JP2021518441A - Shp2ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/646,099号(2018年3月21日出願);同第62/649,834号(2018年3月29日出願);同第62/646,083号(2018年3月21日出願;同第62/661,902号(2018年4月24日出願;および同第62/737,819号(2018年9月27日出願の利益および優先権を主張する。これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
Srcホモロジー領域2(SH2)含有プロテインチロシンホスファターゼ2(SHP2)は、PTPN11遺伝子によりコードされるプロテインチロシンホスファターゼである。SHP2は、2つのSrcホモロジー2(SH2)NH2末端ドメインおよび1つのC末端プロテイン−チロシンホスファターゼドメインを含む。これは、種々の組織および細胞型において、遍在的に発現される。SHP2は、細胞の生物学的プロセスを調節するための広範なシグナル伝達経路において、重要な役割を果たし、そして種々の増殖因子およびサイトカインのシグナル伝達経路に関与する。1つのシグナル伝達経路内で、SHP2は、細胞内シグナル伝達プロセスにおける正の(シグナルを増強する)役割と負の(シグナルを減少させる)役割との両方を果たすことができる。SHP2は、その関連するシグナル伝達分子を脱リン酸化させ、これにより局所的なシグナル伝達流を減衰させることによって、機能すると考えられている。しかし、大部分のシグナル伝達経路(例えば、増殖因子、成長因子、サイトカイン、および細胞外マトリックス受容体)におけるSHP2作用の主要な影響は、シグナル伝達を増強することである。例えば、SHP2は、ERK/MAPKシグナル伝達経路の正のレギュレーターであり、細胞の増殖および生存を調節するのに主要な役割を果たす。(SHP2ホスファターゼの概説については、例えば、K.S.Grossman et al.,Adv.Cancer Res.2010,106,53−89;およびそれに引用される参考文献を参照のこと。)
基礎状態において、SHP2は通常、そのN末端SH2(N−SH2)ドメインとその触媒(PTP)ドメインとの間の分子内相互作用(これは、その触媒部位への接近を遮断する)に起因して、自己阻害されている。SH2ドメインと相互作用するタンパク質の活性化は、この阻害を逆転させるコンフォメーション変化を誘導し、そして基質がこの触媒部位に接近することを可能にする。SHP2の基礎的な阻害に関与するN−SH2またはPTPドメインの残基に影響を与えるPTPN11遺伝子の変異は、SHP2タンパク質の、より容易に活性化可能な形態をもたらし、これは、調節されないかまたは増大したSHP2活性をもたらし得る。SHP2のこのような活性化変異体は、ヌーナン症候群(SHP2のほぼ全ての変異形態が増大したPTP活性を示す)などの発達障害に関連付けられている。従って、SHP2ホスファターゼ阻害剤化合物、ならびにこれらの化合物を用いてがんおよび他の障害を処置するための方法が、必要とされている。
いくつかの実施形態において、本開示は、
Dは、フェニル、S、OまたはNからなる群より各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでDは、利用可能な炭素上で、RD1から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、そして存在する場合には窒素上で、RD2から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;
Uは、C、CR4またはNであり;
Vは、C、CR4またはNであり;ここでUまたはVのうちの少なくとも一方は、C、CR4またはNでなければならず;
Bは、DとBとにより共有される2個の原子が、両方が炭素であるか、または一方が炭素であり一方が窒素であるように、Dと縮合しており;
R4は独立して、水素、−C(O)N(R6)2、−N(R6)2、および−C1〜3アルキル−N(R6)2からなる群より選択され;
R6は、各存在について独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、およびフェニルからなる群より選択され;
RD1は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、および−N(R6)2からなる群より選択され;
RD2は、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルから選択され;
Xは、結合、−O−、−NRX1−、および−S(O)w−(ここでwは0、1もしくは2である)からなる群より選択され;
R1は、8員〜12員の二環式ヘテロアリール、フェニル、5員〜7員の単環式ヘテロアリール、および4員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される環部分であり、ここでこの環部分は、R10、−OR10、−S(O)wR10(ここでwは0、1もしくは2である)、−C1〜6アルキル−S(O)w−C1〜3アルキル、−N(R10)2、−N(CO)R10、−N−S(O)w−R10(ここでwは0、1もしくは2である)、−OS(O)w−R10(ここでwは0、1、もしくは2である)、−S(O)w−N(R10)2(ここでwは0、1もしくは2である)、−S(O)(NH)R10、−N(H)−SO2−C1〜3アルキル、−N(SO2−C1〜3アルキル)2、P(O)(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−C(=N−ORa)−C1〜3アルキル、−C(=N−ORa)−H,−S(O)(NRa)−C1〜3アルキル、フェニル(1個、2個または3個のハロゲン、−O−フェニル、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)、C1〜3アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜3ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリル(1個、2個または3個のハロゲン、オキソ、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)、およびヘテロアリール(1個、2個または3個のハロゲン、−C(O)N(R10)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルキル−O−C1〜3アルキル、C1〜3アルキル−OH、またはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)からなる群より各々独立して選択される1個、2個、またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換され得;
R10は独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;ここでC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、−NRaC(O)−R20、−C(O)−R20、−C(NRa)−Rb、−NRaRb、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より各々独立して選択される1個、2個、3個またはそれより多くの置換基により必要に応じて置換され得;
R20は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−NRaRb、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
RX1は、水素、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルからなる群より選択され;そして
RaおよびRbは、水素およびC1〜3アルキルからなる群より各々独立して選択される。
活性化SHP2変異は、若年性骨髄単球性白血病(例えば、Q506P)、慢性骨髄単球性白血病(例えば、Y63C)、神経芽細胞腫(例えば、T507K)、黒色腫(例えば、R138Q)、急性骨髄性白血病(例えば、G503V)、乳がん、肺がん(例えば、E76V)、結腸直腸がん(例えば、E76G)において検出されている。(M.Bentires−Alj et al.,Cancer Res.2004,64,8816−8820;およびそれに引用される参考文献。
本明細書中に記載される場合、本開示の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換(された)」は、「必要に応じて」が先行するか否かにかかわらず、記載される部分の1個またはそれより多くの水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基を、その基の各置換可能な部分に有し得、そして与えられる任意の構造中の1個より多くの部分が、特定される群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、この置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本開示により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態においては、それらの回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの1つまたはそれより多くのための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
D(本明細書中の式XおよびXIではCyCとも記載される)は:フェニル、S、OまたはNからなる群より各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでDは、利用可能な炭素上で、RD1から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、そして存在する場合には窒素上で、RD2から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;
Uは、C、CR4またはNであり;
Vは、C、CR4またはNであり;
ここでUまたはVのうちの少なくとも一方は、CまたはCR4でなければならず;
Bは、DとBとにより共有される2個の原子が、両方が炭素であるか、または一方が炭素であり一方が窒素であるように、Dと縮合しており;
R4は独立して、水素、−C(O)N(R6)2、−N(R6)2、および−C1〜3アルキル−N(R6)2からなる群より選択され;
R6は、各存在について独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、およびフェニルからなる群より選択され;
RD1は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、および−N(R6)2からなる群より選択され;
RD2は、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルから選択され;
X(本明細書中の式XおよびXIではL2とも記載される)は、結合、−O−、−NRX1−、および−S(O)w−(ここでwは0、1もしくは2である)からなる群より選択され;
R1(本明細書中の式XおよびXIではR2とも記載される)は、8員〜12員の二環式ヘテロアリール、フェニル、5員〜7員の単環式ヘテロアリール、および4員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される環部分であり、ここでこの環部分は、R10、−OR10、−S(O)wR10(ここでwは0、1もしくは2である)、−C1〜6アルキル−S(O)w−C1〜3アルキル、−N(R10)2、−N(CO)R10、−N−S(O)w−R10(ここでwは0、1もしくは2である)、−OS(O)w−R10(ここでwは0、1、もしくは2である)、−S(O)w−N(R10)2(ここでwは0、1もしくは2である)、−S(O)(NH)R10、−N(H)−SO2−C1〜3アルキル、−N(SO2−C1〜3アルキル)2、P(O)(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10)2、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−C(=N−ORa)−C1〜3アルキル、−C(=N−ORa)−H,−S(O)(NRa)−C1〜3アルキル、フェニル(1個、2個または3個のハロゲン、−O−フェニル、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)、C1〜3アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜3ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクリル(1個、2個または3個のハロゲン、オキソ、C1〜3アルキルまたはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)、およびヘテロアリール(1個、2個または3個のハロゲン、−C(O)N(R10)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルキル−O−C1〜3アルキル、C1〜3アルキル−OH、またはC1〜3ハロアルキルで必要に応じて置換されている)からなる群より各々独立して選択される1個、2個、またはそれより多くの置換基で必要に応じて置換され得;
R10は独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;ここでC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、−NRaC(O)−R20、−C(O)−R20、−C(NRa)−Rb、−NRaRb、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より各々独立して選択される1個、2個、3個またはそれより多くの置換基により必要に応じて置換され得;
R20は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−NRaRb、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
RX1は、水素、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルからなる群より選択され;そして
RaおよびRbは、水素およびC1〜3アルキルからなる群より各々独立して選択される。
Dは:フェニル、S、OまたはNからなる群より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでDは、炭素上で、RD1から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、そして存在する場合には窒素上で、RD2から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;
Bは、DとBとにより共有される2個の原子の両方が炭素であるように、Dと縮合しており;
Z2は、CR22およびNからなる群より選択され;
Z1は:NR61、C(R23)2;C(O)、およびOからなる群より選択され;
R21は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、N(R6)2、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ(C1−C6alkyoxy)、−C(O)N(R6)2、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々が、ハロ、−C(O)−OR26、−C(O)R26、−C(O)N(R6)2、−N(R6)2、C1〜3アルキル(ヒドロキシルまたはメトキシにより必要に応じて置換されている)、C1〜C3アルキルオキシ、およびC1〜3ハロアルキルからなる群よりそれぞれ選択される1個、2個もしくは3個、またはそれより多くの置換基により置換され得;
R29は、水素、ハロゲン、シアノ、N(R6)2、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、−C(O)N(R6)2、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々が、ハロ、−C(O)R26、C(O)−OR26、−C(O)N(R6)2、N(R6)2、C1〜3アルキル(ヒドロキシルまたはメトキシで必要に応じて置換されている)およびC1〜3ハロアルキルからなる群よりそれぞれ選択される1個、2個もしくは3個、またはそれより多くの置換基により置換され得;
R22は、各存在について独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、N(R6)2、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、−C(O)N(R6)2、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々が、ハロ、−C(O)−OR26、C(O)R26、−C(O)N(R6)2、N(R6)2、C1〜3アルキル(ヒドロキシルまたはメトキシで必要に応じて置換されている)、C1〜C2アルキルオキシ、およびC1〜2ハロアルキルからなる群よりそれぞれ選択される1個、2個もしくは3個、またはそれより多くの置換基により置換され得;
R23は、各存在について独立して、選択されH、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群より;
R24は、H、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R26は、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R4は独立して、水素、−C(O)N(R6)2、および−N(R6)2からなる群より選択され;
R6は、各場合について独立して、水素、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルからなる群より選択され;
R61は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C1〜C6)アルキル、C3〜6シクロアルキル(1個または2個のヒドロキシル、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルコキシで必要に応じて置換されている)、およびフェニルからなる群より選択され;
RD1は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、および−N(R6)2からなる群より選択され;そして
RD2は、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルから選択される。
A(式XおよびXIのL2が共有結合である場合、式XおよびXIについて、本明細書中でR2とも記載される)は:
R17は、H、Cl、F、CHF2、CF3、−CN、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、−OC1〜4アルキル、−O−ヘテロアリール、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−C=N−OC1〜4アルキル、−C=N−OH、−C(C1〜4アルキル)=N−OH、−(CH2)0〜1C(O)NH2、−(CH2)0〜1C(O)NHC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1C(O)NHC1〜4アルキル−ヘテロアリール、−(CH2)0〜1C(O)N(C1〜4アルキル)2、−(CH2)0〜1C(O)OC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1C(O)OH、−(CH2)0〜1S(O)2C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1NH2、−(CH2)0〜1NHC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1(C1〜4アルキル)2、−(CH2)0〜1NH(CO)C1〜4アルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
ここでヘテロアリールおよびO−ヘテロアリールは、1個またはそれより多くのC1〜2アルキル(1個、2個または3個のフッ素原子、1個または2個のヒドロキシル基、あるいは1個または2個の−OC1〜2アルキル基で必要に応じて置換されている)で必要に応じて置換され得;そして
ここでヘテロシクリルは、1個またはそれより多くのヒドロキシルまたはC1〜2アルキル(1個、2個または3個のフッ素原子、1個または2個のヒドロキシル基、あるいは1個または2個の−OC1〜2アルキル基で必要に応じて置換されている)で必要に応じて置換され得;
R18は、H、Cl、F、−CN、NO2、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−OC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1C(O)NH2、−(CH2)0〜1C(O)NHC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1C(O)N(C1〜4アルキル)2、−(CH2)0〜1C(O)OC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1C(O)OH、NH2、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHS(O)2C1〜4アルキル、−N(S(O)2C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)S(O)2C1〜4アルキル、−N=S(O)(C1〜4アルキル)2、−(CH2)0〜1SC1〜4アルキル、−(CH2)0〜1S(O)C1〜4アルキル、−(CH2)0〜1S(O)2C1〜4アルキル、−S(O)2C3〜4シクロアルキル、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)(=NH)C1〜4アルキル、−S(O)(=NC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;
ここでフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、F、C1〜2アルキル(1個、2個または3個のフッ素原子、1個または2個のヒドロキシル基、あるいは1個または2個の−OC1〜2アルキル基で必要に応じて置換されている)、シクロプロピル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜4アルキル、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)OC1〜4アルキル、および−C(O)OHからなる群より選択される1個またはそれより多くの基で必要に応じて置換され得;
R19およびR20の各々は独立して、Hおよび−C1〜4アルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R19およびR20は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、1個または2個のフッ素原子で必要に応じて置換され得るC2〜4アルケニル部分を形成し;
R21は、H、C1〜4アルキル、−C3〜4シクロアルキル、−(CH2)0〜4C(O)C1〜4アルキル、−(CH2)0〜4C(O)OC1〜4アルキル、−(CH2)0〜4C(O)NH2、−(CH2)0〜4C(O)NHC1〜4アルキル、−(CH2)0〜4C(O)N(C1〜4アルキル)2、−(CH2)0〜4S(O)2C1〜4アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;
ここでR17、R18、R19、R20、またはR21のC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜4シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC5〜6シクロアルケニルの各々は、1個、2個または3個のフッ素原子、1個または2個のヒドロキシル基、あるいは1個または2個の−OC1〜2アルキル基で必要に応じて置換され得;
R6は、各存在について独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、およびフェニルからなる群より選択され;
R4は独立して、水素、−C(O)N(R6)2、および−N(R6)2からなる群より選択され;
Dは:フェニル、S、OまたはNからなる群より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでDは、炭素上で、RD1から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、そして存在する場合には窒素上で、RD2から各々独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;
Bは、DとBとにより共有される2個の原子の両方が炭素であるように、Dと縮合しており;
RD1は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、および−N(R6)2からなる群より選択され;そして
RD2は、−(C1〜C6)アルキルおよびフェニルから選択される。
Xは、−CH2−、−CH(RX)−、−C(RX)2−、−C(O)−、−NH−、−N(RX)−、または−O−であり;
Yは、C、CH、C(RY)、またはNであり;
R1はL1−CyB−L2−R2であり;
CyBは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する単環式の5員〜6員のヘテロアリール;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する二環式の8員〜10員のヘテロアリールであり;ここでCyBは、m個の例のR3により置換されており;
CyCは、ベンゾ;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリーロ;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の脂環式縮合;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和の部分不飽和のヘテロシクロであり;ここでCyCがヘテロシクロまたはヘテロアリーロである場合、そのヘテロ原子は、CyC内の任意の位置に存在し得;そして各場合に、CyCは、n個の例のR4により置換されており;
L1は、共有結合または−C(O)−であり;
L2は、共有結合であるか、またはC1〜4の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は、−CH(RL)−、−C(RL)2−、C3〜5シクロアルキレン、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−により必要に応じて独立して置き換えられており;
R2は、水素、RA、またはRBであり、そしてR2がRBである場合、R2は、q個の例のRCにより置換されており;
R3、R4、RX、RY、およびRLの各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されており;
R5の各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されているか;あるいはR5の2個の例は、これらの間にある原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式縮合環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の複素環式縮合環を形成し;
RAの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
RBの各例は独立して、C1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
RCの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−OS(O)2F、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、−N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し;
bおよびcの各々は独立して、0または1であり;そして
a、m、n、q、およびrの各々は独立して、0、1、2、3、または4であり;
ここでこの化合物は、
Xは、−CH2−、−CH(RX)−、−C(RX)2−、−C(O)−、−NH−、−N(RX)−、または−O−であり;
Yは、CH、C(RY)、またはNであり;
Zは、−CH2−、−CH(RZ)−、−C(RZ)2−、−NH−、−N(RZ)−、または−O−であり;
CyBは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する単環式の5員〜6員のヘテロアリール;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する二環式の8員〜10員のヘテロアリールであり;ここでCyBは、m個の例のR3により置換されており;
CyCは、ベンゾ;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリーロ;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の脂環式縮合;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和の部分不飽和のヘテロシクロであり;ここでCyCがヘテロシクロまたはヘテロアリーロである場合、そのヘテロ原子は、CyC内の任意の位置に存在し得;そして各場合に、CyCは、n個の例のR4により置換されており;
L2は、共有結合であるか、またはC1〜4の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は、−CH(RL)−、−C(RL)2−、C3〜5シクロアルキレン、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−により必要に応じて独立して置き換えられており;
R2は、水素、RA、またはRBであり、そしてR2がRBである場合、R2は、q個の例のRCにより置換されており;
R3、R4、RX、RY、RZ、およびRLの各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されており;
R5の各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されているか;あるいはR5の2個の例は、これらの間にある原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式縮合環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の複素環式縮合環を形成し;
RAの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
RBの各例は独立して、C1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
RCの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、−N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し;
bおよびcの各々は独立して、0または1であり;そして
a、m、n、q、およびrの各々は独立して、0、1、2、3、または4である。
本開示の化合物の例としては、表および本明細書中の例示に列挙される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示は、表1に図示される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を包含する:
略語:
Ac: アセチル
AcOHまたはHOAc: 酢酸
ACNまたはMeCN: アセトニトリル
Anhyd: 無水
Aq: 水性
BINAP: 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Bn: ベンジル
Boc: tert−ブトキシカルボニル
Boc2O: ジ炭酸ジ−tert−ブチル
BPO: 過酸化ベンゾイル
BOP: (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CSA: ショウノウスルホン酸
d: 日
DAST: 三フッ化ジメチルアミノ硫黄
dba: ジベンジリデンアセトン
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE: 1,2−ジクロロエタン
DCM: ジクロロメタン
DEA: ジメチルアミン
DHP: ジヒドロピラン
DIBAL−H: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシド
dppf: 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCまたはEDCI: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee: エナンチオマー過剰率
ESI: エレクトロスプレーイオン化
EA: 酢酸エチル
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
FA: ギ酸
hまたはhrs: 時間
HATU: N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl: 塩酸
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: イソプロピルアルコール
K2CO3: 炭酸カリウム
LAH: 水素化アルミニウムリチウム
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
M: モル濃度
MeOH: メタノール
Me2S: ジメチルスルフィド
MeONa: ナトリウムメトキシド
MeI: ヨードメタン
min: 分
mL: ミリリットル
mM: ミリモル濃度
mmol: ミリモル
MTBE: メチルtert−ブチルエーテル
nBuLi: n−ブチルリチウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NBS: N−ブロモスクシンイミド
NCS: N−クロロスクシンイミド
NMP: N−メチルピロリジン
NMR: 核磁気共鳴
℃: セ氏の度
PE: 石油エーテル
POCl3: オキシ塩化リン
PPh3: トリフェニルホスフィン
Rel: 相対
R.T.またはrt: 室温
RuPhos: 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
sat: 飽和
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
SOCl2: 二塩化硫黄
TBAB: テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA: トリエチルアミン
Tf: トリフルオロメタンスルホネート
TfAA、TFMSAまたはTf2O: トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA: トリフルオロ酢酸
TIPS: トリイソプロピルシリル
THF: テトラヒドロフラン
THP: テトラヒドロピラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
wt: 重量
Xantphos: 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
中間体の合成:
6−クロロ−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン、中間体A
工程b: 5−(ベンジルオキシ)−3−クロロピラジン−2−カルボニトリル(20.0g、75.6mmol、1.0当量)のTHF(200mL)中の溶液に、DIBAL−H(1.0M、227mL、3.0当量)を−78℃でN2下で添加した。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。この反応を10%のHOAc水溶液(2.00L)により−78℃でクエンチし、そしてEtOAc(1.50L×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液でpHを8〜9に調整し、そして分離した。その有機層をブライン(1.00L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をEtOAc(300mL)と石油エーテル(6.00L)との混合溶液でスラリー化した。その沈殿物を濾過により集めて、5−(ベンジルオキシ)−3−クロロピラジン−2−カルバルデヒド(11.3g)を褐色油状物として得た。LCMS m/z [2M+H]+ = 497.9;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 5H), 5.51 (s, 2H)。
工程c: 5−(ベンジルオキシ)−3−クロロピラジン−2−カルバルデヒド(11.3g、45.4mmol、1.0当量)およびNH2NH2 .H2O(6.96g、137mmol、6.76mL、3.0当量)のEtOH(113mL)中の混合物を25℃で撹拌した。次いで、Et3N(23.0g、228mmol、31.6mL、5.00当量)をこの混合物に25℃で添加した。この混合物を80℃まで加熱し、そして80℃で16時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣を得た。この残渣をEtOAc(500mL)に溶解させ、そしてsat.aq.NH4Cl(500mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、6−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(9.5g、84%の純度、工程b〜cで47%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 227.0;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 11.07 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 5.46 (s, 2H)。
工程d: 6−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(9.50g、35.4mmol、1.0当量)のDMF(190mL)中の溶液に、NIS(10.4g、46.0mmol、1.3当量)を25℃で添加した。次いで、この混合物を80℃まで加熱し、そして1時間撹拌した。次いで、この反応物を25℃まで冷却し、次いで氷水(2.00L)に注いだ。この混合物をEtOAc(2.00L)で抽出した。その有機層を10%のaq.Na2SO3(500mL×2)およびブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、6−(ベンジルオキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(24.7g、97%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 352.8;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 10.73 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 5.46 (s, 2H)。
工程e: 6−(ベンジルオキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(12.1g、34.3mmol、1.0当量)のDCM(20.0mL)中の溶液に、DHP(8.65g、103mmol、9.40mL、3.0当量)およびTsOH.H2O(1.96g、10.3mmol、0.3当量)を添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。並行した3つのバッチを後処理のために合わせた。この混合物を飽和NaHCO3溶液(250mL)に注ぎ、次いでEtOAc(250mL×2)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=30:1)により精製して、6−(ベンジルオキシ)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(34.0g、72%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 436.8;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.51 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 5.87 (dd, J=2.6, 10.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (br dd, J=2.4, 12.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H)。
工程f: 6−(ベンジルオキシ)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(12.9g、27.9mmol、1.00当量)および1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン(3.74g、27.9mmol、1.00当量)のトルエン(130mL)中の混合物に、RuPhos(2.60g、5.57mmol、0.2当量)、Pd2(dba)3(766mg、836umol、0.03当量)およびCs2CO3(27.3g、83.6mmol、3.0当量)を25℃でN2下で添加した。この混合物を100℃まで加熱し、そして100℃で20時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液に水(500mL)を添加し、そしてEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5Mのaq.HCl(200mL)で洗浄した。その水層をDCM(200mL×2)でさらに抽出した。合わせた有機層(EtOAcおよびDCM)をsat.NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(330gのシリカカラム、10〜30%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)により精製して、1−(6−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン(17.6g、64%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 443.1;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J=1.2, 4.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.97 (dd, J=4.6, 8.4 Hz, 1H), 5.86 (dd, J=2.4, 10.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 3H), 1.98 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
工程g: 1−(6−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン(9.00g、20.4mmol、1.00当量)のMeOH(950mL)中の溶液に、Pd(OH)2/C(1.14g、4.07mmol、50%の純度、0.20当量)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(50psi)下で25℃で30時間撹拌した。並行した2バッチを後処理のために合わせた。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧下で乾燥させて、3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−オール(13.7g)を得、これはPd(OH)2/Cを黒色がかった固体として含んだ。1H NMR (400MHz CDCl3) δ 12.60 (br s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.64 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=4.4, 8.2 Hz, 1H), 5.68 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.94 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.94 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.89 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.55 (br s, 2H)。
工程h: 3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−オール(7.00g、19.9mmol、1.0当量)のDCM(70.0mL)中の混合物に、DIPEA(2.82g、21.9mmol、3.81mL、1.1当量)を25℃で添加した。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そしてp−TsCl(4.54g、23.9mmol、1.20当量)のDCM(70.0mL)中の溶液を0℃で添加した。この混合物を0〜10℃で1時間撹拌した。並行した2バッチを後処理のために合わせた。この反応物を氷水(250mL)に注ぎ、そしてEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル4−メチルベンゼンスルホネート(16.4g、76%の収率)を赤色泡状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 507.1;1H NMR (400MHz CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=4.6, 8.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.4, 10.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.72 (dt, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 3H), 1.91 (br dd, J=2.2, 12.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (br d, J=6.8 Hz, 1H)。
工程b: 2−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(242mg、0.616mmol)およびトリフルオロ酢酸(70.2mg、0.616mmol)をMeOH(5mL)に溶解させた。次いで、この反応混合物をH−Cubeに通して3barの水素ガスで10%のPd/Cカートリッジを用いて室温で2時間循環させた。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc、その後、1%のNH4OHを含むDCM中0〜10%のMeOH)により精製して、2−アミノ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(68mg、37%の収率)を得た。
工程c: 2−アミノ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(68mg、0.23mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、次いでTFA(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエンで追跡(chase)し、そして高真空下で1時間乾燥させて、2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−アミン(40.0mg、41%の収率、2TFA)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 203.3。
工程b: 3−[(3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル(5.60g、24.0mmol)およびPd/C(1.00g、10%)のMeOH(100.0mL)中の溶液をH2(15psi)下で10℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、4−アミノ−3−[(3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]ベンゾニトリル(5.00g、定量的な粗製収率)を黄色ガム状物質として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 203.9。
工程c: 4−アミノ−3−[(3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]ベンゾニトリル(5.00g、24.6mmol)、1,2−ジブロモエタン(18.40g、98.4mmol)、TBAB(31.70g、98.4mmol)およびTEA(13.7mL、98.4mmol)の溶液を60℃で12時間撹拌した。この溶液をH2O(500.0mL)に添加し、次いでEtOAc(500.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を橙色ガム状物質として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(80gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜65%)により精製して、4−[cis−3−ヒドロキシシクロブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル(3.50g、62%の収率)を橙色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 230.1。
工程d: cis−3−ヒドロキシシクロブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル(3.50g、15.2mmol)、TBSCl(2.96g、19.7mmol)およびイミダゾール(2.06g、30.4mmol)のCH2Cl2(30.0mL)中の溶液を40℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜15%)により精製して、4−[cis−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル(2.50g、48%の収率)を橙色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 343.9。HPLC: 254 nmで93.5%の純度。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 6.83-6.86 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.30-6.33 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
工程b: 丸底フラスコに、4−シアノ−4−[(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(860mg、1.93mmol)、Pd/P(tBu)3G2(98.8mg、0.1930mmol)、DMF(15mL)、水(1.5mL)、およびトリエチルアミン(320μL、2.31mmol)を添加した。窒素をこの混合物に5分間吹き込み、その後、このバイアルを密封し、そして130℃まで加熱した。3時間後、さらなるPd/P(tBu)3G2(98.8mg、0.1930mmol)およびトリエチルアミン(233mg、2.31mmol)を添加し、そしてこの混合物を130℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水とブラインとの間で分配した。その有機層をシリカゲル(4g)に予め吸収させ、そしてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタンで溶出)により精製して、4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(280mg、0.8767mmol)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 320.7。
工程c: 反応管に、4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(280mg、0.8767mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(158mg、1.31mmol)、2−MeTHF、およびテトラチタン−1−イリウムテトラエタノラート(1.19mL、3.50mmol)を入れた。このバイアルを密封し、そして80℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてボラニウムリチウムイド(boranium lithiumuide)(28.5mg、1.31mmol)を入れた。2時間後、この反応をメタノールでクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水中に取った。その水層にセライトを入れ、濾過し、そして酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機画分をシリカゲル(4g)に予め吸収させ、そしてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタンで溶出)により精製して、(3S)−7−フルオロ−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(175mg、0.412mmol)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 425.2。
工程d: 反応管に、(3S)−7−フルオロ−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.40mmol)およびメタノール(3mL)を入れ、その後、塩化水素(1mL、4.00mmol)を入れた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をメチルtertブチルエーテルで摩砕した。濾過して一定重量になるまで風乾させた後に、(S)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン二塩酸塩(150mg)を白色固体として単離した。LCMS m/z [M+H]+ = 221.1。
1−(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン、中間体AA
工程b: 3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(2.24g、12.3mmol、1.00当量)のDMF(11.2mL)中の撹拌溶液に、NBS(2.30g、12.9mmol、1.05当量)を0℃でN2下で一度に添加し、次いでこの混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物をH2O(60.0mL)に注ぎ、この間に固体沈殿物が形成された。この懸濁物を濾過し、そしてその固体濾液を減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(1.90g、59%の収率)を明黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 262.9;1H NMR (400MHz DMSO-d6) 12.8 (br s, 1 H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
工程c: 6−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(1.90g、7.28mmol、1.00当量)およびK2CO3(4.02g、29.1mmol、4当量)の、ACN(9.50mL)およびH2O(1.90mL)中の撹拌混合物に、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(1.39g、7.28mmol、1.00当量)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(594mg、728umol、0.10当量)をN2下で20℃で添加した。この混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物にH2O(20.0mL)を添加し、そして0.5NのHClでpH=7まで酸性にした。次いで、この混合物を酢酸エチル(40.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30.0mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜1/1、Rf=0.6)により精製して、6−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(700mg、29%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 327.1;1H NMR (400MHz CDCl3) 11.47 (br s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.25 (m, 1 H), 4.56 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.45 (td, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 3 H)。
工程d: エチル−6−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート(150.0mg、458.0μmol)、TsCl(130.0mg、686.0umol)およびDIPEA(241.0uL、1.37mmol)のCH2Cl2(3.0mL)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。この溶液をH2O(10.0mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(10.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ピラジン−2−カルボン酸エチル(240.0mg、定量的な粗製収率)を橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS m/z [M+H]+ = 481.0/483.0。
工程b: 3−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]プロパン酸メチル(890mg、3.60mmol)、およびエトキシナトリウム(1.40mL、3.78mmol)をTHF(10mL)に溶解させた。この混合物を25℃で10分間撹拌した。この混合物をDCM(10〜15mL)で希釈し、そして核形成が起こるまで撹拌した。5分後、多量の固体が懸濁物中に形成された。さらなるDCM(86mL)を添加し、この反応物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをDCMで洗浄し、そして風乾させた。2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオール酸ナトリウム(473mg、71%の収率)を赤褐色固体として単離し、これを使用するまで冷凍庫内で保存した。LCMS m/z [M+H−Na]+ = 160.9。
(S)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン、中間体AD
工程b: 3−[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]−4−ニトロベンゾニトリル(2.5g、10.9mmol)のMeOH(40.0mL)中の混合物に、10%の湿潤Pd/C(300.0mg)を添加した。この混合物をH2(15psi)下で15℃で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜1/1)により精製して、生成物である4−アミノ−3−[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(1.1g、51%の収率)を褐色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H)。
工程c: 4−アミノ−3−[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(500.0mg、2.5mmol)、TBAB(3.2g、10.0mmol)、TEA(1.1mL、8.6mmol)および1,2−ジブロモエタン(1.5mL、17.4mmol)の混合物を60℃で24時間撹拌した。この混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜1/1)により精製して、生成物である4−(1−シアノシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル(175.0mg、合わせた生成物)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 224.9;1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.21 (s, 2H)。
工程b: 1−アミノ−6−ブロモ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.93mmol)、Boc2O(1.02g、4.71mmol)およびEt3N(1.61mL、11.7mmol)のDCM(30mL)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。この溶液をH2O(100mL)に添加し、次いでCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色ガム状物質として得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40g、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜10%)により精製して、6−ブロモ−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.4g、74%)を黄色ガム状物質として得た。LCMS m/z [M+H−100]+ = 381.0/383.0。
工程b: (3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’,5−ジカルボン酸1’−tert−ブチル5−メチル(200.0mg、434.0μmol)およびLiOH・H2O(91.1mg、2.17mmol)のMeOH/H2O(3.0mL/3.0mL)中の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を2NのHClでpH=4に調整し、そしてCH2Cl2(10.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、生成物である1’−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸(150.0mg、78%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 447.2。
工程c: 1’−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボン酸(200.0mg、447.0μmol)、ジメチルアミン塩酸塩(109.0mg、1.34mmol)、HATU(254.0mg、670.0umol)およびTEA(245.0uL、1.78mmol)のDMF(5.0mL)中の溶液を50℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物をH2O(20.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物である1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−(ジメチルカルバモイル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(200.0mg、95%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 474.2。
工程d: 1−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−(ジメチルカルバモイル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(200.0mg、422.0μmol)のHCl/MeOH(5.0mL、4M)中の溶液を20℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である1−アミノ−N,N−ジメチル−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボキサミド二塩酸塩(150.0mg、定量的な粗製収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 274.1。
工程b: 3−[(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)スルファニル]プロパン酸2−エチルヘキシル(200mg、0.6mmol)およびMeONa(37.1mg、0.7mmol)のTHF(1.0mL)中の混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物をDCM(0.5mL)で希釈し、そして0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのケーキをDCMで洗浄し、そして風乾させて、2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−チオール酸ナトリウムを明黄色固体として得た(80mg、75%の収率)。LCMS m/z [M+H]+ =164.0。
工程b: 4−[(4−ブロモフェニル)メチル]ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−メチル(11.40g、27.6mmol)およびKOH(7.74g、138.0mmol)のMeOH/H2O(50.0mL/50.0mL)中の溶液を60℃で16時間撹拌した。この混合物を2NのHClでpH=5に調整し、そしてCH2Cl2(150.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(10.8g、99%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H−100]+ = 298.0/300.0。
工程c: 4−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(10.00g、25.1mmol)のDCM(150.0mL)中の溶液に、SOCl2(3.64mL、50.2mmol)をN2下で20℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌し、このときに白色沈殿物が観察された。この混合物にAlCl3(5.01g、37.6mmol)を0℃で少しずつ添加した。この混合物をN2下で20℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのNaOHによりクエンチし、そしてpH=10に調整した。次に、この混合物にBoc2O(10.90g、50.2mmol)を20℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をCH2Cl2(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(80gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜10%)により精製して、6−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(6.00g、63%の収率)を橙色固体として得た。LCMS m/z [M+H−100]+ = 280.0/282.0。
工程d: 6−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、2.62mmol)およびTi(OEt)4(2.17mL、10.4mmol)の2−Me−THF(20.0mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(635.0mg、5.24mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で90℃で12時間撹拌した。2−Me−THF(20.0mL)中の(1E)−6−ブロモ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.30g、粗製)をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程e: (1E)−6−ブロモ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.30g、2.68mmol)の2−Me−THF(20.0mL)中の溶液に、LiBH4(2.68mL、5.36mmol)を0℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチし、次いでH2O(200.0mL)で摩砕し、そしてEtOAc(200.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜30%)により精製して、(1S)−6−ブロモ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(550.0mg、42%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 485.1/487.1。
工程b: (1S)−6−シアノ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(450.0mg、1.04mmol)のHCl/MeOH(15.0mL、4M)中の溶液を20℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、生成物である(S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボニトリル二塩酸塩(450.0mg、70%の純度、定量的粗製収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 228.1。
工程b: 5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロアニリン(10.0g、43.2mmol)のMeOH(150.0mL)中の混合物に、H2O(60.0mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(67.5g、388.0mmol)を滴下により添加した。この混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をEtOAc(200.0mL×3)で抽出し、その有機層をH2O(100.0mL)およびブライン(100.0mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である5−ブロモ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(8.60g、粗製)を褐色油状物として得た。
工程c: 5−ブロモ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1.0g、4.97mmol)、1,2−ジブロモエタン(2.13mL、24.8mmol)およびTBAB(4.80g、14.9mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜2/1)により精製して、7−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(233.0mg、21%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 226.9/228.9。
工程b: 2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン(4g、18.6mmol)のTHF(50mL)中の混合物に、LDA(18.6mL、37.2mmol)を−78℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を−20℃で0.5時間撹拌し、次いで4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.7g、18.6mmol)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、そしてEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機画分を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラム(溶出:石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜2:1)により精製して、生成物である4−[2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.20g、42%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M−100]+ = 313.9。
工程c: 4−[2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g、4.83mmol)のDCM(20mL)およびH2O(5mL)中の混合物ピリジン(2mL)、ピリジン・HBr3(1.82g、5.79mmol)およびTBAB(158mg、483umol)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この溶液を水(30mL)に注ぎ、そしてDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物をシリカゲルカラム(溶出:石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製して、4−(2−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.20g、77%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M−100]+ = 223.9。
工程d: 4−(2−フルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(600mg、1.85mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、t−BuOK(207mg、1.85mmol)を添加した。この混合物を70℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:10)により精製して、tert−ブチル3−オキソ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4(210mg、75%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M−100]+ = 203.9。
工程e: 3−オキソ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(300mg、988μmol)のジオキサン(2mL)中の溶液に、HCl/ジオキサン(2.46mL、4M)を添加した。この混合物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、MeOH(2mL)およびK2CO3(100mg)を添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮乾固させて、3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−オン(150mg、75%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 204.9。
工程b: 6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン(109mg、0.6805mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた。この溶液をH−管に通して、1mL/分で、10%のPd/C、70bar、70℃で循環させた。1時間後、その溶媒を除去し、そしてその残渣をDCMで追跡して、6−メチル−2,3,4,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−5(1H)−オン(105mg、94%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 165.0。
工程b: 2−MeTHF(15mL)中の4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(910mg、2.39mmol)を0℃まで冷却し、そしてクロロ(プロパン−2−イル)マグネシウム;クロロリチウム(3.67mL、4.78mmol)を入れ、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。次に、この反応物を−78℃まで冷却し、そしてブチルリチウム(1.04mL、2.62mmol)を入れ、そしてこの反応物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、さらに0.25当量のnBuLiを添加し、そしてこの反応物をさらに45分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水でクエンチし、そしてEAで抽出した(2回)。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、7−イミノ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(700mg、97%の収率)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 246.0/302.0。
工程c: 7−イミノ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(720mg、2.38mmol)をEA(15mL)に溶解させ、そしてH−Cube内で90分間(5bar、40℃)流した。次いで、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣をprep−HPLC(5〜40%のACN/水/FA)により精製した。7−アミノ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(208mg、29%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.43 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56-7.69 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74 (br d, J=12.94 Hz, 2H), 2.99 (br d, J=16.11 Hz, 3H), 2.62 (br d, J=16.11 Hz, 1H), 2.45-2.51 (m, 3H), 1.49-1.71 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 8H), 1.04 (br d, J=13.43 Hz, 1H)。副生成物である7−オキソ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(100mg)もまた単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=3.66 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=4.64, 7.81 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=12.94 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 1.59 (dt, J=4.27, 12.63 Hz, 2H), 1.30-1.52 (m, 10H)。
工程d: MeOH(5mL)中の7−アミノ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(208mg、0.6855mmol)に塩化水素(1.71mL、6.85mmol)を入れ、そしてこの反応物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、この反応物を50℃まで5時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして16時間撹拌した。次いで、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてMTBEで追跡して、5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−7−アミン二塩酸塩(188mg、99%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 204.0。
2,3−ジクロロピリジン−4−チオール酸ナトリウム、中間体AV
工程b: 3−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]プロパン酸2−エチルヘキシル(307mg、0.8426mmol)をTHF(0.3M、2.8mL)に溶解させ、そしてエトキシナトリウム(329μL、0.8847mmol、EtOH中21%)を添加し、そしてこの反応物を室温で10分間撹拌した。この混合物をDCM(10〜15mL)で希釈し、そして核形成が起こるまで撹拌した。5分後、多量の固体が懸濁物中に形成された。この混合物を濾過して、(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニド(79mg、46%の収率)を得た。LCMS m/z [M+H−Na]+ = 179.9/181.9。
工程b: 3−[(3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)スルファニル]プロパン酸2−エチルヘキシル(317mg、0.922mmol)をTHF(0.3M、3mL)に溶解させ、そしてエトキシナトリウム(360μL、0.968mmol)[EtOH中21%]を添加し、そしてこの混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物をDCM(10〜15mL)で希釈し、そして核形成が起こるまで撹拌した。5分後、多量の固体が懸濁物中に形成された。この混合物を濾過して、(3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)スルファニド(146mg、定量的収率)を得た。LCMS m/z [M+H−Na]+ = 159.9/161.9。
工程b: 塩化水素(288mg、7.91mmol)をEtOH(15mL)に溶解させ、次いでtert−ブチル4−オキソスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4(210mg、0.791mmol)を添加し、その後、酢酸アミン(909mg、11.8mmol)およびNaCNBH3(54.6mg、0.870mmol)を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で130℃で1時間加熱した。さらなるNaCNBH3(54.6mg、0.870mmol)を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波内で130℃でさらに1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をNaOH(2N、15mL)で処理した。この混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc、その後、0.1%のNH4OHを含むDCM中0〜10%のMeOH、ここで生成物は約7%のMeOHで溶出)により精製して、tert−ブチル4−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4(70.0mg、33%の収率)を得た。LCMS m/z [M+H−56]+ = 211.1。
工程c: tert−ブチル4−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4(70.0mg、0.26mmol)を3mLのMeOHに溶解させた。次いで、HCl(ジオキサン中4N、1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてMeOHで追跡して、スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−4−アミン二塩酸塩(76.0mg、定量的な粗製収率)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 167.0。
工程b: 5−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(1.5g、3.17mmol)、PMBNHNH2・2HCl(927mg、4.12mmol)およびTEA(2.01mL、15.8mmol)のEtOH(20mL)中の混合物を80℃で10時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1:0〜10:1)により精製して、N−[(3S)−1’−{3−ヒドロキシ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.6g、定量的な粗製収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 557.2。
工程b: N−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸tert−ブチル(270mg、0.7mmol)、(3S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(200mg、1.0mmol、中間体I)およびDIPEA(0.3mL、2.0mmol)をDMF(2mL)に添加した。この混合物を85℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。この混合物をH2O(15mL×3)およびブライン(15mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:5)により精製して、(S)−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−ブロモピラジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルと(S)−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−ブロモピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバミン酸tert−ブチルとの混合物(200mg)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 474.4/476.1;574.1/576.1。
工程b: キノリン−5−カルボニトリル(780.0mg、5.06mmol、1.0当量)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、Raney−Ni(300.0mg、5.11mmol、1.0当量)およびNH3・H2O(1.91g、2.10mL、28%溶液)を添加した。この反応混合物を脱気してH2で再充填することを3回行った。この反応混合物をH2(15psi)下で15℃で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてMeOH(5.0mL×4)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、緑色残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、5−キノリルメタンアミン(550.0mg、69%の収率)を緑色油状物として得た。LCMS m/z [M]+ = 158.1。
工程c: 5−キノリルメタンアミン(550.0mg、3.48mmol、1.0当量)のDCM(7.0mL)中の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(852.1mg、6.95mmol、965.0uL、2.0当量)およびTEA(1.06g、10.43mmol、1.45mL、3.0当量)を添加した。この反応混合物をN2下で15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=0:1)により精製して、N−(5−キノリルメチル)カルバミン酸イソプロピル(670.0mg、79%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 245.1。
工程d: イソプロピル−N−(5−キノリルメチル)カルバメート(830.0mg、3.40mmol、1.0当量)およびCs2CO3(3.32g、10.19mmol、3.0当量)のDMF(10.0mL)中の溶液に、MeI(578.7mg、4.08mmol、253.8uL、1.2当量)のDMF(2.0mL)中の溶液を添加した。この反応混合物をN2下で15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水(70.0mL)で洗浄し、そしてEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、赤色残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、イソプロピル−N−メチル−N−(5−キノリルメチル)カルバメート(610.0mg)を赤色油状物として得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(rthyl acetate)=0:1)により再度精製して、イソプロピル−N−メチル−N−(5−キノリルメチル)カルバメート(210.0mg、24%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 259.1。
工程e: イソプロピル−N−メチル−N−(5−キノリルメチル)カルバメート(130.0mg、503.3umol、1.0当量)のMeOH(3.0mL)中の溶液に、PtO2(20.0mg、88.08umol、1.75当量)を添加した。この反応混合物を脱気してH2で再充填することを3回行った。この反応混合物をH2(15psi)下で30℃で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてMeOH(5.0mL×3)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、生成物であるN−メチル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルメチル)カルバミン酸イソプロピル(115.0mg、87%の収率)を緑色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 262.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H)。
工程f: N−メチル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イルメチル)カルバミン酸イソプロピル(60.0mg、228.7umol、1.0当量)のDCM(3.8mL)中の溶液に、P2O5(324.6mg、2.29mmol、10.0当量)を添加した。この反応混合物をN2下で40℃で16時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を添加することによりpH=8に調整し、そしてDCM(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色残渣を得た。この粗生成物をprep−HPLC(NH4HCO3)(カラム:Waters Xbridge 150×25 5u;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:15%〜45%、7分間)により精製して、2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−f]キノリン−3−オン(20.0mg、43%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 202.9。
工程b: 2−ブロモ−3−メチルベンズアミド(8.5g、39.7mmol)およびTEA(8.2mL、59.5mmol)のDCM(100.0mL)中の反応混合物に、TFAA(8.3mL、59.5mmol)を0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(20.0mL)でクエンチし、そしてDCM(50.0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜30%)により精製して、2−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(8.3g、定量的収率)を明黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 197.9/199.9。
工程c: 2−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(4.0g、20.4mmol)、NBS(4.3g、24.4mmol)およびBPO(491.0mg、2.0mmol)のCCl4(30.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で85℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:0〜3:1)により精製して、2−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(2.3g、42%の収率)を白色固体として得た。
工程d: 4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.9g、9.2mmol)のTHF(20.0mL)中の溶液に、−78℃でLDA(6.9mL、13.8mmol、THF中2M)を滴下により添加し、そして−78℃で1時間撹拌した。次いで、2−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(2.1g、7.7mmol)をこの反応物に添加し、そしてこの反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を20℃まで温めた。この反応混合物をsat.NH4Cl溶液(30.0mL)でクエンチし、そしてEtOAc(50.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、EtOAc中の石油エーテル0%〜25%)により精製して、4−[(2−ブロモ−3−シアノフェニル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.8g、57%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 304.0/306.0。
工程e: 4−[(2−ブロモ−3−シアノフェニル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.3g、3.3mmol)、P(t−Bu)3−Pd−G4(387.0mg、0.7mmol)およびTEA(915.0μL、6.6mmol)の、DMF(13.5mL)およびH2O(1.5mL)中の混合物をN2雰囲気下で130℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(80.0mL)でクエンチし、そしてEtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜25%)により精製して、7−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(400.0mg、1.2mmol、37%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 349.1。
工程f: tert−ブチル7−シアノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(400.0mg、1.2mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(591.0mg、4.9mmol)、Ti(OEt)4(1.7g、7.3mmol)および2−Me−THF(10.0mL)の反応混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(591.0mg、4.9mmol)およびTi(OEt)4(1.7g、7.3mmol)の90℃での添加を24時間で2回繰り返した。この粗溶液を次の工程で直接使用した。
工程g: NaBH4(13.7mg、0.4mmol)を、tert−ブチル(1Z)−7−シアノ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(524.0mg、1.2mmol)の2−Me−THF(10.0mL)中の粗溶液に0℃で添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、NaBH4(13.7mg、0.4mmol)を再度添加し、そして得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を、MeOH(1.0mL)、EtOAc(80.0mL)およびH2O(50.0mL)でクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをEtOAc(80.0mL×2)で洗浄した。その濾液をEtOAc(80.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜50%)により精製して、tert−ブチル(1S)−7−シアノ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(250.0mg、48%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 454.2。
工程h: (1S)−7−シアノ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(200.0mg、0.5mmol)のDCM(8.0mL)中の反応混合物に、TFA(0.8mL)を添加した。この反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をTEAでpH=7〜8に調整した。この混合物を濃縮して、(R)−N−[(1S)−7−シアノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(153.0mg、92%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 332.1。
工程b: キノリン−6−イルアセテート(1.20g、6.41mmol)およびPtO2(218.0mg、961.0umol)のTHF(50.0mL)中の溶液をH2(15psi)下で20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜20%)により精製して、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアセテート(1.00g、82%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 192.1。
工程b: (2−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノールの化合物(4.50g、20.6mmol)およびCBr4(8.19g、24.7mmol)をDCM(200mL)に添加した。次いで、DCM(50mL)中のPPh3(6.47g、24.7mmol)を0℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応をブライン(100mL)でクエンチし、そしてその分配した層を分離した。その水相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:10)により精製して、2−ブロモ−3−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン(5.7g、99%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 281.8。
工程b: 4−[(2−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの化合物(1.7g、4.1mmol)を、2−Me−THF(20mL)およびPhMe(20mL)に添加した。i−PrMgCl・LiCl(6.4mL、8.3mmol、THF中1.3M)およびn−BuLi(1.7mL、4.1mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。この混合物を25℃までゆっくりと温め、そして15時間撹拌した。この反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチした。この混合物をHCl(2N)でpH=5〜6に調整した。この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、2−メトキシ−7−オキソ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(160mg、12%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 333.1。
工程c: 2−メトキシ−7−オキソ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(160mg、0.5mmol)およびTi(OEt)4(0.5mL、2.4mmol)の2−Me−THF(10mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(116mg、1.0mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で90℃で12時間撹拌した。さらなる(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(116mg、1.0mmol)およびTi(OEt)4(0.5mL、2.4mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で90℃でさらに12時間撹拌した。この反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、そしてH2O(10mL)を添加すると、多量の白色固体が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製して、(7Z)−2−メトキシ−7−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(70.0mg、33%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 436.1。
工程d: THF(2mL)中の(7Z)−2−メトキシ−7−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの化合物(70mg、160μmol)に、NaBH4(18mg、480μmol)を0℃で添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチした。この溶液をH2O(10mL)およびEtOAc(10mL)に添加した。この混合物を濾過し、そしてEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)により精製して、(7S)−2−メトキシ−7−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(70mg、定量的な粗製収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 438.1。
工程e: (7S)−2−メトキシ−7−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(70mg、0.2mmol)をTFA(0.2mL)およびDCM(2mL)の溶液に添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物をTEAでpH=8〜9に調整した。この混合物を濃縮して、(R)−N−[(7S)−2−メトキシ−5,7−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,4’−ピペリジン]−7−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg、粗生成物)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 338.1。
工程b: 3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸メチル(5.0g、19.9mmol)およびMeOH(1.0mL、25.8mmol)のTHF(15.0mL、NaHで乾燥させたばかり)中の溶液に、t−BuOK(29.8mL、29.8mmol、THF中1M)を20分間かけてN2雰囲気下で0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃で5分間撹拌した。この反応混合物を氷冷sat.NH4Cl溶液(30.0mL)でクエンチし、そしてEtOAc(50.0mL×2)で手早く抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、メチル−3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボキシレート(4.5g、92.0%の収率)を無色油状物として得た。
工程c: メチル−3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボキシレート(9.0g、36.5mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、NaBH4(1.38g、36.5mmol)を添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。NaBH4(1.38g、36.5mmol)の25℃での添加を0.5時間ごとに2回繰り返した。この反応混合物を濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜15%)により精製して、(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(6.40g、81%の収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 217.7/219.7。
工程d: (3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(2.5g、11.4mmol)およびCBr4(4.5g、13.6mmol)をDCM(30mL)に添加した。DCM(10mL)中のPPh3(3.6g、13.6mmol)をこの反応混合物に0℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この反応物を濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン(2.69g、84%の収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 281.8。
工程b: 5,6−ジクロロピリジン−2−アミン(2.1g、12.8mmol)の無水THF(20mL)中の溶液に、NaHMDS(25.6mL、25.6mmol)を0℃で添加した。この反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで(Boc)2O(2.9g、13.4mmol)の無水THF(10mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。その有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜10%)により精製して、(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.5g、74%の収率)を無色油状物として得た。
工程c: (5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、4.6mmol)の無水THF(15mL)中の混合物に、−70℃でLDA(5.7mL、11.4mmol)をN2雰囲気下で添加した。この温度で2時間撹拌した後に、THF(5mL)中のNCS(1.1g、8.2mmol)を添加した。得られた混合物を−70℃で2時間、および20℃で10時間撹拌した。この反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、そして酢酸エチル(45mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜5%)により精製して、(4,5,6−トリクロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.3g、純度:30%)を無色油状物として得た。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(550mg、1.2mmol)、3−メルカプトプロパン酸2−エチルヘキシル(307mg、1.4mmol)、Pd2(dba)3(108mg、118μmol)、XantPhos(136mg、236μmol)およびTEA(0.5mL、3.5mmol)のトルエン(30mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜55%)により精製して、3−((5−((S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(650mg、92%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 601.6。
工程c: 3−((5−((S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(650mg、1.1mmol)の無水THF(3.0mL)中の混合物に、MeONa(116mg、2.2mmol)を添加し、得られた混合物をN2雰囲気下で20℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル:酢酸エチル=10:1(15mL)で摩砕し、そして濾過した。この固体を集め、そして減圧中で乾燥させて、(R)−2−メチル−N−[(3S)−1’−[5−(ソディオスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(650mg、純度:70%)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H − Na]+ = 417.0。
工程b: 4−[(2−ブロモフェニル)メチル]ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−メチル(20.0g、50%の純度)およびKOH(13.5g、242.0mmol)のMeOH/H2O(50.0mL/50.0mL)中の溶液を60℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で約50.0mLまで濃縮した。その残渣をH2O(300.0mL)で希釈し、EtOAc/石油エーテル(1/10、220.0mL)で抽出した。その有機相を廃棄した。その水相を6NのHClでpH=5〜6まで酸性にし、次いでEtOAc(250.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100.0mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4−[(2−ブロモフェニル)メチル]−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(5.98g、15.0mmol)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 298.0。
工程c: 4−[(2−ブロモフェニル)メチル]−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(6.2g、14.7mmol)のDCM(100.0mL)中の溶液に、SOCl2(2.1mL、29.4mmol)をN2下で20℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この間に懸濁が観察され、次いでAlCl3(2.9g、22.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。この混合物をN2下で20℃で2時間撹拌した。この混合物を2NのNaOHでpH=9に調整した。この混合物に(Boc)2O(7.6mL、33.5mmol)を添加し、そして20℃で12時間撹拌した。この混合物をDCM(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜10%)により精製して、7−ブロモ−3−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、4.2mmol)を黄色固体として得た。
工程d: 7−ブロモ−3−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.9mmol)のEtOH(20.0mL)中の溶液に、NH4OAc(8.9g、115.0mmol)およびNaBH3CN(907.0mg、14.4mmol)を少しずつ(4回)添加した。この混合物を80℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をEtOAc(100.0mL×2)で抽出し、そして合わせた有機相を2Nの水性NaOH(50.0mL×2)で洗浄した。分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1−アミノ−4−ブロモ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、定量的な粗製収率)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 381.0/383.0。
工程b: 7−ブロモ−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(600.0mg、1.2mmol)のDMF(20.0mL)中の溶液に、Zn(CN)2(1.2g、9.9mmol)およびXantPhos−Pd−G4(119.0mg、124.0μmol)を添加した。この混合物をN2下で100℃で12時間撹拌した。合わせた混合物を濾過し、EtOAc(50.0mL×3)で抽出し、そしてブライン(50.0mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜15%)により精製して、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−シアノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(500.0mg、67%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 450.1。
工程c: 3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−7−シアノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(250.0mg、584.0μmol)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、HCl/MeOH(5.0mL、4M)を添加し、そしてこの混合物を20℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル二塩酸塩(150mg、86%の粗製収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 228.1。
工程b: 6−メチル−1,6−ナフチリジン−6−イウムヨージド(1.56g、5.73mmol)を水(10mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。この反応物に、水(10mL)中のNaOH(1.25g、31.5mmol)および水(10mL)中のトリカリウムヘキサキス(イミノメタニド)鉄(4.04g、12.3mmol)を入れた。この溶液を0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物をCHCl3で抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:DCM=0:100〜10:90で溶出)により精製して、6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン(540mg)を明黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ = 161。
工程c: 6−メチル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン(109mg、0.6805mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた。この溶液を10%Pd/Cカートリッジで1mL/分で70barsのH2下で70℃で90分間汲み上げた。溶媒を除去して、6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン(90mg)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 165。
工程b: THF(65mL)中の2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(トリメチルシリル)オキシ]アセトニトリル(8.45g、35.0mmol)を−78℃まで冷却し、そして1MのLHMDS(38.5mL、38.5mmol)を入れ、この添加中に、その温度が−65℃より高く上昇しないようにした。この反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いでTHF(10mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.67g、38.5mmol)を添加し、再度、この添加中に、その温度が−65℃より高く上昇しないようにし、そしてこの反応物を−78℃で3時間撹拌した。次いで、塩化水素(84.0mL、84.0mmol)をこの反応混合物に添加し、そしてこの溶液を室温まで昇温させ、そして16時間撹拌した。その有機層を分離し、そしてその水層をEAで逆抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(330gのカラム、0〜40%のEA/hep)により精製して、4−(シアノ(2,3−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.5g)を無色油状物として、そして4−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.3g)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H−100]+ = 241.9。
工程c: 4−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.25g、6.59mmol)および(tert−ブトキシ)カリウム(7.24mL、7.24mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、そしてマイクロ波内で70℃で1時間加熱した。次いで水を添加し、そしてこの混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して、7−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを明黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H−100]+ = 222.2。
工程d: 7−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4.2g、13.0mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.36g、19.5mmol)の2−MeTHF(5mL)中の混合物に、テトラチタン−1−イリウムテトラエタノラート(17.7mL、52.0mmol)を添加した。次いで、このバイアルを密封し、そして95℃まで16時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして2−MeTHF(20mL)で希釈し、そして−10℃までさらに冷却した。次いで、この溶液にボラニウムリチウムイド(283mg、13.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20分間撹拌した。次いで、酢酸エチルをこの反応混合物に添加し、そして10分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、激しく撹拌しているブライン溶液に滴下により添加した。得られた懸濁物を15分間撹拌し、セライトにチャージし、次いで濾過した。その層を分離し、そしてその有機層をSiO2(8g)に予め吸収させた。この混合物をカラムクロマトグラフィー(25gのカラム、25−75EA/hep)により精製して、(R)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−7−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、29%の収率)を白色泡状物として得た。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 3H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 3H)。
工程e: MeOH(25mL)中の(3R)−7−フルオロ−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.54g、3.61mmol)に塩化水素(9.02mL、36.1mmol)を入れ、そしてこの反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、その溶媒を除去し、そしてMTBEで追跡して、(R)−7−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン二塩酸塩を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 649.2。
工程b: (3Z)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5.5g、粗製)のTHF(50mL)中の混合物に、水素化ボランリチウム(331mg、15.1mmol)を0℃で添加し、次いで得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物をsat.NH4Clでクエンチし、H2O(200mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。その有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラム(溶出:石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜1:3)により精製して、(3R)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4.1g、74%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 431.0。
工程c: (3R)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.15g、2.81mmol)を20mLのMeOHに溶解させ、次いで塩化水素(7.00mL、28.0mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して油状物にした。MTBEを添加すると、生成物が沈殿した。この混合物を濾過し、そしてその固体をMTBEで洗浄し、そして乾燥させて、(3R)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン二塩酸塩(750mg、96%の収率)を得た。
工程b: 4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)スルファニル]−3−クロロピリジン−2−アミン(200mg、629μmol)、Boc2O(164mg、754μmol)およびDMAP(115mg、943μmol)のDCM(10mL)中の混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜10:1)により精製して、N−{4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)スルファニル]−3−クロロピリジン−2−イル}−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg、92%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 518.9;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 2H), 8.51-8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 18H)。
工程b: この反応混合物に(Boc)2O(134mg、0.6mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:100、酢酸エチル:メタノール=100:0〜100:10)により精製して、N−[(3R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(110mg、58%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 460.9。
工程b: 3−[(2−ブロモフェニル)メチル]−3−シアノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(800.0mg、2.27mmol)、PdCl2(Amphos)(160.0mg、227.0μmol、CAS番号887919−35−9)およびTEA(918.0mg、9.08mmol)のDMA/H2O(10mL、10/1)中の混合物をN2下で120℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc(50mL)に注ぎ、そして水(30mL×3)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜20%)により精製して、1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(520.0mg、84%の収率)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.83 (m, 4H), 4.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程c: 1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(520.0mg、1.90mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(460.0mg、3.80mmol、CAS番号196929−78−9)およびTi(OEt)4(3.50g、15.20mmol)の2−Me−THF(10mL)中の混合物を100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を次の工程に直接使用した。
工程d: (R)−1’−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(工程cからの1.90mmol)の2−Me−THF(10mL)中の混合物に、L−selectride(2.85mmol、2.85mL、THF中1.0M、CAS番号38721−52−7)を−78℃でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物をMeOH(10mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)およびH2O(5mL)に注ぎ、そして0.5時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてEtOAc(300mL×2)で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム(石油エーテル中EtOAc=30〜50%)により精製して、(1’S)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(300.0mg、42%の収率、速く溶出する方の異性体)を明黄色固体として、そして(1’R)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(280.0mg、39%の収率、遅く溶出する方の異性体)を明黄色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。(1’S)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチルの特徴付け:1HNMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 7.21-7.45 (m, 4H), 5.91 (br, 1H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (br, 1H), 3.84 (br, 2H), 3.50 (br, 1H), 3.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+ = 323.1。(1’R)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチルの特徴付け:1H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 7.19-7.30 (m, 4H), 5.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.84-4.10 (m, 2H), 3.66 (br, 1H), 3.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+ = 323.1。
工程e: (1’S)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(300.0mg、792.0μmol)の、2MのHCl/MeOH(20mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、(1’S)−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1’−アミン二塩酸塩(240.0mg、123%の粗製収率)を明黄色固体として得た。
工程f: (1’R)−1’−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1−カルボン酸tert−ブチル(280.0mg、739.0μmol)の、2MのHCl/MeOH(20mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、(1’R)−1’,3’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,2’−インデン]−1’−アミン二塩酸塩(220.0mg、120%の粗製収率)を明黄色固体として得た。
工程b: (4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールの化合物(3.00g、15.7mmol)およびCBr4(6.23g、18.8mmol)をDCM(100mL)添加した。次いで、DCM(50mL)中のPPh3(4.93g、18.8mmol)を0℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この反応をブライン(100mL)でクエンチし、そしてその分配した層を分離した。その水相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:10)により精製して、4−ブロモ−5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(3.20g、81%の収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 252.8, 254.8, 256.8。
工程c: 4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの化合物(2.96g、14.1mmol)をTHF(100mL)に入れた。LDA(8.85mL、17.7mmol、THF中2M)をこの混合物に0℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を−78℃まで冷却した。次いで、4−ブロモ−5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(3g、11.8mmol)のTHF(50mL)をこの混合物に−78℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を−78℃で1時間撹拌した。この反応をsat.NH4Cl(100mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:50)により精製して、4−[(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.30g、73%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M−56+MeCN+H]+ = 368.0, 370.0。
工程d: 4−[(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの化合物(1.00g、2.6mmol)、PdCl2(AmPhos)(92.0mg、130μmol)およびTEA(1.43mL、10.4mmol)を、DMA(50.00mL)およびH2O(1.00mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を120℃で12時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、H2O(50mL×5)、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:50)により精製して、1−メチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(560mg、71%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 306.0。
工程e: tert−ブチル1−メチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4(200.0mg、654μmol)およびTi(OEt)4(1.34mL、6.54mmol)の2−Me−THF(5.00mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(316mg、2.61mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物をN2下で100℃でさらに24時間撹拌した。この混合物を直接なしで次の工程で使用した。LCMS m/z [M+H]+ = 409.1。
工程f: NaBH4(48.0mg、1.27mmol)(4Z)−1−メチル−4−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(260.0mg、636μmol)の2−Me−THF(5.00ml)中の混合物に0℃で添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。H2O(20mL)を撹拌しながら添加すると、多量の白色固体が形成された。この混合物を濾過した。その濾液を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:20〜100:80)により精製して、(4S)−1−メチル−4−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(150.0mg、57%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 411.1。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.90〜4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.00〜3.30 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.60〜2.10 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
工程g: (4S)−1−メチル−4−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの化合物(150.0mg、365μmol)を、TFA(1.00mL)およびDCM(10.00mL)の溶液に添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物をTEAでpH=8〜9に調整した。この混合物を濃縮して、(R)−2−メチル−N−[(4S)−1−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−4−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(200.0mg、177%の粗製収率)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 311.1。
工程b: 4−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−メチル(25.00g、67.6mmol)およびKOH(30.20g、540mmol)を(150mL)およびH2O(150mL)の混合物に添加し、この反応混合物を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で約200mLまで濃縮し、次いで石油エーテル(200mL×3)で抽出した。その水相を、6NのHClを添加することによりpH=4に調整し、次いで酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン−4−カルボン酸(20.00g、83%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H−Boc]+ =256.0。
工程c: 1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン−4−カルボン酸(10.00g、28.1mmol)を1,2−ジクロロエタン(200mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却した。次いで、SOCl2(4.1mL、56.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20℃まで温め、そして4時間撹拌した。次いで、AlCl3(5.60g、42.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を75℃で12時間撹拌した。この反応混合物を、2NのNaOHを添加することによりpH=12に調整し、次いで(Boc)2O(9.8mL、42.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈し、H2O(300mL×3)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、tert−ブチル4,7−ジフルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(6.50g、69%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z [M+H−Boc]+ =237.8。
工程d: tert−ブチル4,7−ジフルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(2.50g、7.4mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.58g、29.6mmol)、Ti(OEt)4(9.3mL、44.4mmol)を2−Me−THF(40mL)に添加し、そしてこの反応混合物を90℃で48時間撹拌した。この反応混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した(3.26gの粗生成物、理論収率として計算)。LCMS m/z [M+H]+ = 441.0。
工程e: 2−Me−THF(40mL)中の(1Z)−4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3.26g、粗製)を0℃まで冷却し、次いでNaBH4(136.0mg、3.7mmol)を添加した。この反応混合物を20℃まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(50mL)およびEtOAc(100mL)でクエンチし、濾過し、そしてそのフィルターケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。その濾液をH2O(100mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:50)により精製して、4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(2.70g、83%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 443.0。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89-6.74 (m, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 4H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 9H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 9H)。SFC:e.e.=51.36%、Acq.方法設定:AD−3−EtOH−DEA−5−40−25mL、バイアル:1:E,5,チャネル名:PDA Ch1 220nm@4.8nm。
工程f: tert−ブチル4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(2.50g、5.6mmol)をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、生成物であるtert−ブチル(1R)−4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(900.0mg、36%の収率)を黄色固体として(LCMS m/z [M+H]+ = 443.1;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14-7.04 (m, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.18-2.85 (m, 3H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 9H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.13-1.12 (m, 9H))、およびtert−ブチル(1S)−4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(900.0mg、36%の収率)を黄色固体として(LCMS m/z [M+H]+ = 443.1;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14-7.04 (m, 2H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.80-3.67(m, 2H), 3.08-2.82 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.56-1.30 (m, 11H), 1.11 (s, 9H))得た。
工程g: (1R)−4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(900.0mg、2.0mmol)を4NのHCl/MeOH(20mL)に添加し、この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。その白色沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、(1R)−4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン二塩酸塩(500.0mg、79%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 239.0;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33-9.23 (m, 2H), 8.87 (s, 3H), 7.30-7.18 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 4H), 2.24-2.04(m, 2H), 1.71-1.49 (m, 2H)。
工程h: (1S)−4,7−ジフルオロ−1−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(300.0mg、677.0μmol)を4NのHCl/MeOH(6mL)に添加し、この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、(1S)−4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン二塩酸塩(150.0mg、71%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 239.0;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21-9.15 (m, 2H), 8.81 (s, 3H), 7.31-7.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.17-2.98 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H)。
工程b: 3−[(2−クロロピリジン−3−イル)スルファニル]プロパン酸2−エチルヘキシル(500.0mg、1.51mmol)およびMeONa(122.0mg、2.26mmol)のTHF(5mL)中の混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物溶液を20℃で1時間撹拌した。この混合物をDCM(5mL)で希釈し、そして0.5時間撹拌し、この間に多量の固体が沈殿した。さらなるDCMを添加し、そしてその固体を濾過により集めて、2−クロロピリジン−3−チオール酸ナトリウムを黄色固体として得た(111.0mg、44%の収率)。LCMS m/z [M+H]+ = 218.0。
工程b: 4−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.00g、15.7mmol)、PdCl2(Amphos)2(1.11g、1.57mmol、CAS番号887919−35−9)およびTEA(8.67mL、62.7mmol)の、DMA(120mL)およびH2O(2.4mL)中の混合物をN2雰囲気下で120℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(120mL)で希釈し、次いでEtOAc(100mL×3)で抽出した。その有機層を水(80mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(220g、石油エーテル中のEtOAc 0%〜20%)により精製して、3−オキソスピロ[インドリン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.95g、41%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 324.9。
工程c: 3−オキソスピロ[インドリン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(450.0mg、1.5mmol)のTHF(9mL)中の反応混合物に、NaHMDS(2.21mL、2.2mmol、THF中1M)をN2雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、(MeO)2SO2(1.86g、14.8mmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。合わせた反応混合物を飽和NaHCO3(40mL)に注ぎ、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40g、石油エーテル中のEtOAc 0%〜15%)により精製して、生成物である(1.4g)を黄色油状物として得た。次いで、NaOH溶液(20mL、水中4M)をその残渣に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1−メチル−3−オキソスピロ[インドリン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(500.0mg、定量的な粗製収率)を緑色油状物として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 338.9;1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.88 (br s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 12H)。
工程d: 1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(600.0mg、1.9mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(916.0mg、7.6mmol)およびTi(OEt)4(6mL)の反応混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(916.0mg、7.6mmol)の100℃での添加を1回繰り返した。得られた混合物を100℃で20時間撹拌した。合わせた反応混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(50mL)でクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。その濾液を分離し、そしてその水性物質をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40g、石油エーテル中のEtOAc 0%〜33%)により精製して、(3E)−1−メチル−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(190.0mg、20%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 420.1。
工程e: (3E)−1−メチル−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(190.0mg、0.4mmol)の2−Me−THF(4mL)中の混合物に、NaBH4(170.0mg、4.5mmol)およびMeOH(1mL)を25℃で添加した。この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、そしてH2O(50mL)とEtOAc(60mL)との混合物に注いだ。この混合物を分離し、そしてその水性物質をEtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をprep−TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、(3R)−1−メチル−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(157.0mg、83%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 444.1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 3.61 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 - 2.92 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.47 - 1.46 (m, 11H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (s, 9H)。
工程f: (3R)−1−メチル−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(157.0mg、0.4mmol)のDCM(4mL)中の反応混合物に、TFA(0.4mL)を添加した。この反応混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで40℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物をTEAでpH=7〜8に調整した。次いで、この混合物を濃縮して、(R)−2−メチル−N−((R)−1−メチルスピロ[インドリン−2,4’−ピペリジン]−3−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(119.0mg、定量的な粗製収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 321.9。
工程b: 7−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンの化合物(210mg、841μmol)、(S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン二塩酸塩(254mg、925μmol、中間体I)およびTEA(582μL、4.20mmol)をDMF(10mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を85℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてH2O(30mL)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL×5)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を黄色固体として得た(330mg、94%の収率)。LCMS m/z [M+H]+ = 415.0。
工程c: (3S)−1(S)−1’−(7−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの化合物(330mg、794μmol)、TEA(400mg、4.0mmol)および(Boc)2O(519mg、2.4mmol)をDMF(10mL)に入れた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてH2O(20mL)を添加し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:40)により精製して、(S)−(1’−(7−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(240.0mg、59%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 517.0。
工程b: 1−ベンジル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−メチル−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(950.0mg、1.7mmol)のTfOH(0.2mL)およびTFA(20mL)中の溶液を70℃で1時間撹拌した。この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をH2O(10mL)で希釈し、aq.NaOH(1N)を添加することによりpH=9〜10に調整し、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣を石油エーテルおよび酢酸エチル(10:1)で摩砕し、この間に多量の沈殿物が形成された。その固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキを石油エーテル:酢酸エチル=(10:1、20mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、1−ベンジル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−5−メチル−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(740.0mg、100%の収率)を明褐色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.25 (s, 3H)。
工程c: 1−ベンジル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−5−メチル−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(300.0mg、0.7mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.9mmol)の混合物に、POCl3(1.7mL、18.5mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を氷冷sat.NaHCO3(30mL)にゆっくりと添加し、そしてその分配した層を分離した。その水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:50)により精製して、1−ベンジル−6−クロロ−3−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−5−メチル−1H,4H,5H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(220.0mg、71%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (M +H)+ m/z = 450.9。
工程b: N−[(3S)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(380.0mg、753.0μmol)のAcOH/ACN(10.0mL/10.0mL)中の溶液に、NBS(134.0mg、753.0μmol)を添加した。この反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をH2O(100.0mL)で摩砕し、そしてEtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をsat.NaHCO3(100.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜20%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(330.0mg、75%の収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 583.0 (M+H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(330.0mg、565.0μmol)、トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(141.0mg、1.13mmol、CAS番号823−96−1)、Pd(dppf)Cl2(82.7mg、113.0umol、CAS番号72287−26−4)およびK2CO3(233.0mg、1.69mmol)のジオキサン/H2O(10.0mL/2.0mL)中の溶液をN2下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(100.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、85%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 519.2 (M+H)+。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、482.0μmol)のHCl/MeOH(15.0mL、4M)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、EtOAcで摩砕し、そして20分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを濃縮して、(S)−1’−(5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(180.0mg、101%の粗製収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 335.1 (M+H)+。
工程e: (3S)−1’−{5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩の化合物(100.0mg、269.0μmol)およびTEA(111μL、807.0μmol)をDCM(10ml)に溶解させた。次いで、DCM(0.13mL)中の(Boc)2O(73.8μL、322.0μmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物をH2O(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(70.0mg、60%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 435.1 (M+H)+。
工程f: N−[(3S)−1’−{5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(70.0mg、161.0μmol)およびNIS(54.2mg、241.0μmol)をDMF(2mL)に添加した。この反応混合物を110℃で16時間撹拌した。この混合物をsat.Na2SO3(10mL)とsat.NaHCO3(10mL)との混合物でクエンチし、そして10分間撹拌し、このときに多量の沈殿物が形成された。次いで、H2O(10mL)を添加し、そしてこの混合物を1分間撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(3S)−1’−{3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(60.0mg、81%の収率)を褐色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 461.0 (M+H)+。
工程b: 3−((5−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(690.0mg、1.2mmol)の無水THF(10mL)中の混合物に、MeONa(124.0mg、2.3mmol)を添加した。得られた混合物をN2雰囲気下で20℃で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル:酢酸エチル=10:1(50mL)で摩砕した。この固体を集め、そして減圧中で乾燥させて、(S)−5−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−チオール酸ナトリウム(500.0mg、100%の収率)を赤色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 413.1 (M−Na+H)+。
工程b: 4−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(2.70g、6.1mmol)および1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(1.67g、6.7mmol)をTHF(150mL)に溶解させた。次いで、LDA(3.66mL、7.3mmol、THF中2M)をこの混合物に−10℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで25℃まで1時間温めた。次に、さらなるLDA(3.66mL、7.3mmol)、THF中2M)をこの混合物に0℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで25℃まで1時間温めた。この反応混合物を、飽和NH4Cl(200mL)の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:20〜100:80)により精製して、1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(1.70g、26%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 610.0, 612.0 (M+H)+。
工程c: 1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(700.0mg、1.1mmol)、PdCl2(AmPhos)2(23.1mg、32.6μmol)およびTEA(631μL、4.6mmol)を、DMA(25mL)およびH2O(0.5mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を120℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。この混合物をH2O(30mL×5)、ブライン(50mL×2)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:50〜100:80)により精製して、4−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(520mg、86%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 533.1 (M+H)+。
工程b: 5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.10g、13.2mmol)のt−BuOH(120.0mL)中の撹拌溶液に、三ホウ化ピリジニウム(12.50g、39.5mmol)を少しずつ添加し、次いで得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、次いでこれを酢酸エチル(200.0mL)に溶解させ、そしてH2O(150.0mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3,3−ジブロモ−5−シクロプロピル−1H,2H,3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(4.3g、粗生成物)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 330.9 (M+H)+。
工程c: 3,3−ジブロモ−5−シクロプロピル−1H,2H,3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(4.30g、12.9mmol)の、AcOH(20.0mL)およびMeOH(20.0mL)中の混合物に、Zn(4.21g、64.5mmol)を添加し、そして得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、次いでこれを酢酸エチル(100.0mL)に溶解させ、そしてH2O(80.0mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(25.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをEtOH(20mL)で摩砕して、5−シクロプロピル−1H,2H,3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.50g、67%の収率)を褐色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 174.9 (M+H)+。
工程d: 5−シクロプロピル−1H,2H,3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(700.0mg、4.0mmol)のPOCl3(6.50mL、69.9mmol)中の混合物を110℃で4時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをDCM(20.0mL)に溶解させ、そして飽和Na2CO3でpH=8に調整し、次いでDCM(25.0mL×3)で抽出した。その有機相をブライン(25.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜35%)により精製して、2−クロロ−5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(410.0mg、34%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 193.0 (M+H)+。
工程b: (S)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(6.03g、16.7mmol)のDMF(50mL)中の粗溶液に、(Boc)2O(5.73mL、25.0mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(500mL)で希釈した。次に、この混合物をH2O(100mL×5)、ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜15%により精製して、(S)−(1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7.60g、99%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 459.2, 461.2 (M+H)+。
工程c: (S)−(1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3.00g、6.53mmol)、3−スルファニルプロパン酸2−エチルヘキシル(1.56g、7.18mmol、CAS番号50448−95−8)、XantPhos(752g、1.30mmol)、Pd2(dba)3(597.0mg、0.65mmol)、およびDIPEA(3.40mL、19.5mmol)をジオキサン(60mL)に添加した。この反応混合物を排気してN2で再充填することを3回行った。この溶液を100℃で12時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去した。この残渣をDCM(100mL)およびH2O(100mL)で摩砕し、そしてその黄色固体を濾別した。その有機層を分離し、そしてその水層をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、褐色残渣を得た。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:0〜100:15)により精製して、2−エチルヘキシル3−({5−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(3.0g、77%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 597.2 (M+H)+。
工程d: 3−({5−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)プロパン酸2−エチルヘキシルの化合物(200.0mg、335μmol)をTHF(1.00mL)に溶解させた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(1.00mL、THF中1M)を10分間かけてN2下で滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/MeOH(2N)でpH=6まで酸性にした。この混合物をH2O(20mL)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3S)−1’−(5−スルファニルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(138.0mg、100%の収率、粗製)を黄色油状物として得た。
工程b: 3−((5−((S)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−メチルピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシルおよび3−((5−((S)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(390.0mg、634.0μmol)の無水THF(10.0mL)中の混合物に、MeONa(68.0mg、1.3mmol)を添加し、そして得られた混合物をN2雰囲気下で20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを石油エーテル:酢酸エチル=10:1(20mL)で摩砕し、そして濾過した。その固体を合わせ、そして減圧下で乾燥させて、5−((S)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−メチルピラジン−2−チオール酸ナトリウムおよび5−((S)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−メチルピラジン−2−チオール酸ナトリウム(260mg、91%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 431.1 (M+H−Na)+。
工程b: シクロペンタンカルボニルクロリド(3.40g、25.6mmol)の無水THF(60.0mL)中の混合物に、0℃でTMSCHN2(38.4mL、76.8mmol)をゆっくりと添加し、次いでこの混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。次いで、得られた混合物を20℃まで温め、そして11.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、次いでこれをTHF(60.0mL)に溶解させ、そしてHCl/1,4−ジオキサン(4M、19.2mL)を0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を20℃まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(50.0mL)に溶解させ、そしてsat.NaHCO3(30.0mL)で洗浄した。その有機相をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜5%)により精製して、2−クロロ−1−シクロペンチルエタン−1−オン(2.50g、67%の収率)を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 1.87-1.59 (m, 8H)。
工程b: 3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(4.96g、11.8mmol)、TEA(8.20mL、59.0mmol)および(Boc)2O(7.72g、35.4mmol)をDMF(80mL)に入れた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、合わせた混合物をEtOAc(1L)で希釈し、H2O(300mL×5)、ブライン(800mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜20/100)により精製して、6−ブロモ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(7.67g、合わせた生成物)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 425.2 (M −NHBoc+Na)+。
工程b: 6−ブロモ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸(600.0mg、1.19mmol)、DIPEA(1.83g、14.2mmol)、HATU(676mg、1.78mmol)およびDMF(10mL)の混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、NH4Cl(631mg、11.8mmol)を添加し、そして得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。この混合物をH2O(60mL×5)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3S)−1’−(5−ブロモ−3−カルバモイルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(480mg、80%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 504.0 (M +H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−(5−ブロモ−3−カルバモイルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(480mg、955μmol)およびTEA(197μL、1.43mmol)のDCM(10.0mL)中の反応混合物に、TFFA(201μL、1.43mmol)を0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(20.0mL)でクエンチし、そしてDCM(50.0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、N−[(3S)−1’−(5−ブロモ−3−シアノピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(361mg、78%の収率)を明黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 506.0 (M+Na)+。
工程b: 2−クロロ−5−ヨード−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(400mg、1.55mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、LDA(1.55mL、THF中2.0M)を0℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次いでMeI(212.0μL、3.41mmol)を添加した。この混合物を15℃まで昇温させ、そしてこの温度で18時間撹拌した。次いで、この混合物をH2O(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(60mL×2)、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜30/100)により精製して、2−クロロ−5−ヨード−3−メチル−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(234.0mg、56%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 270.7 (M+H)+。
工程b: 2−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4(377.0mg、864μmol)、TEA(362μL、2.59mmol)および(Boc)2O(295μL、1.29mmol)のDMF(10mL)中の混合物を15℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:0〜100:60)により精製して、(S)−(1’−(5−ヨード−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(150.0mg、32%の収率)を無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 537.1 (M +Na)+。
工程b: 1−ベンジル−3−ヨード−5−メチル−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(500mg、1.30mmol)およびDIPEA(681μL、3.90mmol)をPOCl3(5mL)に添加した。この混合物を120℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをEtOAc(20mL)で希釈した。この混合物を氷およびsat.aq.NaHCO3(30mL)にゆっくりと添加した。分配した層を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜30/100)により精製して、1−ベンジル−6−クロロ−3−ヨード−5−メチル−1H,4H,5H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(400mg、998μmol)を灰色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 401.2 (M+H)+。
工程b: (Boc)2O(178μL、783μmol)を、(S)−6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1−ベンジル−3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(296.0mg、522μmol)のDMSO(3mL)中の混合物に添加した。この混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(30mL)で希釈した。この混合物をH2O(20mL×3)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜50/100)により精製して、(S)−(1’−(1−ベンジル−3−ヨード−5−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、58%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 667.1 (M+H)+。
工程b: (S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3.21g、7.59mmol)のDCM(30.0mL)中の溶液に、ZnBr2(3.42g、15.2mmol、759uL)を添加し、そしてこの混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この混合物をPre−HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(0.225%FA)−ACN];B%:10%〜25%、13分間)により精製して、(S)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.5g、4.68mmol、62%の収率)を白色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 321.2 (M+H)+。
工程b: (S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(1.78g、4.23mmol)のDCM(20.0mL)中の溶液に、ZnBr2(1.91g、8.47mmol、424uL)を添加し、そしてこの混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この混合物をPre−HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(0.225%FA)−ACN];B%:10%〜25%、13分間)により精製して、(S)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.1g、3.43mmol、81%の収率)を白色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 321.1 (M+H)+。
工程b: 3−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸エチル(18.0g、72.9mmol)および(S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(20.1g、72.9mmol、中間体I、2HCl)のNMP(180mL)中の溶液に、Na2CO3(30.9g、291mmol)を25℃で添加した。次いで、この混合物を130℃まで加熱し、そして1時間撹拌した。次いで、この混合物を25℃まで冷却した。次に、この反応混合物に(Boc)2O(7.00g、32.1mmol、7.37mL)およびDIPEA(4.15g、32.1mmol、5.59mL)を添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物にさらなる(Boc)2O(10.5g、48.2mmol、11.1mL)およびDIPEA(5.28g、40.9mmol、7.12mL)を25℃で添加し、そしてこの混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(600mL)に注ぎ、このときに沈殿物が形成され、そしてこの混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を0.500NのHCl(250mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜3:1で溶出)により精製して、(S)−3−((5−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸エチル(7.50g、14.3mmol、20%の収率)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 513.3 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.071 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 5.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 4H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (d, J = 16.0 Hz 1H), 2.79 (d, J = 15.6 Hz 1H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 1.94 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)。
工程b: (S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4.00g、9.94mmol)のDCM(40.0mL)中の溶液に、ZnBr2(4.48g、19.9mmol、995uL)を添加し、そしてこの混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、さらなるZnBr2(2.24g、9.94mmol、497uL)をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を25℃でさらに4時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮してDCMを除去した。この残渣をMeOH(50.0mL)に溶解させ、そして水酸化アンモニウム(25.0mL、約28%の溶液)でpHを8〜9に調整した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得た。その残渣を逆相HPLC(FA条件)により精製して、(S)−(1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.50g、50%の収率)を赤色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 303.2 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.71 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 5H), 2.73 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (br d, J = 14.0 Hz, 1H)。
工程b: 2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン(100g、464mmol)のTHF(500mL)中の混合物を、N2雰囲気下で撹拌しながら−50〜−40℃まで30分間冷却した。この混合物にLDA(2.00M、278mL)を−50〜−40℃で30分間で滴下により添加した。次いで、この混合物を−30〜−20℃まで1時間温めた。次に、この混合物を−50〜−40℃まで再度冷却し、そしてこの混合物に(1R,5S)−3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(109g、487mmol、CAS番号185099−67−6)のTHF(200mL)中の溶液を1時間で滴下により添加した。添加後、この混合物を−50〜−40℃でさらに1時間撹拌した。この混合物を0℃まで温め、そしてこれをsat.NH4Cl(500mL)で25℃でクエンチし、そして酢酸エチル(500mL×2)で25℃で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その生成物を石油エーテル(500mL)で25℃で1時間摩砕し、次いで濾過した。その残渣を減圧中で乾燥させて、(1R,3r,5S)−3−(2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(182g、414mmol、89%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 340.1 (M-99)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.84 -1.81 (m, 4H), 1.89 -1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程c: (1R,3r,5S)−3−(2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(180g、409mmol)、ピリジン(66.1mL、818.mmol)、Py・HBr3(26.4g、81.8mmol)の、水(90.0mL)およびDCM(900mL)中の混合物に、TBAB(261g、818mmol)を0℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(2.00L)に注ぎ、そしてDCM(1.00L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.00L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートして、残渣を得た。(1R,3r,5S)−3−(2−フルオロベンゾイル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(140g、98%の粗製収率)を黄色ガム状物質として得、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程d: (1R,3r,5S)−3−(2−フルオロベンゾイル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(140g、400mmol)のジオキサン(700mL)中の混合物にt−BuOK(67.4g、601mmol)を20℃で添加した。次いで、この混合物を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水(1.50L)に注ぎ、そして酢酸エチル(1.00L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.00L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1)により精製して、(1’R,2r,5’S)−3−オキソ−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−カルボン酸tert−ブチル(45.0g、135mmol、34%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 352.1 (M+Na)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 4H), 2.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程e: (1’R,2r,5’S)−3−オキソ−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−カルボン酸tert−ブチル(45.0g、135mmol)の2−Me−THF(90.0mL)中の溶液に、Ti(OEt)4(92.7g、406mmol、84.3mL)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(32.8g、271mmol)を25℃で添加した。次いで、この混合物を90℃で96時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−5〜0℃まで冷却し、そしてLiBH4(3.25g、149mmol、1.10当量)を、その温度を−5〜0℃で維持しながら1時間かけて滴下により注意深く添加し、次いでこの混合物を−5〜0℃で2時間撹拌した。この溶液をメタノール(2.00mL)の添加により0〜10℃でクエンチし、そして2−[2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール(50.0g)を添加し、そしてこの混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物に0.5NのHClを添加してpH=1.00に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2.00L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.00L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで石油エーテル/酢酸エチル=1:1(2L×3)を使用してSiO2で濾過し、そして減圧下でエバポレートした。次いで、その粗製残渣にメチルtert−ブチルエーテル(100mL)を添加し、そしてこの混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてそのケーキを乾燥させて、(1’R,2r,3R,5’S)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−カルボン酸tert−ブチル(28.0g、64.1mmol、47%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 335.0 (M-99)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H), 2.16 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 9H)。
工程f: (1’R,2r,3R,5’S)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−カルボン酸tert−ブチル(10.0g、22.9mmol)のMeOH(20.0mL)中の溶液に、HCl/MeOH(4.00M、50.0mL)を添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してメタノール除去し、残渣を得た。この残渣を酢酸エチル(50.0mL)で20℃で30分間摩砕した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧下で濃縮して、(1’R,2r,3R,5’S)−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−3−アミン(6.5g、21.4mmol、94%の収率、2HCl)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 231.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.98 (s, 3H), 7.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.41 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.14 -2.02 (m, 3H), 1.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H)。
工程b: 6−クロロ−3−ヒドラジンイル−4−(トリフルオロメチル)ピリダジン(1.10g、5.18mmol、FA)のHCOOH(11.0mL)中の溶液に、そしてこの混合物を100℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮してHCOOHを除去し、次いでその残渣を水性NaHCO3(30.0mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30.0mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、6−クロロ−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(950mg、4.27mmol、83%の収率)を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 223.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 9.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)。
工程b: 6−ブロモ−8−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.20g、3.72mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(773mg、3.72mmol、CAS番号847818−74−0)、K2CO3(770mg、5.57mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(607mg、743umol)の、H2O(1.20mL)および1,4−ジオキサン(12.0mL)中の混合物を脱気し、次いでN2下で60℃まで16時間加熱した。この混合物をH2O(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1、Rf=0.30)により精製して、6−ブロモ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.70g、2.53mmol、68%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 277.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.86 - 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz 1H), 7.60- 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz 1H), 3.82 (s, 3H)。
工程b: 5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(1.00g、4.18mmol)のEtOH(10.0mL)中の混合物に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(1.07g、5.44mmol、818uL)およびHBr(7.45g、30.4mmol、5.00mL、HOAc中33%)を添加し、そしてこの混合物を90℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(50.0mL)に溶解させ、そしてNaHCO3(50mL)およびブライン(50.0mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、6−ブロモ−8−(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(900mg、3.42mmol、82%の収率)を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 265.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.67 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.46 - 7.10 (m, 1 H)。
工程b: (S)−3−((5−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピリジン−2−イル)チオ)プロパノエート(0.50g、977umol)のTHF(5.00mL)中の溶液に、EtONa(99.7mg、1.47mmol)のEtOH(1.00mL)中の溶液を0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで25℃まで温め、そして25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、(S)−5−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピリジン−2−チオール酸ナトリウム(423mg、定量的な粗製収率)を赤色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 412.2 (M−23+2H)+。
工程b: (R)−3−((5−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸エチル(350mg、680umol)のTHF(5.00mL)中の溶液に、EtONa(69.4mg、1.02mmol、8.52uL)のEtOH(1.00mL)中の溶液を0℃で添加した。次いで、この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、そして25℃まで昇温させ、そして1.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、(R)−5−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−チオール酸ナトリウム(290mg、定量的な粗製収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 415.2 (M−23+2H)+。
工程b: 3−((5−((1’R,2r,3R,5’S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸エチル(500mg、924umol)のTHF(1.00mL)中の溶液に、EtONa(100mg、1.48mmol)のEtOH(1.00mL)中の溶液を0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を25℃まで温め、そして25℃で1時間撹拌した。次に、さらなるEtONa(31.4mg、462umol)のEtOH(1.00mL)中の溶液をこの混合物に25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で25℃で濃縮して、5−((1’R,2r,3R,5’S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3H−8’−アザスピロ[ベンゾフラン−2,3’−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8’−イル)ピラジン−2−チオール酸ナトリウム(400mg、98%の粗製収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 441.2 (M−Na+2H)+。
工程b: 2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オン(350mg、1.04mmol)、5−クロロ−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(172mg、1.02mmol、中間体EY)のDMF(5.00mL)中の溶液に、Cu(OAc)2(189mg 1.04mmol)およびピリジン(324mg、4.09mmol、330uL)を25℃で添加した。次いで、この混合物を100〜110℃まで加熱し、そして6時間撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、そしてH2O(5.00mL)に注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.2%のFA)−ACN];B%:33%〜63%、11分間)により精製して、5−(5−クロロ−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−1−イル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(20.0mg、61.4umol、6%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 326.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。
工程b: (1R,5S)−3−シアノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(100g、423mmol)のTHF(700mL)中の溶液に、LDA(2.00M、253mL)を−70℃で添加し、そしてこの混合物を−70℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物にTHF(300mL)中の1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(111g、444mmol)を添加し、そしてこの混合物を−70℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷飽和NH4Cl溶液(1.00L)に注ぎ、そして酢酸エチル(1.00L×2)で抽出した。その有機層をブライン(1.00L×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を石油エーテル/酢酸エチル(20/1、500mL)で摩砕して、(1R,3s,5S)−3−(2−ブロモベンジル)−3−シアノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(145g、353mmol、84%の収率)を白色固体として得た。立体化学を任意で割り当てた。LC-MS (ESI+) m/z: 351.1 (M-55)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
工程c: (1R,3s,5S)−3−(2−ブロモベンジル)−3−シアノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(145g、353mmol)のDMA(1.00L)およびH2O(100mL)中の溶液に、TEA(214g、2.12mol、295mL)およびPdCl2(Amphos)2(5.01g、7.08mmol、5.01mL)を窒素雰囲気下で20℃で添加した。次いで、この混合物を100℃まで加熱し、そして100℃で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を130℃までさらに加熱し、そして130℃で24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(1.00L)に注ぎ、そして酢酸エチル(1.00L×2)で抽出した。合わせた有機層を0.50NのHCl(1.00L)、飽和NaHCO3溶液(1.00L)およびブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣を石油エーテル/酢酸エチル(200/1、500mL)で摩砕し、そして濾過して、(1R,3s,5S)−1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−インデン]−8−カルボン酸tert−ブチル(108g、321mmol、91%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 272.1 (M-55)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.13 -2.99 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 6H), 1.82 - 1.55 ( m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程d: (1R,3s,5S)−1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−インデン]−8−カルボン酸tert−ブチル(100g、297mmol)のTi(OEt)4(330g、1.45mol、300mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(108g、893mmol)を25℃で添加した。次いで、この反応混合物を90℃まで加熱し、そして5日間撹拌した。次いで、この反応混合物を−5〜0℃まで冷却し、そして2−Me−THF(200mL)を添加し、その後、LiBH4(7.13g、327mmol)を、その温度を−5〜0℃で維持しながら2時間かけて注意深く少しずつ添加し、この混合物を−5〜0℃でさらに2時間撹拌した。この溶液をメチルアルコール(4.00mL)の添加により0〜10℃でクエンチし、そして2−[2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール(500g)を添加し、そしてこの混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物に1.00NのHClを添加してpH=1.00に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3.00L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00L×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いでSiO2で、石油エーテル:酢酸エチル=1:1(3.00L×3)を用いて濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=8/1〜3/1、石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.20)により精製して、(1R,1’S,3s,5S)−1’−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1’,3’−ジヒドロ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−インデン]−8−カルボン酸tert−ブチル(52.5g、120mmol、41%の収率)を褐色ガム状物質として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 433.2 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 5.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.29 -2.19 (m, 2H), 2.15 -2.06 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.69 ( s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)。
工程e: (1R,1’S,3s,5S)−1’−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1’,3’−ジヒドロ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−インデン]−8−カルボン酸tert−ブチル(10.0g、22.9mmol)のMeOH(25.0mL)中の溶液に、HCl/MeOH(4.00M、49.7mL)を添加し、そしてこの混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、残渣を得た。この残渣をジクロロメタン/メタノール=1/1(50.0mL)で20℃で30分間摩砕した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧下で濃縮して、(1R,1’S,3s,5S)−1’,3’−ジヒドロ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−インデン]−1’−アミン(6.50g、21.5mmol、94%の収率、2HCl)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 9.61 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.64 (s, 3H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.11 -2.03 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 4H), 1.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H)。
工程b: 1−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オール(12.0g、44.4mmol)の1,4−ジオキサン(220mL)中の溶液に、POCl3(37.7g、246mmol、22.9mL)を0℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/0〜5/1、Rf=0.50)により精製して、5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(6.00g、20.7mmol、47%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 289.2 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。
工程c: 5−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンのCF3COOH(47.4g、416mmol、30.8mL)中の溶液を70℃で5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水(200mL)に溶解させた。そのpHを飽和NaHCO3(200mL)で8に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。この粗生成物を逆相HPLC(0.1%のHClの条件)により精製して、5−クロロ−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(1.40g、8.24mmol、40%の収率)を明黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 169.2 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 14.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.69 (s, 1H)。
工程b: 4−(5−メトキシピラジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(1.90g、8.82mmol)および1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(2.42g、9.70mmol、CAS番号3433−80−5)をTHF(200mL)に溶解させた。次いで、LDA(4.85mL、9.70mmol、THF中2M)をこの混合物に−10℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、この混合物を25℃まで1時間温めた。別のバッチのLDA(4.41mL、8.82mmol、THF中2M)をこの混合物に−10℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、この混合物を25℃まで1時間温めた。合わせた反応混合物をsat.NH4Cl(200mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−(5−メトキシピラジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(3.00g、89%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 383.7, 385.7 (M+H)+。
工程c: 1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−(5−メトキシピラジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(3.00g、7.80mmol)、PdCl2(AmPhos)2(276mg、390μmol、CAS番号887919−35−9)およびTEA(4.31mL、31.2mmol)を、DMA(50.00mL)およびH2O(1.00mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を120℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、4−(5−メトキシピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(2.20g、92%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 307.0 (M+H)+。
工程d: 4−(5−メトキシピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(1.60g、5.22mmol)をMeOH(90.0mL)およびTHF(10.0mL)に溶解させ、次いで10%のPd/C(160.0mg、湿潤)を添加した。この反応混合物を排気してH2を使用して再充填することを3回行った。次いで、この反応混合物をH2(15psi)下で25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:20)により精製して、4−(5−メトキシピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(1.20g、75%の収率)を無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 308.9 (M+H)+。
工程e: 4−(5−メトキシピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(900.0mg、2.91mmol)をHBr/AcOH(33%、15.0mL)に入れ、そしてこの反応混合物を100℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この反応混合物を濃縮し、そしてH2O(10.0mL)を添加し、次いでこの溶液をDCM(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:0〜100:5)により精製して、4−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(80.0mg、58%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 295.1 (M+H)+。
工程f: 4−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン(500mg、1.69mmol)をDMF(10mL)に溶解させた。BOP(2.23g、5.06mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20℃で5分間撹拌した。次に、3−スルファニルプロパン酸2−エチルヘキシル(575μL、2.53mmol)およびDBU(1.50mL、10.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20℃で1時間撹拌した。さらなる3−スルファニルプロパン酸2−エチルヘキシル(1.91mL、8.45mmol)を添加し、そしてこの混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(30mL)およびH2O(20mL)で希釈し、そしてその分配した層を分離した。その水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:0〜100:15)により精製して、3−((5−(1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(410mg、49%の収率)を無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 495.2 (M+H)+。
工程g: 3−((5−(1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル)ピラジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(220.0mg、444μmol)をTHF(1.00mL)に溶解させた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(1.33mL、1.33mmol、THF中1M)をN2下で10分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/MeOH(2N)でpH=6まで酸性にした。この混合物をH2O(20mL)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4−(5−メルカプトピラジン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン(137.0mg、441μmol、100%の粗製収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 311.0 (M+H)+。
工程b: 3−({2−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}スルファニル)プロパン酸2−エチルヘキシル(236.0mg、376μmol)の無水THF(1.50mL)中の混合物に、t−BuOK(1.12mL、1.1mmol、THF中1M)を−78℃で10分間かけて添加した。この混合物をN2雰囲気下で−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/EtOAc(2N、1.00mL)でpH=6まで酸性にした。この混合物をブライン(20mL)で洗浄し、そしてその有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3S)−1’−(1−メチル−6−オキソ−5−スルファニル−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、72%の粗製収率)を赤色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 443.1 (M +H)+。
工程b: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−({3−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−3−オキソプロピル}スルファニル)ピラジン−2−カルボン酸メチルの化合物(250.0mg、381.0μmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(1.14mL、1.1mmol、THF中1M)をN2下で10分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/MeOH(4N)でpH=5〜6に酸性にした。この混合物をH2O(20mL)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−スルファニルピラジン−2−カルボキシレート(179.0mg、100%の粗製収率)を得た。
工程b: 3−ベンジル−2−クロロ−5−ヨード−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(750.0mg、2.2mmol)、N−[(3S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(783.0mg、2.6mmol、中間体EF)およびTEA(1.5mL、10.8mmol)をDMF(15mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行い、次いでこの反応混合物を70℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(40mL)で希釈し、そしてEtOAc(80mL×2)で抽出した。その有機層をH2O(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−(1−ベンジル−5−ヨード−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(730.0mg、1.2mmol、55%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 613.1 (M+H)+。
工程b: 2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(100g、430mmol)のTHF(400mL)中の溶液を−50〜−40℃まで冷却した。次いで、この混合物にLDA(2M、258mL)を−50〜−40℃で添加し、そしてこの混合物を−30〜−20℃まで1時間温めた。次いで、この混合物を−50〜−40℃まで冷却し、そしてこの混合物に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(90.0g、451mmol)のTHF(200mL)中の溶液を滴下により添加した。この添加後、この混合物を−50〜−40℃でさらに1時間撹拌した。次いで、この混合物をsat.NH4Cl(600mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(400mL×2)で25℃で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その生成物を石油エーテル(400mL)で25℃で1時間摩砕し、次いで濾過した。その残渣を減圧中で乾燥させて、4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(132g、286mmol、67%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 332.1 (M-100)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 - 7.80 (m, H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.55 (s, H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.79 (t, J = 16.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。
工程c: 4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(147g、318mmol)、ピリジン(50.4g、637mmol、51.4mL)、TBAB(20.56g、63.77mmol)の、H2O(73.5mL)およびCH2Cl2(735mL)中の溶液に、ピリジン−HBr3(203g、637mmol)を0℃で添加した。次いで、この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この溶液を水(750mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、4−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(109g、定量的な粗製収率)を黄色固体として得た。
工程d: 4−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(109g、319mmol)のジオキサン(440mL)中の混合物に、t−BuOK(53.7g、478mmol)を25℃で添加した。次いで、この混合物を70℃で2時間撹拌した。次いで、この溶液を水(1.00L)に注ぎ、そして酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜8:1、Rf=0.30、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製した。この混合物を石油エーテル(50.0mL)でさらに摩砕して、5−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(32.0g、93.1mmol、29%の収率)を明黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 265.8 (M-55)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.32 (m, H), 7.32 - 7.27 (m, H), 7.12 (dd, Jab = 4.0 Hz, Jac = 9.2 Hz, H), 4.15 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
工程e: 5−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(31.0g、90.2mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(217mL)中の溶液に、Ti(OEt)4(61.8g、271mmol、56.1mL)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(21.9g、180mmol)を25℃で添加した。次いで、この混合物を90℃で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてLiBH4(2.94g、134.9mmol)を0〜10℃で添加し、そしてこの混合物を0〜10℃で2時間撹拌した。この混合物を0〜10℃でメチルアルコール(15.0mL)の添加によりクエンチし、そして2−[2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール(50.0g)を添加し、そしてこの混合物を25℃で30分間撹拌した。この混合物を10%のクエン酸溶液(800mL)に添加し、そしてこの溶液を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いでSiO2で濾過し、そして減圧下でエバポレートして、黄色油状物を得た。この黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1、Rf=0.30、0.35)により精製して、黄色固体を得た。この黄色固体をメチル第三級ブチルエーテル(120mL)でスラリー化し、そして濾過して、白色固体を得た。この白色固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1、Rf=0.30)により精製して、(R)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−5−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(15.0g、34.4mmol、38%の収率)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.06 - 7.01 (m, H), 6.82 (dd, J = 4.00 Hz, J = 8.40 Hz, H), 6.13 (d, J = 10.80 Hz, H), 4.65 (d, J = 10.40 Hz, H), 4.01 - 3.88 (m, H), 3.04 (s, H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)。
工程f: (R)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−5−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(16.0g、37.5mmol)のメチルアルコール(32.0mL)中の混合物にHCl/MeOH(4.00M、80.0mL)を25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この白色固体を酢酸エチル(50.0mL)でスラリー化し、濾過し、そしてそのケーキを減圧中で乾燥させて、(R)−5−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(10.0g、33.3mmol、89%の収率、2HCl)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 9.71 (d, J = 8.00 Hz, H), 9.39 (d, J = 9.20 Hz, H), 9.18 (s, H), 9.39 (dd, J = 2.40 Hz, J = 8.00 Hz, H), 7.20 - 7.15(m, H), 9.39 (d, J = 9.20 Hz, H), 9.39 (dd, J = 4.00 Hz, J = 8.80 Hz, H), 4.75 (s, H), 4.75 (s, H), 3.42 (d, J = 12.80 Hz, H), 3.21 (d, J = 12.00 Hz, H), 3.03 (s, 2H), 2.43 - 2.37 (m, H), 2.17 (d, J = 13.20 Hz, H), 1.99 (d, J = 12.40 Hz, H), 1.87 (d, J = 12.40 Hz, H)。
工程b: (R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−5−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(318.0mg、0.8mmol)のDMF(10mL)中の粗溶液に、Boc2O(383μL、1.7mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。その有機層をH2O(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、N−[(3R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(270.0mg、0.6mmol、2工程で67%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 479.0 (M +H)+。
工程b: 3−({5−[(3R)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)プロパン酸2−エチルヘキシル(220.0mg、0.4mmol)の無水THF(1.5mL)中の混合物に、t−BuOK(1.1mL、1.1mmol、THF中1M)を−78℃で10分間かけて添加し、そして得られた混合物をN2雰囲気下で−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/EtOAc(2N、1mL)でpH=6まで酸性にした。この混合物をH2O(20mL)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3R)−5−フルオロ−1’−(5−スルファニルピラジン−2−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(154.0mg、100%の粗製収率)を赤色油状物として得た。
工程b: 1−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.3g、4.5mmol)およびTMSI(6.5mL、45.3mmol)のDCM(20mL)中の混合物を50℃で12時間撹拌した。次いで、さらなるTMSI(6.5mL、45.3mmol)を添加し、そして得られた混合物を50℃で50時間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(60mL)およびH2O(40mL)で希釈し、そしてDCM(50mL×2)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、6−クロロ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリジン−2−オール(550.0mg、2.1mmol、47%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 260.9 (M+H)+。
工程c: NaH(166.0mg、4.2mmol、鉱油中60%の分散物)のDMF(10mL)中の溶液に、6−クロロ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリジン−2−オール(550.0mg、2.1mmol)をN2雰囲気下で0℃で添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、次いでヨードメタン(326μL、5.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を15℃まで昇温させ、そしてこの温度でN2雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、この混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、H2O(40mL)で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×2)、その後、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜30/100)により精製して、6−クロロ−1−メチル−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(400.0mg、1.5mmol、69%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 275.0 (M +H)+。
工程b: (1S)−1’−{イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(4.7g、14.4mmol)のDMF(50.0mL)中の混合物に、(Boc)2O(4.94mL、21.6mmol)を添加し、そして得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(150.0mL)で希釈し、そしてH2O(80.0mL×3)で洗浄した。その有機相をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜75%)により精製して、N−[(1S)−1’−{イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4.10g、9.63mmol、2工程で67%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 426.0 (M+H)+。
工程c: N−[(1S)−1’−{イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.0g、4.69mmol)のDMF(30.0mL)中の混合物に、0℃でNIS(1.15g、5.15mmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃で3.5時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(80.0mL)で希釈し、そしてH2O(50.0mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(30.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜45%)により精製して、N−[(1S)−1’−{5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.75g、3.17mmol、68%の収率)を黄色固体として得た。少量のビス−ヨウ素化生成物もまた、この反応中に形成され、精製中に除去した。LC−MS (ESI+) m/z: 551.9 (M+H)+。
工程d: N−[(1S)−1’−{5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.7g、3.08mmol)、メチルボロン酸(921mg、15.4mmol)、Cs2CO3(2.00g、6.16mmol)およびPd(PPh3)4(355mg、308μmol)の1,4−ジオキサン(20.0mL)中の混合物をマイクロ波照射下でN2雰囲気下で135℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(30.0mL)に溶解させ、H2O(20.0mL×2)およびブライン(15.0mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜95%)により精製して、N−[(1S)−1’−{5−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(780mg、1.77mmol、57%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 440.2 (M+H)+。
工程e: N−[(1S)−1’−{5−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.3g、1.77mmol、純度:60%)およびNIS(595mg、2.65mmol)のDMF(15.0mL)中の混合物を15℃で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、そしてH2O(25.0mL×3)で洗浄した。その有機相をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜40%)により精製して、N−[(1S)−1’−{6−ヨード−5−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(460mg、813μmol、46%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 566.0 (M+H)+。
工程b: 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(123g、529mmol)のTHF(615mL)中の溶液を−50〜−40℃まで冷却した。この混合物にLDA(2M、317mL)を−50〜−40℃で添加した。次いで、この混合物を−30〜−20℃まで1時間温めた。次に、この混合物を−50〜−40℃まで冷却し、そしてこの混合物にTMSCl(60.4g、555mmol、70.5mL)を滴下により添加した。この添加後、この混合物を−50〜−40℃でさらに1時間撹拌した。この混合物にさらなるLDA(2M、397mL)を−50〜−40℃で添加した。次いで、この混合物を−30〜−20℃まで1時間温めた。次いで、この混合物を−50〜−40℃まで冷却し、そしてこの混合物に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(110g、555mmol)のTHF(246mL)中の溶液を−50〜−40℃で添加した。この混合物を−50〜−40℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物をNH4Cl水溶液(1.50L)でクエンチし、そして25℃で酢酸エチル(1.00L×2)で抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜10:1、石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.45)により精製して、4−(2−(2,4−ジフルオロ−3−(トリメチルシリル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(234g、459mmol、87%の収率)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 504.2 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 - 7.92 (m, H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, H), 3.81 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.26 (s, 9H)。
工程c: 4−(2−(2,4−ジフルオロ−3−(トリメチルシリル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(210g、412mmol)、ピリジン(65.2g、824mmol、66.5mL)、およびTBAB(26.5g、82.4mmol)の、CH2Cl2(1.05L)およびH2O(105mL)中の溶液に、ピリジン−HBr3(263g、824mmol)を0℃であった。次いで、この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を水(1.50L)に注ぎ、そしてCH2Cl2(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.50L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリメチルシリル)ベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(171g、定量的な粗製収率)を褐色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 313.9 (M−100)+;
工程d: 4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリメチルシリル)ベンゾイル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(171g、413mmol)のジオキサン(650mL)中の溶液に、t−BuOK(69.6g、620mmol)を25℃で添加した。次いで、この混合物を70℃で2時間撹拌した。この溶液を水(1.00L)に注ぎ、そして酢酸エチル(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.00L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜25:1、Rf=0.30、石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、6−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(52.0g、160mmol、39%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 222.1 (M-100)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.78 (dd, Jab = 2.0 Hz, Jac = 8.4 Hz, H), 7.27 (dd, Jab = 2.0 Hz, Jac = 9.6 Hz, H), 7.07 - 7.04 (m, H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程e: 6−フルオロ−3−オキソ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(40.0g、123mmol)の2−Me−THF(80.0mL)中の溶液に、Ti(OEt)4(84.5g、370mmol、76.9mL)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(29.9g、247mmol)を15℃で添加した。次いで、この混合物を90℃で18時間撹拌した。次に、この混合物にLiBH4(2.96g、135mmol)を0℃で添加し、そしてこの混合物を15℃で2時間撹拌した。この溶液をMeOH(20.0mL)により0℃でクエンチし、そして2−[2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール(40.0g)を添加し、そしてこの混合物を15℃で1時間撹拌した。この混合物を0.5NのHClでpH=1に調整し、そして酢酸エチル(600mL×3)で抽出した。その有機層をブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いでSiO2で濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。次いで、この混合物をMTBE(100mL)で摩砕して、(R)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−6−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(27.0g、62.1mmol、50%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 371.1 (M-55)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.26 (t, J = 6.4 Hz, H), 6.75 (dd, Jab = 2.4 Hz, Jac = 9.6 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 10.4 Hz, H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, H), 3.96 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (s, 9H)。
工程f: (R)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−6−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(15.0g、34.5mmol)のMeOH(30.0mL)中の溶液に、HCl/MeOH(4M、75.0mL)を15℃で添加し、そしてこの混合物を15℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その生成物を石油エーテル:酢酸エチル=3:1(40.0mL)で15℃で1時間摩砕して、(R)−6−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(10.08g、34.1mmol、99%の収率、2HCl)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 347.8 (M-16)+;1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 9.58 (s, H), 9.36 (s, H), 9.03 (s, 3H), 7.79 (dd, Jab = 5.6 Hz, Jac = 8.0 Hz, H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.72 (s, H), 3.43 (s, H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, H), 3.06 (s, H), 2.50 - 2.41 (m, H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, H), 2.02 - 2.00 (m, H), 1.91 (d, J = 1.6 Hz, H)。
工程b: (3R)−6−フルオロ−1’−[3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(1.45g、2.6mmol)のDMF(25.0mL)中の混合物に、(Boc)2O(1.20mL、5.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を15℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(70.0mL)で希釈し、そしてH2O(30.0mL×3)で洗浄した。その有機相をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、0%〜40%)により精製して、N−[(3R)−6−フルオロ−1’−[3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.30g、76%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 651.1 (M+H)+。
工程b: 6−クロロ−3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−1−カルボン酸メチル(28.0g、55.6mmol)のDCM(300mL)中の溶液に、ピペリジン(5.21g、61.2mmol、6.04mL)を25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、TsOH.H2O(13.8g、72.3mmol)およびDHP(4.68g、55.6mmol、5.08mL)をこの混合物に25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3溶液(10.0mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1、Rf=0.80)により精製して、6−クロロ−3−ヨード−5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(11.0g、27.2mmol、48%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 379.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.94 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 1H)。
工程b: (3R)−5−フルオロ−1’−[3−ヨード−5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(650.0mg、1.2mmol)のDMF(10.0mL)中の混合物に、(Boc)2O(527.0μL、2.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(40.0mL)で希釈し、そしてH2O(25.0mL×3)で洗浄し、その有機相をブライン(15.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜25%)により精製して、N−[(3R)−5−フルオロ−1’−[3−ヨード−5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(520.0mg、68%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 665.0 (M+H)+。
工程b: 6−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(580.0mg、2.1mmol)、DHP(520.0mg、6.2mmol)およびCSA(48.0mg、207.0μmol)のDCM(15.0mL)中の混合物を45℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をsat.NaHCO3(40.0mL)に注ぎ、そしてDCM(25.0mL×3)で抽出した。その有機相をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、0%〜13%)により精製して、6−クロロ−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(640.0mg、85%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 363.8 (M+H)+。
工程b: (R)−N−(ジフェニルメチレン)−6−フルオロ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(750.0mg、1.9mmol)、3−ブロモピリジン(458.0mg、2.9mmol)、Cs2CO3(1.58g、4.9mmol)およびXantPhos−Pd−G4(186.0mg、194.0μmol)のトルエン(35.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜65%)により精製して、N−[(3R)−6−フルオロ−1’−(ピリジン−3−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(230.0mg、26%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 464.1 (M+H)+。
工程c: N−[(3R)−6−フルオロ−1’−(ピリジン−3−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(230.0mg、496.0μmol)のMeCN(10.0mL)およびDCM(5.0mL)中の混合物に、0℃でNBS(87.7mg、496.0μmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜20%)により精製して、N−[(3R)−1’−(6−ブロモピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(230.0mg、85.5%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 544.0 (M+H)+;
1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H)。
工程b: N−[(3R)−5−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(600.0mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(141.0mg、0.15mmol)、t−BuONa(446.0mg、4.65mmol)、3−ブロモピリジン(489.0mg、3.1mmol)およびBINAP(193.0mg、0.3mmol)のトルエン(5.00mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜70%)により精製して、N−[(3R)−5−フルオロ−1’−(ピリジン−3−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(700.0mg、97%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 464.1 (M+H)+。
工程c: N−[(3R)−6−フルオロ−1’−(ピリジン−3−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(300.0mg、0.6mmol)のMeCN(5.00mL)およびDCM(2.50mL)中の混合物に、NBS(114.0mg、0.6mmol)を0℃で添加し、そして得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30/1〜1/1)により精製して、N−[(3R)−1’−(6−ブロモピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−1,1−ジフェニルメタンイミン(330.0mg、94%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 544.1 (M+H)+。
工程b: (3R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(318.0mg、0.8mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(383μL、1.7mmol)を15℃で添加し、そしてこの反応混合物を15℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。その有機層をH2O(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中のEtOAc 0%〜10%)により精製して、N−[(3R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(260.0mg、0.5mmol、2工程で65%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 478.9 (M+H)+。
工程b: 3−({5−[(3R)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)プロパン酸2−エチルヘキシル(188.0mg、0.3mmol)の無水THF(1.5mL)中の混合物に、t−BuOK(0.9mL、0.9mmol、THF中1M)を−78℃で10分間かけて添加し、そして得られた混合物をN2雰囲気下で−78℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/EtOAc(2N、1mL)でpH=6まで酸性にした。次いで、この混合物をH2O(20mL)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3R)−6−フルオロ−1’−(5−スルファニルピラジン−2−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(131.0mg、100%の粗製収率)を赤色油状物として得た。
工程b: 4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(1.9g、8.9mmol)および1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン(2.4g、9.7mmol、CAS番号3433−80−5)をTHF(200mL)に溶解させた。次いで、LDA(4.9mL、9.7mmol、THF中2M)をこの混合物に−10℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、この混合物を25℃まで1時間温めた。さらなるLDA(4.4mL、8.9mmol、THF中2M)をこの混合物に−10℃で滴下により添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで混合物を25℃まで1時間温めた。合わせた反応混合物をsat.NH4Cl(100mL)の添加によりクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(3.3g、合わせた生成物)を黄色油状物として得た。
工程c: 1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボニトリル(3.3g、8.6mmol)、PdCl2(AmPhos)2(304.0mg、0.4mmol、CAS番号887919−35−9)およびTEA(4.8mL、34.4mmol)を、DMA(60mL)およびH2O(1.2mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行い、そしてこの反応混合物を120℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(2.3g、88%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 306.2 (M+H)+。
工程d: 4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(2.3g、7.5mmol)をMeOH(100mL)およびTHF(6mL)に溶解させた。次いで、10%のPd/C(300.0mg、湿潤)を添加し、そしてこの反応混合物を排気してH2を使用して再充填することを3回行った。次いで、この反応混合物をH2(50psi)下で25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(80g、酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜18/100)により精製して、黄色固体としての(1s,4s)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(1.02g、3.3mmol、44%の収率)(LC-MS (ESI+) m/z: 307.9 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.97 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 4H)、および黄色固体としての(1r,4r)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(0.7g、2.3mmol、30%の収率)にした。LC−MS (ESI+) m/z: 307.9 (M+H)+。
工程e: TMSI(7.1mL、49.6mmol)を、(1s,4s)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(1.02g、3.3mmol)のDCM(70mL)中の混合物に添加した。この混合物を50℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物をDCM(80mL)で希釈し、そしてH2O(30mL)を添加した。分配した層を分離し、そしてその水相をDCM(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をEtOAc(5mL)で摩砕し、このときに沈殿物が形成されたので、その固体を濾過により集めた。そのフィルターケーキをEtOAc(1mL)で洗浄し、そして乾燥させて、(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(900.0mg、3.1mmol、93%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 293.9 (M+H)+。
工程f: (1s,4s)−4−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(800.0mg、2.7mmol)およびTEA(5.6mL、40.8mmol)をDCM(35mL)に溶解させ、そしてTf2O(3.2mL、19.0mmol)を添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をDCM(60mL)で希釈し、H2O(40mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜20/100)により精製して、5−[(1s,4s)−3’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル]ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.02g、2.4mmol、89%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 426.0 (M+H)+。
工程g: 5−[(1s,4s)−3’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル]ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(900.0mg、2.1mmol)、3−スルファニルプロパン酸2−エチルヘキシル(506.0mg、2.3mmol)、XantPhos(244.0mg、0.4mmol)、Pd2(dba)3(193.0mg、0.2mmol)、およびDIPEA(1.1mL、6.3mol)をジオキサン(30mL)に添加した。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行い、そしてこの溶液を100℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル/EtOAc=100:0〜100:10)により精製して、3−((5−((1s,4s)−1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル)ピリジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(1.45g、2.9mmol、合わせた生成物)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 494.2 (M+H)+。
工程h: 3−((5−((1s,4s)−1’−オキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−4−イル)ピリジン−2−イル)チオ)プロパン酸2−エチルヘキシル(500.0mg、1.0mmol)をTHF(6mL)に溶解させた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(3.0mL、THF中1M)をN2下で10分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/MeOH(2N)でpH=5〜6まで酸性にした。この混合物をH2O(30mL×3)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(1s,4s)−4−(6−スルファニルピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(312.0mg、100%の粗製収率)を黄色固体として得た。
工程b: 3−({1−ベンジル−2−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}スルファニル)プロパン酸2−エチルヘキシル(400.0mg、0.5mmol)をTHF(6.00mL)に溶解させた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてt−BuOK(3.03mL、THF中1M)をN2下で滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で60分間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして−78℃でHCl/MeOH(2N)でpH=5〜6まで酸性にした。この混合物をH2O(30mL×3)およびブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N−[(3S)−1’−(1−ベンジル−6−オキソ−5−スルファニル−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(280.0mg、95%の粗製収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 519.1 (M+H)+。
工程b: (R)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)2−メチル(92.0g、358mmol)のDCM(230mL)中の撹拌溶液に、TFA(354g、3.11mol、230mL)を20℃で添加し、そしてこの混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、(R)−4−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル(97.0g、定量的な粗製収率、TFA)を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2 .01 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)。
工程c: (R)−4−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル(80.0g、295mmol、TFA)およびTEA(149g、1.47mol、205mL)のDCM(400mL)中の撹拌溶液に、CbzCl(75.5g、442mmol、62.9mL)を0℃で添加した。次いで、この反応物を15℃で12時間撹拌した。次に、CbzCl(30.0mL)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を15℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物にH2O(1.00L)を添加し、そしてこの混合物をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜2/1)(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、Rf=0.60)により精製して、(R)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル(46.0g、153mmol、3工程で50%の収率)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 291.9 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.36 (m, 5H), 5.24 - 5.02 (m, 3H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2 .51 (m, 2H)。
工程d: (R)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル(41.0g、141mmol)、エタン−1,2−ジオール(34.9g、563mmol、31.5mL)および4−メチルベンゼンスルホン酸;水和物(2.68g、14.1mmol)のトルエン(205mL)中の溶液を110℃まで加熱し、そしてDean−Starkトラップで110℃で2時間撹拌して水を除去した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(R)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7,8−ジカルボン酸8−ベンジル7−メチル(47.2g、定量的な粗製収率)を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.11 (m, 2H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (m, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.45 - 2 .36 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 2H)。
工程e: (R)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7,8−ジカルボン酸8−ベンジル7−メチル(48.0g、143mmol)のTHF(480mL)中の撹拌溶液に、LAH(10.9g、286mmol)をN2下で0℃で少しずつ添加した。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を10℃でH2O(10.9mL)でクエンチし、次いで15%のNaOH水溶液(10.9mL)およびNa2SO4の固体(50.0g)を添加した。得られた混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル(500mL×2)で洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、(R)−7−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル(38.2g、87%の粗製収率)を明黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 2 .27 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.80 (td, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H)。
工程f: (R)−7−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル(41.0g、133mmol)のMeOH(410mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(4.10g、10wt%)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(50psi)下で15℃で14時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液にPd/C(5.00g、10wt)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(50psi)下で40℃で4時間再度撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をMeOH(400mL)に溶解させ、そしてPd/C(5.00g、10wt%)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(50psi)下で50℃で20時間撹拌した。最後に、Pd(OH)2(5.00g、20wt%)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(50psi)下で50℃で20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、(R)−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メタノール(25.0g、定量的な粗製収率)を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.93 (m, 4H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H)。
工程g: (R)−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メタノール(16.5g、95.3mmol)およびCsF(43.4g、286mmol、10.5mL)のDMSO(120mL)中の溶液に、2,3−ジブロモピラジン(22.7g、95.3mmol)を添加した。この混合物を130℃で2.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜1/2、Rf=0.20)により精製して、(R)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−6H−スピロ[ピラジノ[2,3−b]ピリド[1,2−d][1,4]オキサジン−8,2’−[1,3]ジオキソラン](7.90g、29.5mmol、4工程で26%の収率)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 250.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H)。
工程h: (R)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−6H−スピロ[ピラジノ[2,3−b]ピリド[1,2−d][1,4]オキサジン−8,2’−[1,3]ジオキソラン](7.90g、29.5mmol)のDCM(79.0mL)中の撹拌溶液に、NBS(5.25g、29.5mmol)を添加した。この混合物を15℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物をブライン(50.0mL×2)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、そして濃縮した。この残渣を100mLの石油エーテル/酢酸エチル(20/1)で15℃で15分間摩砕した。この懸濁物を濾過し、そのケーキを減圧下で乾燥させて、(R)−3−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロ−6H−スピロ[ピラジノ[2,3−b]ピリド[1,2−d][1,4]オキサジン−8,2’−[1,3]ジオキソラン](9.40g、28.6mmol、97%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 328.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 4H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
工程i: (R)−3−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロ−6H−スピロ[ピラジノ[2,3−b]ピリド[1,2−d][1,4]オキサジン−8,2’−[1,3]ジオキソラン](8.80g、26.8mmol)中の撹拌溶液に、HCOOH(1.29g、26.8mmol、44.0mL)を15℃で添加した。次いで、この溶液を40℃で4時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=6/1〜2/1、Rf=0.30)により精製して、(R)−3−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピリド[1,2−d][1,4]オキサジン−8(6H)−オン(7.07g、24.0mmol、90%の収率)を黄色ガム状物質として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 284.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 4H)。
工程b: (10R)−5−ブロモ−12−[2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]−8−オキサ−1,3,6−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2(7),3,5−トリエン−12−オール(700.0mg、1.40mmol)のDCM/H2O(30.0mL/3.0mL)中の溶液に、ピリジン(0.5mL)、Pyr・HBr3(668.0mg、2.09mmol)およびTBAB(90.2mg、280.0μmol)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(100.0mL)に注ぎ、そしてDCM(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜35%)により精製して、(10R)−5−ブロモ−12−(2−フルオロベンゾイル)−8−オキサ−1,3,6−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2(7),3,5−トリエン−12−オール(530.0mg、93%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 407.9および409.9 (M+H)+。
工程c: (10R)−5−ブロモ−12−(2−フルオロベンゾイル)−8−オキサ−1,3,6−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカ−2(7),3,5−トリエン−12−オール(500.0mg、1.22mmol)およびt−BuOK(341.0mg、3.05mmol)のジオキサン(15.0mL)中の溶液を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物をH2O(100.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜25%)により精製して、(7’R)−12’−ブロモ−3H−9’−オキサ−2’,11’,14’−トリアザスピロ[1−ベンゾフラン−2,5’−トリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカン]−1’(10’),11’,13’−トリエン−3−オン(210.0mg、44%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 387.9および389.9 (M+H)+。
工程d: (7’R)−12’−ブロモ−3H−9’−オキサ−2’,11’,14’−トリアザスピロ[1−ベンゾフラン−2,5’−トリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカン]−1’(10’),11’,13’−トリエン−3−オン(210.0mg、0.54mmol)およびTi(OEt)4(492.0mg、2.16mmol)の2−Me−THF(15.0mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(130.0mg、1.08mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。LC−MS (ESI+) m/z: 491.0および493.0 (M+H)+。
工程e: N−[(7’R)−12’−ブロモ−3H−9’−オキサ−2’,11’,14’−トリアザスピロ[1−ベンゾフラン−2,5’−トリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカン]−1’(10’),11’,13’−トリエン−3−イリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(270.0mg、0.55mmol)の2−Me−THF(15.0mL)中の溶液に、LiBH4(23.7mg、1.09mmol)を−78℃で添加し、そしてこの反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(100.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(100.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(4g、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜50%)により精製して、N−[(3R,7’R)−12’−ブロモ−3H−9’−オキサ−2’,11’,14’−トリアザスピロ[1−ベンゾフラン−2,5’−トリシクロ[8.4.0.02,7]テトラデカン]−1’(10’),11’,13’−トリエン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(250.0mg、92%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 493.0および495.0 (M+H)+。
工程b: 1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(190.0mg、0.82mmol)のMeOH(3.00mL)中の混合物に、H2O(2mL)中のNaOH(327mg、8.18mmol)を添加した。次いで、この反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして水(10mL)でクエンチした。この混合物を希HCl(1.2M)でpH=5〜6に調整し、このときに沈殿物が形成された。その固体を濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて、1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(95.0mg、53%の収率)をオフホワイトの固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 218.9 (M +H)+。
工程c: 1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(30mg、0.13mmol)のMeOH(1.00mL)中の反応混合物に、H2O(1mL)中のNaOH(51.5mg、1.29mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして水(10mL)でクエンチした。この混合物を希HCl溶液(1.2M)でpH=5〜6に調整し、このときに沈殿物が形成された。この反応混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(28.1mg、0.13mmol、定量的粗製収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 218.9 (M +H)+。
工程b: 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(400.0mg、1.5mmol)およびLiOH・H2O(315.0mg、7.5mmol)のMeOH(20.0mL)およびH2O(8.0mL)中の混合物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをH2O(25.0mL)に溶解させ、そして2MのHClでpH=4に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル(30.0mL×2)で抽出し、そしてその有機相をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(310mg、86.8%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 239.0 (M+H)+。
実施例:
工程b: N−{1’−[3−(4−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、176.0μmol)のTFA(1mL)およびDCM(5mL)中の溶液をN2下で20℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、そしてDCM(30mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム(DCM中のMeOH=0〜10%)により精製して、1−[4−(6−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル]エタン−1−オン(85.0mg、91%の純度、89%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 495.2。
工程c: 1−[4−(6−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル]エタン−1−オン(85.0mg、171.0μmol)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm×30mm、5um)、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.1%のNH3・H2O)、勾配:50%のBを維持、流量:50mL/分、カラム温度:35℃)により分離して、1−(4−{6−[(3R)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)エタン−1−オン(32.0mg、速く溶出する方の異性体、38%の収率)を黄色固体として(LCMS m/z [M+H]+ = 495.0, 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 6.92-7.08 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), SFC ee: 100%)、および1−(4−{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)エタン−1−オン(35.0mg、遅く溶出する方の異性体、41%の収率)を黄色固体として(LCMS m/z [M+H]+ = 495.0, 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 6.92-7.08 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H);SFC ee: 98.5%)得た。
方法1と類似の方法で合成した化合物:
工程b: (1S,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−アミン(16.0mg、38.4μmol)、(Boc)2O(8.4mg、38.4μmol)およびTEA(10.6μL、76.8μmol)のDCM(1.0mL)中の溶液を15℃で15分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をTLC(酢酸エチル、1%のNH3・H2O)により精製した。((1S,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.0mg、34.8μmol、91%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 517.2。
工程c: ((1S,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18mg、34.8μmol)を分取SFCにより分離した。カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm×30mm、5um)。条件:0.1%のNH3・H2O EtOH、開始B 40%、終了B 40%。流量:70mL/分。((1S,2S,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.00mg、9.67μmol、100% ee、Rt=2.584分)を黄色固体として、および((1S,2R,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.0mg、19.3μmol、100% ee、Rt=3.266分)を黄色固体として得た。カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm I.D.、3um移動相:A:CO2 B:40%のエタノール(0.05%のDEA) 流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
工程d: ((1S,2S,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバメート(5.0mg、9.7μmol)のHCl/MeOH(2.0mL、4N)中の溶液を15℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である(1S,4S,5S)−1’−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−4−アミン塩酸塩(4.3mg、9.5μmol、95%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 417.2。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.47-1.52 (m, 1H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.59-0.63 (m, 1H)。
工程e: ((1S,2R,5S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.0mg、19.3μmol)のHCl/MeOH(2mL、4N)中の溶液を15℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である(1S,4R,5S)−1’−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−4−アミン(7.2mg、17.2μmol、76.2%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 417.2。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.65-6.67 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 1H), 0.68-0.73 (m, 1H)。
工程f: (1R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−アミン(16.0mg、38.4μmol)、(Boc)2O(8.8μL、38.4μmol)およびTEA(10.6uL、76.8μmol)のDCM(2.0mL)中の溶液を10℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をTLC(酢酸エチル、1%のNH3 .H2O)により精製して、((1R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.0mg、34.8μmol、90.9%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 517.3。
工程g: ((1R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.0mg、34.8μmol)を分取SFCにより分離した。カラム:Phenomenex−Cellulose−2(250mm×30mm、5um)。条件:0.1%のNH3・H2O EtOH。開始B 40%、終了B 40%。流量:60mL/分。((1R,2R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.0mg、11.6μmol、34%の収率、SFC e.e.=100.0%、Rt=3.660分)を黄色固体として、および((1R,2S,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(11.0mg、21.2μmol、61%の収率、SFC e.e.=97.3%、Rt=4.290分)を黄色固体として得た。カラム:Lux Cellulose−2 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:40%のエタノール(0.05%のDEA)流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
工程h: ((1R,2R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.0mg、11.6μmol)のHCl/MeOH(2.0mL、4N)中の溶液を10℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である(1R,2R,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−アミン(5.0mg、10.2umol、88%の収率、2HCl塩)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 417.1;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 4.52-4.55 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.18-2.21 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.48-1.52 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 1H), 0.60-0.63 (m, 1H)。
工程i: ((1R,2S,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(11.0mg、21.2μmol)のHCl/MeOH(2.0mL、4N)中の溶液を10℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である(1R,2S,5R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−2−アミン(9.3mg、19.0umol、90%の収率、2HCl塩)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 417.1;1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.66-6.67 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H), 0.70-0.73 (m, 1H)。
工程b: 1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンを4MのHCl/ジオキサン(200μL)中に取り、そして60℃で2時間加熱した。冷却後、この混合物を逆相HPLC(5〜10%のアセトニトリル/aq.HCl)により精製して、1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1i−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(6.0mg、60%の収率)を得た。LCMS m/z (M+H)+ = 453.2;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, J=1.22, 4.64 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.22, 8.30 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.95 (dd, J=4.52, 8.42 Hz, 1H), 4.31 (br dd, J=7.20, 12.08 Hz, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.17-3.31 (m, 4H), 3.10 (br d, J=15.87 Hz, 1H), 2.93 (br t, J=6.47 Hz, 2H), 2.69 (br d, J=15.87 Hz, 1H), 2.06 (td, J=6.20, 11.78 Hz, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.53 (br d, J=12.94 Hz, 1H), 1.17 (br d, J=13.43 Hz, 1H)。
方法2と類似の方法で合成した化合物:
工程b: 3−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(300.0mg、586.0μmol)のCH2Cl2(5.0mL)中の溶液に、DIBAL−H(878.0uL、878.0umol、1M)をN2下で0℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に10%のAcOH(30.0mL)を0℃で添加した。次いで、この混合物をCH2Cl2(20.0mL×2)で抽出し、そして合わせた有機層を飽和NaHCO3(30.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(HCl)により精製して、(3−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール塩酸塩(40.0mg、14%の収率)を黄色固体として得た。
工程c: (3−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール塩酸塩(40.0mg、79.0mmol)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm×30mm、5um)、移動相:0.1%NH3・H2O MeOH(開始B:40%、終了B:40%)、流量:55mL/分)により分離して、生成物である(R)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(7.70mg、20.8%の収率、Rt=3.18分、速く溶出する方の異性体)を白色固体として、および(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(8.50mg、22.9%の収率、Rt=3.41分、遅く溶出する方の異性体)を白色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。(R)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 469.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.55 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 3H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.37-1.41 (m, 1H)。SFC: e.e.=96.2%。(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノールの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 469.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.64-7.66 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.49-1.53 (m, 1H)。SFC:e.e.=97.3%、カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%のエタノールアミン)、勾配:5%〜40%のBを4.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間、流量:2.8mL/分、カラム温度:40℃。
工程b: 1’−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(150mg、340μmol、1.0当量)の残渣をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10um)により分離した。条件:0.1%のNH3・H2O EtOH。開始B:50%。終了B:50%。流量:70mL/分)により、(3R)−1’−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(31.7mg、21%の収率、速く溶出する方の異性体)を黄色固体として、および(3S)−1’−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(42.6mg、29%の収率、遅く溶出する方の異性体)を黄色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。(3R)−1’−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンについての特徴付けデータ:LCMS m/z (M+H)+ = 439.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.63-7.59 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 3H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)。SFC:e.e.=90.6%、Rt=5.279分。カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:CO2中40%のエタノール(0.1%のエタノールアミン)。流量:2.8mL/分。カラム温度:40℃。(3S)−1’−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンについて:LCMS m/z (M+H)+ = 439.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)。SFC:e.e.=84.2%、Rt=7.362分。カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm I.D.、3μm 移動相:CO2中40%のエタノール(0.1%のエタノールアミン)。流量:2.8mL/分。カラム温度:40℃。
工程b: ((1S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.09g、1.66mmol)をMeOH(15mL)に溶解させ、そして塩化水素(4.15mL、16.6mmol)を添加し、そして60℃で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、次いでprep−HPLC(5〜30%のB、FA)により精製して、(S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(465mg、60%の収率)を得た。LCMS m/z (M+H)+ = 471.46;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) シフト12.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (dd, J=1.52, 4.55 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.39, 8.46 Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.21 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=4.55, 8.34 Hz, 1H), 4.33 (dt, J=4.29, 9.09 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.17 (br d, J=16.17 Hz, 1H), 2.93 (t, J=6.44 Hz, 2H), 2.85 (br d, J=15.92 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.56 (br d, J=13.14 Hz, 1H), 1.34 (br d, J=13.64 Hz, 1H)。
方法4と類似の方法で合成した化合物:
工程b: 1−{6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアセテート(450.0mg、648.0μmol)の、2NのNaOH/MeOH(10.0mL/20.0mL)中の溶液を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのHClでpH=5に調整した。この反応混合物をH2O(80.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(80.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(24gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−[3−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(400.0mg、95%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 652.2。
工程c: N−[(3S)−1’−[3−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(350.0mg、536.0μmol)、[(4−アセトアミドフェニル)(フルオロスルホニル)アミノ]スルホニルフルオリド(252.0mg、804.0μmol、中間体BJ)およびDBU(173.0uL、1.17mmol)のTHF(9.0mL)中の溶液を20℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2O(50.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(50.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜20%)により精製して、1−(6−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルスルホフルオリデート(250.0mg、64%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 734.2。
工程d: 1−(6−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルスルホフルオリデート(230.0mg、313.0μmol)のHCl/MeOH(20.0mL、4M)中の溶液を20℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをMeOH(5.0mL)で希釈し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、1−{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルスルホフルオリデート塩酸塩(115.2mg、623%の収率)を橙色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 550.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.30 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 1H)。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、94.7μmol)をEtOAc(1.00mL)に溶解させた。次いで、HCl/EtOAc(1.00mL、4N)を添加し、そしてこの混合物を10℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をMeOH(5.0mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整し、そしてprep−HPLC(HCOOH)により精製した。(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(インドリン−1−イル)ピラジン−2−イル)メタノールホルメート(31.4mg、70%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 428.1 (M+H)+;1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.12 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 2H)。
工程b: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸メチル(265.0mg、453μmol)のTHF(10.00mL)中の溶液に、DIBAL−H(679μL、679μmol、トルエン中1M)をN2下で0℃で添加した。この溶液を同じ温度でさらに2時間撹拌した。この反応混合物にEtOAc(20mL)および10%のAcOH(50mL)をゆっくりと添加し、次いでこの溶液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をaq.NaHCO3(50mL)で洗浄し、その後、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜20/100)により精製して、N−[(3S)−1’−[3−(ヒドロキシメチル)−5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(166.0mg、66%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 556.2 (M+H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−[3−(ヒドロキシメチル)−5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(90.0mg、161μmol)をHCl/EtOAc(8.00mL、4M)に添加した。この混合物を10℃で2時間撹拌した。次いで、その残渣をMeOH(5.00mL)で溶解し、そして固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整し、そしてprep−HPLC(HCOOH)により精製した。(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)ピラジン−2−イル)メタノールギ酸塩(15.4mg、19%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 456.1 (M +H)+;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.56 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.10 - 3.67 (m, 2H), 3.18 - 2.93 (m, 6H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.56 (m, 4H)。
工程b: N−{1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(100.0mg、0.158mmol)をHCl/MeOH(5.0mL、4N)に溶解させ、そして20℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをMeOH(10.0mL)で希釈し、そして固体のK2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中MeOH=0〜8%)により精製して、1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(40.0mg、56%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 430.0。
工程c: 1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(40.0mg、88.9μmol)を分取キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm、5um)により分離した。条件:0.1%NH3・H2O EtOH。開始:50%、終了:50%。流量:50mL/分)により、(3R)−1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(5.70mg、12.6μmol、速く溶出する方の異性体、Rt=4.410分、14%の収率、e.e.=100.0%)を白色固体として、および(3S)−1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(5.20mg、11.5μmol、遅く溶出する方の異性体、Rt=4.957分、13%の収率、e.e.=96.7%)を白色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。(3R)−1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンについての特徴付けデータ:LCMS m/z (M+H)+ = 450.1;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52-8.60 (m, 1H), 8.32-8.43 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 4.28-4.44 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.09-1.19 (m, 1H)。SFC:e.e.=100%、(3S)−1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンについての特徴付けデータ:LCMS m/z (M+H)+ = 450.1;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55-8.59 (m, 1H), 8.34-8.42 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.09-1.19 (m, 1H)。SFC:e.e.=96.7%。
方法5と類似の方法で合成した化合物:
工程b: N−{1’−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(130.0mg、204.0μmol)、Pd2(dba)3(18.6mg、20.4μmol)、ジフェニルメタンイミン(55.4mg、306.0μmol)、Cs2CO3(199.0mg、612.0μmol)およびBINAP(25.4mg、40.8μmol)のトルエン(5.0mL)中の混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行い、この反応混合物を100℃で12時間撹拌した。合わせた混合物を濃縮し、EtOAc(50.0mL×2)で抽出し、そしてブライン(50.0mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜35%)により精製して、N−[1’−(3−{2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−3−フルオロピリジン−4−イル}−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、62%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 779.4。
工程c: (1’−(3−(2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−3−フルオロピリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、154.0μmol)のMeOH(2.0mL)中の溶液に、HCl/MeOH(2.0mL、4N)を添加し、そしてこの混合物を20℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM/石油エーテル(1/2、5.0mL×3)で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥させて、1’−(3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(70.0mg、定量的な粗製収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 431.1。
工程d: 1’−[3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(70.0mg、162.0μmol)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm×30mm、5um)、移動相:0.1%NH3・H2O EtOH(開始B:55%、終了B:55%)、流量:50mL/分)により分離して、(R)−1’−(3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(16.6mg、Rt=4.631分、速く溶出する方の異性体)を白色固体として、および(S)−1’−(3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(13.8mg、Rt=5.070分、遅く溶出する方の異性体)を白色固体として得た。(R)−1’−(3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 431.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 3H), 4.34-4.49 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.74-1.96 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 1H)。SFC:e.e.=98.7%。(S)−1’−(3−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 431.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.52 (s, 1H), 7.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.38-7.45 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H)。SFC:e.e.=97.2%、カラム:Chiralpak AS−H 150×4.6mm I.D.、5um、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5%を0.5分間保持、次いで5%〜40%のBを3.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間、流量:3mL/分、カラム温度:40℃。
工程b: 1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンの化合物(200mg、0.5mmol)、2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオール酸ナトリウム(131mg、0.7mmol、中間体AC)、Pd2(dba)3(51mg、0.05mmol)、XantPhos(64mg、0.1mmol)、DIPEA(0.5mL、2.8mmol)をジオキサン(10mL)に添加した。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を110℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:20〜100:100、次いでEtOAc:MeOH=100:5)により精製して、1’−{5−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(150mg、61%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 439.1。
工程c: 化合物rac−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(150mg、341μmol)をキラル−SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm,10um))により分離した。移動相:CO2中55%のMeOH(0.1%のNH3・H2O)。流量:70mL/分)により、(R)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(43.5mg、29%の収率、Rt=1.546分、速く溶出する方の異性体)をオフホワイトの固体として、および(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(46.5mg、31%の収率、Rt=1.982分、遅く溶出する方の異性体)をオフホワイトの固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。(R)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 439.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49〜7.52 (m, 1H), 7.26〜7.28 (m, 1H), 7.09〜7.13 (m, 3H), 5.83〜5.85 (m, 1H), 4.23〜4.27 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.05〜3.10 (m, 1H), 2.72〜2.77(m, 1H), 1.65〜1.81 (m, 2H), 1.51〜1.55 (m, 1H), 1.35〜1.39 (m, 1H);SFC:e.e.=93.6%、Rt=1.546分。(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 439.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61〜7.64 (m, 1H), 7.38〜7.40 (m, 1H), 7.21〜7.26 (m, 3H), 5.95〜5.97 (m, 1H), 4.35〜4.38 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.17〜3.22 (m, 1H), 2.82〜2.87(m, 1H), 1.77〜1.94 (m, 2H), 1.63〜1.67 (m, 1H), 1.46〜1.50 (m, 1H)。SFC:e.e.=98.37%、Rt=1.982分。カラム:Chiralcel OD−3 50×4.6mm I.D.、3um。移動相:CO2中40%のメタノール(0.05%のDEA)。流量:4mL/分。カラム温度:40℃。
工程b: (R)−N−[(3R)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−7−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(180.0mg、372μmol)、2,3−ジクロロ−4−(ソディオスルファニル)ピリジン(90.1mg、446μmol、中間体AV)、Pd2(dba)3(34.0mg、37.2μmol)、XantPhos(43.0mg、74.4μmol)およびDIPEA(182μL、1.1mmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で110℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜80%)により精製して、(R)−N−[(3R)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−7−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(150mg、69%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 582.0。
工程c: (R)−N−[(3R)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−7−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(140.0mg、240μmol)のHCl/MeOH(4M、10mL)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(3R)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−7−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(84.1mg、68%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 477.8;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H),), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 2H)。
方法6と類似の方法で合成した化合物:
工程b: (R)−N−((S)−1’−(5−ブロモ−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(R)−N−((S)−1’−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350mg、733μmol)、3−クロロ−4−(ソディオスルファニル)ピリジン−2−アミン(160mg、879μmol、中間体AC)、Pd2(dba)3(67.1mg、73.3μmol)、XantPhos(84.4mg、146μmol)およびDIPEA(391μmL、2.2mmol)のジオキサン(15mL)中の混合物をN2雰囲気下で110℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール=0%〜10%)により精製して、(R)−N−((S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(R)−N−((S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(420mg)を褐色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 557.0。
工程c: (R)−N−((S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(R)−N−((S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350mg、628μmol)のHCl/MeOH(4M、5mL)中の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンおよび(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(160mg、混合)を黄色固体として得た。
工程d: (S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンおよび(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(160mg)の混合物を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ−H(250mm×30mm、5um)、移動相:0.1%NH3・H2O MeOH(開始B:40%、終了B:40%)、流量:60mL/分)により分離して、生成物である(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(99mg、35%の収率、Rt=5.58分、遅く溶出する方の異性体)を白色固体として、および(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(32.9mg、12%の収率、Rt=4.65分、速く溶出する方の異性体)を白色固体として得た。(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 453.0;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71-4.39 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H);SFC:e.e.=100%。(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 453.0;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 3H), 5.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H)。SFC:e.e.=95.5%;Chiralcel OJ−3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA);勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間;流量:2.8mL/分;温度:35℃。
工程b: (1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(120mg、180μmol)のHCl/MeOH(5.0mL、4M)中の溶液を15℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である1’−{3−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(85mg、92%の収率)を得た。LCMS m/z (M+H)+ = 479.1。
工程c: 1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの化合物(75mg、156μmol)をSFCにより分離して、各エナンチオマーを粗製で得た。分離のための条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm×30mm、5um)。条件:0.1%のNH3・H2O EtOH。開始B 50%、終了B 50%。流量:50mL/分。次いで、各エナンチオマーをprep−TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製した。(R)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(30.0mg、40%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 479.1;1HNMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 5.86-5.87 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.72-2.75 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 1H)。SFC:e.e.=96.2%、Rt=5.272分。(S)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(27.0mg、36%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 479.1;1HNMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 3H), 5.88-5.89 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 1H)。SFC:e.e.=97.8%、Rt=5.808分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5%〜40%のBを4.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間。流量:2.8mL/分、カラム温度:40℃。
工程b: {6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−(5−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メチルアセテート(92mg、0.117mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)を添加し、そして室温で16時間撹拌した。次いで、トルエンを添加し、そしてこの反応混合物を濃縮した。次いで、その残渣をTHF(5mL)に溶解させ、そして水酸化リチウム(1+)(1.17mL、1.17mmol)(1N)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ギ酸を添加したDMSO(65.9μL、1.75mmol)に溶解させた。この溶液を逆相prep−HPLC(10〜40%の(FA)を使用)により精製して、{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−(5−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メタノール(18.0mg、収量)を得た。LCMS m/z (M+H)+ = 560.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86-13.16 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 5H), 3.04-3.17 (m, 3H), 2.71 (br d, J=15.87 Hz, 1H), 2.04 (quin, J=6.04 Hz, 2H), 1.81-1.99 (m, 2H), 1.56 (br d, J=12.70 Hz, 1H), 1.27 (br d, J=12.94 Hz, 1H)。
方法8と類似の方法で合成した化合物:
工程b: (R)−N−[(3S)−4−シアノ−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(167.0mg、0.3mmol)をHCl/MeOH(20.0mL、4M)に添加した。この反応混合物を50℃で0.5時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をprep−HPLC(塩基性条件)により精製した。(3S)−3−アミノ−1’−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル(88.8mg、61%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 478.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.97 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.84 - 1.43 (m, 4H)。
方法9と類似の方法で合成した化合物:
工程b: 1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−オン(230mg、427μmol)、AcONH4(640mg、8.5mmol)およびNaBH3CN(26.8mg、0.42mmol)のEtOH(15mL)中の溶液を60℃で1時間撹拌した。AcONH4(640mg、8.5mmol)およびNaBH3CN(26.8mg、0.42mmol)の20℃での添加を2回繰り返した。この反応混合物を60℃でさらに11時間撹拌した。この反応混合物をH2O(40mL)に注ぎ、次いでEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(87.0mg、38%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 539.1。
工程c: 1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(87mg、161umol)のMeOH(5mL)中の混合物にHCl/MeOH(400uL、4M)を添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、1’−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(78.0mg、99%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 455.0。
工程d: rac−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩の生成物(78mg、158μmol)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AY 250mm×30mm、10um。条件:0.1%のNH3・H2O ETOH。開始B:45%。終了B:45%。流量(ml/分):70)により分離して、(S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(30.7mg、43%の収率、速く溶出する方の異性体)を黄色固体として、および(R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(39.2mg、55%の収率、遅く溶出する方の異性体)を黄色固体として得た。(S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 455.0;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.30 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H)。SFC:e.e.=96.4%、Rt=4.82分。(R)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンの特徴付け:LCMS m/z (M+H)+ = 455.0;1HNMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.22 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.85 -4.82 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H)。SFC:e.e.=94.5%、Rt=7.86分、カラム:Chiralpak IC−3 150×4.6mm I.D.、3um。移動相:CO2中40%のエタノール(0.05%のDEA);流量:2.5mL/分。カラム温度:35℃。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(シクロヘキシルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、161μmol)のHCl/MeOH(5.00mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(5.00mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9調整した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(シクロヘキシルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(23.6mg、37%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 395.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 4.21 (td, J = 3.5, 13.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.29 (m, 6H)。
方法10と類似の方法で合成した化合物:
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(シクロプロピルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(40.0mg、88.3μmol)のHCl/MeOH(5.00mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、この残渣をMeOH(3mL)に溶解させた。この混合物を固体のNa2CO3でpH=9〜10に調整した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(S)−1’−(5−(シクロプロピルチオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(13.1mg、42%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 352.9 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。
工程b: (S)−(1’−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(88mg、149μmol)のHCl/EtOAc(6.00mL、4M)中の混合物を15℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をMeOH(5.00mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(HCOOH)により精製して、(S)−2−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オン(34.0mg、43%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 487.0 (M +H)+;1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.15 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.56 (m, 2H)。
工程b: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(500mg、810μmol)のTHF(15mL)中の溶液に、DIBAL−H(806μL、1.21mmol、トルエン中1.5M)をN2下で−78℃で添加した。この溶液を同じ温度でさらに2時間撹拌した。次いで、この反応を10%のAcOHの水溶液(50mL)により−78℃でクエンチし、そしてEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液でpHを8〜9に調整し、そして分離した。その有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−ホルミルピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(260mg、55%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 588.0 (M+H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120mg、203μmol)をHCl/MeOH(10mL、2M)に添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(4mL)に溶解させた。次いで、この混合物を濃縮し、そしてprep−HPLC(FA)により精製して、{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}メタノールホルメート(19.2mg、18%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 488.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 6.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.99 - 3.71 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 2H), 2.01 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 2H)。
工程b: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(230.0mg、438.0μmol)のTHF(15.0mL)中の溶液に、DIBAL−H(873.0μL、1.3mmol、トルエン中1.5M)をN2下で−78℃で添加した。この溶液を20℃まで温め、そして4時間撹拌した。この反応を10%のAcOHの水溶液(20mL)で−78℃でクエンチし、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液でpHを8〜9に調整し、そして分離した。その有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:100)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]−3−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、23%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 519.1 (M+Na)+。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]−3−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(49.0mg、98.6μmol)の混合物をEtOAc(0.5mL)に溶解させた。次いで、HCl/EtOAc(0.5mL、4M)を添加し、そしてこの反応物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物をMeCN(5mL)で希釈し、そして固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整した。MeOH(2.00mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(HCOOH)により精製して、(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−((シクロプロピルメチル)チオ)ピラジン−2−イル)メタノールギ酸塩(2.1mg、5%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 397.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 5H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.64 - 0.51 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 2H)。
さらなる方法により合成した化合物:
工程b: 3−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(200.0mg、1.15mmol、CAS番号27825−21−4)、(R)−N−[(3S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(772.0mg、1.26mmol、50%の純度)およびCsF(522.0mg、3.44mmol)のDMSO(15.0mL)中の溶液を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物をH2O(60.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(60.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、橙色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜65%)により精製して、3−[(3S)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(450.0mg、89%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 443.1。
工程c: 3−[(3S)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(450.0mg、1.01mmol)のHCl/MeOH(20.0mL、4M)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物である3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(400.0mg、定量的な粗製収率)を橙色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 339.1。
工程d: 3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(350.0mg、933.0μmol)のDCM(20.0mL)中の溶液に、DIBAL−H(3.73mL、3.73mmol、トルエン中1M)をN2下で0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を10%のAcOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}メタノール(58.2mg、20%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 311.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.12-8.18 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.48-1.52 (m, 1H)。
工程b: 3−{3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}−5−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(450mg、1.3mmol、工程aからのDMSO中)および(Boc)2O(548mg、2.5mmol)の水性NaOH(2N、30mL)中の混合物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。その有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜50%)で精製して、3−(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(490mg、85%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 453.2。
工程c: LiAlH4(100mg、2.6mmol)の無水THF(10mL)中の混合物に、0℃で3−(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(400mg、883μmol)のTHF(10mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物をこの温度で2時間撹拌した。この反応混合物を15%のNaOH(0.1mL)でクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、N−{1’−[3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(80mg、21%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 425.1。
工程d: N−{1’−[3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルの化合物(80mg、188μmol)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AY−H(250mm×30mm、5um)、移動相:0.1%NH3・H2O EtOH(開始B:45%、終了B:45%)、流量:70mL/分)により分離して、生成物である(R)−(1’−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(35mg、44%の収率、Rt=1.79分、速く溶出する方の異性体)を白色固体として、および(S)−(1’−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(37mg、46%の収率、Rt=4.81分、遅く溶出する方の異性体)を白色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。両方のエナンチオマーについて、LCMS m/z (M+H)+ = 425.1。両方のエナンチオマーについて、SFC:e.e.=100%、Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中40%のエタノール(0.05%のDEA);流量:2.5mL/分;温度:35℃。
工程e: N−[(3R)−1’−[3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(33mg、77.7μmol)のHCl/MeOH(4M、2mL)中の混合物を15℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、生成物である(R)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール塩酸塩(23.3mg、90%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 325.0;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 ( m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H)。
工程f: N−[(3S)−1’−[3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(37mg、87.1μmol)のHCl/MeOH(4M、2mL)中の混合物を15℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、生成物である(S)−(3−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール塩酸塩(28.7mg、91%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 324.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.00 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.34 ( m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H)。
工程b: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(280mg、592μmol)、ジフェニルメタンイミン(128mg、710μmol)、Cs2CO3(577mg、1.77mmol)、Pd2(dba)3(27.1mg、29.6μmol)およびBINAP(36.8mg、59.2μmol)のPhMe(10mL)中の混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この混合物を100℃で12時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をH2O(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜3:1)により精製して、3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピラジン−2−カルボン酸メチル(LCMS m/z (M+H)+ = 618.2)と5−アミノ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(LCMS m/z (M+H)+ = 454.2)との混合物(260mg、両方の異性体の混合物として73%の純度を有する)を得た。
工程c: 3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピラジン−2−カルボン酸メチルと5−アミノ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(240mg、73%の純度)のHCl/MeOH(4M、10mL)中の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をMeOHで希釈した。この混合物を固体のNa2CO3によりpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1:0〜10:1)により精製して、黄色油状物としての5−アミノ−3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(70mg)にした。LCMS m/z (M+H)+ = 354.1。
工程d: 5−アミノ−3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−カルボン酸メチル(130mg、367μmol)のTHF(10mL)中の溶液に、LiAlH4(139mg、3.66mmol)を添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物をTHF(30mL)で希釈した。15%のNaOH(0.14mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、{5−アミノ−3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}メタノール(20.2mg、17%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 326.2;1HNMR (400 MHz, メタノール_d4): δ 7.47 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 3H), 2.81-2.76 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(430mg、0.7mmol)の、MeCN(2.5mL)およびAcOH(2.5mL)中の溶液に、NBS(132mg、0.7mmol)を添加した。この反応物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:70)により精製した。生成物であるN−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(400mg、83%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 715.1/717.1。
工程c: ((1S)−1’−(5−ブロモ−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(400mg、0.6mmol)およびトリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(76.9mg、0.6mmol)の、ジオキサン(5.0mL)およびH2O(0.5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(40.8mg、55.8μmol)およびK2CO3(153mg、1.1mmol)を添加した。この反応混合物をN2で3分間パージし、そしてN2下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:70)により精製した。生成物である((1S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(240mg、66%の収率)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8.06-8.07 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 3H), 3.84-4.00 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(230mg、0.4mmol)のHCl/MeOH(10.0mL、4M)中の溶液を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をMeOH(8.0mL)に溶解させ、そしてこの溶液を逆相prep−HPLC(HCl)により精製した。生成物である(S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(145mg、82%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 467.2;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.04-8.06 (d, J = 5.6, 1H), 7.93-7.96 (d, J = 8.4, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H)。SFC: e.e. = 98.4%。
工程b: N−[(3S)−1’−[3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(210mg、373μmol)、NBS(132mg、746μmol)のMeCN(10mL)およびAcOH(1mL)中の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(20mL)に溶解させ、次いでsat.NaHCO3(15mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜80%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、42%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 640.1。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、156μmol)、トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(194mg、1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.4mg、15.6μmol)およびK2CO3(43.0mg、312μmol)の1,4−ジオキサン(10mL)/H2O(1mL)中の混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチル)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、56%の収率)を褐色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 576.2。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−メチル−3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50mg、86.8μmol)のHCl/MeOH(4M、2mL)中の混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−N,5−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボキサミド塩酸塩(15.5mg、42%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 392.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、142μmol)のTFA(5mL)およびTfOH(0.5mL)中の混合物を20℃で10時間撹拌した。合わせた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をMeOHで希釈した。この混合物を固体のNa2CO3によりpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(3S)−1’−{3−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(30mg、44%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+Na]+ = 504.0。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6+メタノール_d4): δ 8.37 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13-7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg、219μmol)のTFA(5mL)およびTfOH(0.5mL)中の混合物を90℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をMeOHで希釈した。この混合物を固体のNa2CO3によりpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(23.7mg、23%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 462.1;1HNMR (400 MHz, メタノール_d4): δ 8.29 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.96-6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(140mg、204μmol)およびCs2CO3(199mg、612μmol)のDMF(5mL)中の混合物に、MeI(70.1μL、1.12mmol)を添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。合わせた混合物をH2O(20mL)で希釈し、そしてEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1〜1:2)により精製して、N−[(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(140mg)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 698.2。
工程c: N−[(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(130mg、186umol)のTFA(3mL)およびTfOH(0.3mL)中の混合物を90℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をMeOHで希釈し、次いでNa2CO3でpH=8に調整した。この混合物をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(S)−4−((6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)オキシ)−3−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(24.2mg、27%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 477.9;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6+メタノール_d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.66-7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 4H), 6.21-6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37-333 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 1.90-1.33 (m, 4H)。
工程b: N−[5,6−ジクロロ−4−({5−[(3S)−3−{[(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg、442μmol)のHCl/MeOH(4M、10mL)中の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをMeOH(3mL)で摩砕し、そして濾過して、(S)−1’−(5−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(167.5mg、74%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 472.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.52-4.34 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.97-1.67 (m, 4H)。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg、142μmol)のHCl/MeOH(4M、2mL)中の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣をMeOH(2mL)で摩砕し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(32.1mg、46%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 457.9;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.36 (m, 3H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(700mg、1.3mmol)、KOH(210mg、3.8mmol)、t−Bu−XPhos(106mg、250μmol)およびPd2(dba)3(114mg、125μmol)の、ジオキサン(10mL)およびH2O(10mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。その有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチル)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(420mg、62%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 540.1。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−[(3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(110mg、203μmol)のHCl/MeOH(4M、2mL)中の混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥させて、4−({5−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)−3−クロロ−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩(87.4mg、90%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 439.9;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 3H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{5−[(3−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(240mg、433μmol)のHCl/MeOH(4M、10mL)中の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを凍結乾燥させて、4−({5−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピラジン−2−イル}スルファニル)−3−クロロ−1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩(161mg、76%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 453.9;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 3H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H)。
工程b: (R)−N−((S)−1’−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(220mg、0.4mmol)およびジフェニルメタンイミン(134μL、0.8mmol)のトルエン(5.0mL)中の混合物に、Pd2(dba)3(36.7mg、40.2μmol)、BINAP(50.0mg、80.4μmol)およびCs2CO3(261mg、0.8mmol)を添加した。この反応混合物をN2で3分間パージし、そしてN2下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:70)により精製して、(R)−N−((S)−1’−(5−((3−クロロ−2−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(170mg、61%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 691.1。
工程c: (R)−N−[(3S)−1’−[5−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(150mg、0.2mmol)のHCl/MeOH(5.0mL、0.5M)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物をprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−{5−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(85.0mg、86%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 423.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.16-8.17 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.88 (d, J = 7.2, 1H), 7.53-7.55 (d, J = 7.6, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, J = 7.2, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 3H), 1.64-1.67 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(160mg、233μmol)のTFA(3mL)およびTfOH(0.5mL)中の混合物を90℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をMeOHで希釈し、Na2CO3でpH=8に調整した。この混合物をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、4−({6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}オキシ)−3−クロロ−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(24.2mg、22%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 464.2;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 5.98-5.96 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.83-1.53 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H)。
工程b: N−(1’−{3−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(140mg、199μmol)、Pd2(dba)3(18.2mg、19.9μmol)、ジフェニルイミン(43.1mg、238μmol)、Cs2CO3(194mg、597μmol)およびBINAP(24.7mg、39.8μmol)のPhMe(10mL)中の混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。次いで、この反応混合物を100℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜3:1)により精製して、N−{1’−[3−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(120mg、71%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 847.2。
工程c: N−{1’−[3−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(110mg、129μmol)のTFA(3mL)およびTfOH(0.3mL)中の混合物を20℃で5時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1:0〜10:1)により精製して、1’−{3−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(35.0mg、59%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 463.1。
工程d: 1’−{3−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(30mg、64.8μmol)をキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ−H (250mm×30mm、5um)。条件:0.1%のNH3・H2O MeOH。開始B 40%。終了B 40%。流量:50mL/分)により分離した。生成物であるrel−(R)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(10mg、33%の収率、速く溶出する方の異性体)を白色固体として得、そして生成物であるrel−(S)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(10mg、33%の収率、遅く溶出する方の異性体)を白色固体として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。rel−(R)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z [M+H]+ = 463.1;1HNMR (400 MHz, メタノール_d4): δ 8.32 (s, 1H), 7.73-7.75 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 6.27-6.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 1H)。SFC:e.e.=99.5%、Rt=4.992分。rel−(S)−1’−(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンの特徴付け:LCMS m/z [M+H]+ = 463.1;1HNMR (400 MHz, メタノール_d4): δ 8.32 (s, 1H), 7.73-7.75 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.27-6.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H)。SFC:e.e.=96.6%、Rt=5.265分。カラム:Chiralcel OJ−H 150×4.6mm I.D.、5um。移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%を0.5分間保持、次いで5%〜40%のBを3.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:3mL/分 カラム温度:40℃。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)アミノ]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(180.0mg、270.0μmol)、Ph2C=NH(73.4mg、405.0μmol)、Cs2CO3(177.0mg、540.0μmol)、Pd2(dba)3(24.7mg、27.0μmol)およびBINAP(33.6mg、54.0μmol)のPhMe(10mL)中の混合物をN2下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラム(石油エーテル中EtOAc=0〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−[3−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}アミノ)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、55%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H− Ph2C)+ = 646.2。
工程c: N−[(3S)−1’−[3−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}アミノ)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、148.0μmol)の4M HCl/MeOH(10.0mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてMeOH(5mL)に溶解させ、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(S)−N4−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−3−クロロピリジン−2,4−ジアミン(23.0mg)を黄色固体として得た。(S)−N4−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−3−クロロピリジン−2,4−ジアミン(e.e.=70%)をキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H 250mm×30mm、5um;移動相:A:CO2、B:エタノール(0.1%のNH3・H2O);勾配:50%のBを保持;流量:50mL/分;カラム温度:35℃)により分離した。いくらかの不純物が導入されたので、この生成物を再度prep−HPLC(HCl)により再度精製して、(S)−N4−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−3−クロロピリジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(8.0mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 462.1. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.60 (m, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.65-2.00 (m, 4H);SFC:e.e.=98.8%、Rt=3.501分。カラム:AS−3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA);無勾配:40% B;流量:2.8mL/分;カラム温度:35℃。
工程b: (3S)−1’−(5−ブロモピラジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(1.36g、3.60mmol)、3−クロロ−4−(ソディオスルファニル)ピリジン−2−アミン(657mg、3.60mmol、中間体AC)、およびPd−Xantphos−G4(346mg、0.3600mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、そして排気して窒素で充填した。DIPEA(3.13mL、18.0mmol)およびジオキサン(15mL)を添加し、そしてこの反応物を110℃までマイクロ波内で16時間加熱した。この反応物をセライトで濾過し、そしてEtOAcですすぎ、そして濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(100gのカラム、0.1%のNH4OHを含むDCM中0〜20%のMeOH)により精製した。この物質を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中5〜40%のACN)で精製して、(S)−1’−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(173mg、10%の収率)を得た。LCMS m/z [M+H]+ = 457.3;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.27 - 8.30 (m, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H), 7.65 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 5.75 - 5.89 (m, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.14 (d, J=16.08 Hz, 1 H), 2.77 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.52 - 1.59 (m, 1 H), 1.26 - 1.32 (m, 1 H)。
工程b: ((1S)−1’−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.20g、1.88mmol)のMeCN/AcOH(30.0mL/30.0mL)中の溶液に、NBS(334.0mg、1.88mmol)を20℃で少しずつ添加した。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3(150.0mL)で摩砕し、そしてEtOAc(150.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜60%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、93%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 715.1/717.1。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、1.74mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(466.0mg、3.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(254.0mg、348.0umol)およびK3PO4・3H2O(2.60g、5.22mmol)のi−PrOH/H2O(20.0mL/2.0mL)中の溶液をN2下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(200.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(200.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜75%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−エテニル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.00g、87%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 663.2。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−エテニル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.00g、1.50mmol)のアセトン/H2O(21.0mL/7.0mL)中の溶液に、K2OsO4・2H2O(55.2mg、150.0umol)およびNaIO4(963.0mg、4.50mmol)を20℃で添加した。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜70%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ホルミル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(520.0mg、52%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 665.2。
工程e: N−[(3S)−1’−[5−ホルミル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、376.0μmol)のDCM(5.0mL)中の溶液に、DAST(303.0mg、1.88mmol)をN2下で0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物をH2O(30.0mL)でクエンチし、そしてDCM(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカラム、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜70%)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−(ジフルオロメチル)−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、19%の収率)を橙色油状物として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 687.2。
工程f: N−[(3S)−1’−[5−(ジフルオロメチル)−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、72.8μmol)のHCl/MeOH(3.0mL、4M)中の溶液を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をMeOH(3.0mL)で希釈し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製した。生成物である(S)−1’−(5−(ジフルオロメチル)−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(4.30mg、11%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 503.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.31-8.34 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 6.86-7.12 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.11-2.13 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(1−ヒドロキシエチル)−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、293.0μmol)のTFA/DCM(5.0mL/5.0mL)中の溶液を30℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をMeOH(5.0mL)で希釈し、固体のNa2CO3でpH=9に調整し、そしてprep−HPLC(NH3・H2O)により精製した。1−{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}エタン−1−オール(40.0mg、28%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 497.1。
工程c: 1−{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}エタン−1−オール(40.0mg、80.5μmol)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10um)、移動相:0.1%NH3・H2O ETOH(開始B:40%、終了B:40%)、流量:70ML/分)により分離して、(R)−1−(6−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル)エタン−1−オール (9.6mg、24%の収率、Rt=3.92分、速く溶出する方の異性体)を黄色固体として、および(S)−1−(6−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル)エタン−1−オール(10.5mg、26%の収率、Rt=4.74分、遅く溶出する方の異性体)を黄色固体として得た。これらのジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。(R)−1−(6−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル)エタン−1−オールの特徴付け:LCMS m/z [M+H]+ = 497.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.78-7.80 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.92-6.95 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 3.91-3.99 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 4H);SFC:e.e.=97.6%。(S)−1−(6−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル)エタン−1−オールの特徴付け:LCMS m/z [M+H]+ = 497.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.78-7.80 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.92-6.95 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 3.91-3.99 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 4H)。SFC:e.e.=96.4%。
工程b: MeOH(2mL)中の(R)−2−メチル−N−[(3S)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(2−フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(120mg、0.197mmol)に塩化水素(492μL、1.97mmol)を入れ、そして60℃まで2時間加熱した。その溶媒を減圧中で除去し、そして粗生成物をprep−HPLC(10〜40%のACN/水/FA)により精製して、S)−1’−(3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(50mg、60%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ = 421.6;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) シフト13.35-13.65 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.30 (br s, 2H), 3.11 (d, J=15.92 Hz, 1H), 2.71 (d, J=15.66 Hz, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.70 (dt, J=3.79, 12.51 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=12.63 Hz, 1H), 1.21 (br d, J=12.63 Hz, 1H)。
工程b: (S)−1’−(5−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(254.0mg、555μmol)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(328μL、1.10mmol)およびTEA(228μL、1.66mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、そしてこの混合物を室温で13時間撹拌した。この反応混合物をH2O(10mL×2)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(95.0mg、30.7%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 456.9。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルの化合物(100.0mg、179μmol)をHCl/MeOH(5.0mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(35.5mg、85%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 457.0;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 3H) , 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.57〜7.60 (m, 1H), 7.46〜7.49 (m, 1H), 7.23〜7.38 (m, 4H), 6.84〜6.87 (m, 1H), 4.35〜4.39 (m, 2H), 4.25〜4.30 (m,1H), 3.19〜3.28 (m, 3H), 2.98〜3.03 (m, 1H), 1.73〜1.85 (m, 2H), 1.51〜1.59 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[(2−クロロピリジン−4−イル)(メチル)アミノ]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(150.0mg、232.0μmol)、ジフェニルメタンイミン(63.0mg、348.0μmol)、Pd2(dba)3(21.2mg、23.2umol)、XPhos(44.2mg、92.8umol)およびt−BuONa(66.8mg、696.0umol)のPhMe(5.0mL)中の溶液をN2下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をEtOAc(10.0mL)で摩砕し、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、N−[(3S)−1’−[3−({2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}(メチル)アミノ)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、137%の粗製収率)を橙色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 790.2。
工程c: N−[(3S)−1’−[3−({2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}(メチル)アミノ)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、316.0μmol)のHCl/MeOH(6.0mL、4M)中の溶液を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物をH2O(20.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(30.0mL×2)で抽出した。その水相を減圧下で濃縮した。その残渣をMeOH(5.0mL)で希釈し、prep−HPLC(HCl)および分取SFCにより精製した。(S)−N4−(6−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)−N4−メチルピリジン−2,4−ジアミン(9.7mg、35%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 442.1;1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.34 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.13-6.14 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H)。SFC:e.e.=96.9%、Rt=2.23分。カラム:ChiralCel OD−3 150×4.6mm I.D.、3um、移動相:40%のメタノール(0.1%のエタノールアミン)、流量:2.5mL/分 カラム温度:40℃。
工程b: N−[(3S)−1’−{3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(320.0mg、446.0μmol)を、ACN(10mL)とAcOH(10mL)との混合物に溶解させ、NBS(79.3mg、446.0μmol)を添加し、そしてこの反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:30〜0:100)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(320.0mg、90%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 797.2。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(220.0mg、276.0μmol)、Pd(dppf)Cl2(20.2mg、27.6μmol)、Cs2CO3(179.0mg、552.0μmol)およびMeB(OH)2(81.4mg、1.38mmol)をジオキサン(16mL)とH2O(4mL)との混合物に添加した。この反応混合物を排気してN2で再充填することを3回行い、そして100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:50〜100:100)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−メチル−3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(180.0mg、90%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 731.3。
工程d: N−[(3S)−1’−{5−メチル−3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(180.0mg、246.0μmol)を4NのHCl/MeOH(6mL)に添加し、この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−{5−メチル−3−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(45.4mg、34%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 547.1。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.60-4.44 (m, 3H), 3.54-3.41 ( m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.04-1.68 (m, 4H)。
工程b: (2S)−2−({6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}(メチル)アミノ)プロパン酸(1.00g、粗製)、アンモニウム1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オラート(375.0mg、2.5mmol、CAS番号63307−62−0)およびEDCI(473.0mg、2.5mmol)のDMF(10.0mL)中の混合物をN2下で20℃で12時間撹拌した。この反応物をH2O(200.0mL)で希釈し、そしてEtOAc(150.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜90%)により精製して、((1S)−1’−(3−(((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(700.0mg)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 605.3。
工程c: ((1S)−1’−(3−(((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(350.0mg、578.0μmol)およびEt3N(158.0μL、1.2mmol)のDCM(10.0mL)中の溶液に、TFAA(161.0μL、1.2mmol)を0℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(50.0mL)でクエンチし、そしてDCM(50.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−(3−{[(1S)−1−シアノエチル](メチル)アミノ}−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100.0mg、28%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 609.1。
工程d: N−[(3S)−1’−(3−{[(1S)−1−シアノエチル](メチル)アミノ}−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、204.0μmol)をCH3CN(2.0mL)およびHCl(2.0mL、2N)に溶解させ、そして25℃で12時間撹拌した。この混合物をNaHCO3(aq.)によりpH=8〜9に調整し、そしてEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(S)−2−((6−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル(23.4mg、28%の収率)を明黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 403.0;1HNMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 5.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 1.75-1.96 (m, 3H), 1.66 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.37-1.46 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(250.0mg、0.4mmol)のMeCN(5.0mL)およびAcOH(3.0mL)中の溶液に、NBS(90.6mg、0.5mmol)を添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製した。生成物であるN−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(130.0mg、46%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 666.1。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(130.0mg、0.2mmol)およびトリメチルボロキシン(48.9mg、0.4mmol)の、ジオキサン(5.0mL)およびH2O(0.5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(14.2mg、19.5μmol)およびK2CO3(53.7mg、0.4mmol)を添加した。この反応混合物をN2で3分間パージし、そしてN2下で100℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製した。生成物であるN−[(3S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、68%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 602.3。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(75.0mg、0.1mmol)のHCl/MeOH(5.0mL、4M)中の溶液を30℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をMeOH(5.0mL)に溶解させ、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−[5−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(40.0mg、71%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 418.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 7.54-7.56 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 5H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 7H), 1.68-1.72 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[3−(シアノメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(60.0mg、104.0μmol)のDCM(1mL)中の混合物に、TFA(1mL)を添加した。この混合物を30℃で2時間撹拌した。この混合物を固体のNa2CO3でpH=8に調整し、そしてpre−HPLC(HCOOH)により精製して、2−{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}アセトニトリルホルメート(15.0mg、33%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 390.2;1H NMR (400MHz, CD3OD-d4): 8.54 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.85-3.73(m, 2H), 3.31-3.11 (m, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H)。
工程b: {6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−シアノ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メチルアセテート(150.0mg、249.0μmol)のHCl/EtOAc(2mL、4M)中の混合物を30℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メチルアセテート塩酸塩(113.0mg、100%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z (M+Na)+ = 440.0。
工程c: {6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メチルアセテート塩酸塩(113.0mg、248.0μmol)の、THF(3mL)およびH2O(1mL)中の混合物に、LiOH・H2O(31.2mg、744.0μmol)を添加した。この混合物を30℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この残渣をprep−HPLC(HCOOH)により精製して、6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボニトリルホルメート(35.0mg、34%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+Na)+ = 398.0;1H NMR (400MHz, CD3OD-d4): 8.54 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.33-3.11 (m, 4H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルカルバモイル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(170.0mg、66%の純度、189.0μmol)のHCl/EtOAc(4M、3mL)中の混合物を30℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAc(10mL)で希釈し、そしてK2CO3でpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この混合物をprep−HPLC(FA)により精製して、6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボキサミド;ギ酸(17.3mg、20%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 408.1;1HNMR (400 MHz, CDCl3+ MeOD-d4): δ 8.27 (br, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.16-2.83 (m, 7H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H)。
工程b: {6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メチルアセテート(120mg、203μmol)をaq.HCl(14mL、4N)に添加し、そしてこの反応混合物を25℃で6時間撹拌した。この反応混合物をNa2CO3の飽和溶液でpH=7〜8に調整した。この混合物をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メタノール(1.40mg、2%の収率)を得た。LCMS m/z (M+H)+ = 365.1;1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 4.76 (s, 3H), 3.65 - 3.66 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 3.13 - 3.26 (m, 3H), 3.04 - 3.07 (m, H), 2.77 (s, 3H), 1.96 - 1.97 (m, 2H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.48 (m, 1H)。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(155.0mg、0.3mmol)のTHF(1mL)中の反応混合物に、PBr3(74.8mg、0.3mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで80℃で2時間撹拌した。合わせた反応混合物をH2O(15mL)により0℃でクエンチし、そして固体のNa2CO3でpH=10〜11に調整した。この反応混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(3.7mg、3%の収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 440.0;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.34 - 7.33(m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(190.0mg、287.0μmol)およびTBSCl(64.5mg、430.0μmol)の、TEA(1mL)およびDCE(5mL)中の混合物を70℃で2時間撹拌した。この混合物をH2O(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:0〜10:1)により精製して、N−[(3S)−1’−(5−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、90%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 775.1。
工程c: N−[(3S)−1’−(5−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(140.0mg、180.0μmol)、Cs2CO3(117.0mg、360.0μmol)、CuI(3.4mg、18.0μmol)および3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(8.5mg、36.0μmol)のMeOH(5mL)中の混合物をマイクロ波照射下で100℃で2時間撹拌した。この反応の経過中に、そのTBS基を除去し、そしてそのヒドロキシル基をアルデヒドに酸化した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜5:1)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ホルミル−3−メトキシ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(40.0mg、40%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 563.2。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−ホルミル−3−メトキシ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(40.0mg、71.0μmol)のMeOH(5mL)中の混合物に、NaBH4(5.4mg、142.0μmol)をN2雰囲気下で0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(20mL)で抽出した。その有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、N−[(3S)−1’−[5−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0mg、88%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 565.2。
工程e: N−[(3S)−1’−[5−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0mg、61.9μmol)のDCM(3mL)およびTFA(0.3mL)中の混合物を30℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAc(10mL)で希釈し、そしてK2CO3によりpH=7に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。次いで、この混合物をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、{6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−3−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メタノール(6.7mg、29%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 381.0;1HNMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.24-2.79 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H)。
工程b: N−[(3R)−1’−[5−(ヒドロキシメチル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、186μmol)のTHF(3.0mL)およびHCl/H2O(3mL、2M)中の溶液を30℃で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をH2O(5.0mL)に溶解させ、そして固体のK2CO3でpH=8に調整し、次いでprep.HPLC(NH3・H2O)により精製した。{6−[(3R)−3−アミノ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル}メタノール(10.0mg、15%の収率)を白色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 353.1;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.13 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[3−(モルホリン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(230.0mg、390.0μmol)のACN(4.0mL)およびAcOH(4.0mL)中の混合物に、NBS(72.8mg、409.0μmol)をN2下で−20℃で添加した。この混合物をN2下で−20℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物を飽和NaHCO3でpH=8に調整し、そしてこの混合物をEtOAc(40.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50.0mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜3/1)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(140.0mg)を褐色油状物として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 668.1, 670.1。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、179.0μmol)およびK2CO3(61.6mg、447.0μmol)の、ジオキサン(5mL)およびH2O(0.5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(13.0mg、17.9μmol、CAS番号72287−26−4)およびトリメチルボロキシン(49.7μL、358.0μmol、CAS番号823−96−1)をN2下で添加した。この混合物をN2下で90℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜3/1)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、74%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 604.2。
工程d: N−[(3S)−1’−[5−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、132.0μmol)のHCl/EtOAc(4mL、4M)中の混合物を30℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、褐色固体を得た。EtOAc(10.0mL)中のこの固体を20℃で10分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを凍結乾燥させて、(3S)−1’−[5−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(48.0mg、80%の収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 420.0。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 5H), 3.82-3.80 (m, 5H), 3.28-7.25 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.96-1.68(m, 2H)。
工程b: N−[(3R)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.40g、2.19mmol)のMeCN/AcOH(25.0mL/25.0mL)中の溶液に、NBS(389.0mg、2.19mmol)を添加した。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物をH2Oでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。この残渣をH2O(200.0mL)で摩砕し、そしてEtOAc(150.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40g、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜35%)により精製して、N−[(3R)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、80%の収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z (M+H)+ = 717.0。
工程c: N−[(3R)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、1.74mmol)、トリメチルボロキシン(436.0mg、3.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(254.0mg、348.0umol)およびK2CO3(720.0mg、5.22mmol)のジオキサン/H2O(50.0mL/5.0mL)中の溶液をN2下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(150.0mL)に注ぎ、そしてEtOAc(200.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40g、石油エーテル中の酢酸エチル0%〜50%)により精製して、N−[(3R)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(860.0mg、76%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 653.1 (M+H)+。
工程d: N−[(3R)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(860.0mg、1.31mmol)のHCl/MeOH(30.0mL、4M)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をEtOAcで摩砕し、そして0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを凍結乾燥させた。(3R)−1’−[5−メチル−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(589.3mg、89%の収率)を橙色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 469.1 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.05-8.07 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H)。
次いで、(3R)−1’−[5−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩を、実施例161の工程b〜dに記載されるように合成し、ここで工程bを25℃ではなく0℃で1時間行った。(3R)−1’−[5−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(69.0mg、工程dで90%の収率)を褐色固体として単離した。LC-MS (ESI+) m/z: 420.1 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 5H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 3H), 1.77 (s, 6H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[3−シアノ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(360mg、679μmol)のMeOH(8.0mL)およびaq.NaOH(10%、8.0mL)中の混合物を90℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをH2O(20mL)で希釈し、そして2NのNaOHでpH=4に調整し、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボン酸(360.0mg、97%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 549.1 (M+H)+。
工程c: 6−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボン酸(360.0mg、656μmol)、アンモニウム1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オラート(149.0mg、984μmol)およびEDCI(188mg、984μmol)のDMF(15.0mL)中の混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、次いでH2O(30mL×3)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中のメタノール=0%〜10%)により精製して、N−[(3S)−1’−[3−カルバモイル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(220.0mg、61%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 548.1 (M+H)+。
工程d: N−[(3S)−1’−[3−カルバモイル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(220.0mg、401μmol)の、MeCN(10.0mL)およびAcOH(1.0mL)中の混合物に、NBS(106.0mg、601μmol)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(25mL)に溶解させ、次いでsat.NaHCO3(15mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール=0%〜10%)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(210mg、97%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 543.0および544.0 (M+H)+。
工程e: N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(210.0mg、387μmol)、TFAA(108.0μL、774μmol)およびTEA(160.0μL、1.2mmol)のDCM(10mL)中の混合物をN2雰囲気下で25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をsat.NaHCO3(25mL)で希釈し、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜35%)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、50%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 546.0 (M+Na)+。
工程f: N−[(3S)−1’−{5−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100.0mg、190μmol)、トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(71.5mg、570μmol)、Pd(dppf)Cl2(13.9mg、19.0μmol)およびK2CO3(52.4mg、380μmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)およびH2O(1.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜30%)により精製して、N−[(3S)−1’−{3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0mg、40%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 404.0 (M+H−Boc)+。
工程g: N−[(3S)−1’−[3−シアノ−5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0mg、64.3μmol)のTFA(1.0mL)中の混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをMeOH(5mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、6−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−カルボニトリル(2.8mg、12%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 343.1 (M+H-NH2)+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.15 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{5−[(2R)−2−フェニルピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルの化合物(79.0mg、150μmol)をHCl/ジオキサン(6.00mL、4M)に添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物をH2O(20mL)およびEtOAc(20mL)で希釈し、次いでその分配した層を分離した。その水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(3S)−1’−{5−[(2S)−2−フェニルピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(21.0mg、33%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 426.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 6H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.07 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、0.1mmol)のHCl/MeOH(2mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をprep−HPLC(HCl条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(28.6mg、75%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 381.0 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (d, J=14 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.05 - 1.62 (m, 12H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(エチルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(76.0mg、0.172mmol)のHCl/MeOH(2mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をprep−HPLC(中性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(エチルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(16.0mg、27%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 340.9 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(90.0mg、0.2mmol)のDCM(4mL)中の反応混合物に、TFA(0.4mL)を添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整し、そして濾過した。その濾液を濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(17.8mg、25%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 351.1 (M +H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61- 1.60 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.37 - 0.34 (m, 2H)。
工程b: 4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−オン(250.0mg、557μmol)およびTi(OEt)4(1.14mL、5.6mmol)の2−Me−THF(3.00mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(269.0mg、2.2mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で95℃で72時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH2O(20mL)を添加し、このときに白色固体が形成された。この混合物を濾過し、そしてこの濾液の分配された層を分離した。その水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(R)−2−メチル−N−{4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−イリデン}プロパン−2−スルフィンアミド(300.0mg、98%の粗製収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 552.1 (M+H)+。
工程c: (R)−2−メチル−N−{4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−3’−イリデン}プロパン−2−スルフィンアミド(300.0mg、543μmol)を2−Me−THF(10.00mL)に溶解させた。次いで、NaBH4(40.8mg、1.1mmol)を−20℃で添加し、そしてこの混合物を25℃まで昇温させ、そして2時間撹拌した。この反応をH2O(5mL)でクエンチし、次いでこの混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(R)−N−(4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg、100%の収率、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 554.1 (M+H)+。
工程d: (R)−N−(4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300.0mg、541μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、次にこれをMeOH(5mL)に溶解させた。この混合物をTEAでpH=9〜10に調整した。次いで、この混合物を濃縮して、4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン(243mg、100%の収率、粗製)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 450.0 (M+H)+。
工程e: 4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン(243.0mg、540μmol)およびTEA(149μL、1.08mmol)をDCM(13ml)に溶解させた。次いで、DCM(2mL)中の(Boc)2O(135μL、594μmol)を添加し、そしてこの混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をH2O(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をpre−HPLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)により精製して、(4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(105mg、35%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 550.1 (M+H)+。
工程f: (4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(105.0mg、191μmol)をキラル−SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10um)、移動相:CO2中40%のIPA(0.1%のNH3・H2O)。流量:80mL/分)により分離して、((1R,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび((1S,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル、および((1R,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチルと((1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチルとの混合物を得た。絶対立体化学の立体配置を、4つ全ての異性体について無作為に割り当てた。
((1R,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12mg)をキラル−SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10um)。移動相:CO2中40%のIPA(0.1%NH3・H2O)流量:70mL/分)によりさらに精製して、生成物である((1R,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.0mg、84%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 550.1 (M+H)+。
生成物である((1S,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(32.0mg、31%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 550.1 (M+H)+。
((1R,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチルと((1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチルとの混合物(50mg)をキラル−SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10um)、移動相:CO2中55%のEtOH(0.1%NH3・H2O)。流量:80mL/分)により分離して、((1R,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(42.0mg、60%の収率。LCMS (ESI+) m/z: 550.1 (M+H)+)および((1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3−エン−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.0mg、20%の収率、LC−MS (ESI+) m/z: 550.1 (M+H)+)を黄色固体として得た。
工程g: ((1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.0mg、18.1μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(7.60mg、HCl塩、86%の収率)を褐色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 450.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 7.97〜8.06 (m, 2H), 7.42〜7.51 (m, 2H), 7.24〜7.31 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.06〜4.10 (m, 2H),3.14〜3.20 (m, 2H), 2.90〜3.04 (m, 2H), 2.67〜2.86 m, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.32〜2.39 (m, 1H),2.20 〜2.27 (m, 2H), 1.77〜1.92 (m, 2H)。SFC:e.e.=99.6%、Rt=4.217分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2。B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
工程h: ((1R,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(42mg、76.4μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1R,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(36.4mg、HCl塩、98%の収率)を褐色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 450.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.09〜8.17 (m, 2H), 7.55〜7.60 (m, 2H), 7.35〜7.41 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.18〜4.22 (m, 2H), 3.27〜3.32 (m, 2H), 3.20 〜3.25 (m, 1H), 3.09〜3.16 (m, 1H), 2.91〜2.96 m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.51〜2.57 (m, 1H), 2.31 〜2.38 (m, 3H), 1.94〜2.05 (m, 2H)。SFC:e.e.=99.1%、Rt=4.552分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2。B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
工程i: ((1S,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8mg、14.5μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1R,1’R)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(6.90mg、HCl塩、98%の収率)を褐色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 450.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.08〜8.17 (m, 2H), 7.55〜7.60 (m, 2H), 7.35〜7.42 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.17〜4.21 (m, 2H), 3.26〜3.32 (m, 2H), 3.19 〜3.24 (m, 1H), 3.08〜3.15 (m, 1H), 2.90〜2.95 m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.51〜2.56 (m, 1H), 2.31 〜2.36 (m, 3H), 1.95〜2.06 (m, 2H)。SFC:e.e.=100.0%、Rt=4.552分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2。B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
工程j: ((1S,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(32.0mg、58.2μmol)をHCl/MeOH(5.00mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1S,1’S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサ[3]エン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(26.9mg、HCl塩、95%の収率)を褐色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 450.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 7.97〜8.05 (m, 2H), 7.42〜7.51 (m, 2H), 7.24〜7.31 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.06〜4.10 (m, 2H), 3.16〜3.20 (m, 2H), 2.90〜3.04 (m, 2H), 2.67〜2.86 m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.32〜2.39 (m, 1H), 2.20 〜2.27 (m, 2H), 1.77〜1.92 (m, 2H)。SFC:e.e.=98.6%、Rt=4.217分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2。B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
工程b: (S)−(1’−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(16mg、0.03mmol)のHCl/MeOH(2mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をprep−HPLC(中性条件)により精製して、(S)−1’−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(13.2mg、0.03mmol、合わせた生成物)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 397.1 (M +H)+;1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.78 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.44 (m, 8H)。
工程b: N−[(3R)−1’−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、501μmol)、2,3,4−トリクロロピリジン(109.0mg、601μmol、CAS番号55934−02−6)およびCs2CO3(326.0mg、1.0mmol)のDMF(15.0mL)中の混合物を80℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次いでH2O(20mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜40%)により精製して、N−[(3R)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(150.0mg、55%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 544.0 (M+H)+。
工程c: N−[(3R)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(150.0mg、275μmol)、ジフェニルメタンイミン(99.6mg、550μmol)、BINAP(34.2mg、55.0μmol)、Cs2CO3(179.0mg、550μmol)およびPd2(dba)3(25.1mg、27.5μmol)のトルエン(15.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜40%)により精製して、N−[(3R)−1’−[5−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)ピラジン−2−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、63%の収率)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 689.1 (M+H)+。
工程d: N−[(3R)−1’−[5−({3−クロロ−2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)ピラジン−2−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、174μmol)のHCl/MeOH(2M、5.0mL)中の混合物を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをMeOH(5mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=8に調整した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(3R)−1’−{5−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(39.3mg、53%の収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 425.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 4H)。
工程b: 4−[1−(オキサン−2−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(501.0mg、937μmol)をHCl/MeOH(4mL、4M)に添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン (HCl塩)および(1r,4r)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(HCl塩)を得た。凍結乾燥後に、(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(HCl塩)をMeOH(5mL)に溶解させた。この混合物をTEAでpH=9〜10に調整し、そして濃縮して、(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン (遊離塩基)(50mg、12%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 451.0 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01〜8.03 (m, 1H), 7.66〜7.68 (m, 1H), 7.58〜7.62 (m, 1H), 7.50〜7.55 (m, 1H), 7.28〜7.37 (m, 2H), 6.90〜6.93 (m, 1H), 4.08〜4.12 (m, 2H), 2.97〜3.07 (m, 5H), 2.47〜2.57 (m, 2H), 2.12〜2.19 (m, 2H), 1.99〜2.03 (m, 2H), 1.84〜1.89 (m, 2H), 1.60〜1.68 (m, 2H), 1.50〜1.54 (m, 2H)。(1r,4r)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(HCl塩)もまた、MeOH(5mL)に溶解させた。この混合物をTEAでpH=9〜10に調整し、そして濃縮して、(1r,4r)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン((80mg、19%の収率)を得た。LCMS (ESI+) m/z: 451.0 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02〜8.04 (m, 1H), 7.72〜7.75 (m, 1H), 7.61〜7.64 (m, 1H), 7.53〜7.58 (m, 1H), 7.38〜7.41 (m, 1H), 7.31〜7.35 (m, 1H), 6.90〜6.94 (m, 1H), 4.10〜4.13 (m, 2H), 2.98〜3.10 (m, 5H), 2.12〜2.18 (m, 2H), 2.02〜2.07 (m, 2H), 1.82〜1.98 (m, 4H), 1.55〜1.7(m, 2H)。
工程c: (1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(80mg、177μmol)およびTi(OEt)4(362μL、1.76mmol、CAS番号3087−36−3)の2−Me−THF(1mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(85.8mg、708μmol、CAS番号196929−78−9)を添加した。この反応混合物をN2下で95℃で72時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そしてH2O(20mL)を添加し、このとき多量の白色固体が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾液を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(R)−2−メチル−N−[(1S,4S)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(90.0mg、92%の収率、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 554.1 (M+H)+。
工程d: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1(90.0mg、162μmol)を2−MeTHF(10mL)に溶解させた。次いで、NaBH4(12.2mg、324μmol)を−20℃で添加した。次いで、この混合物を25℃まで温め、そして2時間撹拌した。この反応をH2O(10mL)でクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(R)−N−((1s,4s)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(90.0mg、100%の収率、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS (ESI+) m/z: 578.1 (M+Na)+。
工程e: (R)−N−((1s,4s)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(90mg、161μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、これをMeOH(5mL)に溶解させた。この混合物をTEAによりpH=9〜10に調整した。次いで、この混合物を濃縮して、(1s,4s)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン (72.0mg、99%の収率、粗製)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 452.0 (M+H)+。
工程f: (1s,4s)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン(72mg、159μmol)およびTEA(43.9μL、318μmol)をDCM(8ml)に溶解させた。次いで、DCM(2mL)中の(Boc)2O(39.8μL、174μmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をH2O(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をpre−TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)により精製して、N−[(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(30.0mg、34%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 552.1 (M+H)+。
工程g: N−[(1s,4s)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(30.0mg、54.3μmol)をキラル−SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um)。移動相:CO2中45%のEtOH(0.1%NH3・H2O)。流量:70mL/分)により精製して、N−[(1S,3’R,4S)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5.00mg、17%の収率、Rt=2.772分、単一ピーク)をオフホワイトの固体として、およびN−[(1s,3’S,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(8.00mg、27%の収率、Rt=2.928分、単一ピーク)をオフホワイトの固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 552.1 (M+H)+。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程h: ((1s,1’R,4S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.0mg、9.06μmol)をHCl/MeOH(5.00mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1s,1’R,4S)−4−(3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(4.0mg、HCl塩、90%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 452.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.09〜8.15 (m, 2H), 7.56〜7.59 (m, 2H), 7.27〜7.43 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.17〜4.21 (m, 2H), 3.08〜3.27 (m, 4H), 2.71〜 2.90 (m, 1H), 2.33〜2.38 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 6H), 1.75〜1.90 (m, 1H), 1.60〜1.69 (m, 1H);SFC:e.e.=100%、Rt=4.576分。カラムChiralcel OD−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間。流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
工程i: N−[(1s,3’S,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(8.0mg、14.5μmol)をHCl/MeOH(5.00mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1s,3’S,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(6.50mg、HCl塩、92%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 452.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.09〜8.15 (m, 2H), 7.56〜7.59 (m, 2H), 7.34〜7.43 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.17〜4.20(m, 2H), 3.18〜3.30 (m, 4H), 2.71〜 2.83 (m, 1H), 2.31〜2.38 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 6H), 1.76〜1.80 (m, 1H), 1.62〜1.69 (m, 1H);SFC:e.e.=100%、Rt=4.375分。カラムChiralcel OD−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間。流量:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
工程e: N−[(1r,4r)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、90.6μmol)をキラル−SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×50mm,10um)。移動相:CO2中30%のEtOH(0.1%のNH3・H2O)。流量:65mL/分)により精製して、N−[(1r,3’R,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5.00mg、10%の収率、Rt=3.268分)を黄色固体として(LCMS (ESI+) m/z: 552.1 (M+H)+)、およびN−[(1r,3’S,4S)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(13.0mg、26%の収率、Rt=3.400分)を黄色固体として得た(LCMS (ESI+) m/z: 552.1 (M+H)+).)+。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程f: N−[(1r,3’R,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5.0mg、9.06μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1r,3’R,4R)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(3.7mg、HCl塩、84%の収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 452.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.09〜8.15 (m, 2H), 7.58〜7.60 (m, 1H), 7.51〜7.54 (m, 1H), 7.35〜7.42 (m, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.17〜4.20 (m, 2H), 3.05〜3.32 (m, 4H), 2.31〜 2.38 (m, 2H), 2.09〜2.15 ( m, 1H), 1.96〜2.06 (m, 4H), 1.77〜1.86 (m, 4H);SFC:e.e.=99.1%、Rt=5.401分。カラム:Chiralpak AS−3 150×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを2.5分間。流量:2.5mL/分。カラム温度:35℃。
工程g: N−[(1r,3’S,4S)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]カルバミン酸tert−ブチル(13.0mg、23.5μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を凍結乾燥させて、(1r,3’S,4S)−4−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(11.0mg、HCl塩、96%の収率)を褐色固体として得た。LCMS (ESI+) m/z: 452.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.09〜8.15 (m, 2H), 7.57〜7.61 (m, 1H), 7.51〜7.54 (m, 1H), 7.35〜7.42 (m, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.17〜4.21 (m, 2H), 3.29〜3.33 (m, 4H), 2.31〜 2.38 (m, 2H), 2.11〜2.18 (m, 1H), 1.96〜2.06 (m, 4H), 1.78〜1.86 (m, 4H);SFC:e.e.=98.7%、Rt=5.817分。カラム:Chiralpak AS−3 150×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを2.5分間。流量:2.5mL/分。カラム温度:35℃。
工程b: 5−{2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル}キノリン(160.0mg、0.6mmol)および(3S)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン二塩酸塩(310.0mg、1.1mmol、中間体I、固体のNa2CO3により塩基性化)の混合物に、NMP(4滴)を添加した。この混合物を140℃で7時間撹拌した。この反応混合物をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(キノリン−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(32.2mg、0.07mmol)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 447.1 (M +H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 6.69 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.79 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、475.0μmol)、PhB(OH)2(115.0mg、950.0μmol)、Cu(OAc)2(189.0mg、950.0μmol)、およびDMAP(173.0mg、1.4mmol)をTHF(10mL)に添加し、そしてこの反応混合物を排気してO2で再充填することを3回行い、そして酸素(バルーン)下で80℃で72時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:0〜100:80)により精製して、N−[(3S)−1’−{1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、21%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 497.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (br, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 4.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (br, 2H), 3.64 (br, 2H),3.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
工程c: N−[(3S)−1’−{1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、100.0μmol)を4MのHCl/MeOH(4mL)に添加し、そしてこの反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈し、そして濾過して、(3S)−1’−{1−フェニル−1Hピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(35.0mg、81.0%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 397.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (br, 1H), 8.54 (br, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.48-7.39 (s, 4H), 4.75 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.95-1.65 (m, 4H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−クロロ−3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−6−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(363.0mg、531μmol)、6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン(87.1mg、531μmol、中間体BW)、Xantphos−Pd−G4(50.9mg、53.1μmol)およびCs2CO3(518.0mg、1.59mmol)のトルエン(10.0mL)中の溶液をN2下で70℃で12時間撹拌した。この反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、そしてEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=100:0〜100:5)により精製して、N−[(3S)−1’−[5−クロロ−3−(6−メチル−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−6−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(73.0mg、19%の収率)を黄色液体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 719.2 (M +H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−[5−クロロ−3−(6−メチル−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−6−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(73.0mg、101μmol)、トリメチルボロキシン(86.5μL、THF中3.5M)、Pd(dppf)Cl2(7.39mg、10.1μmol)およびK2CO3(27.9mg、202μmol)をジオキサン(5.00mL)およびH2O(1.00mL)の溶媒に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。この反応混合物を90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてH2O(20mL)を添加し、次いでこの溶液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=100:0〜100:10)により精製して、N−[(3S)−6−フルオロ−1’−[5−メチル−3−(6−メチル−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(61.0mg、87%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 699.2 (M +H)+。
工程d: N−[(3S)−6−フルオロ−1’−[5−メチル−3−(6−メチル−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−1−イル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(61.0mg、87.2μmol)をHCl/MeOH(5mL、4M)に添加した。この反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、1−{6−[(3S)−3−アミノ−6−フルオロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−3−イル}−6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−オン塩酸塩(23.3mg、52%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 515.2 (M+H)+;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.54-7.57 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 6.13-6.15 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.16-3.26 (m, 4H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(20.0mg、0.04mmol)のHCl/MeOH(2mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。その残渣をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(プロパン−2−イルスルファニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(17.9mg、0.05mmol、合わせた生成物)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 354.9 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 2.79 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
工程b: (R)−N−((S)−1’−(5−(シクロペンチルチオ)−3−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(R)−N−((S)−1’−(5−(シクロペンチルチオ)−6−メチルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(220.0mg、441.0μmol)のHCl/MeOH(4M、10mL)中の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをMeOH(5.0mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)−3−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(14.4mg、8%の収率)を白色固体として、および(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(39.2mg、23%の収率)を白色固体として得た。(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)−3−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンの特徴付け:LC-MS (ESI+) m/z 395.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.00 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.92-3.85 (s, 1H), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.03-1.1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。SFC:e.e.=98.6%、Rt=3.007分、Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA);勾配:5%〜40%のBを4.5分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間;流量:2.8mL/分;温度:40℃。(3S)−1’−[5−(シクロペンチルスルファニル)−6−メチルピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミンの特徴付け:LC-MS (ESI+) m/z 395.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.88-3.82 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 3H), 2.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 5H), 1.42 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。SFC:e.e.=97.8%、Rt=3.377分、他方の位置異性体と同じカラム条件。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(20.0mg、43.0μmol)のTFA(0.1mL)およびDCM(1.0mL)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(3mL)に溶解させ、そしてこの混合物を固体のNa2CO3でpH=9〜10に調整した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−[5−(シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(5.30mg、34%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 365.0 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.66 (s, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 5.12 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 3H), 2.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 8H), 1.57 - 1.29 (m, 4H)。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−(5−イミノ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300.0mg、443.0μmol)および2−クロロ−1−シクロペンチルエタン−1−オン(97.3mg、664.0μmol、中間体DM)のEtOH(10.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=0%〜13%)により精製して、粗生成物を白色固体として得た。次いで、この固体をprep−HPLC(HCl)により再度精製して、(1S)−1’−{6−シクロペンチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(81.0mg、43%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 394.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.08-1.69 (m, 10H)。
工程b: N−[(1S)−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(180.0mg、313.0μmol)のMeCN(5.0mL)およびAcOH(5.0mL)中の混合物に、NBS(60.8mg、344.0μmol)を添加し、そしてこの混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(30.0mL)に溶解させ、次いでsat.NaHCO3(20.0mL)およびブライン(10.0mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜35%)により精製して、N−[(1S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(130mg、64%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z 654.1 (M+H)+。
工程c: N−[(1S)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(130.0mg、199.0μmol)、トリメチルボロキシン(74.9mg、597.0μmol、CAS番号823−96−1)、K2CO3(54.9mg、398.0μmol)およびPd(dppf)Cl2(14.5mg、19.9μmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)およびH2O(3.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜40%)により精製して、N−[(1S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、69%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 588.3 (M+H)+。
工程d: N−[(1S)−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80.0mg、136.0μmol)のHCl/MeOH(2M、3mL)中の混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(1S)−1’−[5−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(36.5mg、61%の収率)を赤色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 404.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 4.09-3.84 (m, 6H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.16-1.68 (m, 8H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−シクロプロピル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(110.0mg、175.0μmol)のHCl/MeOH(2M、5mL)中の混合物を20℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−[5−シクロプロピル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(73.2mg、87%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H),, 7.45-7.35 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 7H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 4H)。
工程b: N−[(3S)−1’−[5−(1−フェニルエテニル)ピラジン−2−イル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(90.0mg、186μmol)、K2OsO4・2H2O(92.7mg、279μmol)およびNaIO4(59.6mg、279μmol)の、アセトン(10.00mL)およびH2O(5.00mL)中の混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物をエチルエーテル(30mL)およびH2O(20mL)で希釈した。この混合物を濾過し、そしてその分配した層を分離した。その水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0/100〜40/100)により精製して、N−[(3S)−1’−(5−ベンゾイルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(60.0mg、67%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 507.1 (M+H)+。
工程c: (S)−(1’−(5−ベンゾイルピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、82.5μmol)のTFA(0.1mL)およびDCM(1mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を固体のNa2CO3でpH=9〜10に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeCN(3mL)に溶解させ、そしてprep.HPLC(塩基性条件)により精製して、(S)−(5−(1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピラジン−2−イル)(フェニル)メタノン(6.50mg、16.9μmol、21%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 385.1 (M+H)+;1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)(フェニル)メチル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80mg、160μmol)のHCl/MeOH(10ml)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を固体のNa2CO3でpH=9〜10に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。この残渣をHCl/MeOH(10mL)に溶解させた。この混合物をprep.HPLC(塩基性条件)により精製して、(3S)−1’−{5−[(ヒドロキシイミノ)(フェニル)メチル]ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン;ギ酸(9.30mg、13%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 385.1. (M+H)+;1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 10H), 7.61 - 7.24 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 10.35 -1.23 (m, 1H)。
工程b: 3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(886.0mg、2.1mmol)のDMF(50.0mL)中の混合物に、(Boc)2O(722μL、3.2mmol)を添加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(120.0mL)で希釈し、そしてH2O(80.0mL×2)で洗浄した。その有機相をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜35%)により精製して、6−ブロモ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(700mg、64%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 538.0 (M+Na)+。
工程c: 6−ブロモ−3−[(3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320.0mg、619.0μmol)、3−クロロ−4−(ソディオスルファニル)ピリジン−2−アミン(146.0mg、804.0μmol、中間体AC)、XantPhos(71.1mg、123.0μmol)、DIPEA(352.0μL、1.9mmol)およびPd2(dba)3(56.6mg、61.9μmol)の1,4−ジオキサン(15.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜85%)により精製して、(S)−6−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピコリン酸メチル(290.0mg、79%の収率)を褐色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 596.1 (M+H)+。
工程d: (S)−6−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−3−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピコリン酸メチル(290.0mg、486.0μmol)の無水THF(10.0mL)中の混合物に、DIBAL−H(2.42mL、2.42mmol)を0℃でゆっくりと添加し、次いで、得られた混合物を15℃まで温め、そしてN2雰囲気下で5時間撹拌した。この混合物を10%のAcOH(20.0mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出した。その有機相をsat.NaHCO3(20.0mL)およびブライン(10.0mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール=0%〜8%)により精製して、N−[(3S)−1’−{6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、18%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 568.1 (M+H)+。
工程e: N−[(3S)−1’−{6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、88.0μmol)の、HCl/EtOAc(4M、2.0mL)およびEtOAc(2.0mL)中の混合物を15℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをMeOH(5.0mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=8.0に調整した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−2−イル}メタノール(4.2mg、10%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 490.0 (M+Na)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−ホルミルピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、340μmol)のTHF(3.00mL)中の混合物に、MeMgBr(153μL、462μmol、ジエチルエーテル中3M)を−78℃でゆっくりと添加した。この混合物を0℃まで1時間温めた。別のMeMgBr(153μL、462μmol、ジエチルエーテル中3M)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この反応をH2O(10mL)でクエンチした。この混合物を濾過し、そしてその濾液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−(1−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(202mg、335μmol、99%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 602.1 (M+H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]−3−(1−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、331μmol)をEtOAc(2.00mL)に溶解させた。次いで、HCl/EtOAc(2.00mL、4M)を添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。沈殿した黄色固体を濾過により集めた。この固体をMeOH(5.00mL)に溶解させた。この混合物を固体のNaHCO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をprep−HPLC(HCOOH)により精製して、1−{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}エタン−1−オール;ギ酸(100.0mg、HCOOH塩、55%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 502.0 (M+H)+。
工程d: 1−{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}エタン−1−オール(100.0mg、 199μmol、HCOOH塩)を、固体のNaHCO3で塩基性にし、そしてキラル−SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um;移動相:CO2中50%のEtOH(0.1%NH3・H2O);流量:70mL/分)により分離して、2つのジアステレオマーを得、これらを2回目のprep.HPLC(HCOOH条件)によりさらに精製した。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。(1R)−1−{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}エタン−1−オール;ギ酸(26.2mg、24%の収率)を白色固体として得た:LC-MS (ESI+) m/z: 502.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H);SFC:e.e.=100%、Rt=1.561分。カラム:Chiralpak AD−3 50×4.6mm I.D.、3μm。移動相:CO2中40%のエタノール(0.05%のDEA)。流量:4mL/分。カラム温度:35℃。(1S)−1−{3−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}エタン−1−オール;ギ酸(19.8mg、18%の収率)を白色固体として得た:LC-MS (ESI+) m/z: 502.0 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H。SFC:e.e.=100%、Rt=2.320分、他方のジアステレオマーについて記載された条件と同じ条件で。
工程b: (3S)−1’−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン(1.70g、4.5mmol)のDMF(20.00mL)中の混合物に、(Boc)2O(1.50 mL、6.7mmol)を添加した。この混合物を25℃で3時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL×3)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:20)により精製して、N−[(3S)−1’−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.20g、100%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 489.0, 491.0 (M+H)+。
工程c: N−[(3S)−1’−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(300.0mg、612μmol)および2,3−ジクロロベンゼン−1−チオール(120.0mg、673μmol)をジオキサン(20.0mL)に溶解させた。次いで、XantPhos(70.5mg、122μmol)、Pd2(dba)3(55.9mg、61.2μmol)およびDIPEA(318μL、1.8mmol)を順番に添加した。この混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行った。次いで、この反応混合物を120℃で10時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去して黒色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:0〜100:60)により精製して、N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−4−メトキシピリミジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(260.0mg、72%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 609.1 (M+Na)+。
工程d: N−[(3S)−1’−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−4−メトキシピリミジン−2−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(50.0mg、85.0μmol)をaq.HBr(48%、20mL)に入れた。この反応混合物を100℃で6時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(2.00mL)に溶解させ、そして固体のNa2CO3でpH=7〜8に調整し、次いでprep−HPLC(FA)により精製して、2−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−5−[(2,3−ジクロロフェニル)スルファニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(6.80mg、17%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 472.9 (M+H)+;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.16 ( d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.12 - 1.46 (m, 4H)。
工程b: (S)−(1’−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(320mg、595umol)のDCM(12.8mL)中の溶液に、TFA(1.97g、17.3mmol、1.28mL)を25℃で添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3溶液でpHを7〜8に調整し、そしてDCM(20.0mL×3)で抽出した。その有機層をブライン(20.0mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をprep−HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max − RP 150×50mm×10um;移動相:[水(0.225%のFA)−ACN];B%:16%〜46%、10分間)により精製して、(S)−1’−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(79.2mg、158umol、27%の収率)を明黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 438.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.30 - 8.26 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.16 (br d, J = 12.8 Hz, 1H)。
工程b: (S)−(1’−(5−(フェネチルチオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(150mg、290umol)のMeOH(5.00mL)中の溶液に、HCl/MeOH(4M、2.00mL)を25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をMeOH(4.00mL)に溶解させ、そしてこの混合物のpHを水酸化アンモニウム(25〜28%)で8〜9に調整した。この混合物をprep−HPLC(カラム:Xtimate C18 150×25mm×5um;移動相:[水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)−ACN];B%:56%〜86%、10分間)により精製して、残渣を得た。この残渣をCH3CN(3.00mL)に溶解させ、そしてこの混合物にHCOOH(78.7mg、1.64mmol)のH2O(30.0mL)中の溶液を添加した。この混合物を凍結乾燥させて、(S)−1’−(5−(フェネチルチオ)ピラジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(57.3mg、120umol、85%の収率)を明黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 417.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 9H), 4.14 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.08 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.18 (br d, J = 14.4 Hz, 1H)。
工程b: (R)−3−(3−アミノ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボン酸エチル(498mg、970umol)のDCM(10.0mL)中の溶液に、DIBAL−H(1M、3.88mL)をN2下で−78℃で添加した。この溶液を−78℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、−20℃でブライン(30.0mL)の添加によりクエンチし、次いで濾過し、そしてその濾液をDCM(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10.0mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをpre−HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.225%FA)−ACN];B%:30%〜60%、9分間)により精製して、(R)−(3−(3−アミノ−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−イル)メタノール(30.0mg、57.2umol、5%の収率)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 471.3 (M+H)+;1H NMR (400 MHz MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.39 (s,1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (s,3H), 2.21 (s, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H)。
工程b: (S)−(1’−(6−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(580mg、1.22mmol)のEtOAc(10.0mL)中の溶液に、HCl/EtOAc(4M、304uL)を添加し、次いでこの混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを水(20.0mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(20.0mL)で抽出し、次いでこの水相を凍結乾燥させて、(S)−1’−(6−メチル−4−(チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(101.63mg、232umol、19%の収率、HCl)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 377.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz DMSO): δ 8.74 (s, 2H), 8.13 - 8.15 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 4.31 - 4.46 (m, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 2H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 2.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H)。
工程b: (S)−(1’−(3−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(60mg、127umol)のEtOAc(2mL)中の溶液に、HCl/EtOAc(4M、319uL)を25℃で1時間で添加した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、次いでこの残渣を水(20.0mL)で希釈した。その水相を酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出し、次いでその水相を減圧中で濃縮した。その粗生成物をpre HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.225%のFA)−ACN];B%:6%〜36%、10分間)により精製し、そしてその溶出物を減圧中で濃縮してACNを除去した。残留した水溶液を凍結乾燥させて、(S)−1’−(3−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(7.40mg、17.4umol、14%の収率、FA)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 317.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz MeOD-d4): δ 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.35 - 4.37 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 2H), 3.05 - 3.16 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 2H)。
工程b: (S)−(1’−(6−((シクロプロピルメチル)チオ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.07mmol)のDCM(10.0mL)中の溶液に、TFA(1.50mL、20.2mmol)を25℃で添加し、そしてこの混合物を25℃で16時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3溶液でpHを7〜8に調整し、そしてDCM(20.0mL×3)で抽出した。その有機層をブライン(20.0mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をprep−HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[水(0.2%FA)−ACN];B%:10%〜40%、11分間)により精製して、(S)−1’−(6−((シクロプロピルメチル)チオ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミンホルメート(60.7mg、141umol、13%の収率、FA)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 366.3 (M+H)+;1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.56 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.50 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.27 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.53 - 0.46 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H)。
工程b: 4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(200mg、438μmol)およびTi(OEt)4(899μL、4.37mmol)の2−Me−THF(1.00mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(212.0mg、1.75mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で95℃で48時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして次の工程で直接使用した。LC−MS (ESI+) m/z: 559.1, 561.0 (M+H)+。
工程c: (R)−N−(4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(240mg、428μmol)の2−Me−THF(5.00mL)中の混合物に、NaBH4(32.3mg、856μmol)を20℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この反応をMeOH(1mL)でクエンチした。この混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(20mL)で希釈し、そしてこの混合物を25℃で5分間撹拌し、このときに白色固体が形成された。この混合物を濾過し、そしてこの濾液の分配された層を分離した。その水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:60)およびprep−TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製して、2つの生成物(R)−N−((1s,4S)−4−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(R)−N−((1r,4R)−4−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。多い方の生成物である(R)−N−((1s,4S)−4−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40.0mg、71.2μmol)を無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 561.1 (M+H)+。生成物(R)−N−((1r,4R)−4−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40.0mg、16%の収率)を無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 560.9 (M+H)+。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程d: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(40.0mg、71.2μmol)をHCl/MeOH(2mL、4M)に溶解させた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、2つのジアステレオマーを得た。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。生成物(1s,3’S,4R)−4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(11.2mg、22.6μmol、HCl塩、32%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 439.9 (M-NH2)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 7H)。生成物(1s,3’R,4S)−4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(1.0mg、HCl塩、3%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 439.9 (M-NH2)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H)。SFC:e.e.=100%、カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%で2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。
工程e: (R)−2−メチル−N−[(1r,4r)−4−{5−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(20.0mg、35.6μmol)をHCl/MeOH(2.00mL、4M)に溶解させた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(1r,4r)−4−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(4.0mg、23%の収率)を白色固体として得た。絶対立体配置を任意で割り当てた。LC-MS (ESI+) m/z: 440.0 (M-NH2)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.69 (s, 0.60H), 4.36 (s, 0.36H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (d, J=16.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.54 (m, 8H)。SFC:カラム:Chiralcel OJ−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。
工程b: N−[(3R)−6−フルオロ−1’−[1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(510.0mg、839.0μmol)の、MeCN(10.0mL)およびAcOH(10.0mL)中の混合物に、NBS(221.0mg、1.3mmol)を添加し、そして得られた混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜25%)により精製して、N−[(3R)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(330.0mg、57%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 686.1 (M+H)+。
工程c: N−[(3R)−1’−[5−ブロモ−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−6−フルオロ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(330.0mg、480.0μmol)、メチルボロン酸(143.0mg、2.4mmol)、K2CO3(165.0mg、1.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(35.1mg、48.0μmol)の、1,4−ジオキサン(15.0mL)およびH2O(5.0mL)中の混合物をN2雰囲気下で90℃で12時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル=0%〜25%)により精製して、N−[(3R)−6−フルオロ−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、67%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z 622.2 (M+H)+。
工程d: N−[(3R)−6−フルオロ−1’−[5−メチル−1−(オキサン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200.0mg、321.0μmol)のHCl/MeOH(4M、10.0mL)中の混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(3R)−6−フルオロ−1’−[5−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル]−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(102.1mg、67%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 438.1 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.58 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 6H)。
工程b: (1s,4s)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(210.0mg、0.5mmol)およびTi(OEt)4(945μL、4.6mmol)の2−Me−THF(1mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(558.0mg、4.6mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で95℃で64時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして次の工程で直接使用した。
工程c: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(257.0mg、0.5mmol)の2−Me−THF(5mL)中の混合物に、NaBH4(34.7mg、0.9mmol)を20℃で添加し、そしてこの混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この反応をMeOH(1mL)でクエンチし、そしてこの混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(20mL)で希釈した。この混合物を25℃で5分間撹拌し、このときに沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてこの濾液の分配された層を分離した。その水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:50)により精製して、(R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(110.0mg、0.2mmol、43%の収率)を得た。LC−MS (ESI+) m/z: 560.0 (M+H)+。
工程d: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(110.0mg、0.2mmol)をSFC(カラム:Chiralpak AD−3 50×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2;B:エタノール(0.05%のDEA)。無勾配:40%のB。流量:4mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi)により分離して、(R)−2−メチル−N−[(1s,3’S,4R)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(65.0mg、0.1mmol)を黄色固体として、および(R)−2−メチル−N−[(1s,3’R,4S)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(10.0mg、0.02mmol)を黄色固体として得た。
工程e: (R)−2−メチル−N−[(1s,3’S,4R)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(65.0mg、0.1mmol)のHCl/MeOH(5mL、4M)中の混合物を25℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をprep−HPLC(HCl)により精製して、(1s,3’S,4R)−4−{6−[(2,3−ジクロロピリジン−4−イル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(25.5mg、 45%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 439.0 (M-NH2)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (br s, 1H), 8.49 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.13 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 6H), 1.71 - 1.61 (m, 2H)。SFC:e.e.=99%、Rt=2.169分。カラム:Chiralpak AD−3 50×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。無勾配:60%のB。流量:3mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。
工程f: (R)−N−((1s,1’R,4S)−4−(6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10.0mg、0.02mmol)のHCl/MeOH(2mL、4M)中の混合物を15℃で15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。その残渣をprep−HPLC(HCl)により精製して、(1s,1’R,4S)−4−(6−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピリジン−3−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(1.9mg、0.004mmol、22%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 439.0 (M-NH2)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.876 (br s, 1H), 2.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 7H), 1.67 - 1.65 (m, 1H)。SFC:e.e.=94%、Rt=0.937分。カラム:Chiralpak AD−3 50×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2。B:エタノール(0.05%のDEA)。無勾配:60%のB。流量:3mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。
工程b: (1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(120.0mg、330μmol)およびTi(OEt)4(679μL、3.30mmol)の2−Me−THF(3.00mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(159.0mg、1.3mmol)を添加した。次いで、この反応混合物をN2下で95℃で96時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして次の工程で直接使用した。LC−MS (ESI+) m/z: 467.2 (M+H)+。
工程c: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(150.0mg、321μmol)の2−Me−THF(5.00mL)中の混合物に、NaBH4(24.2mg、642μmol)を20℃で添加し、そしてこの反応物を2時間撹拌した。次いで、この反応をMeOH(1.00mL)でクエンチし、そしてこの混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(20mL)で希釈した。この混合物を25℃で5分間撹拌し、このときに沈殿物が形成されたので、この混合物を濾過した。その濾液の分配した層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、(R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(40.0mg、27%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 469.1 (M+H)+。
工程d: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(40.0mg、85.3μmol)をEtOAc(0.5mL)に溶解させた。次いで、HCl/EtOAc(0.5mL、4M)を添加し、そしてこの混合物を20℃で1時間撹拌し、このときに黄色固体が形成された。この黄色固体を濾過により集めて、(1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(20.0mg、HCl塩、58%の収率)を黄色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 365.0 (M+H)+。
工程e: (1s,4s)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン(20.0mg、54.8μmol、HCl塩)をキラル−SFC(DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm、10um))移動相:CO2中35%のEtOH(0.1%NH3・H2O)、流量:80mL/分)により分離して、(1s,3’S,4R)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン(3.10mg、16%の収率)を黄色固体として(LC-MS (ESI+) m/z: 365.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.37 - 8.25 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.09 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 3H), 2.69 - 2.43 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.58 (m, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (m, 7.7, 12.0 Hz, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.34 - 0.25 (m, 2H);SFC:e.e.=100%、Rt=2.169分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi)、および(1s,3’R,4S)−4−{6−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン(3.1mg、16%の収率)を白色固体として得た(LC-MS (ESI+) m/z: 365.1 (M+H)+;1HNMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.38 - 0.26 (m, 2H))。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程b: 4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−オン(160.0mg、438μmol)およびTi(OEt)4(899μL、4.37mmol)の2−Me−THF(1.00mL)中の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(212.0mg、1.75mmol)を添加した。この反応混合物をN2下で95℃で48時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして次の工程で直接使用した。LC−MS (ESI+) m/z: 468.2 (M+H)+。
工程c: (R)−N−(4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(200.0mg、427μmol)の2−Me−THF(5mL)中の混合物に、NaBH4(32.2mg、854μmol)を20℃で添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、この反応をMeOH(1mL)でクエンチし、そしてこの混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(20mL)で希釈した。この混合物を25℃で5分間撹拌し、このときに沈殿物が形成されたので、この混合物を濾過した。その濾液の分配した層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0〜100:30)により精製して、(R)−N−((1S,4S)−4−(5−((シクロプロピルメチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60.0mg、30%の収率)を主要な生成物として無色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 470.1 (M+H)+。別の生成物(30.0mg)をprep−HPLC(HCOOH)によりさらに精製して、(R)−N−((1r,4R)−4−(5−((シクロプロピルメチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.0mg、3%の収率)を白色固体として得た(5.0mg、2.5%の収率)。LC−MS (ESI+) m/z: 470.1 (M+H)+。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程d: (R)−2−メチル−N−[(1s,4s)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(60.0mg、127μmol)をキラル−SFC(DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm、10um)移動相:CO2中35%のEtOH(0.1%のNH3H2O)。流量:70mL/分)により分離して、(R)−2−メチル−N−[(1s,3’S,4R)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(16.0mg、27%の収率)を白色固体として得(LC−MS (ESI+) m/z: 470.1 (M+H)+)、そして(R)−2−メチル−N−[(1s,3’R,4S)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(9.0mg、15%の収率)は白色固体であった(LC−MS (ESI+) m/z: 470.1 (M+H)+)。
工程e: (R)−2−メチル−N−[(1s,3’S,4R)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(16.0mg、34.0μmol)をEtOAc(0.25mL)に溶解させ、次いでHCl/EtOAc(0.25mL、4M)を添加した。この混合物を20℃で0.5時間撹拌し、このときに沈殿物が形成された。その固体を濾過により集め、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(1s,3’S,4R)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(8.4mg、HCl塩、62%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 349.1 (M-NH2)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 7H), 1.16 (dt, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 0.69 - 0.54 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H)。SFC:e.e.=100%、Rt=2.922分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程f: (R)−N−((1s,1’R,4S)−4−(5−((シクロプロピルメチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(9.0mg、19.1μmol)をEtOAc(0.25mL)に溶解させ、次いでHCl/EtOAc(0.25mL、4M)を添加し、そしてこの混合物を20℃で0.5時間撹拌し、このときに固体沈殿物が形成された。この黄色固体を濾過により集めて、(1s,1’R,4S)−4−(5−((シクロプロピルメチル)チオ)ピラジン−2−イル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’−アミン塩酸塩(6.9mg、HCl塩、90%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 349.0 (M-NH2)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 - 8.38 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.36 - 0.25 (m, 2H)。SFC:e.e.=100%、Rt=2.827分。カラム:Chiralpak AS−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程g: (R)−2−メチル−N−[(1r,4r)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(5.0mg、10.6μmol)をHCl/MeOH(1mL、4M)に添加し、そしてこの混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてprep−HPLC(HCl)により精製して、(1r,4r)−4−{5−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピラジン−2−イル}−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−3’−アミン塩酸塩(2.2mg、HCl塩、52%の収率)を白色固体として、ジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 348.9 (M-NH2)+;1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 - 8.38 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.36 - 0.25 (m, 2H)。SFC:Rt=3.453分およびRt=2.443分。カラム:Chiralcel OJ−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。ABPR:1500psi。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程b: (S)−N−[(1S)−1’−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(200.0mg、402μmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(20.5mg、40.2μmol)、DIPEA(114.0mg、884μmol)および(2,6−ジクロロフェニル)ボロン酸(92.0mg、482μmol)をジオキサン/H2O(10/0.6mL)に入れた。この反応混合物を排気してN2を使用して再充填することを3回行い、そしてこの反応混合物を120℃で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてH2O(30mL)を添加し、そしてこの溶液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:50〜100:100、次いでEtOAc:MeOH=100:10)により精製して、(S)−N−[(1S)−1’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(27.0mg、12%の収率)を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 584.0 (M +Na)+。
工程c: (S)−N−[(1S)−1’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(27.0mg、47.9μmol)のHCl/MeOH(4mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をpre−HPLC(塩基性条件)により精製して、(1S)−1’−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(4.10mg、19%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 458.0 (M +H)+。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.12 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.22 (m, 3H)。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−[1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(126mg、0.2486mmol)をHCl/MeOH(2mL、4M)に溶解させ、そして25℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(1S)−1’−[1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(43.2mg、34%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 403.1 (M +H)+;1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.48〜8.51 (m, 4H), 7.62〜7.64 (m, 1H), 7.40〜7.44 (m, 3H), 7.27〜7.38 (m, 3H), 6.92〜6.98 (m, 1H), 6.79〜6.80 (m, 1H), 4.30〜4.60 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22〜3.40 (m, 1H), 2.99〜3.04 (m, 3H), 1.78〜1.89 (m, 2H), 1.54〜1.65 (m, 2H)。
工程b: N−[(1S)−1’−[1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(37.0mg、73.6μmol)のHCl/MeOH(5mL、4M)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてprep−HPLC(NH3・H2O)により精製して、(1S)−1’−[1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン(14.7mg、50%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 403.2 (M +H)+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.76〜7.78 (m, 1H), 7.41〜7.46 (m, 1H), 7.26〜7.29 (m, 1H), 7.14〜7.18 (m, 3H), 6.99〜7.07 (m, 3H), 6.64〜6.67 (m, 1H), 4.17〜4.24 (m, 1H), 3.72〜3.80 (m, 4H), 2.99〜3.17 (m, 3H), 2.89〜2.96 (m, 1H), 2.52〜2.56 (m, 1H),1.44〜1.63 (m, 2H), 1.19〜1.32 (m, 1H), 0.82〜1.10 (m, 1H)。
工程b: (R)−N−[(1S)−1’−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(240.0mg、455.0μmol)のHCl/MeOH(4M、5.0mL)中の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをprep−HPLC(HCl)により精製して、(1S)−1’−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1−アミン塩酸塩(151mg、73%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 406.0 (M-NH2)+;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.64-7.17 (m, 7H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64-4.37 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.57 (m, 4H)。
工程b: (R)−N−[(3S)−1’−[2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(180.0mg、394μmol)のHCl/MeOH(5mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、合わせた反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をMeOH(5.00mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を固体のNa2CO3でpH=8〜9に調整した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、1−[(3S)−3−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(110mg、80%の収率)を白色固体として得た。LC−MS (ESI+) m/z: 336.0 (M−NH2)+。
工程c: 1−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(110mg、312μmol)をキラル−SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um))、移動相:CO2中45%%のNH3・H2O/IPA、流量:80mL/分)により分離して、(S)−1−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(37.8mg、107μmol、35%の収率、Rt=4.004分)を白色固体として(LC-MS (ESI+) m/z: 336.0 (M -NH2)+;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (m , 3H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.40 (m, 5H);SFC:e.e.=100%、Rt=3.988分)、および(R)−1−((S)−1−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(40.9mg、116μmol、38%の収率、Rt=4.926分)を白色固体として(LC-MS (ESI+) m/z: 336.0 (M -NH2)+;7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 1.84 - 1.20 (m, 7H);SFC:e.e.=99.5%、Rt=4.898分)得た。カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm I.D.、3um。移動相:A:CO2 B:イソ−プロパノール(0.05%のDEA)。勾配:5%〜40%のBを4分間、そして40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間。流量:2.8mL/分。カラム温度:35℃。これらのジアステレオマーの絶対立体配置を任意で割り当てた。
工程b: (R)−2−メチル−N−[(3S)−1’−(2−フェノキシベンゾイル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(188.0mg、374μmol)のHCl/MeOH(5.00mL、4M)中の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をprep−HPLC(HCl)により精製して、(3S)−1’−(2−フェノキシベンゾイル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(63.2mg、39%の収率)を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 399.1 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 - 8.38 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.15 (m, 9H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.02 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.33 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.83 (m, 1H), 1.94 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.26 (m, 2H)。
工程b: N−[(3S)−1’−{3’,6’−ジメチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(120.0mg、0.2mmol)のHCl/MeOH(5mL、4M)中の混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をprep−HPLC(HCl条件)により精製して、(3S)−1’−{3’,6’−ジメチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−3−アミン塩酸塩(44.9mg、0.11mmol、43%の収率)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z: 385.1 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.38 (m, 1H), 9.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 4.56 (s, 1H), 4.00 - 3.82(m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 1.72 (m, 4H)。
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドの、そのSrcホモロジー2(SH2)ドメインへの結合によって、アロステリックに活性化される。後者の活性化工程は、SHP2の自己阻害性インターフェースの放出をもたらし、これは次に、SHP2プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)を活性にし、そしてその後の認識および反応触媒作用のために利用可能にする。SHP2の触媒活性は、代理基質DiFMUPを使用して、プロンプト蛍光アッセイ形式(prompt fluorescence assay format)で監視される。
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的に個々に参考として援用されているかのように、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合は、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本願が支配する。
本開示の具体的な実施形態が議論されたが、上記明細書は例示であり、限定ではない。本開示の多数の変形例は、本明細書を検討すれば、当業者に明らかになる。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と一緒に、そして本明細書をこのような変形例と一緒に参照することによって、決定されるべきである。
Claims (65)
- 式X:
Xは、−CH2−、−CH(RX)−、−C(RX)2−、−C(O)−、−NH−、−N(RX)−、または−O−であり;
Yは、C、CH、C(RY)、またはNであり;
R1は、L1−CyB−L2−R2であり;
CyBは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する単環式の5員〜6員のヘテロアリール;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する二環式の8員〜10員のヘテロアリールであり;ここでCyBは、m個の例のR3により置換されており;
CyCは、ベンゾ;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリーロ;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の脂環式縮合;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクロであり;ここでCyCがヘテロシクロまたはヘテロアリーロである場合、該ヘテロ原子は、CyC内の任意の位置に存在し得;そして各場合に、CyCは、n個の例のR4により置換されており;
L1は、共有結合または−C(O)−であり;
L2は、共有結合であるか、またはC1〜4の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の1個または2個のメチレン単位は、−CH(RL)−、−C(RL)2−、C3〜5シクロアルキレン、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−により必要に応じて独立して置き換えられており;
R2は、水素、RA、またはRBであり、そしてR2がRBである場合、R2は、q個の例のRCにより置換されており;
R3、R4、RX、RY、およびRLの各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されており;
R5の各例は独立して、RAまたはRBであり、そしてr個の例のRCにより置換されているか;あるいはR5の2個の例は、これらの間にある原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式縮合環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の複素環式縮合環を形成し;
RAの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
RBの各例は独立して、C1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;
RCの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−S(O)NR2、−OS(O)2F、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)C(NR)NR2、−N(R)S(O)2NR2、−N(R)S(O)2R、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択され;
各Rは独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し;
bおよびcの各々は独立して、0または1であり;そして
a、m、n、q、およびrの各々は独立して、0、1、2、3、または4であり;
該化合物は、
- 変数aが2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5の2個の例が、これらの間にある原子と一緒になって、3員〜6員の炭素環式縮合環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜6員の複素環式縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3の少なくとも1つの例が、−CH3、−CHF2、−CH2OH、−CH(CH3)OH、またはシクロプロピルである、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−CH2−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Xが−O−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- CyCがベンゾである、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- CyCが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリーロである、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Yが−N−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Yが−CH2−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L1が共有結合である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L1が−C(O)−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L2が共有結合である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L2が−S−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L2が−O−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L2が−C(O)−である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- L2がC1〜3脂肪族である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nが、1、2、3、または4である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nが0である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4の少なくとも1つの例がフルオロである、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、C1〜6脂肪族;フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり;ここでR2は、q個の例のRCにより置換されている、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、q個の例のRCで置換されたC1〜6脂肪族である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、q個の例のRCで置換されたフェニルである、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、q個の例のRCで置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、q個の例のRCで置換された3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、q個の例のRCで置換された3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、q個の例のRCで置換された7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である、前出の請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 表1に図示される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、または立体異性体の混合物からなる群より選択される化合物。
- 請求項1〜48のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 被験体におけるSHP2ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1〜48のいずれかに記載の化合物、または請求項49に記載の組成物の、その必要がある被験体への投与を包含する、方法。
- 治療有効量の抗体、抗体−薬物結合体、免疫調節薬、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与をさらに包含する、請求項50に記載の方法。
- 前記被験体はヒトである、請求項50または51に記載の方法。
- 被験体における障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜48のいずれかに記載の化合物、または請求項49に記載の組成物の、その必要がある被験体への投与を包含する、方法。
- 治療有効量の抗体、抗体−薬物結合体、免疫調節薬、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与をさらに包含する、請求項53に記載の方法。
- 前記障害がヌーナン症候群である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が好中球減少症である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が糖尿病である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が神経芽細胞腫である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が黒色腫である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が急性骨髄性白血病である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が若年性白血病である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が若年性骨髄単球性白血病である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が乳がんである、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が肺がんである、請求項53または54に記載の方法。
- 前記障害が結腸直腸がんである、請求項53または54に記載の方法。
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