其中n、L、Q2、R1與R2分別如上述定義，且若適當時，所得之式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)與(I-E)化合物可視需要使用適當(i)溶劑及/或(ii)酸類或鹼類，轉化成其溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物。
式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)與(I-E)化合物共同形成本發明式(I)化合物群。
製程步驟(II)→(I-A)係使用或不使用溶劑進行。合適溶劑為所有對反應條件呈惰性之有機溶劑。較佳溶劑為二甲氧基乙烷。
反應(II)→(I-A)通常在溫度範圍+20℃至+100℃，較佳在溫度範圍+50℃至+100℃內，可視需要在微波爐中進行。該轉化法可在標準壓力、加壓或減壓(例如：壓力範圍0.5至5巴)下進行。通常採用標準壓力。
反應(II)→(I-A)中合適之鹵素來源為例如：二碘甲烷、含碘化銫、碘與碘化亞銅(I)或溴化銅(II)之混合物。
若使用二碘甲烷作為鹵素來源時，製程步驟(II)→(I-A)係依據莫耳比例為每1莫耳式(II)化合物使用10至30莫耳之亞硝酸異戊基酯與10至30莫耳之碘同等物進行。
製程步驟(I-A)→(I-B)之惰性溶劑為醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或1,2-乙二醇，醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為DMF。
(I-A)→(I-B)之還原反應係組合使用氫氣與過渡金屬觸媒進行，例如：鈀(10%承載在活性碳上)、阮來鎳或氫氧化鈀。
反應(I-A)→(I-B)通常在溫度範圍+20℃至+50℃下進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
製程步驟(I-A)+(III-A)或(III-B)或(III-C)或(III-D)→(I-C)係在對反應條件呈惰性之溶劑中進行。合適溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為乙腈。
反應(I-A)+(III-A)或(III-B)或(III-C)或(III-D)→(I-C)可視需要在合適鈀及/或銅觸媒之存在下進行。合適鈀觸媒為例如：承載在活性碳上之鈀、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)化氯、雙(乙腈)鈀(II)化氯與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氯鈀(II)及相應之二氯甲烷複
合物，可視需要組合使用其他膦配體，例如：(2-聯苯基)二-第三丁基膦、二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)聯苯-2-基]膦(XPHOS)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)[參見例如：Hassan J.等人之Chem.Rev.102,1359-1469(2002)]。合適銅觸媒為例如：青銅、氧化亞銅(I)、碘化亞銅(I)或溴化亞銅(I)。
轉化法(I-A)+(III-A)或(III-B)或(III-C)或(III-D)→(I-C)係於合
適鹼之存在下進行。適合此轉化法之鹼類為習知無機或有機鹼類。此等較佳係包括鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰、-鈉或-鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、-鈉、-鉀、-鈣或-銫，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或-鉀、乙醇鈉或-鉀或第三丁醇鈉或-鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或-鉀，胺化物類，如：胺化鈉、-鋰，或雙(三甲基矽烷基)胺化鈉或-鉀，或二異丙基胺化鋰，或有機胺類，如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳係使用氫化鈉或碳酸銫。
反應(I-A)+(III-A)或(III-B)或(III-C)或(III-D)→(I-C)通常在溫
度範圍0℃至+200℃，較佳為+10℃至+150℃下進行。該轉化法可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
若R3A基團為不飽和時，其可後來成為完全或部分飽和。該還
原法組合使用氫與過渡金屬觸媒進行，例如：鈀(10%承載在活性碳上)、阮來鎳或氫氧化鈀。該還原法通常在溫度範圍+20℃至+50℃下進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍1至150巴)。通常，採用80至100巴。
轉化法(VI)→(VII)可在對反應呈惰性之溶劑中進行或不使用
溶劑進行。較佳溶劑為環丁碸。
反應(VI)→(VII)通常在溫度範圍+70℃至+150℃，較佳在
+80℃至+130℃下，可視需要在微波爐中進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
以該轉化法(VI)→(VII)不使用溶劑，在溫度範圍0℃至+50℃
下，在標準壓力下進行尤其佳。
製程步驟(VII)→(VIII)係在對反應條件呈惰性之溶劑中進行。
合適溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳者為乙腈。
反應(VII)→(VIII)通常在溫度範圍+20℃至+100℃，較佳在
+40℃至+70℃下，可視需要在微波爐中進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
環化反應(VIII)→(I-D)係在對反應條件呈惰性之溶劑中進行，
例如：醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類，如：乙醚、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或環丁碸。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳者為THF。
適合製程步驟(VIII)→(I-D)之鹼類為鹼金屬氫氧化物，例如：
氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，或有機胺類，如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為第三丁醇鉀。
反應(VIII)→(I-D)通常在溫度範圍0℃至+50℃，較佳為+10℃
至+30℃下，可視需要在微波爐中進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
產生(I-D)之環化反應較佳係直接在(VII)→(VIII)轉化過程中進
行，不需要再添加其他試劑。
另一種製程[D]中，(IV)+(V)→(VI)→(VII)→(VIII)→(I-D)
轉化法係在不單離中間物下進行。
(VI)→(VII)→(VIII)→(I-D)轉化法較佳係在不單離中間物下
進行。
用於製程步驟(IV)+(V)→(VI)之惰性溶劑為例如：醇類，如：
甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類，如：乙醚、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳者為甲醇或乙醇。
反應(IV)+(V)→(VI)通常在溫度範圍+50℃至+120℃，較佳為
+50℃至+100℃下，可視需要在微波爐中進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
製程步驟(X)+(XI)→(XII)係在對反應條件呈惰性之溶劑中進
行。合適溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳者為NMP。
轉化法(X)+(XI)→(XII)係於合適鹼之存在下進行。適合此轉化
法之鹼類為習知之無機或有機鹼類。其較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰、化鈉或化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、-鈉、-
鉀、-鈣或-銫，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或-鉀、乙醇鈉或-鉀或第三丁醇鈉或-鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或-鉀。較佳係使用氫化鈉。
反應(X)+(XI)→(XII)通常在溫度範圍+20℃至+150℃，較佳為
+40℃至+100℃下進行。該轉化法可在標準壓力、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
可採用熟悉此相關技術者習知之方法脫除保護基PG1；參見例
如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley,New York,1999”。
另一種製程變化中，製程步驟(X)+(XI)亦可在不使用保護基
PG1下進行；該轉化法較佳係在不使用鹼下，於NMP中，在80℃至100℃下進行。
所說明之製程可利用例如：下列合成反應圖說明(反應圖1至4)：
[a)：肼水合物、NEt3、EtOH b)：EtOH c)：1. POCl3；2.濃NH3、乙腈]。
[a)：二碘甲烷、亞硝酸異戊基酯；b)：Pd/C、氫、DMF]。
[a)：二乙基鋅、PdCl2(dppf)、二烷，90℃]。
[a)：NMP，80℃-100℃，b)：NaH、NMP，RT-80℃，c)：硝酸銨鈰(IV)、乙腈、水，0℃-RT]
其他本發明化合物亦可視需要由上述製法得到之式(I)化合物經由轉化個別取代基(尤指彼等於L與R3中所列者)之官能基來製備。此等轉化法係採用熟悉此相關技術者習知之方法進行，包括例如：下列反應，如：親核性與親電子性取代法、氧化法、還原法、氫化法、過渡金屬催化之偶合反應、消去法、烷化法、胺化法、酯化法、酯裂解法、醚化法、醚裂解法、醯胺形成法、及暫時保護基之引入與脫除法。
式(II)化合物可自文獻中已知(參見例如：WO 2010/065275、WO 2011/115804與WO 2011/149921)或可類似文獻中之已知方法製備。
式(IV)化合物之製法可由式(IX)化合物
其中n、Q、R1與R2分別如上述定義，與肼水合物於惰性溶劑中，於合適鹼之存在下反應。
製程步驟(IX)→(IV)之惰性溶劑為例如：醇類，如：甲醇、乙
醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類，如：乙醚、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶或乙腈。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳者為乙醇。
適合製程步驟(IX)→(IV)之鹼類為鹼金屬氫氧化物，例如：氫
氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，或有機胺，如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為三乙基胺。
反應(IX)→(IV)通常在溫度範圍0℃至+60℃，較佳為+10℃至
+30℃進行。該轉化法可在標準壓力或加壓下進行(例如：壓力範圍0.5至5巴)。通常採用標準壓力。
式(XI)化合物可依本文實驗一節中(實例44A至48A)之說明及其
類似方法製備。下列反應圖5舉例說明製法：
[a)：NaOAc、水，RT：b)：NaOMe、MeOH，回流：c)：POCl3、DMF，回流；d)：氨水、二烷，RT；e)：4-甲氧基苯甲基胺、二異丙基乙基胺、THF，0℃-RT]。
式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(V)與(IX)化合物可自商品取得、自文獻中已知(參見例如：WO 2010/065275、WO 2011/115804與WO 2011/149921)或可類似文獻中已知之方法製備。
本發明化合物可作為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之強力刺激劑及磷酸二酯酶-5之抑制劑，其具有有價值之藥理性質與改良之醫療型態，例如：在其活體內性質與/或藥物動力學特性與/或其代謝型態方面。因此其適合治療及/或預防人類與動物之疾病。
本發明化合物會舒張血管及抑制血小板凝結，造成血壓下降及
增加冠狀動脈血流。此等效應係經由直接刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶及細胞內cGMP增加所介導。此外，本發明化合物可加強該等會增加cGMP含量之物質之作用，例如：EDRF(內皮肽衍生之舒張因子)、NO供體、原紫質(protoporphyrin)IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
本發明化合物適合治療及/或預防心血管、肺、血栓性栓塞與纖
維變性等病變。
因此本發明化合物可用於供治療及/或預防心血管病變之醫
藥，例如：高血壓、頑固性高血壓、急性與慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定性與不穩定性心絞痛、周邊與心血管病變、心律不整、心房與心室心律不整與傳導障礙(例如：房室傳導第I-III級阻滯(AB阻滯I-III)、上心室心搏過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、心室心搏過速、尖端扭轉性室性心搏過速、心房與心室期前收縮、交界區性期前收縮、病竇症候群、昏厥、AV結折返性心動過速)、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White症候群)、急性冠狀動脈症候(ACS)、自體免疫性心臟病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌症)、休克(如：心源性休克、敗血性休克與過敏性休克)、動脈瘤、拳擊手心肌病(心室早期收縮(PVC))；供治療及/或預防血栓性栓塞病變與絕血，如：心肌絕血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性缺血發作、子癇前症、發炎性心血管病變、冠狀動脈與周邊動脈痙攣、水腫形成(例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或因心臟衰竭造成之水腫)、周邊灌流受損、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能障礙；供預防術後再狹窄(如：經過溶栓術處理、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植與繞道手術後)、及微血管-與大血管傷害(脈管炎)、纖維蛋白原與低密度LDL含量增加、及血纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)含量增加；及供治療及/或預防勃起功能障礙與女性性功能障礙。
本發明內容中，「心臟衰竭」一詞亦包括心臟衰竭之急性型與
慢性型，及更專一性或相關之疾病型態，如：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血心肌病變、擴張型心肌病變、肥大型心肌病變、先天性心臟病、先天性心臟缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭、及心臟衰竭惡化之急性期(心臟衰竭惡化)。
此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化症、脂質
代謝紊亂、低脂蛋白血症、血脂異常症、高三酸甘油酯血症、高血脂症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症、黃瘤症、丹吉爾(Tangier)症、肥胖症、肥胖與合併高血脂症，及代謝症候群。
此外，本發明化合物可用於治療及/或預防原發性與繼發性雷諾
氏現象(Raynaud’s phenomenon)、微循環病變、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛、壞疽、CREST症候群、紅斑、灰指甲、風濕性病變，及促進傷口癒合。本發明化合物亦適合治療肌肉萎縮，如：貝克型(Becker-Kiener)肌肉萎縮症(BMD)與杜顯氏(Duchenne)肌肉萎縮症(DMD)。
此外，本發明化合物適合治療泌尿科病變，例如：良性攝護腺
症候群(BPS)、良性攝護腺增生(BPH)、良性攝護腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS，包括貓泌尿道症候群(FUS))；泌尿生殖系統病變，包括神經性膀胱過動症(OAB)與(IC)、尿失禁(UI)，例如：混合型、急迫性、應力性或溢流型尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、男性與女性泌尿生殖系統中器官之良性與惡性病變。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防腎病變，尤指急性與慢
性腎功能不全、急性與慢性腎衰竭。本發明內容中，腎功能不全一詞包括其急性與慢性癥兆二者，及本身或相關腎疾病，如：腎灌流不足、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質腎炎疾病、腎病變疾病(如：原發性與先天性腎臟疾病)、腎炎、免疫性腎臟疾病(如：腎臟移植排斥與免疫複合誘發之腎臟疾病)、由毒性物質誘發之腎病變、由顯影劑誘發之腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化，及可採用診斷法判別其特徵之腎病症候群，例如：異常降低之肌酸酐與/或水排泄、血中異常升高之尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度、腎酵素(如，例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、細管擴張、高磷酸血症與/或需要洗腎。本發明亦涵括一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防腎功能不全後遺症，例如：肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質異常(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝障礙。
此外，本發明化合物亦適合治療及/或預防氣喘病變、肺動脈高
血壓(PAH)及其他型式之肺高血壓(PH)(包括與左邊心臟疾病相關之肺高血壓)、HIV、鐮狀細胞性貧血、血栓性栓塞(CTEPH)、類肉瘤病、COPD或肺纖維變性、或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如：因吸煙引起之肺氣腫)與囊腫纖維化(CF)。此外，上述化合物可用為支氣管擴張劑。
本發明說明之化合物亦為控制其特徵在於NO/cGMP系統紊亂
之中樞神經系統病變之活性成份。其特別適合在認知力受損之後改善感受性、注意力、學習性或記憶力，彼等認知力受損為如：特別與情境/疾病/症狀有關者，如：輕度認知力受損、與老化有關之學習與記憶力受損、與老化有關之記憶力喪失、血管性失智症、顱腦創傷、中風、中風後發生之
失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦創傷、普遍注意力受損、患有學習與記憶力障礙之兒童之注意力受損、阿茲海默症、路易體(Lewy body)性失智症、額顳葉退化型失智症(包括皮克氏(Pick's)症候群)、巴金森氏(Parkinson’s)症、進行性核上麻痺症、與皮質基底退化有關之失智症、肌萎縮性硬化症(ALS)、亨丁頓氏(Huntington's)症、脫髓鞘症、多發性硬化症、視丘退化症、庫賈氏(Creutzfeld-Jacob)失智症、HIV性失智症、與失智症相關之精神分裂症或科爾薩科夫精神病(Korsakoff’s psychosis)。其亦適合治療及/或預防中樞神經系統病變，如：焦慮、緊張與抑鬱狀態、CNS相關之性功能障礙與睡眠障礙，及用於控制攝取食物、刺激劑及上癮物質之病變性障礙。
此外，本發明化合物亦適合調節腦部血流，因此為有效控制偏
頭痛之藥劑。其亦適合預防與控制腦梗塞之後遺症(腦溢血)，如：中風、腦絕血與顱骨-腦創傷。本發明化合物同樣可用於控制疼痛與耳鳴狀態。
此外，本發明化合物具有抗發炎性作用，因此可用為消炎劑，
供治療及/或預防敗血病(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎性病變、慢性腸部發炎(IBD、克隆氏(Crohn's)症、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕病變、發炎性皮膚病變與發炎性眼睛病變。
此外，本發明化合物同樣可用於治療及/或預防自體免疫病變。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防內部器官之纖維變性病
變，例如：肺、心臟、腎臟、骨髓及尤其指肝臟，及皮膚纖維化與眼睛之纖維變性病變。本發明內容中，「纖維變性病變」術語尤其包括下列術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、腎病變、腎絲球腎炎、腎間質纖維化、因糖尿病造成之纖維變性傷害、骨髓纖維化與類似纖維變性病變、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚疤(包括手術干預後)、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病變(例如：類肉瘤病)。
此外，本發明化合物適合控制手術後結疤，例如：青光眼手術
後。
本發明化合物同樣可用在皮膚老化及角質化之美容。
此外，本發明化合物適合治療及/或預防肝炎、贅生瘤、骨質疏
鬆症、青光眼與胃輕癱。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/
或預防病變，尤指上述病變。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/
或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於治療及/
或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症之方法。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於製造醫
藥，供治療及/或預防病變，尤指上述病變。
本發明進一步提供一種本發明化合物之用途，其係用於製造醫
藥，供治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症。
本發明進一步提供一種使用有效量之至少一種本發明化合物於
治療及/或預防病變，尤指上述病變之方法。
本發明進一步提供一種使用有效量之至少一種本發明化合物於
治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎功能不全、血栓性栓塞病變、纖維變性病變與動脈硬化症之方法。
本發明化合物可單獨使用或若需要時，可與其他活性成份組合
使用。本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物與一或多種其他活性成份，尤指用於治療及/或預防上述病變。合適活性成份組合之較佳實例包括：
˙有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomin)或SIN-1，與吸入性NO；˙抑制環狀鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)1、2及/或5之抑制劑，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenatil)與他達拉非(tadalafil)；˙抗血栓劑，較佳實例係選自下列群中：血小板凝結抑制劑、抗凝血劑或促溶血因子物質；˙降血壓活性成份，較佳實例係選自下列群中：鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑；及/或˙調節脂質代謝之活性成份，較佳實例為選自下列之群中：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，較佳實例為HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、與脂蛋白(a)拮抗劑。
咸了解，抗血栓劑較佳係指選自下列群中之化合物：血小板凝結抑制劑、抗凝血劑或促溶血因子物質。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血小板凝結抑制劑組合投藥，較佳實例為：阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，較佳實例為：希美加曲(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，較佳實例為：替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組
合投藥，較佳實例為：利伐沙班(rivaroxaban)、DU-176b、艾比希班(apixaban)、歐塔沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量
(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑
組合投藥，較佳實例為：香豆素。
咸了解降血壓劑較佳係選自下列各物所組成群中：鈣拮抗劑、
血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投
藥，較佳實例為：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組
合投藥，較佳實例為：哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與β-受體阻斷劑組
合投藥，較佳實例為：普萘洛爾(propranolol)、壓平樂(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、烯丙洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、
奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與血管緊縮素AII
拮抗劑組合投藥，較佳實例為：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsaitan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑組合
投藥，較佳實例為：依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培吲普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與內皮肽拮抗劑組
合投藥，較佳實例為波生坦(bosentan)，達盧生坦(darusentan)，安立生坦(ambrisentan)或希特生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑組合
投藥，較佳實例為阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與礦物皮質酮受體
拮抗劑組合投藥，較佳實例為：螺內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與環利尿劑組合投
藥，較佳實例為：樂泄錠(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)與吡咯他尼(piretanide)；與留鉀性利尿劑組合投藥，例如：阿米洛利(amiloride)與三胺蝶呤(triamterene)，與醛固酮拮抗劑組合投藥，例如：螺內酯固醇(spironolactone)、刊利酸鉀(calcium canrenoate)與依普利酮(eplerenone)；及與噻嗪利尿劑(thiazide diuretics)組合投藥，例如：氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、希帕胺(xipamide)與吲達帕胺(indapamide)。
咸了解，改變脂質代謝之藥劑較佳為選自下列各物所組成群中
之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，如：
HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑、與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑組
合投藥，較佳實例為達塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體促效
劑組合投藥，較佳實例為：D-甲狀腺素(thyroxin),3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3),CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與選自史塔汀類抑
制素(statins)之HMG-CoAc還原酶抑制劑組合投藥，較佳實例為：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛瓦斯達汀(simvastatin)、普瓦斯達汀(pravastatin)、弗瓦斯達汀(fluvastatin)、艾瓦斯達汀(atorvastatin)、樂瓦斯達汀(rosuvastatin)或必瓦斯達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑
組合投藥，較佳實例為：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與ACAT抑制劑組
合投藥，較佳實例為：阿伐麥布(avasimibe)、美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑組合
投藥，較佳實例為：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ促效劑
組合投藥，較佳實例為：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組
合投藥，較佳實例為：GW 501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制
劑組合投藥，較佳實例為：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂酶抑制劑組合
投藥，較佳實例為：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與聚膽酸吸附劑組
合投藥，較佳實例為：消膽胺(cholestyr amine)、膽利泊(colestipol)、膽利凡(colesolvam)、考來維他(CholestaGel)或考來替麥(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制
劑組合投藥，較佳實例為：ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑
組合投藥，較佳實例為：健卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸酸。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物，
通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途。
本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其
可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜、經耳朵等途徑或呈植入物或人工支架投藥。
針對此等投藥途徑，本發明化合物可呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先前技藝操作且可快速釋放或依
修飾形式釋放本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸或可延緩溶解或不溶解之包衣，以控制本發明化合物之釋放)、可於口腔迅速溶解之錠劑或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物或膠囊(例如：硬式或軟式明
膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開生物吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經
動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液調配物。
其他合適投藥途徑實例為：可吸入之醫藥型式(包括粉劑吸入
器、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴液、供舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、耳朵或眼睛用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口或非經腸式投藥較佳，尤指經口投藥。
本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，
與惰性無毒之醫藥上可接受之賦形劑混合進行。此等賦形劑特別包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1
mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5 mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.001至2 mg/kg，較佳為約0.001至1 mg/kg體重。
儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，亦即依體重、投藥途
徑、個人對活性成份之反應、製劑性質及投藥時間與間隔而定。例如：有時候可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分
比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例與液體/液體溶液之濃度數值分別以體積表示。
方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm；溶離液A：1升水+0.25 ml 99%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.25 ml 99%甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40 ml/min；UV檢測：208-400 nm.
方法2：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm；溶離液A：1升水+0.25 ml 99%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.25 ml 99%甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.60 ml/min；UV檢測：208-400 nm.
方法3：儀器：Micromass Quattro Premier配備Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm；溶離液A：1升水+0.5 ml 50%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 97% A→0.5 min 97% A→3.2 min 5% A→4.0 min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.3 ml/min；UV檢測：210 nm.
方法4：MS儀器機型：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器機型：Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm；溶離液A：1升水+0.5 ml 50%甲酸，溶離液B：1升乙腈+0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A；烘箱：50℃；流速：2 ml/min；UV檢測：210 nm
起始化合物與中間物：
先取4.60 g(10.96 mmol)2-[1-(2-溴-5-氯苯基)-2-(2,3,6-三氟苯基)亞乙基]肼甲脒(此化合物之合成法說明於WO 2010/065275中實例3之步驟B，第36-37頁)與2.09 g(10.96 mmol)碘化亞銅(I)加至含NMP(150 ml)之1升圓底燒瓶中後，於預熱至170℃之油浴中攪拌14分鐘。反應混合物隨後於冰浴中冷卻，與冰/水混合物(400 ml)混合，添加濃氨水溶液(200 ml)。攪拌15分鐘後，抽吸濾出固體。殘質溶於乙酸乙酯，以水洗滌兩次，與脫水，於旋轉蒸發器中排除溶劑。得到3.00 g(理論值之39%，49%純度)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80 min；MS(ESIpos)：m/z=339(M+H)+
在THF(91 ml)中，由1.816 g(45.411 mmol)氫化鈉(60%礦物油中)與3 g(45.411 mmol)丙二腈混合。隨後添加5.876 ml(45.411 mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，反應混合物於室溫下攪拌一夜。然後，再添加5.876 ml(45.411 mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，反應混合物加熱至50℃一夜。然後再加一份1.762 ml(13.623 mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，反應混合物再加熱至50℃ 4 h。混合物
再與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。產生8.9 g粗產物，經矽膠層析法純化(4：1環己烷-乙酸乙酯)。
產量：6.47 g(理論值之85%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40(s,6H),3.74(s,3H),5.27(s,1H).
先取350 mg(0.52 mmol,49%純度)來自實例1A之粗產物與301 mg(1.81 mmol)實例2A加至第三丁醇(2.3 ml)中，添加98.6 mg(0.88 mmol)第三丁醇鉀。反應混合物加熱至回流18 h。冷卻後，反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，使用約7%氯化銨水溶液洗滌。有機相脫水，於旋轉蒸發器中排除溶劑。殘質經150 ml矽膠進使用1：1環己烷/乙酸乙酯層析純化。得到120 mg(理論值之38%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),4.46(s,2H),7.00(br.s.,
2H),7.16-7.25(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.83(d,1H),11.10(s,1H)。
於-70℃與氬氣壓下，先取15.0 g(69.8 mmol)2-溴苯甲酸甲酯與11.8 g(76.7 mmol)2-氟苯基乙酸加至THF(278 ml)中，以20分鐘時間滴加174 ml 1M六甲基二矽烷胺化鈉之THF溶液。反應混合物回升至0℃，於此溫度下攪拌30 min，添加1N鹽酸(278 ml)。在激烈攪拌下讓氣體釋出(釋出CO2)1 h後，反應混合物使用乙酸乙酯(500 ml)萃取。有機相經飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，經水洗滌一次，及經飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。脫水及於旋轉蒸發器中排除溶劑後，得到16.8 g殘質(55%純度)。殘質溶於THF(140 ml)，添加1N氫氧化鈉溶液(70 ml)，混合物於室溫下攪拌4 h，以水解過量的酯。於旋轉蒸發器中排除THF，水相經乙醚萃取，有機相經飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。脫水及排除溶劑後，得到12.2 g殘質(約80%純度)。殘質溶於THF(100 ml)，添加1N氫氧化鈉溶液(40 ml)，混合物於室溫下攪拌一夜。於旋轉蒸發器中排除THF，水相經乙醚萃取，有機相經飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。脫水及排除溶劑後，得到7.90 g(理論值之37%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(s,2H),7.14-7.22(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.70-7.78(m,2H).
先取7.80 g(26.6 mmol)實例4A與5.88 g(53.2 mmol)胺基胍鹽酸鹽加至乙二醇(193 ml)中，添加8.50 g(59.9 mmol)三氟化硼-乙醚複合物。反應混合物於120℃下，使用蒸餾裝置加熱2 h。冷卻後，再加一份5.88 g(53.2 mmol)胺基胍鹽酸鹽與8.50 g(59.9 mmol)三氟化硼-乙醚複合物，混合物於120℃下攪拌3 h。冷卻後，添加水(750 ml)與1N氫氧化鈉溶液，使pH達11-12。當開始形成結晶後，添加300 g冰，攪拌混合物5 min後，濾出固體。殘質先使用水洗滌候，使用戊烷洗滌，減壓乾燥。得到8.30 g(理論值之87%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78 min；MS(ESIpos)：m/z(Br同位素1+2)=349+351(M+H)+
取320 ml N-甲基吡咯啶酮加熱至140℃，添加8.20 g(23.5 mmol)實例5A與4.47 g(23.5 mmol)碘化亞銅(I)，混合物於槽溫170°下攪拌14 min。然後慢慢添加反應混合物至1升冰-水中，添加濃縮氨水溶液(350 ml)。攪拌5
分鐘後，添加1升乙酸乙酯，混合物攪拌10 min。水相經乙酸乙酯萃取一次，合併之有機相經水洗滌3次。脫水及於旋轉蒸發器中排除溶劑後，得到7.10 g(理論值之74%，66%純度)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68 min；MS(ESIpos)：m/z=269(M+H)+
先取7.00 g(17.2 mmol,66%純度)來自實例6A之粗產物與5.72 g(34.4 mmol)實例2A加至第三丁醇(77.0 ml)中，添加3.29 g(29.3 mmol)第三丁醇鉀。反應混合物加熱至回流18 h。冷卻後，反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，使用約7%氯化銨水溶液洗滌。有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水，及於旋轉蒸發器中排除溶劑。殘質經600 ml矽膠使用2：3環己烷/乙酸乙酯層析純化。得到2.20 g(理論值之29%)標題化合物之固體形式。
LC-MS(方法3)：Rt=2.19 min；MS(ESIpos)：m/z=403(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),4.39(s,2H),6.97(br.s.,2H),7.11-7.18(m,1H),7.21(d,1H),7.24-7.33(m,2H),7.36(t,1H),7.50(t,
1H),7.70(d,1H),8.82(d,1H),11.10(s,1H).
於-70℃與氬氣壓下，先添加15.0 g(63.1 mmol)2-溴-5-氟苯甲酸甲酯與11.7 g(75.7 mmol)2-氟苯基乙酸至THF(278 ml)中，以20分鐘時間滴加1M六甲基二矽烷胺化鈉之THF溶液(158 ml)。反應混合物於此溫度下攪拌30 min.，使其回升至0℃，並再於0℃下攪拌30 min後，添加1N鹽酸(251 ml)。在激烈攪拌下釋出氣體(消除CO2)1 h後，使用乙酸乙酯(700 ml)萃取反應混合物。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，使用水洗滌一次，及使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。脫水及於旋轉蒸發器中排除溶劑後，得到16.9 g殘質(50%純度)。殘質溶於THF(200 ml)，添加1N氫氧化鈉溶液(100 ml)，混合物於室溫下攪拌一夜。於旋轉蒸發器中排除THF，水相經乙醚萃取，有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。脫水及於旋轉蒸發器中排除溶劑後，得到9.10 g(理論值之42%)標題化合物之固體形式。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.36(s,2H),7.14-7.24(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.71-7.80(m,2H)。
先取9.00 g(28.9 mmol)實例8A與6.40 g(58.9 mmol)胺基胍鹽酸鹽加至乙二醇(207 ml)中，添加9.24 g(65.1 mmol)三氟化硼-乙醚複合物。反應混合物使用蒸餾裝置於120℃下加熱2 h，冷卻後，再加一份6.40 g(58.9 mmol)胺基胍鹽酸鹽與9.24 g(65.1 mmol)三氟化硼-乙醚複合物，混合物於120℃下攪拌3 h。冷卻後，慢慢添加反應混合物至水(800 ml)中，使用1N氫氧化鈉溶液調整至pH 11-12。開始形成沉澱後，添加300 g冰，攪拌混合物15 min。由於沉澱物膠黏在一起，因此傾析出水，殘質再與各200 ml水攪拌萃取2次。取膠黏之沉澱物溶於乙醚，使用水洗滌，有機相脫水，於旋轉蒸發器中排除溶劑，單離出6.00 g(理論值之54%)標題化合物之泡沫狀物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80 min；MS(ESIpos)：m/z=367+369(M+H)+
取222 ml N-甲基吡咯啶酮加熱至140℃，添加6.00 g(16.3 mmol)實例9A與3.11 g(16.3 mmol)碘化亞銅(I)，混合物於槽溫170℃下攪拌14 min。
隨後慢慢添加反應混合物至700 ml冰-水中，添加濃氨水溶液(230 ml)。攪拌5分鐘後，添加700 ml乙酸乙酯，攪拌混合物10 min。水相再使用乙酸乙酯萃取一次，合併之有機相使用水萃取3次。脫水及於旋轉蒸發器中排除溶劑後，得到6.00 g(理論值之64%，50%純度)。粗產物未進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60 min；MS(ESIpos)：m/z=287(M+H)+
先取6.00 g(約10.5 mmol,50%純度)來自實例10A之粗產物與5.22 g(31.4 mmol)實例2A加至第三丁醇(46.0 ml)中，添加2.00 g(17.8 mmol)第三丁醇鉀。反應混合物加熱至回流18 h。冷卻後，混合物使用乙酸乙酯稀釋，使用約7%氯化銨水溶液萃取。有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水，及於旋轉蒸發器中排除溶劑。殘質經600 ml矽膠使用2：3環己烷/乙酸乙酯層析純化。取含產物溶離份濃縮，與約20 ml乙醚攪拌，抽吸過濾，使用乙醚洗滌。得到1.80 g(理論值之37%)標題化合物之固體形式。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00 min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+
取含5.00 g(31.4 mmol)3,5-二氟吡啶-2-羧酸之亞硫醯氯(21 ml)懸浮液加熱至回流5 h。溶液濃縮，殘質溶於少量甲苯中2次，再濃縮一次。產生3.80 g固體，其未進一步純化即直接進一步轉化。
先取21.4 ml(21.4 mmol)六甲基二矽烷胺化鋰(1.0 M in THF)加至氬氣壓下之THF(30 ml)中，於-78℃下滴加含3.00 g(17.8 mmol)2-氟苯基乙酸甲酯之THF溶液(15 ml)。反應混合物於-78℃下攪拌1 h後，滴加含3.80 g(21.4 mmol)來自實例12A之化合物之THF溶液(15 ml)。溶液於-78℃下攪拌1 h後，升溫至RT，分批添加飽和氯化銨水溶液。混合物加水稀釋，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質與MTBE攪拌，濾出固體，濾液濃縮。殘質經過矽膠層析法(溶離液：30：1，20：1環己烷-乙酸乙酯)，產生3.66 g(87%純度，理論值之57%)標題化合物。粗產物未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=3.66(s,3H),6.25(s,1H),7.20-7.28(m,
4H),7.31-7.38(m,1H),8.15-8.23(m,1H),8.68-8.71(m,1H).
先取11.65 g(37.67 mmol)來自實例13A之化合物加至DMSO(37 ml)。隨後添加2.42 g(41.44 mmol)氯化鈉與水(7 ml)，混合物於微波爐中，在150℃下攪拌30 min。反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，有機相經水洗滌3次，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。產生9.07 g(89%，理論值之85%)所需化合物之固體型式，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=4.53(s,2H),7.15-7.22(m,2H),7.30-7.37(m,2H),8.11-8.18(m,1H),8.70-8.72(m,1H).
先取9.07 g(32.4 mmol)來自實例14A之化合物加至吡啶(84 ml)中。隨後添加8.10 g(162 mmol)肼水合物與19.8 mg(0.162 mmol)4-二甲基胺基吡
啶，混合物加熱至回流30 min。反應混合物使用室溫之乙酸乙酯稀釋，使用10%檸檬酸水溶液洗滌4次。有機相隨後經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮。殘質與MTBE混合，濾出固體。後者真空乾燥，產生1.79 g(79%，理論值之18%)標題化合物。濾液濃縮，再產生4.86 g(61%，理論值之37%)標題化合物。合併兩份溶離份，未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法4)：Rt=1.87 min；MS(ESIpos)：m/z=246(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=4.33(s,2H),7.06-7.12(m,1H),7.12-7.19(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.87(dd,1H),7.84-7.89(m,1H),8.48-8.51(br.s,1H).
本化合物之製法說明於：Org.Process Res.Dev. 2009,13,543。
取10.320 g(77.50 mmol)1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲腈溶於100 ml
DMF，添加30.304 g(93.01 mmol)碳酸銫與16.116 g(85.26 mmol)2-氟苯甲基溴，混合物於室溫下攪拌一夜。混合物濃縮，溶於二氯甲烷，添加水。移除有機相，水相使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過聚矽氧濾器過濾，與濃縮。殘質經急驟矽膠層析法純化(溶離液：己烷/乙酸乙酯，梯度)。得到11.37 g(理論值之60%)目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.59-2.64(m,4H),5.33(s,2H),7.15-7.23(m,2H),7.27-7.33(m,1H),7.36-7.43(m,1H).
於氮氣壓下，取3.600 g(14.92 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲腈溶於37 ml無水甲醇中。添加1.306(24.17 mmol)甲醇鈉，混合物於室溫下攪拌4 h。添加1.452 g(24.17 mmol)乙酸與1.197 g(22.38 mmol)氯化銨，懸浮液於50℃下攪拌一夜。反應混合物濃縮，殘質懸浮於100 ml水與25 ml 1N鹽酸中。使用二氯甲烷萃取混合物。水相使用2N氫氧化鈉溶液鹼化(pH=12)，使用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v=8：2)萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，與濃縮，添加甲苯，混合物再次濃縮至乾。得到1.94 g(理論值之50%)目標化合物。
取300 mg(1.15 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲脒與2 ml第三丁醇、溶於2 ml第三丁醇之287 mg(1.38 mmol)3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯及181 mg(1.61 mmol)第三丁醇鉀混合，混合物於回流下加熱72 h。混合物濃縮至乾，殘質使用水/異丙醇(v/v=3：1)攪拌。濾出固體，並於高度真空下乾燥。得到385 mg(理論值之80%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83 min；MS(ESIpos)：m/z=393(M+H)+
先取200 mg(0.77 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲脒加至4 ml乙醇中，並冷卻至0℃。添加310 mg(3.07 mmol)三乙基胺與48 mg(0.77 mmol)80%肼水合物，混合物於室溫下攪拌72 h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，溶於乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機
相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，並於高度真空下乾燥。得到209 mg(理論值之100%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58 min；MS(ESIpos)：m/z=274(M+H)+
先取218 mg(1.13 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯加至5 ml乙醇中，並加熱至回流。隨後添加懸浮於5 ml乙醇中之205 mg(0.75 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲脒醯肼，混合物於回流下煮沸一夜。冷卻後，混合物過濾，濾餅使用少量乙醇洗滌，濃縮濾液。殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到48 mg目標化合物(純度54%；理論值之8%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03 min；MS(ESIpos)：m/z=412(M+H)+
本化合物之製法說明於：J.Org.Chem. 1958,23,191。
取4.464 g(約24.28 mmol，純度92%)4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶於180 ml二烷，添加2.948 g(29.14 mmol)三乙基胺與5.629 g 20%碳載氫氧化鈀，使用3巴氫氣於RT下氫化2天。添加100 ml乙酸乙酯、2.948 g(29.14 mmol)三乙基胺與2.000 g 20%碳載氫氧化鈀。混合物使用3巴氫氣於RT下氫3 h。混合物經寅式鹽(Celite)過濾，使用少量二烷/乙酸乙酯洗滌，取濾液於旋轉蒸發器上濃縮。得到2.180 g(純度73%，理論值之49%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.40 min；MS(ESIpos)：m/z=135(M+H)+
取2.180 g(純度73%，約11.82 mmol)6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與3.987 g(17.72 mmol)N-碘琥珀醯亞胺溶於30 ml DMF，混合物於80℃下加熱2 h。冷卻後，混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質與二氯甲烷攪拌，抽吸
濾出，並於高度真空下乾燥。得到7.950 g(38%純度，理論值之100%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52 min；MS(ESIpos)：m/z=261(M+H)+
先取7.950 g(13.76 mmol)3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與4.930 g(15.13 mmol)碳酸銫加至20 ml DMF，添加溶於5 ml DMF中之2.860 g(15.13 mmol)2-氟苯甲基溴。反應混合物於室溫下攪拌一夜，使用100 ml水稀釋，使用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到1.030 g目標化合物(理論值之20%)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.27 min；MS(ESIpos)：m/z=369(M+H)+
取1.485 g(4.03 mmol)1-(2-氟苯甲基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
與397 mg(4.44 mmol)氰化亞銅(I)加至11 ml無水DMSO中，混合物於150℃下加熱2 h。冷卻後，混合物經寅式鹽(Celite)過濾，使用乙酸乙酯與THF洗滌。有機相使用25%氨水溶液、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。得到994 mg(純度81%，理論值之75%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96 min；MS(ESIpos)：m/z=268(M+H)+
於氬氣壓下，取994 mg(純度81%，約3.01 mmol)1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈溶於15 ml無水甲醇。添加209 mg(3.72 mmol)甲醇鈉，混合物於室溫下攪拌1 h。隨後添加31 mg(0.56 mmol)甲醇鈉，混合物於室溫下攪拌15 min。添加871 mg(14.50 mmol)乙酸與489 mg(4.46 mmol)氯化銨，混合物於45℃下攪拌45 min。反應混合物濃縮，殘質與1N氫氧化鈉溶液攪拌，抽吸濾出沉澱物，並於高度真空下乾燥。得到918 mg(純度91%，理論值之97%)目標化合物。
LC-MS(方法2)Rt=0.53 min；MS(ESIpos)：m/z=285(M+H)+
取200 mg(0.70 mmol)1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒與3 ml第三丁醇、溶於1.5 ml第三丁醇之146 mg(0.70 mmol)3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯及94 mg(0.84 mmol)第三丁醇鉀混合，混合物於回流下加熱48 h。加水，並濾出沉澱物。使用二氯甲烷萃取濾液，有機相經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。殘質與水/乙醇攪拌。濾出固體，並於高度真空下乾燥。得到102 mg(理論值之34%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81 min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H) +
先取688 mg(約2.20 mmol，純度92%)1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒加至10 ml乙醇中，並冷卻至0℃。添加891 mg(8.80
mmol)三乙基胺與138 mg(2.20 mmol)80%肼水合物，混合物於室溫下攪拌18 h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，溶於乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，並於高度真空下乾燥。得到654 mg(純度93%，理論值之92%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54 min；MS(ESIpos)：m/z=300(M+H)+
先取615 mg(3.27 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯加至13 ml乙醇中，並加熱至回流。隨後添加懸浮於13 ml乙醇中之652 mg(2.18 mmol)1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒醯肼，混合物於回流下煮沸一夜。冷卻後，混合物過濾，濾餅使用少量乙醇洗滌，濃縮濾液。殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→100：0)。得到182 mg目標化合物(理論值之19%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91 min；MS(ESIpos)：m/z=438(M+H)+
先取7.100 g(約10.92 mmol，純度40%)3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與4.626 g(14.20 mmol)碳酸銫加至100 ml DMF中，添加溶於50 mlDMF中之2.939 g(14.20 mmol)2,3-二氟苯甲基溴。反應混合物於室溫下攪拌3 h，加至1.5升冰-水中，以乙醚萃取。有機相經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到1.360 g目標化合物(理論值之31%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04 min；MS(ESIpos)：m/z=387(M+H)+
先取1.360 g(3.35 mmol)1-(2,3-二氟苯甲基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與330 mg(3.68 mmol)氰化亞銅(I)加至10 ml無水DMSO，混合物於150℃下加熱2 h。冷卻後，添加混合物至200 ml乙酸乙酯，使用濃氨水溶液與半飽和氯化銨水溶液之混合物(v/v=1：3)洗滌。有機相經飽和氯
化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。得到1.040 g(純度92%，理論值之100%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98 min；MS(ESIpos)：m/z=286(M+H)+
於氬氣壓下，先取0.73 ml(3.35 mmol)a25%甲醇鈉溶液加至甲醇中，添加溶於4 ml無水甲醇中之1.040 g(純度92%,3.35 mmol)1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。混合物於室溫下攪拌1 h。隨後添加215 mg(4.03 mmol)氯化銨與786 mg(13.08 mmol)乙酸，混合物加熱至回流2 h。反應混合物濃縮，殘質與10 ml乙酸乙酯及15 ml水混合，使用2N氫氧化鈉溶液鹼化(pH=10)。混合物於室溫下攪拌1 h，添加水，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經硫酸鈉脫水，濃縮並於高度真空下乾燥。得到840 mg(純度85%，理論值之70%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64 min；MS(ESIpos)：m/z=303(M+H)+
取400 mg(1.11 mmol)1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒與3 ml第三丁醇、溶於2 ml第三丁醇中之277 mg(1.33 mmol)3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯與175 mg(1.56 mmol)第三丁醇鉀混合，混合物加熱至回流24 h。添加少量水，反應溶液利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。取含產物溶離份濃縮，殘質與水/異丙醇攪拌。濾出固體，再次利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水(含0.1%鹽酸)，梯度20：80→100：0)。得到170 mg(理論值之35%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87 min；MS(ESIpos)：m/z=437(M+H)+
於氬氣壓下，先取440 mg(1.237 mmol，純度85%)1-(2,3-二氟苯甲基)-6-
甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒加至6 ml乙醇中，並冷卻至0℃。添加500 mg(4.49 mmol)三乙基胺與85 mg(1.361 mmol)80%肼水合物，混合物於室溫下攪拌72 h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，溶於乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，並於高度真空下乾燥。得到421 mg(純度84%，理論值之90%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55 min；MS(ESIpos)：m/z=318(M+H)+
先取374 mg(1.985 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯加至8 ml乙醇中，並與加熱至回流。隨後添加懸浮於8 ml乙醇中之420 mg(1,324 mmol)1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒醯肼，混合物加熱至回流一夜。再添加溶於3 ml乙醇中之299 mg(1.588 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯，混合物於回流下煮沸一夜。冷卻後，混合物過濾，直接利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→100：0)。得到163 mg目標化合物(純度89%；理論值之24%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96 min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)+
本化合物之製法說明於：J.Am.Chem.Soc. 1956,78,784。
取520 mg(4.331 mmol)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與1.461 g(6.496 mmol)N-碘琥珀醯亞胺溶於10 ml DMF，混合物於80℃下加熱3 h。冷卻後，混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質與二氯甲烷攪拌，抽吸濾出，並於高度真空下乾燥。得到569 mg(理論值之53%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23 min；MS(ESIpos)：m/z=247(M+H)+
先取569 mg(2.313 mmol)3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與828 mg(2.544 mmol)碳酸銫加至10 ml DMF中，添加溶於2 ml DMF中之481 mg(2.544
mmol)2-氟苯甲基溴。反應混合物於室溫下攪拌一夜，使用50 ml水稀釋，並抽吸過濾，殘質於高度真空下乾燥。得到733 mg目標化合物(純度83%；理論值之74%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96 min；MS(ESIpos)：m/z=355(M+H)+
先取950 mg(純度85%，約2.281 mmol)1-(2-氟苯甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與225 mg(2.509 mmol)氰化亞銅(I)加至6 ml無水DMSO中，混合物於150℃下加熱2 h。冷卻後，混合物經寅式鹽(Celite)過濾，使用乙酸乙酯與THF徹底洗滌。有機相經25%氨水溶液、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。得到685 mg(純度84%，理論值之99%)目標化合物。
LC-MS(方法2)Rt=0.95 min；MS(ESIpos)：m/z=254(M+H)+
於氬氣壓下，取685 mg(純度84%，約2.273 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈溶於8 ml無水甲醇中。添加127 mg(2.273 mmol)甲醇鈉，混合物於室溫下攪拌1 h。添加532 mg(8.864 mmol)乙酸與299 mg(2.273 mmol)氯化銨。混合物於回流下煮沸45 min。反應混合物濃縮，殘質與20 ml 1N氫氧化鈉溶液攪拌，抽吸濾出沉澱物，並於高度真空下乾燥。得到610 mg(純度86%，理論值之86%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53 min；MS(ESIpos)：m/z=271(M+H)+
先取610 mg(約1.92 mmol，純度86%)1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒加至10 ml乙醇中，並冷卻至0℃。添加777 mg(7.68 mmol)三乙基胺與120 mg(1.920 mmol)80%肼水合物，混合物於室溫下攪拌18 h。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，溶於乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，並於高度真空下乾燥。得到590 mg(純度89%，理論值之95%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37 min；MS(ESIpos)：m/z=286(M+H)+
先取584 mg(3.103 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯加至12 ml乙醇中，並加熱至回流。隨後添加懸浮於12 ml乙醇中之590 mg(2.069 mmol)1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒醯肼，混合物於回流下煮沸一夜。冷卻後，混合物過濾，濾餅使用少量乙醇洗滌，濃縮濾液。殘質與10 ml乙腈攪拌。得到188 mg目標化合物(純度93%；理論值之20%)。
LC-MS(方法2)Rt=0.90 min；MS(ESIpos)：m/z=424(M+H)+
取10 g(90 mmol)胺基脲鹽酸鹽、15.5 g(82 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基
丁二酸二甲酯與8.1g(82 mmol)乙酸鈉於135 ml水中，於RT下攪拌一夜並靜置2天。混合物使用冰-水冷卻，濾出無色沉澱物，使用少量水洗滌，並乾燥。
產量：15.4 g(理論值之77%)
LC-MS(方法3)：Rt=1.51 min；MS(ESIpos)：m/z=246(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.37(s,6 H),3.59(s,3 H),3.76(s,3 H),6.77(br.s.,2 H),10.82(s,1 H)
取15.35 g(62.5 mmol)實例44A溶於235 ml甲醇，添加6.8 g(125 mmol)甲醇鈉，快速出現無色固體沉澱。混合物使用235 ml甲醇稀釋，隨後加熱反應混合物至回流1.5 h。冷卻後，濃縮，小心添加殘質至含14.4 ml(251 mmol)冰醋酸之150 ml水溶液中。混合物部份濃縮，使用冰-水冷卻，抽吸濾出沉澱固體，使用少量水洗滌，於45℃下減壓乾燥一夜。
產量：11.0 g(理論值之82%)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28 min；MS(ESIpos)：m/z=212(M-H)-
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.35(s,6 H),3.55(s,3 H),12.16(br.s.,2 H)
取5.15 g(24 mmol)實例45A於100 ml磷醯氯與1 ml DMF中加熱至回流一夜。反應混合物濃縮後，在冰浴冷卻下，小心使用冰磨製。添加二氯甲烷後，使用碳酸氫鈉固體在攪拌下調整至pH 6，分相，水相使用二氯甲烷萃取。合併之有機相脫水與濃縮。殘質(4.88 g)通過矽膠層，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(10：1)過濾。
產量：3.1 g(理論值之51%)
LC-MS(方法3)：Rt=2.08 min；MS(ESIpos)：m/z=250(M+H)+
取2 g(8 mmol)實例46A溶於30 ml二烷，添加10 ml濃氨水，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液濃縮。殘質與50 ml水攪拌後，抽吸濾出。
產量：1.12 g(理論值之71%)
LC-MS(方法3)：Rt=1.15 min；MS(ESIpos)：m/z=199(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.40(s,6 H),12.40(br.s,1 H)
在0℃之含390 mg(2.84 mmol)4-甲氧基苯甲基胺與2.3 ml(13.2 mmol)二異丙基乙基胺之10 ml THF溶液中滴加含645 mg(2.58 mmol)實例46A之5 ml THF溶液，懸浮液於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。產量：1.4 g粗產物。取1.1 g粗產物使用二氯甲烷/甲醇(100：1)經矽膠管柱層析法純化2次。
產量：395 mg(理論值之60%)
LC-MS(方法1)：Rt=1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=319(M+H)+
取200 mg(0.82 mmol)實例15A溶於3 ml NMP，添加40 mg(1 mmol)氫化鈉(60%)，混合物於室溫下攪拌30 min。隨後添加235 mg來自實例48A之粗產物，混合物於80℃下攪拌2 h。反應混合物與水混合，濃縮。利用製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液梯度)，產生131 mg(理論值之30%)標題化合物。
LC-MS(方法1)Rt=1.29 min；MS(ESIpos)：m/z=528(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.50(s,6 H),3.72(s,3 H),3.72(s,3 H),4.49(s,2 H),4.92(s,2 H),6.88(d,2 H),7.10-7.24(m,2 H),7.26-7.38(m,3 H),7.42(t,1 H),8.51(dd,1 H),8.75(m,1 H)
標題化合物係類似實例12A、13A、14A與15A之方法，由2,5-二氟苯甲醯基氯與2-氟苯基乙酸甲酯製備。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97 min；MS(ESIpos)：m/z=245(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=4.27(s,2 H),7.01-7.42(m,6 H),7.51(dd,1 H),12.90(br.s.,1 H)
於氬氣壓下，先取7.16 g(110 mmol)鋅粉加至22 ml THF中。在攪拌下添加1.45 g(7.7 mmol)1,2-二溴乙烷，使用加熱槍短暫加熱混合物至煮沸並再冷卻至室溫4次。添加230 mg(2.12 mmol)三甲基矽烷基氯，混合物於室溫下攪拌10 min，最後在外部使用冰-水冷卻，於室溫下滴加含10 g(36.5 mmol)1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷之22 ml THF溶液，並持續攪拌15 min。利用針筒，經由微濾器，從深灰色懸浮液中排出試劑。溶液之濃度推算為0.83 M。
取含2.0 g(5.52 mmol)5-氟-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(Herdemann M.等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6998-7003)之30 ml無水THF溶液抽真空及填充氬氣3次。添加506 mg(0.55 mol)參(二亞苯甲基丙酮)二鈀與256.5 mg(1.11 mmol)三(2-呋喃基)膦，混合物再次抽真空及填充氬氣。於4-6℃下，於20分鐘內添加9.32 ml(約7.73 mmol)來自步驟a)之溶液並續於4℃下攪拌10 min，且在沒有外部冷卻下一夜。加水，混合物使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水與濃縮。取一部份殘質(470 mg)利用製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液之梯度)。產量：190 mg(理論值之13%)。
第二份殘質(1.9 g)經120 g矽膠使用異己烷/乙酸乙酯(梯度10：1至2：1)層析。得到915 mg(純度86%，相當於理論值之51%)標題化合物。總產量：理論值之64%
LC-MS(方法1)：Rt=1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=283(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.60-2.84(m,2H),3.10-3.25(m,2H),7.23(td,1H),7.44-7.57(m,1H),7.63(dd,1H),12.93(s,1H).
取150 mg(0.53 mmol)實例51A溶於2 ml NMP，添加21.3 mg(0.53 mmol)氫化鈉(60%)，混合物於室溫下攪拌30 min。隨後添加141 mg(0.44 mmol)實例48A，混合物於室溫下攪拌7 h並靜置2天。再添加12.4 mg(0.31 mmol)氫化鈉與85 mg(0.27 mmol)實例48A，混合物於60℃攪拌3 h。冷卻後，使用5 M甲酸調整至pH 4-5，並利用製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液之梯度)。產量：74 mg(理論值之25%)
LC-MS(方法4)：Rt=1.38 min；MS(ESIpos)：m/z=565(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.50(s,6 H),2.77-2.96(m,2 H),3.35(t,2 H),3.71(s,3 H),4.92(s,2 H),6.90(d,2 H),7.39(d,2 H),7.51(td,1 H),7.89(d,1 H),8.51(dd,1 H)
於氬氣壓下，取2.45 ml(14.2 mmol)2-氟苯甲基溴溶於10 ml DMF，加至含2.3 g(12.9 mmol)6-氯-1H-吲唑-3-甲腈(WO 2011/149921，實例58C)與2.15 g(15.5 mmol)碳酸鉀之40 ml DMF混合物中，混合物於室溫下攪拌一夜。取混合物倒至90 ml水上，混合物於室溫下攪拌30 min。濾出沉澱固體，使用水洗滌，及於高度真空下乾燥一夜。得到3.77 g標題化合物之粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22 min；MS(ESIpos)：m/z=286(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.87(s,2 H),7.16-7.36(m,3 H),7.37-7.50(m,2 H),7.95(d,1 H),8.26(s,1 H).
於氬氣壓下，取3.77 g(13.20 mmol，理論值12.95 mmol)實例53A加至含0.71 g(13.20 mmol)甲醇鈉之60 ml甲醇中，混合物於室溫下攪拌一夜。添加0.85 g(15.83 mmol)氯化銨與2.95 ml(51.46 mmol)乙酸，混合物於80℃下攪拌一夜。混合物冷卻與減壓濃縮。添加乙酸乙酯與1M氫氧化鈉水溶
液，混合物於室溫下攪拌30 min。濾出固體，使用乙酸乙酯洗滌並於高度真空下乾燥一夜。得到2.56 g標題化合物(理論值之55%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70 min；MS(ESIpos)：m/z=303(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.82(s,3 H),5.80(s,2 H),7.06-7.20(m,2 H),7.20-7.28(m,1 H),7.28-7.43(m,2 H),8.03(s,1 H),8.22(d,1 H).
於0℃下，取含500 mg(1.38 mmol)實例54A之15 ml乙醇與0.77 ml(5.51 mmol)三乙基胺及0.08 ml(1.38 mmol)80%肼水合物混合，混合物先於0℃下攪拌10 min後，於室溫下攪拌一夜。隨後添加10%氯化鈉水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用10%氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，於室溫下減壓濃縮並於高度真空下乾燥一夜。得到408 mg(理論值之93%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.75 min；MS(ESIpos)：m/z=318(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.31(br.s.,2 H),5.44(br.s,2 H),5.70(s,2 H),6.99-7.06(m,1 H),7.10-7.27(m,3 H),7.31-7.40(m,1 H),7.88(d,1 H),8.19(d,1 H).
取479.7 mg(2.55 mmol)2,2-二甲基-3-側氧基丁二酸二甲酯(Helv.Chim.Acta,1959,42,2584)於10 ml乙醇中加熱至回流，添加含405 mg(1.28 mmol)實例55A之10 ml乙醇懸浮液，混合物於回流下攪拌一夜。冷卻後，濾出沉澱固體，使用乙醇與醚洗滌與乾燥。產量：198.4 mg(理論值之34%)。濾液濃縮後，再得到527 mg標題化合物之粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17 min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)+
由2.3 g(12.95 mmol)6-氯-1H-吲唑-3-甲腈(WO 2011/149921，實例58C)類似實例53A，與2.07 g(14.25 mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶反應。得到3.44 g
標題化合物(理論值之93%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09 min；MS(ESIpos)：m/z=287(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.05(s,2 H),7.41-7.51(m,2 H),7.76-7.85(m,1H),7.96(d,1 H),8.22(s,1 H),8.29(d,1 H).
取3.44 g(12.0 mmol)實例57A類似實例54A進行轉化反應。得到3.02 g(理論值之69%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73 min；MS(ESIpos)：m/z=303(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.78(s,3 H),5.94(s,2 H),7.30(dd,1 H),7.45(dt,1 H),7.78(t,1 H),7.99(s,1 H),8.24(d,1 H),8.30(d,1 H).
取500 mg(1.37 mmol)實例58A類似實例55A進行轉化反應。得到393.3 mg標題化合物(理論值之90%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65 min；MS(ESIpos)：m/z=319(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.26-5.57(m,3 H),5.85(s,2 H),7.18(dd,1 H),7.40-7.48(m,1 H),7.76(t,1 H),7.87(s,1 H),8.18(d,1 H),8.30(d,1 H).
取391 mg(1.23 mmol)實例59A類似實例56A進行轉化反應。反應溶液濃縮後，得到標題化合物之粗產物(685.2 mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05 min；MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+
取1 g(2.08 mmol，純度71%)6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲脒(WO 2011/149921，實例58E)類似實例55A進行轉化反應。得到1.04 g標題化合物之粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77 min；MS(ESIpos)：m/z=356(M+H)+
取629.6 mg(1.77 mmol)實例61A(粗產物)類似實例56A進行轉化反應。得到488.4 mg(理論值之56%)標題化合物之粗產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17 min；MS(ESIpos)：m/z=494(M+H)+
先取100 mg(0.211 mmol)實例3A加至亞硝酸異戊基酯(0.612 ml)與二碘甲烷(1.60 ml)中，混合物加熱至85℃一夜。冷卻後，利用製備性HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到53 mg標題化合物(理論值之42%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.44 min；MS(ESIpos)：m/z=584(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40(s,6H),4.50(s,2H),7.19-7.24(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.72(dd,1H),8.00(d,1H),8.56(d,1H),11.89(s,1H).
取含52 mg(0.089 mmol)實例1之DMF溶液(9 ml)加至21.4 mg碳載鈀(10%)之DMF溶液(1 ml)中，於標準氫氣壓下氫化5 h。混合物隨後經寅式鹽(Celite)過濾，使用DMF洗滌與濃縮至乾。殘質利用製備性HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到29 mg標題化合物(理論值之66%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.28 min；MS(ESIpos)：m/z=458(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),4.49(s,2H),7.19-7.23(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.65(dd,1H),8.00(d,1H),8.52(s,1H),8.65(d,1H),11.72(s,1H).
先取500 mg(1.242 mmol)實例7A加至亞硝酸異戊基酯(3.552 ml)與二碘甲烷(9,430 ml)中，混合物加熱至85℃一夜。冷卻後，反應混合物通過矽膠(二氯甲烷：甲醇梯度)過濾與濃縮。殘質與二氯甲烷及甲醇混合，並於室溫下攪拌10 min。濾出所形成之固體，使用二氯甲烷與甲醇洗滌。濃縮濾液。此殘質再與甲醇與乙腈混合。再次形成沉澱物，抽吸濾出，使用乙腈洗滌。於高度真空下乾燥後。得到127 mg標題化合物(理論值之18%)。濃縮濾液；因此進一步得到334 mg標題化合物，57%純度(理論值之30%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31 min；MS(ESIpos)：m/z=514(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),4.43(s,2H),7.13-7.23(m,2H),7.29-7.41(m,3H),7.62(t,1H),7.74(d,1H),8.58(d,1H),11.89(s,1H).
除了標題化合物外，亦得到57 mg(理論值之9%，86%純度)2-[3-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例4)。
取60 mg(0.117 mmol)實例3類似實例2之方法進行氫化。得到14 mg標題化合物(理論值之45%)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.13 min；MS(ESIpos)：m/z=388(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(s,6H),4.42(s,2H),7.14-7.22(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.40(t,1H),7.57(t,1H),7.76(d,1H),8.54(s,1H),8.67(d,1H),11.71(s,1H).
先取500 mg(1.189 mmol)實例11A加至亞硝酸異戊基酯(340 ml)與二
碘甲烷(9,027 ml)中，混合物加熱至85℃一夜。冷卻後，混合物通過矽膠過濾(二氯甲烷：甲醇梯度)與濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到274 mg標題化合物(理論值之43%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33 min；MS(ESIpos)：m/z=532(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.41(s,6H),4.41(s,2H),7.14-7.23(m,2H),7.29-7.35(m,1H),7.39-7.43(ddd,1H),7.52-7.61(m,2H),8.58(d,1H),11.91(s,1H).
除了標題化合物外，亦得到72 mg(理論值之14%，83%純度)2-[5-氟-3-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例7)。
取60 mg(0.113 mmol)實例6類似實例2之方法進行氫化。得到34 mg標題化合物(理論值之76%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16 min；MS(ESIpos)：m/z=406(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(s,6H),4.41(s,2H),7.15-7.23(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.58(dd,1H),
8.53(s,1H),8.67(dd,1H),11.73(s br,1H).
取66 mg(0.125 mmol)實例49A溶於4 ml乙腈與1 ml水中，添加68 mg(0.125 mmol)硝酸銨鈰(IV)，混合物於室溫下攪拌1.5 h。再添加68 mg硝酸銨鈰(IV)後，混合物於室溫下攪拌一夜。再添加68 mg硝酸銨鈰(IV)，混合物於室溫下攪拌1.5 h，再重覆此製程一次。最後添加55.5 mg(0.750 mmol)氫硫化鈉水合物，混合物再於室溫下攪拌30 min且靜置2天。反應混合物使用乙腈稀釋，通過矽藻土過濾。濃縮濾液，殘質經製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液之梯度)。
產量：18 mg(理論值之35%)
LC-MS(方法1)：Rt=1.03 min；MS(ESIpos)：m/z=408(M+H)+
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.45(s,6 H),4.48(s,2 H),7.10-7.23(m,2 H),7.30(q,1 H),7.42(t,1 H),8.70(d,1 H),8.70(d,1 H),8.77(br.s.,1 H),12.38(br.s.,1 H)
先取285 mg(0.68 mmol)4-胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加至無水二甲氧基乙烷中，添加800 mg(6.83 mmol)亞硝酸異戊基酯、87 mg(0.34 mmol)碘、39 mg(0.21 mmol)碘化亞銅(I)與177 mg(0.68 mmol)碘化銫。混合物於100℃下攪拌40 min。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質溶於二氯甲烷，使用5%硫代硫酸鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，濃縮，並利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水(含0.1%乙酸)，梯度20：80→100：0)。得到148 mg(理論值之40%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23 min；MS(ESIpos)：m/z=504(M+H)+
取45 mg(0.08 mmol)2-[1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮溶於5 ml無水DMF，添加18 mg(0.02 mmol)10%碳載鈀，於標準氫氣壓下氫化一夜。反應混合物經寅式鹽(Celite)過濾，與濃縮，殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到25 mg目標化合物(理論值之80%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99 min；MS(ESIpos)：m/z=378(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),2.64-2.68(m,2H),2.79-2.82(m,2H),5.41(s,2H),7.21-7.32(m,3H),7.39-7.45(m,1H),8.56(s,1H),12.00(s br,1H).
取48 mg(0.06 mmol，純度54%)2-{3-[1-(2-氟苯甲基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-基]-5-羥基-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯與0.5 ml(5.36 mmol)磷醯氯混合，混合物於室溫下攪拌2.5 h。反應溶液使用10 ml無水乙腈洗滌，在冰冷卻下慢慢滴加至5 ml 25%氨水溶液中，混合物於室溫下攪拌8 h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質分溶於二氯甲烷/水之間。有機相經硫酸鈉脫水，並於旋轉蒸發器上濃縮。殘質利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水(0.1%鹽酸)，梯度20：80→100：0)。得到4.5 mg目標化合物(理論值之18%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96 min；MS(ESIpos)：m/z=379(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40(s,6H),2.66-2.70(m,2H),2.79-2.83(m,2H),5.36(s,2H),7.19-7.31(m,3H),7.37-7.43(m,1H),12.00(s br,1H).
取70 mg(0.17 mmol)4-胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮與3.770 g(14.08 mmol)二碘甲烷及411 mg(3.51 mmol)亞硝酸異戊基酯混合。混合物於85℃下攪拌8 h。冷卻後，混合物使用乙腈稀釋，並利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到35 mg(理論值之24%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.37 min；MS(ESIpos)：m/z=530(M+H)+
此外，再得到10 mg(理論值之14%)2-[1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(參見實例20)。
取150 mg(0.34 mmol)4-胺基-2-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮與6.650 g(19.86 mmol)二碘甲烷及402 mg(3.44 mmol)亞硝酸異戊基酯混合。混合物於85℃下攪拌8 h。添加70 mg(0.69 mmol)三乙基胺，混合物再次於85℃下回流煮沸。冷卻後，混合物使用乙腈稀釋，並利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到44 mg(純度67%，理論值之16%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)+
取35 mg(0.07 mmol)2-[1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮溶於8 ml無水DMF，添加50 mg10%碳載鈀，於標準氫氣壓下氫化一夜。反應混合物經寅式鹽(Celite)過濾，與濃縮。殘質與1 ml乙腈攪拌，並抽吸過濾，固體於高度真空下乾燥。得到5 mg目標化合物(純度92%；理論值之17%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94 min；MS(ESIpos)：m/z=404(M+H)+
取182 mg(0.42 mmol)2-{3-[1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯與3.8 ml(40.87 mmol)磷醯氯混合，混合物於室溫下攪拌2.5 h。反應溶液使用20 ml無水乙腈稀釋，並在冰冷卻下慢慢滴加至40 ml 25%氨水溶液中，混合物於室溫下攪拌2 h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，並濾出沉澱物。殘質與DMF/甲醇攪拌，並抽吸過濾，固體於高度真空下乾燥。得到98 mg目標化合物(純度92%；理論值之53%)。
LC-MS(方法2)Rt=0.89 min；MS(ESIpos)：m/z=405(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45(s,6H),2.81(s,3H),5.81(s,2H),7.16-7.31(m,3H),7.36-7.42(m,1H),9.71(s,1H),12.21(s,1H).
取44 mg(0.05 mmol)2-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮溶於8 ml無水DMF，添加11 mg(0.01 mmol)10%碳載鈀，於標準氫氣壓下氫化4 h。反應混合物過濾，並利用製備性HPLC純化(溶離液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到6 mg目標化合物(純度81%；理論值之21%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95 min；MS(ESIpos)：m/z=422(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(s,6H),2.80(s,3H),5.83(s,2H),7.09-7.11(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.39-7.46(m,1H),8.67(s,1H),9.73(s,1H),11.64(s,1H).
取160 mg(純度89%,0.313 mmol)2-{3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯與4 ml(42.913 mmol)磷醯氯混合，混合物於室溫下攪拌2.5 h。反應溶液使用20 ml無水乙腈稀釋，並在冰冷卻下慢慢滴加至40 ml 25%氨水溶液中，混合物於室溫下攪拌1 h。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，並濾出沉澱物。殘質與熱乙醇/水攪拌，並抽吸過濾，固體於高度真空下乾燥。得到70 mg目標化合物(理論值之52%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92 min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.46(s,6H),2.81(s,3H),5.86(s,2H),7.09-7.19(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.39-7.46(m,1H),9.71(s,1H),12.24(s br,1H).
取186 mg(0.438 mmol)2-{3-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯與4 ml(42.913 mmol)磷醯氯混合，混合物於室溫下攪拌2.5 h。反應溶液使用20 ml無水乙腈稀釋，並在冰冷卻下慢慢滴加至30 ml 25%氨水溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，並濾出沉澱物。得到127 mg目標化合物(理論值之74%)。
LC-MS(方法2)Rt=0.85 min；MS(ESIpos)：m/z=391(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45(s,6H),5.87(s,2H),7.17-7.26(m,2H),7.32-7.42(m,2H),9.21(s,1H),9.83(s,1H).
取100 mg(0.41 mmol)實例50A溶於0.5 ml NMP，添加122 mg(0.614 mmol)實例47A，混合物於80℃下攪拌一夜。然後，添加50 mg(0.2 mmol)實例47A，混合物於100℃下攪拌3 h後，添加0.5 ml NMP與50 mg(0.2 mmol)實例47A，混合物於100℃下攪拌1 h，最後添加26 mg(0.1 mmol)實例47A，混合物於100℃下攪拌3 h。冷卻後，混合物與10 mg(0.041 mmol)實例47A試驗物質組合，添加少量5 M甲酸水溶液，排除沉澱固體。濾液利用製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液之梯度)，取含產物溶離份濃縮。於超音波槽中使用乙腈分解殘質後，濾出。
產量：63.5 mg，固體(理論值之35%)
LC-MS(方法1)：Rt=1.11 min；MS(ESIpos)：m/z=407(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8ppm]=1.45(s,6 H),4.43(s,2 H),7.11-7.25(m,2 H),7.27-7.36(m,1 H),7.44(t,1 H),7.54(t,1 H),7.64(d,1 H),8.60-8.73(m,1 H),12.33(br.s,1 H).
取含33.5 mg(0.06 mmol)實例52A之1 ml乙腈溶液於0-4℃下與預冷卻之含97.6 mg(0.18 mmol)硝酸銨鈰(IV)之0.25 ml水溶液混合，在此溫度範圍內攪拌1 h，於RT下攪拌一夜。再添加97.6 mg(0.18 mmol)硝酸銨鈰(IV)固體，混合物於室溫下攪拌3 h。添加乙酸乙酯，混合物使用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，合併之水相再次使用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機相脫水與濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.01%甲酸水溶液之梯度)。產量：9.7 mg(理論值之37%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=445(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.46(s,6 H),2.72-2.94(m,2 H),7.51-7.62(m,1 H),7.85-7.94(m,1 H),8.59-8.74(m,1 H),12.34(br.s.,1 H),一CH2基團被水訊號部份遮蔽。
取RT下之含50 mg(0.09 mmol)實例6之2 ml二烷溶液抽真空及填充氬氣3次，添加2 mg(2.2 μm)[1,1’-雙(二苯基膦)二茂絡鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物，混合物抽真空及再次填充氬氣。在約2分鐘內滴加340 μl二乙基鋅(15%甲苯溶液)，混合物於室溫下攪拌10 min，及於90℃下攪拌16 h。再於2分鐘內添加500 μl二乙基鋅(15%甲苯溶液)至RT下之懸浮液中，混合物於90℃下攪拌一夜。再重覆此製程2次，每次使用300 μl二乙基鋅(15%甲苯溶液)，並在最後一次再添加3 mg(3.7 μm)[1,1’-雙(二苯基膦)二茂絡鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物。反應混合物與2 ml水混合，並於室溫下攪拌1 h。減壓排除二烷，添加乙酸乙酯與水後，濾出無機固體。分相，水相使用乙酸乙酯再萃取2次，合併之有機相脫水與濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/0.1%甲酸水溶液之梯度)。
產量：10.5 mg(理論值之26%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14 min；MS(ESIpos)：m/z=434(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=1.30-1.52(m,9 H),2.81(q,2 H),4.41(s,2 H),7.10-7.25(m,2 H),7.27-7.44(m,2 H),7.46-7.64(m,2 H),8.73(dd,1 H),11.72(br.s.,1 H).
取198 mg固體與527 mg來自實例56A之粗產物(理論值1.28 mmol)於10 ml(107.3 mmol)磷醯氯中，於室溫下攪拌一夜。利用LC-MS檢測到中間物2-{5-氯-3-[6-氯-1-(2-氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯：LC-MS(方法1)：Rt=1.39 min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)+。
反應混合物使用50 ml乙腈稀釋，於0℃下慢慢滴加至70 ml 33%氨水溶液中(溫度上升至12℃)。於室溫下攪拌一夜後，分相，水相經乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，減壓濃縮，並利用製備性HPLC純化(0.05%甲酸水溶液/20-95%乙腈之梯度)。得到203.4 mg(理論值之38%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13 min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45(s,6 H),5.87(s,2 H),7.10-7.30(m,3 H),7.33-7.45(m,2 H),8.11(s,1 H),8.51(d,1 H),12.15(s,1 H).
取685 mg來自實例60A之粗產物類似實例24轉化得到202 mg標題化合物(理論值之39%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01 min；MS(ESIpos)：m/z=424(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45(s,6 H),6.01(s,2 H),7.39(dd,1 H),7.43-7-49(m,1 H),7.73-7.85(m,1 H),8.04-8.14(m,1 H),8.31(d,1 H),8.50(d,1 H),12.13(s,1 H).
取488 mg(0.99 mmol)實例62A(粗產物)類似實例24進行轉化反應。利用LC-MS檢測到中間物：2-{5-氯-3-[6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三-6-基}-2-甲基丙酸甲酯：LC-MS(方法1)：Rt=1.39 min；MS(ESIpos)：m/z=512(M+H)+。得到180 mg(理論值之38%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15 min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：69[ppm]=1.46(s,6H),2.85-3.07(m,2H),4.90(t,2H),7.34-7.44(m,1H),8.13(d,1H),8.51(d,1H),12.17(s,1H).
於氬氣壓下，先取60 mg(0.11 mmol)實例6加至2 ml二烷中，滴加2.3 mg(2.8 μmol)PdCl2(dppf)xCH2Cl2與0.23 ml 2 M二甲基鋅之甲苯溶液，混合物於微波爐中加熱至120℃ 3 h 25 min。再加3 mg(3.7 μmol)PdCl2(dppf)xCH2Cl2與0.23 ml 2 M二甲基鋅之甲苯溶液，混合物於微波爐中，於120℃下攪拌3 h。小心添加3 ml水，混合物減壓濃縮。殘質溶於乙腈與5 M甲酸水溶液中，並過濾，取濾液利用製備性HPLC純化(0.1%甲酸水溶液/10-95%乙腈之梯度)。
產量：20 mg(理論值之42%)
LC-MS(方法1)：Rt=1.21 min；MS(ESIpos)：m/z=420(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(s,6H),4.40(s,2H),7.12-7.24(m,2H),7.26-7.34(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.52-7.59(m,1H),8.69-8.78(m,1H),11.66(br.s,1H).
類似實例27之方法，由200 mg(0.39 mmol)來自實例3之化合物與3.12 ml(1.56 mmol)0.5 M丙基鋅化溴之THF溶液反應。利用製備性HPLC純化(0.1%甲酸水溶液/35-95%乙腈之梯度)。產量：51 mg(理論值之31%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.36 min；MS(ESIpos)：m/z=430(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(t,3H),1.32-1.46(m,6H),1.87(sxt,2H),2.77(t,2H),4.42(s,2H),7.10-7.24(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.38(t,1H),7.58(t,1H),7.74(d,1H),8.70(d,1H),11.70(br.s,1H).
B-1.活體外之舒張血管效力
在兔子頸部上重擊及放血。取出大動脈，去除黏附之組織，切成寬度1.5 mm之環狀，在預加應力下分置於含有經過5%二氧化碳的氧(carbogen)吹掃之37℃克氏-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液之5 ml器官浴中，其組成如下(每mM)：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；氯化鈣二水合物：1；硫酸鎂七水合物：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。採用Statham UC2裝置測定收縮力，使用A/D傳導器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)擴大及數據化，並於連線記錄器上平行記錄。
為了測定收縮力，以漸增之濃度累積添加苯基腎上腺素至器官浴中。經過數次對照循環後，每一次操作逐漸提高試驗物質之添加劑量，由收縮強度與前一次操作之收縮強度比較。採用此比較結果來計算使對照組強度降低50%時所需之濃度(IC50值)。標準投藥體積為5 μl；器官浴溶液中之DMSO含量相當於0.1%。
本發明化合物之代表性IC50值示於下表中(表1)：
B-2.對重組體鳥嘌呤核苷酸環化酶報導子細胞株之影響依F.Wunder等人於Anal.Biochem.339,104-112(2005)中之說明，測定本發明化合物對重組體鳥嘌呤核苷酸環化酶報導子細胞株之細胞作用。
本發明化合物之代表性數值(MEC=最低有效濃度)示於下表中(表2)：
B-3.對有意識之自發性高血壓大鼠進行之血壓無線遙測法
採用來自美國DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI之遙測系統商品，如下說明來測定有意識之大鼠之血壓。
該系統包括3個主要組件：
- 可植入式發射器(Physiotel®遙測發射器)
- 接收器(Physiotel®接收器)，其利用多路轉接器(DSI Data Exchange Matrix)連接到
- 數據處理電腦。
該遙測系統可以為有意識的動物，在其一般習性下連續記錄血壓、心跳與身體活動。
本試驗法係採用體重>200 g之自發性高血壓雌性成年大鼠(SHR Okamoto)進行。來自岡本京都醫學院(Okamoto Kyoto School of Medicine)，1963之SHR/NCrl為已大幅提高血壓之Wistar Kyoto雄鼠與輕度提高血壓之雌鼠之交配品種，並在F13時移交美國國家衛生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
植入發射器後，實驗動物單獨置於第3型Makrolon飼養籠內。並可以自由取用標準飼料與飲水。
實驗室之白天/夜晚循環改為室內照光時間為6：00 am與7：00 pm。
於動物接受第一次實驗前至少14天，在無菌條件下，將TA11 PA-C40遙測發射器植入動物體內。依此方式植入儀器之動物可在傷口癒後且植入物穩定後重覆利用。
進行植入時，讓禁食之動物接受戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal,Sanofi：50mg/kg i.p.)麻醉，在其腹部剔毛及大面積消毒。沿著白線打開腹
腔，將填充液體之系統測量導管插入顱內下行大動脈分枝的上方並使用組織黏膠(VetbonD TM,3M)固定。發射器盒固定在腹膜內腹部肌肉壁上，並逐層縫合傷口。
在手術後投與抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer,1 ml/kg s.c.)以預防感染。
除非另有說明，否則試驗物質係利用胃管經口投與各組動物(n=6)。依據投藥體積為5 ml/kg體重，將試驗物質溶於合適溶劑混合物或懸浮於0.5%纖基乙酸鈉(tylose)。
以溶劑處理組動物作為對照組。
所出示之遙測單位係24隻動物之數據。每個實驗均以實驗編號(V年月日)記錄。
每一隻生活在系統中接受儀器測量之大鼠均分別配置一個接收天線(1010 Receiver,DSI)。
植入之發射器可利用內建之磁性開關從外部啟動。實驗開始時即啟動發射器。利用連線之數據接收系統(Dataquest TM A.R.T.，用於WINDOWS,DSI)檢測發出之訊號，並進行數據處理。數據分別儲存在為此目的而開啟並以實驗編號命名之檔案。
標準程序中，分別測定下列各項10秒鐘：
- 收縮血壓(SBP)
- 舒張血壓(DBP)
- 平均動脈壓(MAP)
- 心跳速率(HR)
- 活動力(ACT)。
在電腦控制下，每間隔5分鐘重覆測定取得數據。所得之原始數據為絕
對值，並經過同時測量之大氣壓圖校正(環境大氣壓參考監視器(Ambient Pressure Reference Monitor)；APR-1)並分別儲存。進一步之詳細技術資料則來自製造商(DSI)之深度研究文獻。
除非另有說明，否則於實驗當天9.00 am投與試驗物質。投藥後，測定24小時期間之上述所說明之參數。
實驗結束後，所取得之個別數據利用分析軟體(Dataquest TM A.R.T.TM ANALYSIS)分類。以投藥前2小時之數值作為空白值，因此所選擇之數據組涵括在實驗當天7.00 am至隔日9.00 am之數據。
在一段可調整期間藉由測定平均值(15-分鐘平均值)來修正數據，並以文字檔(text file)儲存在記憶體中。取依此方式預先分揀且壓縮之測量數據轉成Excel檔，並製成表格。實驗每一天所得之數據均以實驗編號命名之專用檔案格式儲存。其中包括結果與試驗過程，以方便以紙本型式編號分類。
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl與Björn Lemmer：大鼠之心臟衰竭實驗：對心血管心跳節律與心肌β-腎上腺素激導性訊號轉導之影響(Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling)。Cardiovasc Res 47 (2)：203-405, 2000；Kozo Okamoto：大鼠之自發性高血壓(Spontaneous hypertension in rats)。Int Rev Exp Pathol 7：227-270, 1969；Maarten van den Buuse：採用無線遙測自發性高血壓大鼠之血壓、心跳速率、及運動活動力之心臟節律(Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry)，Physiology & Behavior 55(4)：783-787, 1994。
B-4.於經靜脈內與經口投藥後測定藥物動力學參數：於雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠與雌性獵犬中測定本發明化合物之藥物動力學參數。小鼠與大鼠之靜脈內投藥法係利用物種專一性血漿/DMSO調配物進行，獵大則利用水/PEG400/乙醇調配物進行。所有物種中，利用胃管經口投與基於水/PEG400/乙醇調配物之溶解物質。在投與試驗物質之前，將聚矽氧導管插入右頸外靜脈(Vena jugularis externa)中，以方便自大鼠抽血。至少在實驗前一天使用異氟烷(isofluran)麻醉並投與止痛劑(阿托品(atropine)/利麻地(rimadyl)(3/1)0.1 ml s.c.)，以便進行手術。在投與試驗物質後至少24小時至最長72小時之時間間隔內抽血(通常超過10個時間點)。當抽血時，送至含有肝素之試管中。然後離心得到血漿，並視需要存放在-20℃下直到進一步處理為止。
添加內標準物(其亦可為化學上無關之物質)至本發明化合物樣本、校正樣本與定性物中，然後利用過量乙腈造成蛋白質沉澱。配合LC條件添加緩衝溶液，隨後渦轉混合，然後在1000 g下離心。取上清液利用LC-MS/MS，使用C18逆相管柱與變化之溶離液混合物分析。由特別選定之離子追蹤實驗之抽出離子層析圖之波峰高度或面積定量物質。
採用血漿濃度/時間圖，使用經過認證之藥物動力學計算程式計算藥物動力學參數，如：AUC、Cmax、t1/2(半衰期)、MRT(平均滯留時間)與CL(清除率)。
由於物質之定量法係在血漿中進行，因此必需測定該物質之血液/血漿分佈，以便相應調整藥物動力學參數。基於此目的，取指定量之物質於該物種之含肝素之全血中，於搖擺式旋轉混合機中培養20分鐘。於1000g下離心後，測定血漿濃度(利用LC-MS/MS；參見上文)，並計算c血液/c血漿比值。
B-5.代謝試驗法
為了測定本發明化合物之代謝型態，由其與重組體人類細胞色素
P450(CYP)酵素、肝微粒體或來自各種不同動物物種(例如：大鼠、狗)、及人類來源之原生新鮮肝細胞培養，以便得到實質上有關完全I期與II期代謝作用及涉及該代謝作用之酵素之資訊並比較。
由本發明化合物在約0.1-10 μM之濃度下培養。基於此目的，於乙腈中製備濃度為0.01-1 mM之本發明化合物母液後，吸取1：100稀釋液加至培養混合物中。由肝微粒體與重組體酵素於37℃之50 mM磷酸鉀緩衝液pH 7.4中，在使用及不使用NADPH-形成系統(其係由1 mM NADP+、10 mM葡萄糖-6-磷酸與1單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶組成)下培養。取原生肝細胞於含Williams E培養基之懸浮液中，同樣在37℃下培養。培養0-4 h後，使用乙腈(終濃度約30%)中止培養混合物，於約15 000 x g下離心排除蛋白質。停止培養後之樣本可直接使用或存放在-20℃下直到分析時為止。
利用高效液相層析法，使用紫外線與質譜檢測法(HPLC-UV-MS/MS)分析。基於此目的，取培養樣本之上清液利用合適C18逆相管柱與可變化之乙腈與10 mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸之溶離混合液層析。採用UV層析圖與質譜數據之組合判讀代謝物、分析結構及定量估測，並定量分析培養混合物中之本發明化合物。
B-6.對人類磷酸二酯酶5(PDE 5)之抑制作用
PDE 5製劑係來自破壞後之血小板(Microfluidizer®，800巴，通過3次)，然後離心(75 000 g，60 min，4℃)，上清液經過Mono Q 10/10進行管柱離子交換層析法(線性氯化鈉梯度，使用0.2-0.3M氯化鈉之緩衝液溶離(20 mM Hepes pH 7.2，2 Mm氯化鎂)。合併具有PDE 5活性之溶離份(PDE 5製劑)並存放在-80℃下。
為了測定其於活體外對PDE 5之作用，取試驗物質溶於100% DMSO中並連續稀釋。通常，製備200 μM至0.091 μM之連續稀釋液(1：3)(最終試驗濃度：4 μM至0.0018 μM)。分別取2 μl各稀釋物質溶液置入微滴定板之孔中(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)。隨後添加50 μl上述PDE 5製劑之
稀釋液。所選擇之PDE 5製劑稀釋液應使其在後來之培養期間有低於70%受質轉化(典型稀釋度為：1：100；稀釋緩衝液：50 mM tris/鹽酸pH 7.5、8.3 mM氯化鎂、1.7 mM EDTA、0.2% BSA)。取受質[8-3H]環狀鳥苷-3',5'-單磷酸(1 μCi/μl；Perkin Elmer)使用分析緩衝液(50 mM tris/鹽酸pH 7.5、8.3 mM氯化鎂、1.7 mM EDTA)稀釋1：2000，至濃度為0.0005μCi/μl。添加50 μl(0.025 μCi)稀釋之受質後，開始酵素反應。取試驗混合物於室溫下培養60 min，添加25 μl之18 mg/ml釔鄰近閃爍分析珠粒(用於SPA分析法之磷酸二酯酶珠粒，RPNQ 0150,Perkin Elmer)之水懸浮液中止反應。使用薄膜密封微滴定板，並靜置於室溫下60 min。隨後在Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)中分析滴定板，每孔30秒。採用物質濃度對PDE 5抑制百分比作圖，決定IC50值。
本發明化合物之代表性IC50重現於下表(表3)：
B-7.大鼠長期實驗之器官保護效應測定法
sGC刺激劑之器官保護效應示於大鼠之醫療性相關「低氧化氮(NO)/高腎素」高血壓模式中。該試驗法係依據最近公開之文獻進行(Sharkovska Y,Kalk P,Lawrenz B,Godes M,Hoffmann LS,Wellkisch K,Geschka S,Relle K,Hocher B,Stasch JP.”可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶不依賴NO之刺激作用於低-與高腎素高血壓模式中降低標靶器官傷害(NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low-and high-renin models of hypertension)”。J.Hypertension.2010；28：1666-1675)。此模式涉及使用sGC刺激劑或媒劑處理已經由飲水同時接受NO合成酶抑制劑L-NAME投藥之腎素轉殖基因大鼠(TGR(mRen2)27)，歷時數週。在處理期間測定血紅素動力學與腎臟參數。長期試驗結束時，利用組織病理學研究、生物標記物、表現分析與心血管血漿參數展現器官保護作用(腎臟、肺、心臟、大動脈)。
本發明化合物可如下說明轉換成醫藥調配物：
100 mg本發明化合物、50 mg乳糖(單水合物)、50 mg玉米澱粉(天然)、10 mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(德國Ludwigshafen市BASF)與2 mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212 mg，直徑8 mm，彎曲半徑12 mm。
取含本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5% PVP之水溶液(w/w)製成顆粒。顆粒乾燥，與硬脂酸鎂混合5分鐘。採用傳統壓錠機(錠劑格式參見上文說明)壓縮此混合物。壓錠用之建議值為15 kN之壓縮力。
1000 mg本發明化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel®(來自美國賓州FMC之黃原膠)與99 g水。
單劑100 mg本發明化合物相當於10 ml口服懸浮液。
取Rhodigel懸浮於乙醇中；添加本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6 h，直到Rhodigel停止膨脹為止。
經口投藥之溶液：
500 mg本發明化合物、2.5 g聚山梨酸酯與97 g聚乙二醇400。單劑100 mg本發明化合物相當於20 g口服溶液。
取本發明化合物攪拌懸浮於含聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌直到本發明化合物完全溶解為止。
取本發明化合物於生理上可接受之溶劑(例如：等滲性生理食鹽水、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)中溶解至低於飽和溶解度之濃度為止。溶液經過無菌過濾，並分配至無菌且無熱原之注射容器中。
Claims (14)
- 一種式I化合物，
- 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中 R3 為氫、氘、氟、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、吡唑基或吡啶基，其中(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基與吡啶基分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：甲基、環丙基與環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0、1或2，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6之基團，其中(C1-C4)-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，且其中M 為一鍵結、亞甲基、乙烷-1,2-二基或丙烷-1,3-二基，R6 為-(C=O)r-OR7、-(C=O)r-NR7R8、-C(=S)-NR7R8、-NR7-(C=O)-OR10、二唑酮基、二唑硫酮基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，其中 r 為數字0或1，R7與R8 分別獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基與異丙基可再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基與胺基，R10 為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基，且其中二唑酮基、二唑硫酮基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基與吡基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基與乙氧基， 或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基等環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基與四氫哌喃基等環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，R5A 為氫、氟、甲基、乙基或羥基，R5B 為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q 為如下式基團
- 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基或環丁基，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R4B 為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6之基團，其中甲基與乙基分別可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，其中當R4A為羥基時，R4B為氫、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或如式-M-R6基團，且其中M 為鍵結，R6 為-(C=O)r-NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、二 唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r 為數字1，R7與R8 分別獨立為氫、或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基與嘧啶基可分別再經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基與環丁基甲基，或R4A與R4B 與其所附接之碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基等環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基與四氫哌喃基等環分別可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟與甲基，環Q 為如下式基團
- 根據申請專利範圍第1、2或3項之式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為氫、氟、甲基或羥基，R4B 為氫、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，其中當R4A為羥基時，R4B為氫、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，環Q 為如下式基團
- 根據申請專利範圍第1、2、3或4項之式(I)化合物，其中A 為氮或CR3其中R3 為氫，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接嘧啶或三環之位置，m 為數字0，R4A 為甲基，R4B 為甲基，環Q 為如下式基團
- 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之式(I)化合物，其中A 為氮，L 為#-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-##基團其中#1 為附接羰基之位置，#2 為附接三環之位置，m 為數字0，R4A 為甲基，R4B 為甲基，環Q 為如下式基團
- 一種化合物，其選自
- 一種製備如申請專利範圍第1至7項所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之式(I)化合物，其係供治療及/或預防疾病。
- 一種以根據申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之式(I)化合物於製造醫藥上之用途，該醫藥供治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎衰竭、血栓性栓塞病變、纖維化病變與動脈硬化症。
- 一種包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之式(I)化合物之醫藥，其係與惰性無毒性之醫藥上合適之賦形劑混合。
- 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之式(I)化合物並組合另一選自下列所組成之群組之活性成份：有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓劑、降血壓劑、與脂質代謝改質劑。
- 根據根據申請專利範圍第11或12項之醫藥，其供治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎衰竭、血栓性栓塞病變、纖維化病變與動脈硬化症。
- 一種治療及/或預防人類與動物之心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、絕血、血管病變、腎衰竭、血栓性栓塞病變、纖維化病變與動脈硬化症之方法，其係使用有效量之至少一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項所之定義之式(I)化合物、或根據申請專利範圍第11至13項中任一項所定義之醫藥。
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