KR20150143707A - Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 - Google Patents
Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150143707A KR20150143707A KR1020157032502A KR20157032502A KR20150143707A KR 20150143707 A KR20150143707 A KR 20150143707A KR 1020157032502 A KR1020157032502 A KR 1020157032502A KR 20157032502 A KR20157032502 A KR 20157032502A KR 20150143707 A KR20150143707 A KR 20150143707A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- aryl
- independently selected
- membered heteroaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
본 발명은, 하나 이상의 FGFR 효소의 저해제이면서 암과 같은 FGFR-관련 질환의 치료에서 유용한, 이환식 헤테로사이클, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 하나 이상의 FGFR 효소의 저해제이면서 암과 같은 FGFR-관련 질환의 치료에서 유용한, 이환식 헤테로사이클, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 성장인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptor: FGFR)는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor: FGF) 리간드에 결합하는 수용체 타이로신 키나제이다. 리간드에 결합할 수 있고 조직 발생, 혈관형성, 상처치유 및 대사조절을 포함하는 다수의 생리적 과정의 조절에 수반되는 4종의 FGFR 단백질(FGFR1-4)이 있다. 리간드 결합 시, 수용체는 단백질 키나제 활성의 자극 및 다수의 세포내 도킹 단백질의 동원(recruitment)을 야기하는 이합체화 및 인산화를 겪는다. 이들 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스포리파제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로 배열의 활성화를 가능하게 한다(문헌[Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005]에서 검토). FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현을 통한 또는 FGFR에서의 돌연변이의 활성화를 통한 이 경로의 비정상 활성화는 종양 발생, 진행 및 통상적인 암 치료에 대한 내성을 야기할 수 있다. 인간 암에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 리간드-독립적 수용체 활성화를 야기하는 체세포 돌연변이를 포함하는 유전자 변용(genetic alteration)이 기재되었다. 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 서열화(즉, 서열분석(sequencing))는 FGFR 경로의 구성성분이 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된다는 것을 나타내었다. 이들 활성화 돌연변이 중 다수는 골격 이형성 증후군을 야기하는 생식 계열 돌연변이와 동일하다. 인간 질환에서 비정상 리간드-의존적 신호전달을 야기하는 메커니즘은 더 난잡한 리간드 결합 능력을 지니는 수용체를 야기하는 FGFR 스플라이싱에서의 변화 및 FGF의 과발현을 포함한다(문헌[Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010]에서 검토됨). 따라서, FGFR을 표적화하는 저해제의 개발은 상승된 FGF 또는 FGFR 활성을 갖는 질환의 임상적 치료에서 유용할 수 있다.
FGF/FGFR이 연루된 암 유형은 암종(예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성종양(예를 들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia)); 및 기타 신생물(예를 들어, 교모세포종, 흑색종 및 횡문양종양)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 종양형성 신생물에서의 역할에 추가로, FGFR 활성화가 또한 연골무형성증 및 두개골유합증 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애에 연루되었다.
암 및 다른 질환의 치료를 위한 새로운 약물의 개발에 대한 지속적인 필요가 있으며, 본 명세서에 기재된 FGFR 저해제는 이러한 필요를 처리한다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중, 구성 성분 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 효소를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 FGFR 효소를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상 활성 또는 FGFR 효소의 발현과 관련된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 비정상 활성 또는 FGFR 효소의 발현과 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa 1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니며;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중:
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니며;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각은 선택적으로 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, W는 NR9 또는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, W는 NR9이다.
일부 실시형태에서, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 각각 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R9는 F 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 각각 치환되는 페닐, 2H-테트라졸-5-일, 벤질, 1H-피라졸-4-일메틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸이다.
일부 실시형태에서, W는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 각각 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R3는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 ORa1이다.
일부 실시형태에서, R4는 메톡시이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, R6은 H이고, W는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적을 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R6은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 피라졸릴이다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8 중 하나는 H이다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa를 가진다:
[화학식 IIa]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지되, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R9는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIb를 가진다:
[화학식 IIb]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 할로, C1 -6 알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로부터 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로부터 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R9은 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa를 가진다:
[화학식 IIIa]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각 선택적으로 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8 중 하나는 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIb를 가진다:
[화학식 IIIb]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 C1 -6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
명확함을 위해 별개의 실시형태의 내용에서 기재되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 추가로 인식된다. 대조적으로, 간략함을 위해 단일 실시형태의 내용에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개의 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 구체화되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용된다면 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
용어 "n-원"은 n이 정수인 경우 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
변수가 1회 초과로 나타난 본 발명의 화합물에 대해, 각각의 변수는 변수를 정하는 군으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의한 기로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환되는"은 비치환 또는 치환을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환되는"은 수소 원자가 비수소기에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학기와 조합하여 사용되는 용어 "Ci -j"(여기서, i 및 j는 정수임)는 화학기 내의 탄소 원자 수의 범위를 지정하며, i 내지 j는 범위를 정한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, iso뷰틸, sec-뷰틸, tert -뷰틸, n-펜틸, 2-메틸-1-뷰틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적 알켄일기는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 예시적 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 실시형태에서, 할로는 F이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환체의 완전한만큼의 원자가를 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 할로알킬기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬기를 지칭한다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-뷰톡시 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-(할로알킬)기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 할로알콕시기는 -OCF3이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (예를 들어, n-프로필아미노 및 아이소프로필아미노) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 예시적 다이알킬아미노기는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노(예를 들어, 다이(n-프로필)아미노 및 다이(아이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비방향족 환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브릿지 또는 스피로 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체에 축합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브릿지헤드 사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 환식 탄화수소 모이어티, 예컨대 아드만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 탄소 원자에서 축합된 적어도 2개의 고리에서 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대 스피로[2.5]옥탄 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원, 또는 3 내지 6개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다. 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노르본일, 노르핀일, 노르카닐, 테트라하이드로나프탈렌일, 옥타하이드로나프탈렌일, 인단일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 사이클로알킬-알킬-기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 단환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 선택적으로 함유할 수 있는 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브릿지 또는 스피로 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 또한 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등에 축합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 아자아드만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 원자에 축합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 [1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 또는 3 내지 8개의 고리 형성 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 몰폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 다이하이드로피란 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)을 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원, 4 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 단환식이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 10개 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단환식 또는 이환식기이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단환식 또는 이환식기이다. 일부 실시형태에서, 아릴알킬기는 벤질이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2 또는 3개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 예시적 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤즈티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있으며, 단, 고리의 방향족 특성은 보존된다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 4 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 7원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 헤테로아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성질체, C=N 이중결합은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에서 제공될 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 카이랄 분해 산을 이용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산의 D 및 L 형태, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 메틸-벤질-아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학적으로 활성인 분해제(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)로 채운 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환하는 것으로부터 초래된다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자 상태인 양성자 호변체를 포함한다. 예시적 양성자 호변체는 케톤-엔올쌍, 아마이드-이미드산쌍, 락탐-락팀쌍, 엔아민-이민쌍, 및 양성자가 헤테로환식계의 2 이상의 위치를 점유할 수 있는 고리 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변체 형태는 평형상태이거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 이성질체를 포함한다. 동위 원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 해당 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체 및 도시된 구조의 동위원소를 포함하는 것으로 의미된다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 물질, 예컨대 물 및 용매(예를 들어 수화물 및 용매화물의 형태로)와 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그들의 염을 단리시키기 위한 방법은 당업계에서 일상적이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는, 타당한 의학적 판단의 범주 내에 있는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하되, 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기염 또는 유기산염; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 예컨대 카복실산; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기형태를 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 이들 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카보닐); br(브로드); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd (이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DEAD(다이에틸 아조다이카복실레이트); DIAD(N,N '-다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); ㎐(헤르츠); J(결합상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼); m(다중선); M(몰농도); mCPBA(3-클로로페록시벤조산); MgSO4(황산마그네슘); MS(질량 스펙트럼); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); min.(분(들)); ㎖(밀리리터(들)); m㏖(밀리몰(들)); N(노르말); NaHCO3(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na2SO4(황산나트륨); NH4Cl(염화암모늄); NH4OH(수산화암모늄); nM(나노몰농도); NMR(핵자기공명 분광학); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Pd(팔라듐); Ph(페닐); pM(피코몰); PMB(파라-메톡시벤질), POCl3(염화포스포릴); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 삼차); TBS(tert-뷰틸다이메틸실릴); tert(삼차); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu(tert-뷰틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰); wt%(중량 백분율).
합성
본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 출발물질(반응물), 중간체 또는 반응이 수행되는 온도에서, 예를 들어 용매의 빙점으로부터 용매의 비등점까지의 범위일 수 있는 온도에서 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 대한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있으며, 이는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기공명 분광학(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광학, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 스펙트럼, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도", "실온" 및 "r.t."은 당업계에서 이해되며, 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수많은 분취 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법은 이하의 반응식에서 제공된다.
화학식 10의 일련의 이환식 유레아 유도체는 반응식 1에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아미노 에스터 2는 적합한 아민 R9NH2를 에스터 1로 처리함으로써 제조될 수 있다. 얻어진 에스터 2는 환원-산화 사건으로 알데하이드 3을 얻는다. 예시적인 환원 시약은 DIBAL-H(다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드), LAH(리튬 알루미늄 하이드라이드), 슈퍼-H(리튬 트라이에틸보로하이드라이드) 등을 포함하며; 예시적인 산화제는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane), MnO2, 스원 산화(Swern Oxidation) 등을 포함한다. 아닐린 화합물 5는 환원적 아미노화를 통해 알데하이드 3 및 아닐린 4를 결합시킴으로써 합성된다. 이어서, 다이아미노 화합물 5의 고리화는 트라이포스겐 또는 동등물, 예컨대 카보닐다이이미다졸(CDI), 포스겐, 다이포스겐 등에 의해 수행되어 화학식 6의 이환식 유레아 유도체를 얻는다. 팔라듐 촉매의 도움에 의한 염화물의 4-메톡시벤질아민(PMB-NH2)으로의 대체, 그리고, 이어서 트라이플루오로아세트산(TFA)을 이용한 PMB(4-메톡시벤질)기의 탈보호는 아미노피리딘 화합물 8을 제공할 수 있다. 적절한 할로겐화 시약, 예컨대, NBS (N-브로모숙신이미드), NCS (N-클로로숙신이미드)NIS (N-요오도숙신이미드) 등을 이용한 피리딘 고리의 할로겐화는 추가적인 정교화를 위해 할로겐을 도입할 수 있다. 스즈키 커플링, 스틸(Stille) 커플링, 네이기시(Neigishi) 커플링, 소노가시라 커플링 등 및 구리 촉매화된 울만(Ullmann) 커플링을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 팔라듐 촉매된 커플링을 통해 다양한 기가 부착되어 화합물 10을 얻을 수 있다.
반응식 1
화학식 13의 일련의 아닐린 유도체는 반응식 2에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에서 염화물 6의 R8-NH2로의 대체는 아미노피리딘 화합물 11을 제공할 수 있다. 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 NBS, NCS, NIS 등을 이용한 피리딘 고리의 할로겐화는 추가적인 정교화를 위해 화합물 12를 제공할 수 있다. 예를 들어, 스즈키 커플링, 스틸 커플링, 네이기시 커플링, 소노가시라 커플링 등에 의한 화합물 12의 팔라듐 촉매된 커플링 또는 구리 촉매된 울만(Ullmann)은 화합물 13을 얻을 수 있다.
반응식 2
일련의 아닐린 유도체 14는 반응식 3에 약술된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화합물 15의 플루오린의 벤질아민(BnNH2)에 의한 대체는 적합한 알콕시화나트륨(NaOR, 여기서 R은 알킬임)과의 반응에 의해 비스-에터로 전환될 수 있는 아닐린 16을 제공한 다음에 비누화에 의해 산 17을 제공한다. 화합물 18은 벤조산 17의 탈카복실화에 의해 얻어진 다음에 수소화되어 보호기를 제거하여 아닐린 14를 얻을 수 있다.
반응식 3
화합물 8의 대안의 합성을 반응식 4에서 약술한다. 에스터 1은 환원되고 대응하는 알데하이드 19로 산화된다. 아닐린 4를 이용한 이 알데하이드에 대한 환원적 아미노화로 아닐린 20을 얻고, 이것에 팔라듐 촉매된 아미노화가 실시되어 중간체 아닐린 5를 제공할 수 있다. 아닐린 5로부터의 화합물 8의 합성은 반응식 1에 기재된 것과 동일한 절차에 따른다.
반응식 4
화학식 26의 화합물은 반응식 5에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 락탐 24는 팔라듐-촉매된 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig)-유형 반응 또는 구리 매개된 울만 유형 및 찬-람(Chan-Lam) 유형 N-아릴화 반응을 이용하여 화합물 22 및 23으로부터 제조될 수 있다. α-치환된 락탐 25는 화합물 24를 DMF 또는 아세토나이트릴 중에서 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3로 처리한 다음에 할로겐화물 R10X 및/또는 R11X(X는 할로, 예컨대 Cl 또는 Br임)의 첨가에 의해 얻어질 수 있다. 염화물 25는 시약, 예컨대 Pd(OAc)2/잔포스(Xantphos)/Cs2CO3 또는 Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu 등을 이용하여 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서 대응하는 아미노피리딘 26으로 전환될 수 있다.
반응식 5
화학식 34의 화합물은 반응식 6에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스터 27은 염화물의 알릴옥사이드 나트륨으로의 선택적 대체에 의해 제조될 수 있다. 얻어진 에스터 27은 환원-산화 사건을 받아서 알데하이드 28을 얻는다. 예시적인 환원 시약은 DIBAL-H(다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드), LAH(리튬 알루미늄 하이드라이드), 슈퍼-H(리튬 트라이에틸보로하이드라이드) 등을 포함하며; 예시적인 산화제는 데스-마틴 페리오디난, MnO2, 스원 산화 등을 포함한다. 아닐린 화합물 29는 환원적 아미노화를 통해 알데하이드 28 및 아닐린 4를 결합함으로써 합성된다. 이염화팔라듐에 의한 알릴기의 제거 후에, 이어서, 아미노 하이드록실 중간체의 고리화는 트라이포스겐 또는 동등물, 예컨대 카보닐다이이미다졸(CDI), 포스겐, 다이포스겐 등에 의해 수행되어 화학식 30의 이환식 카바메이트 유도체를 얻을 수 있다. 카바메이트 30으로부터의 화합물 34의 합성은 반응식 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따른다.
반응식 6
화합물 26의 대안의 합성은 반응식 7에서 약술된다. 에스터 1은 대응하는 알데하이드 19로 환원된다. 이어서, 아닐린 4를 이용한 알데하이드 19의 환원적 아미노화로 화합물 20을 얻고, 이를 THF 중의 NaH의 존재 하에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트로 처리하여 중간체 아닐린 35를 제공할 수 있다. 락탐 24는 DMF 중의, 이하로 제한되지 않는 NaH 또는 Cs2CO3과 같은 강염기로 화합물 35의 처리 다음에, 산, 예를 들어 HCl 매개된 탈카복실화에 의해 제조될 수 있다. α-치환된 락탐 25은 화합물 24를 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 NaH 또는 Cs2CO3으로 처리한 다음, 할로겐화물 R10X 및/또는 R11X(X는 할로, 예컨대 Cl 또는 Br임)의 첨가에 의해 얻을 수 있다. 염화물 25는 Pd(OAc)2/잔포스/Cs2CO3 또는 Pd(OAc)2/브렛포스(BrettPhos)/NaOtBu를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 시약을 이용하여 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서 대응하는 아미노피리딘 26으로 전환될 수 있다.
반응식 7
사용 방법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 FGFR 효소의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 효소의 저해가 필요한 세포에서 또는 개체 또는 환자에서 세포, 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 저해량을 투여함으로써 FGFR 효소의 활성을 저해하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 중 하나 이상의 저해제이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 각각을 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 FGFR 효소에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 VEGFR2 이상으로 하나 이상의 FGFR 효소에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 선택성은 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상이다.
FGFR 저해제로서, 본 발명의 화합물은 FGFR 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 유용하다. 예시적인 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문의 암, 자궁내막암, 위암, 두경부암(예를 들어, 후두, 하인두, 비인두, 중인두, 입술 및 구강의 암), 신장암, 간암(예를 들어, 간세포 암종, 담관세포암종), 폐암(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암종, 소세포성 및 비소세포성 암종, 기관지 암종, 기관지 선종, 흉막폐아세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 식도암, 쓸개암, 췌장암(예를 들어 외분비 췌장암종), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암(예를 들어, 편평세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암) 및 뇌암(예를 들어, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 신경-외배엽 종양, 송과체 종양)을 포함한다.
추가적인 예시적인 암은 조혈 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물(예를 들어, 진성 적혈구 증가, 본태고혈소판증 및 원발성 골수섬유증), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프모구 림프종, AIDS-관련 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문양종양, 림프육종 및 골육종을 포함한다.
종양형성 신생물에 추가로, 본 발명의 화합물은 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD)(임상형태 TD I 및 TD II), 아퍼트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군 및 두개골유합증 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, X-연관 구루병, 상염색체 열성 구루병, 상염색체 우성 구루병 및 종양-유도 골연화증을 포함하는, 구루증 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로, 예컨대 질환 증상 또는 장애가 섬유증을 특징으로 하는 섬유증 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 예시적인 섬유증 질환은 간경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염 및 상처 치유를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 건선, 켈로이드, 수포성 피부 장애, 죽상동맥경화증, 재협착증, 혈관간막세포 증식성 장애, 사구체병증, 당뇨병성 신장 질환, 신장 질환 및 양성 전립선 과다형성의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 연령관련 황반변성, 건성황반변성, 허혈성 망막 정맥폐쇄, 당뇨성 황반부종, 당뇨망막병증 및 미숙아 망막병증을 포함하는 다양한 눈 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 종양 전이의 저해에서 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체밖 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 생체밖 세포는 포유류와 같은 유기체로부터 절단된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 내의 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체내 세포는 포유류와 같은 유기체에서 살아있는 세포이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 가져오는 것을 지칭한다. 예를 들어, FGFR 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는"은 FGFR을 갖는 인간과 같은 개체 또는 환자에 대한 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라 FGFR 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상호 호환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; 2) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생을 저지하는 것), 또는 3) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것)을 지칭한다.
병용 요법
하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제 또는 치료방법, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법(예를 들어, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 타이로신 키나제 저해제는 FGFR-관련 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 작용제는 단일 제형으로 본 화합물과 병용될 수 있거나, 또는 작용제는 별개의 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 상정되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C으로 불리고, 베타-L-2', 3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 지칭됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 데라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 저해제는 사퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이썸 프로젝트 번호(Yissum Project No.) 11607을 포함한다.
암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는데 적합한 작용제는 화학치료제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위한 항-호르몬제와 병용하여 유효할 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항-에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제, 아드레노코티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 메가스트롤 아세테이트) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 풀베스트란트)이다. 전립선 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적합한 항-호르몬제는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타마이드, 비칼루타마이드 및 닐루타마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트리프토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성호르몬-방출 호르몬(LHRH), LHRH 길항제(예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예를 들어, 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 저해하는 작용제(예를 들어, 아비라테론)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 표적화된 요법에 대한 일차 저항 또는 후천적 저항이 생긴 환자에 대해 막 수용체 키나제에 대한 다른 작용제와 병용하거나 또는 순차적일 수 있다. 이들 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 또는 Flt-3에 대한 저해제 또는 항체 및 암-관련 융합 단백질 키나제, 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 저해제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 저해제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 저해제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. c-Met의 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙 및 INC-280을 포함한다. Abl(또는 Bcr-Abl)에 대한 작용제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk(또는 EML4-ALK)에 대한 작용제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관형성 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 일부 종양에서 효능이 있을 수 있다. 이들은 VEGFR의 VEGF 또는 VEGFR 또는 키나제 저해제에 대한 항체를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료적 단백질은 베바시주맙 및 알플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 저해제 및 다른 항-혈관형성 저해제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하며, 이들 경로의 성분을 표적화하는 작용제는 효능을 증강시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적화제와 병용되었다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 작용제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 저해제, Raf-MAPK 경로의 저해제, JAK-STAT 경로의 저해제 및 단백질 샤페론의 저해제 및 세포 주기 진행을 포함한다.
PI3 키나제에 대한 작용제는 토필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. mTOR의 저해제, 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스는 FGFR 저해제와 병용될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 저해제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 저해제)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 JAK의 저해제(예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90(예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제(예를 들어, 팔보시클립), HDAC(예를 들어, 파노비노스타트), PARP(예를 들어, 올라파립) 및 프로테아솜(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)은 또한 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 일부 실시형태에서, JAK 저해제는 JAK2 및 JAK3 이상으로 JAK1에 대해 선택적이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 작용제는 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용되는 백금계 더블릿(시스플라틴 또는 카보플라틴 + 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 페메트렉세드) 또는 겜시타빈 + 파클리탁셀 결합 입자(아브락산(Abraxane)(등록상표))를 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제(질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 나이트로소유레아 및 트라이아젠을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 예컨대 유라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(사이톡산(Cytoxan)(상표명)), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오-포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적합한 작용제는 선택적으로 다른 화학요법 약물, 예컨대 카무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카르바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스 요법(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로마이드를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 사이토카인, 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 면역요법 약물과 병용될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사성물질(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 저해제), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로유라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들어, 특정 천연 산물 및 그들의 유도체(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노-마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)(상표명)), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
다른 세포독성제는 날벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 에피도필록소톡신; 항종양 효소; 토포아이소머라제 저해제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 저해제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈줄기세포 성장 인자와 같은 세포독성제가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공동자극 분자에 대한 트라스투주맙(허셉틴) 항체 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대해 길항제와 같이 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
다른 항암제는 또한 애주번트 또는 양자 T 세포(adoptive T cell) 전달과 같이 면역계를 증가시키는 것을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 유효한 투여를 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 게다가, 그들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학치료제의 투여는 "미국의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference)"(PDR, 예를 들어, 문헌[1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ])에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그의 전문이 제시된 것과 같이 참고로 포함된다.
약제학적 제형 및 투약형태
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 치료가 요망되는지 또는 전신 치료가 요망되는지에 따라서 그리고 치료되어야 하는 영역에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(안구 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저; 기관내, 비강내, 상피 및 경피에 의해서를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입제), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈 전달을 위한 방법은 국소 투여(안 점적), 결막하, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 벌룬 카테터에 의한 포함 또는 결막낭에 수술에 의해 놓인 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피부하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용액 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하도록 분쇄함으로써 조절될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조산염; 감미제; 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 빠르거나, 지속적이거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 제형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 100㎎, 더 보통으로는 약 10 내지 약 30㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되어야 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 적절한 상황에 따라 보통 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전 제형 조성물을 형성한다. 이들 사전-제형 조성물이 균질한 것으로 지칭될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물을 통해 균일하게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 유효한 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 더욱 분할될 수 있다. 이어서, 이 고체 사전 제형은, 예를 들어, 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 제형으로 더욱 분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 또는 달리 조제되어 장기간 작용의 이점을 얻는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위 내에서 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하게 하거나 또는 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장용층 또는 코팅에 대해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질과 중합체산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 지니는 가향된 에멀전뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 흡입제에 대한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현택액 또는 이의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 페이스 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태에 따라서 다를 것이다. 치료적 용도에서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효한 n용량은 치료 중인 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강상태 등과 같은 인자에 따라서 담당의사의 판단에 의존할 것이다.
환자에게 투여될 조성물은 상기 기재한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통사적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용을 위해 패키징될 수 있거나, 또는 동결건조되고, 동결건조된 제제는 투여 전 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 앞서 언급한 부형제, 담체 또는 안정제의 특정 용도는 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어, 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강상태 및 병태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액 중에서 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강상태, 선택되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 가능성이 있다. 유효한 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제학적 작용제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 병용하여 제형화될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 다른 양태는 영상화뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 다의 분석에서 인간을 포함하는 조직 샘플 내 FGFR 효소를 국소화 및 정량화하고, 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 FGFR 효소 리간드를 동정하는데 유용한 형광염료, 스핀 라벨, 중금속 또는 방사성 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 FGFR 효소 분석을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소적으로 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 생기는) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(또한 중수소에 대해 D로서 기재), 3H(또한 삼중수소에 대해 T로서 기재), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 방사성 표지된 화합물에서 혼입된 방사성핵종은 방사성표지된 화합물의 구체적 적용에 의존할 것이다. 예를 들어 시험관내 FGFR 효소 표지 및 경쟁 분석에 대해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 적용에 대해 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼합된 화합물이라는 것이 이해된다. 일부 실시형태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기 화합물 내로 방사성 핵종을 혼입시키기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 방사성 핵종 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 선별 분석에서 사용될 수 있다. 일반적 용어에서, 새로 합성되거나 또는 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 FGFR 효소에 대한 본 발명의 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, FGFR 효소에 대한 결합을 위해 방사성 표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관관계가 있다.
키트
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 FGFR-관련 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 본 명세서에 지칭된 다른 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 원한다면 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같은 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 지니는 용기, 추가적인 용기 등을 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물로서 또는 라벨로서 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적 실시예에 의해 더 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-제한적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 이하에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 중 저해제가 되는 것을 발견하였다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차를 이하에 제공한다. 제조되는 화합물 중 일부의 분취 LC-MS 정제를 워터스(Waters) 질량 관련 분별 시스템 상에서 수행하였다. 이들 시스템의 작동을 위한 기본적 장비 설치, 프로토콜 및 제어 소프트웨어를 문헌에서 상세하게 기재하였다. 예를 들어, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조. 분리시킨 화합물에 전형적으로 다음의 조건 하에서 정제 확인을 위한 분석 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS)을 실시하였다: 기기; 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)(상표명) C18 5㎛, 2.1 x 5.0㎜, 완충제: 이동상 A: 수 중에서 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.025% TFA; 3분에 B의 구배 2% 내지 80%, 유속 1.5㎖/분.
제조한 화합물 중 일부를 실시예에 표시한 바와 같은 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)를 이용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분취 규모에 대해 분리시켰다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: 워터스 선파이어(상표명) C18 5㎛, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A로 용리: 수 중에서 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.1% TFA; 유속은 30㎖/분이었고, 분리 구배를 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
pH = 10 정제: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 5㎛, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A로 용리: 수 중에서 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.15% NH4OH; 유속은 30㎖/분이었고, 분리 구배를 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재한 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
실시예
1
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
단계 1: 에틸 6-
클로로
-4-(
메틸아미노
)
니코티네이트
아세토나이트릴(40㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-카브에톡시피리딘(10.0g, 45.4m㏖, Ark로부터 구입, 카탈로그 번호 AK-25933)의 용액에 0℃에서 메틸아민(8.52㎖, EtOH 중의 8.0M, 68.2m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후에, 그것을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 대해 취하였다. C9H12ClN2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 215.1; 실측치 215.1.
단계 2: 6 - 클로로 -4-( 메틸아미노 ) 니코틴알데하이드
염화메틸렌(400㎖) 중의 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트(11.0g, 50.2m㏖)의 용액에 THF(150㎖, 150m㏖) 중의 1.0M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후에 로셸(Rochelle) 염의 용액에 의해 퀀칭시켰다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 수용액을 EtOAc로 추출하였고(3 × 150㎖), 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 조질의 알코올을 얻었다. C7H10ClN2O [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 173.0; 실측치 173.0.
염화메틸렌(300㎖) 중의 조질의 알코올의 용액에 중탄산나트륨(42g, 500m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난(42g, 100m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 Na2S2O3(포화 수성 100㎖) 및 NaHCO3(포화 수성, 100㎖)로 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×100㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알데하이드(6.2g, 2단계에 걸쳐 80% 수율)를 얻었다. C7H8ClN2O [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 171.0; 실측치 171.0.
단계 3: 2 - 클로로 -5-{[(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )아미노] 메틸 }-N-메틸피리딘-4-아민
트라이플루오로아세트산(7.9㎖, 0.1㏖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(CAS #651734-54-2, 레이크스타 테크(LakeStar Tech), LSP-210C, 로트: 132-110-05: 1.07g, 5.68m㏖)의 혼합물에 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(3.6g, 17.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2분 동안 교반시킨 후에, 염화메틸렌(8.0㎖) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)-니코틴알데하이드(0.97g, 5.7m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 진공에서 농축시켜 과량의 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 NaHCO3 용액에 의해 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×10㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린(1.36g, 68%)을 얻었다. C15H17ClF2N3O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 344.1; 실측치 344.1.
단계 4: 7- 클로로 -3-(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )-1- 메틸 -3,4- 다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온
THF(6.0㎖) 중의 다이아닐린(206㎎, 0.60m㏖)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.41㎖, 2.9m㏖) 및 트라이포스겐(70.0㎎, 0.23m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후에, 그것을 탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×10㎖), 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유레아(190㎎, 90%)를 얻었다. C16H15ClF2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 370.1; 실측치 370.1.
단계 5: 3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1,4-다이옥산(30㎖, 400m㏖) 중의 4-메톡시벤질아민(2.65㎖, 20.3m㏖), 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.5g, 4.0m㏖), 팔라듐 아세테이트(90㎎, 0.4m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(200㎎, 0.4m㏖) 및 탄산세슘(2.6g, 8.1m㏖)의 혼합물에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린을 얻었다. C24H25F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 471.2; 실측치 471.2.
단계
6: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
TFA(10.0㎖) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.1g, 2.3m㏖)의 용액을 85℃로 3시간 동안 가열한 후에, 그것을 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 용액을 이용하여 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×20㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린(0.55g, 67%)을 얻었다. C16H17F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 351.1; 실측치 351.1.
단계 7: 7-아미노-8-
브로모
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
아세토나이트릴(2.0㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(37㎎, 0.106m㏖)의 용액에 NBS(23㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 그것을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브롬화물을 얻었다. C16H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 429.1; 실측치 429.1.
단계 8: 7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피리도[4,3-d]피리
미딘-2(1H)-온
1,4-다이옥산(0.8㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(34.0㎎, 0.080m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(8.0㎎, 0.01m㏖) 및 ZnMe2(톨루엔 중의 2.0M 용액, 0.11㎖, 0.22m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반시킨 후에, 그것을 MeOH(4㎖)로 희석시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여(pH 2) 그의 TFA 염으로서 생성물을 얻었다. C17H19F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 365.1; 실측치 365.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.73 (s, 3H), 7.04 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.80 ppm (s, 3H).
실시예
2
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-에틸-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물을 다이메틸아연 대신에 다이에틸아연(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 220809)을 이용함으로써 실시예 1에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C18H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 379.1; 실측치 379.1.
실시예
3
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-8-
카보나이트릴
DMF(1.0㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎, 0.0233m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(4.0㎎, 0.005m㏖) 및 사이안화아연(8.2㎎, 0.070m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 교반시킨 후에, MeOH(4㎖)로 희석시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 376.1; 실측치 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.90 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 ppm (s, 3H).
실시예
4
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
에톡시
-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
에탄올(1.0㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎, 0.0233m㏖)의 용액에 구리(10.0㎎, 0.157m㏖) 및 수산화칼륨(10.0㎎, 0.178m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150℃로 3시간 동안 가열하고 나서, MeOH(4㎖)로 희석시키고, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하였다. C18H21F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 395.1; 실측치 395.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.57 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.34 ppm (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예
5
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(2-
메톡시에톡시
)-1-메틸-3,4-
다이하이드로
-
피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물을 에탄올 대신에 2-메톡시에탄올을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C19H23F2N4O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 424.2; 실측치 424.1.
실시예
6
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에톡시]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
이 화합물을 에탄올 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(오크우드(Oakwood)로부터 구입, 카탈로그 번호 021290)을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C23H31F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 493.2; 실측치 493.2.
실시예 7
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-
페녹시
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물 에탄올 대신에 페놀을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C22H21F2N4O4 [M+H]+ 에탄올 대신에 LC-MS 계산치: 443.1; 실측치 443.1.
실시예
8
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1,4-다이옥산(0.6㎖)/물(0.15㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 7: 9.0㎎, 0.021m㏖) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(6.5㎎, 0.031m㏖, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입, 카탈로그 번호 595314)의 용액에 탄산칼륨(8.6㎎, 0.062m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.6㎎, 0.0031m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반시킨 후에, 그것을 MeOH(4㎖)로 희석시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하여 그것의 TFA 염으로서 생성물을 제공하였다. C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 431.2; 실측치 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.67 ppm (s, 3H).
실시예
9
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(콤비-블록스(Combi-Blocks)로부터 구입, 카탈로그 번호 BB-8817)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 443.2; 실측치 443.1.
실시예
10
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(신테크 솔루션(Syntech Solution)으로부터 구입, 카탈로그 번호 BH-3012) 대신에 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일]에탄올을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 461.2; 실측치 461.2.
실시예
11
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-피페리딘-4-일-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 {1-[1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일]-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-4-일}보론산(콤비-블록스로부터 구입, 카탈로그 번호 BB-6007)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. 반응이 완료된 후에, TFA(4㎖)를 이용하여 희석시키고 나서, RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. C24H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 500.2; 실측치 500.1.
실시예
12
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 525057)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C19H19F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 417.1; 실측치 417.1.
실시예
13
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(켐브릿지 코포레이션(ChemBridge Corp.)으로부터 구입, 카탈로그 번호 4003213)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 431.2; 실측치 431.1.
실시예
14
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-페닐-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 페닐보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 20009)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.2; 실측치 427.1.
실시예
15
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸
-3,4-다
이하이
드로-
피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-플루오로페닐보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 417556)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C22H20F3N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 445.1; 실측치 445.1.
실시예
16
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-피리딘-3-일-3,4-
다이하이드로피리도
[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 3-피리딜보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 512125)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.1; 실측치 428.1.
실시예
17
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-피리딘-4-일-3,4-다
이하이드로피
리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-피리딜보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 634492)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.1; 실측치 428.1.
실시예
18
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-[(E)-2-
페닐비닐
]-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 (E)-2-페닐비닐 보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 473790)과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C24H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 453.2; 실측치 453.1.
실시예
19
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-
페닐에틸
-3,4-다이하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
MeOH(1㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-[(E)-2-페닐비닐]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎)의 용액에 차콜 상의 팔라듐(10.0㎎)을 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 유지한 후에, 그것을 여과시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하였다. C24H25F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 455.2; 실측치 455.1.
실시예
20
7-아미노-8-
벤질
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(Ark로부터 구입, 카탈로그 번호 AK-23881))과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C23H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 441.1; 실측치 441.1.
실시예
21
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(3,6-
다이하이드로
-2H-피란-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 721352)과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 433.2; 실측치 433.1.
실시예
22
6-아미노-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,2-
다이하이드로
-2,7-나프티리딘-3(4
H
)-온
단계 1. 6-
클로로
-2-(3,5-
다이메톡시페닐
)-1,4-
다이하이드로
-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
1,4-다이옥산(3.8㎖), 탄산칼륨(568㎎, 4.11m㏖), (1R,2R)-N,N '-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(77.9㎎, 0.548m㏖), 요오드화구리(I)(52.1㎎, 0.274m㏖) 및 3,5-다이메톡시브로모벤젠(446㎎, 2.05m㏖) 중의 6-클로로-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(아니켐(Anichem)제, 카탈로그 번호 NC1485, 250.0㎎, 1.37m㏖)의 교반 슬러리에 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 90℃에서 N2의 분위기 하에서 가열하였다. 15시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(DCM 중의 0 내지 0 내지 40%로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(120㎎)을 얻었다. C16H16ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 319.1; 실측치 319.1.
단계 2. 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,4-다
이하이
드로-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3.6㎖), 탄산세슘(330㎎, 1.0m㏖) 및 요오드화메틸(53㎕, 0.85m㏖) 중의 6-클로로-2-(3,5-다이메톡시페닐)-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(109.0㎎, 0.342m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켜 조질의 생성물(110㎎)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C18H20ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 347.1; 실측치 347.1.
단계 3.
tert
-
뷰틸
[7-(3,5-
다이메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸
-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-
나프티리딘
-3-일]
카바메이트
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 6-클로로-2-(3,5-다이메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(100.0㎎, 0.288m㏖), t-뷰틸 카바메이트(40.5㎎, 0.346m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(33㎎, 0.058m㏖), 팔라듐 아세테이트(6.5㎎, 0.029m㏖) 및 탄산세슘(93.9㎎, 0.288m㏖)의 교반 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 가열하엿다. 12시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 정제하여(DCM 중의 0 내지 0-40% EtOAc로 용리) 목적으로 하는 생성물(22㎎)을 얻었다. C23H30N3O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.2; 실측치 428.2.
단계 4. 6-아미노-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,4-다
이하이
드로-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
아세토나이트릴(1.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [7-(3,5-다이메톡시페닐)-5,5-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일]카바메이트(22.0㎎, 0.0515m㏖)의 교반 용액에, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 다이테트라플루오로보레이트(54.7㎎, 0.154m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 3시간 후에, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축건조시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산(1.0㎖)/염화메틸렌(1.0㎖, 16m㏖) 중에 용해시켰다. 1시간 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(XBridge) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.0㎎)을 그의 TFA 염으로서 얻었다. C18H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 364.1; 실측치 364.2.
실시예
23
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-[(2-
몰폴린
-4-
일에틸
)아미노]-1',2'-다이하이드로-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
단계
1: 4
,6-
다이클로로니코틴알데하이드
염화메틸렌(100.0㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-카브에톡시피리딘(Ark Pharm, 카탈로그 번호 AK-25933: 10.0g, 45.4m㏖)의 교반 용액에 -78℃에서 염화메틸렌(50.0㎖, 1.0M, 50.0m㏖) 중의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액얼 적가하였다. 2시간 후에, 반응을 로셸염의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 수용액 DCM으로 추출하였다(3×150㎖). 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 조질의 알데하이드(7.51g, 42.9m㏖)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H4Cl2NO [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 176.0; 실측치 176.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로피리딘
-3-일)
메틸
]-2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시아닐린
염화메틸렌(60㎖)/트라이플루오로아세트산(30㎖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(CAS #651734-54-2, 레이크스타 테크(LakeStar Tech), LSP-210C, 로트: 132-110-05: 9.03g, 47.7m㏖) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(38.0g, 180m㏖)의 교반 용액에 실온에서 소부분으로 4,6-다이클로로니코틴알데하이드(8.00g, 45.5m㏖)를 첨가하였다. 1시간 후에, 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3×150㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(15.0g)을 얻었다. C14H13Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 349.0; 실측치 349.1.
단계 3: 에틸 3-[[(4,6-
다이클로로피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐)아미노]-3-
옥소프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(3.50g, 10.0m㏖)의 교반 용액에 NaH(광유 중의 60%, 421㎎, 10.5m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후에, 염화에틸 말로닐(1.92㎖, 15.0m㏖)을 적가하였다. 다른 1시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×100㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 35% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.20g, 9.1m㏖)을 얻었다. C19H19Cl2F2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 463.1; 실측치 463.1.
단계 4: 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-3-옥소-1,2,3,4-테
트라
하이드로-2,7-
나프티리딘
-4-
카복실레이트
DMF(15.㎖) 중의 에틸 3-[[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트(1.50g, 3.24m㏖)의 교반 용액에 NaH(광유 중의 60% w/w, 337㎎, 8.42m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 110℃까지 가온시켰다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 포화 수성 NH4Cl(50㎖)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 여과 후에, 고체를 진공에서 건조시켜 조질의 고리화된 생성물(0.95g, 2.23m㏖)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C19H18ClF2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.1; 실측치 427.0.
단계 5: 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,2-
다이하이드로
-2,7-
나프티리딘
-3(4H)-온
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카복실레이트(0.95g, 2.23m㏖)의 교반 용액에 염산(다이옥산 중의 4.0M, 2㎖, 8m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가온시켰다. 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×100㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(DCM 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.75g, 2.12m㏖)을 얻었다. C16H14ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 355.1; 실측치 355.1.
단계 6: 6'-
클로로
-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1',2'-
다이하이드로
-3'H-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'-온
DMF(10㎖) 중의 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(1.50g, 4.23m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 탄산세슘(3.03g, 9.30m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-에탄(701㎕, 8.46m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×75㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.20g, 3.15m㏖)을 얻었다. C18H16ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 381.1; 실측치 381.1.
단계 7: 2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-[(2-
몰폴린
-4-
일에틸
)아미노]-1',2'-
다이하이드로
-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'-온
1,4-다이옥산(6.0㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(250㎎, 0.657m㏖) 및 2-몰폴리노에탄아민(214㎎, 1.64m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(브렛포스(BrettPhos), 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호 718742: 70.5㎎, 0.131m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(126㎎, 1.31m㏖) 및 팔라듐 아세테이트(29.5㎎, 0.131m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하고 나서, 110℃로 가열하였다. 110℃에서 45분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(150㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C24H29F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 475.2; 실측치 475.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 6 H), 3.82 (br, 4 H), 3.65 (br, 2 H), 3.27-3.33 (m, 6 H), 1.71 (dd, J = 7.0 ㎐, 4.0 ㎐, 2 H), 1.43 (dd, J = 7.0 ㎐, 4.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
24
6'-아미노-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'
H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
톨루엔(5㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(실시예 23, 단계 6: 248㎎, 0.651m㏖) 및 벤조페논 이민(164㎕, 0.977m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(40.6㎎, 0.0651m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(125㎎, 1.30m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(23.9㎎, 0.0260m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하였고, 90℃로 가열하였다. 2시간 동안 90℃에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중에 용해시키고 나서, 수 중에서 염산 용액(1.0M, 650㎕, 0.65m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(202㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C18H18F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 362.1; 실측치 362.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (s, 1 H), 7.77 (br, 2H), 7.07 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 1.82 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H), 1.51 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
25
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
메틸아미노
)-1',2'-
다이하이드로
-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
1,4-다이옥산(3㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(실시예 23, 단계 6: 90.0㎎, 0.236m㏖) 및 tert-뷰틸 메틸카바메이트(89.5㎎, 0.682m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(브렛포스, 알드리치, 카탈로그 번호 718742: 24.4㎎, 0.0455m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(52.4㎎, 0.546m㏖) 및 팔라듐 아세테이트(10.2㎎, 0.0455m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하고 나서, 90℃로 가열하였다. 45분 동안 90℃에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 조질의 물질을 RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(32㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C19H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 376.1; 실측치 376.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), ), 2.90 (s, 3 H) 1.79 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H), 1.56 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
26
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-4-일아미노)-1',2'-다이하이드로-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 446.2; 실측치: 446.2.
실시예
27
(S)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(2-
하이드록시프로필아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-1-아미노프로판-2-올을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C21H24F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 420.2; 실측치: 420.2.
실시예
28
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(피리딘-2-
일메틸아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 피리딘-2-일메탄아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H23F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 453.2; 실측치: 453.2.
실시예
29
(
S
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
테트라하이드로퓨란
-3-일아미노)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H24F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 432.2; 실측치: 432.2.
실시예
30
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에틸아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C25H32F2N5O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 488.2; 실측치: 488.2.
실시예
31
메틸
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-3'-옥소-2',3'-
다이하이드로
-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일카바메이트
2-몰폴리노에탄아민 대신에 메틸 카바메이트를 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C20H20F2N3O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.1; 실측치: 420.1.
실시예
32
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(피리딘-3-
일아미노
)-
1'
H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 피리딘-3-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H21F2N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 439.2; 실측치: 439.2.
실시예
33
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(3-
플루오로페닐아미노
)-
1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 3-플루오로아닐린을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H21F3N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.2.
실시예
34
6'-(
사이클로펜틸아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로펜탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 430.2; 실측치: 430.2.
실시예
35
(S)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-((
테트라하이드로퓨란
-2-일)메틸아미노)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 446.2; 실측치: 446.2.
실시예
36
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
일아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H22F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 442.2; 실측치: 442.2.
실시예
37
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-((1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)
메틸아미노
)-1'H-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.2.
실시예
38
(R)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
페닐에틸아미노
)-
1'H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (R)-1-페닐에탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C26H26F2N3O3 (M+H)+: m/z = 466.2에 대한 LCMS 계산치; 실측치: 466.2.
실시예
39
6'-(
사이클로헥실아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로헥산아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H28F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 444.2; 실측치: 444.2.
실시예
40
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
트랜스
-4-
하이드록시사이클로헥실아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H28F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 460.2; 실측치: 460.2.
실시예
41
6'-(
사이클로프로필아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로프로판아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C21H22F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 402.2; 실측치: 402.2.
실시예
42
6'-(
사이클로뷰틸아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로뷰틸아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H24F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 416.2; 실측치: 416.2.
실시예
43
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(3,3-
다이플루오로사이클로뷰틸아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H22F4N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예
44
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
메틸피페리딘
-4-
일아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H29F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 459.2; 실측치: 459.2.
실시예
45
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-8-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 1: (4,6-다이클
로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)메
탄올
-78℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 에틸 4,6-다이클로로-5-메틸니코티네이트(1.75g, 7.48m㏖, 아크 팜(Ark Pharm), 카탈로그 번호 AK121795)의 교반 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 1.0M, 18.0㎖, 18.0m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서 DCM으로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 5%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.80g, 56%)을 얻었다. C7H8Cl2NO (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 192.0; 실측치: 192.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
]-2,6-
다이플루오로
-3,5-다
이메톡시아
닐린
0℃에서 염화메틸렌(20㎖) 중의 (4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올(0.80g, 4.2m㏖)의 교반 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.45㎖, 8.33m㏖), 다음에 염화메탄설포닐(0.42㎖, 5.4m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3x 50㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(0.79g, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.5g, 99%)을 얻었다. C15H15Cl2 F2N2O2 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 363.0; 실측치: 363.0.
단계
3: 4
-
클로로
-5-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]
메틸
}-N-(4-메톡시벤질) -3-
메틸피리딘
-2-
아민
1,4-다이옥산(10㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(1.5g, 4.1m㏖), 벤젠메탄아민, 4-메톡시-(1.1㎖, 8.3m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.26g, 0.42m㏖), 팔라듐 아세테이트(0.093g, 0.41m㏖) 및 탄산세슘(2.7g, 8.3m㏖)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서, 150℃로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.0g, 52%)을 얻었다. C23H25Cl F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 464.2; 실측치: 464.1.
단계
4: 5
-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]
메틸
}-N4-(2-
플루오로페닐
)-N2-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2,4-다이아민
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중의 4-클로로-5-{[(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]메틸}-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2-아민(32㎎, 0.070m㏖), 팔라듐 아세테이트(1.6㎎, 0.0070m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(4.4㎎, 0.0070m㏖) 및 탄산세슘(69㎎, 0.21m㏖)의 혼합물에 2-플루오로아닐린(11㎎, 0.098m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃로 가열하고 나서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C29H30 F3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 539.2; 실측치: 539.2.
단계 5: 3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-8-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
트라이포스겐(21㎎, 0.070m㏖)을 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중의 단계 4 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42m㏖)로부터의 조질의 생성물의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 2N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C30H28 F3N4O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 565.2; 실측치: 565.2.
단계
6: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-8-메틸-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
단계 5로부터의 조질의 생성물을 1㎖의 TFA 중에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 아세토나이트릴 중에 용해시키고 나서, RP-HPLC(pH = 2)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물 TFA 염으로서 얻었다. C22H20 F3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 445.1; 실측치: 445.2.
실시예
46
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
메틸
-1-(2-
메틸
-2H-
테트라졸
-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 4에서 2-플루오로아닐린 대신에 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(콤비-블록스(Combi-Blocks), 카탈로그 번호OR-5103)을 이용하여 실시예 45에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C18H19 F2N8O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 433.2; 실측치: 433.2.
실시예
47
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
메틸
-1-[(1-
메틸
-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 4에서 2-플루오로아닐린 대신에 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 염산염(제이 앤 더블유 팜랩(J&W PharmLab), 카탈로그 번호68R0166)을 이용하여 실시예 45에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H23 F2N6O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 445.2; 실측치: 445.1.
실시예
48
메틸
[3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-7-일]카바메이트
단계 1: [(4,6-다이클
로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐) 카밤 클로라이드
0℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(실시예 45, 단계 2: 1.25g, 3.44m㏖)의 용액에 트라이포스겐(0.61g, 2.1m㏖), 다음에 피리딘(840㎕, 10m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 수용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(1.45g, 99%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H14Cl3F2N2O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 425.0; 실측치: 425.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
]-N-(2,6-
다이플루오로
-3,5-다
이메톡시
페닐)-N'-
메틸유레아
염화메틸렌(6㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5- 다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(1.45g, 3.41m㏖)의 용액에 메틸아민(THF 중의 2M, 3.4㎖, 6.8m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.0㎖, 17m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.35g, 94%)을 제공하였다. C17H18Cl2F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 420.1; 실측치: 420.0.
단계 3: 7-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피
리도[4,3-d] 피리미딘-2(1H)-온
반응 바이알 내 N,N-다이메틸폼아마이드(7㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-N'-메틸유레아(0.80g, 1.9m㏖), 탄산세슘(1.9g, 5.7m㏖)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.58g, 79%)을 제공하였다. C17H17ClF2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 384.1; 실측치: 384.1.
단계 4: 7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피
리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
톨루엔(4㎖) 중의 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(200㎎, 0.5m㏖), 벤조페논 이민(110㎕, 0.68m㏖), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(32㎎, 0.052m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20㎎, 0.02m㏖)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 중간체(210㎎)를 제공하였다. 중간체를 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 염산(수 중 1M, 0.3㎖, 0.3m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(150㎎)을 제공하였다. C17H19F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 365.1; 실측치: 365.1.
단계 5:
메틸
[3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-2-옥소-1,2,3,4 -
테트라하이드로피리도
[4,3-d]피리미딘-7-일]
카바메이트
염화메틸렌(5㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(120㎎, 0.33m㏖)의 용액에 메틸 클로로포메이트(38㎕, 0.49m㏖) 및 트라이에틸아민(230㎕, 1.6m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. C19H21F2N4O5 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 423.1; 실측치: 423.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm.
실시예
49
7-아미노-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 1: 2,4-
다이클로로
-5-
포밀니코티노나이트릴
말로노나이트릴(2.0g, 30.m㏖) 및 트라이메틸오쏘아세테이트(4.0g, 33m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 그것을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 (1-메톡시에틸리덴)말로노나이트릴(3.7g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. N,N-다이메틸폼아마이드(4.8g, 66m㏖) 중의 (1-메톡시에틸리덴)말로노나이트릴(2.0g, 16m㏖)의 용액을 95℃에서 염화 포스포릴(10g, 66m㏖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 95℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 염화메틸렌(50㎖)으로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.46g, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H) ppm.
단계
2: 2
,4-
다이클로로
-5-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]메틸}니코티노나이트릴
실온에서 트라이플루오로아세트산(2㎖, 20m㏖) 중의 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(1.0g, 5.0m㏖)의 혼합물에 염화메틸렌(20㎖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(0.52g, 2.7m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌(20㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-포밀니코티노나이트릴(0.50g, 2.5m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.87g, 93%)을 제공하였다. C15H12Cl2F2N3O2 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 374.0; 실측치: 373.9.
단계 3: [(4,6-
다이클로로
-5-
사이아노피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드
0℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-{[(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]메틸}-니코티노나이트릴(810㎎, 2.2m㏖)의 용액에 트라이포스겐(0.38g, 1.3m㏖), 다음에 피리딘(520㎕, 6.5m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고 나서, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(0.84g, 89 %)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H11Cl3F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 436.0; 실측치: 435.8.
단계 4: N'-(
사이클로프로필메틸
)-N-[(4,6-
다이클로로
-5-
사이아노피리딘
-3-일)
메틸
]-N-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)유레아
염화메틸렌(1㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-사이아노피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(35㎎, 0.080m㏖)의 용액에 사이클로프로필메틸아민(8.9㎕, 0.10m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(70㎕, 0.40m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고 나서, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H19Cl2F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 471.1; 실측치: 471.1.
단계
5: 7
-
클로로
-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
아세토나이트릴(3㎖) 중의 단계 4 및 탄산칼륨(22㎎, 0.16m㏖)으로부터의 조질의 생성물의 혼합물을 환류로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H18ClF2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 435.1; 실측치: 434.7.
단계 6: 1 -( 사이클로프로필메틸 )-3-(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )-7-[(다이페닐메틸렌) -아미노]-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
톨루엔(5㎖) 중의 단계 5, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(5㎎, 0.008m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(5㎎, 0.008m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(15㎎, 0.16m㏖) 및 벤조페논 이민(20㎕, 0.12m㏖)로부터의 조질의 생성물의 혼합물을 비우고, 이어서, 질소로 채웠다. 얻어진 혼합물을 90℃로 가열하고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 이어서 농축시켰다. 잔사를 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(13㎎)을 황색 고체로서 제공하였다. C33H28F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LC-MS 계산치 = 580.2; 실측치: 580.0.
단계 7: 7-아미노-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4 -
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
단계 6으로부터의 생성물을 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중에 용해시키고 나서, 물 중의 1.0M 염산(0.16㎖, 0.16m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. C20H20F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 416.2; 실측치: 416.2.
실시예
50
7-아미노-1-
사이클로펜틸
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 사이클로펜탄아민을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H22F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 430.2; 실측치: 430.2.
실시예
51
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민(아스타테크(AstaTech), 카탈로그 번호BL009313)을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H20F2N7O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.0.
실시예
52
7-아미노-1-(3,5-
다이플루오로벤질
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(3,5-다이플루오로페닐)메탄아민을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C23H18F4N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 488.1; 실측치: 488.1.
실시예
53
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 1: 7-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
1,2-다이클로로에탄(0.4㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-사이아노피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(35㎎, 0.080m㏖), 2-플루오로-벤젠아민(9.8㎎, 0.088m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(42㎕, 0.24m㏖)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 탄산칼륨(25㎎, 0.18m㏖) 및 아세토나이트릴(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(30㎎, 80%)을 제공하였다. C22H15ClF3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 475.1; 실측치: 474.9.
단계
2: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
이 화합물을 실시예 49, 단계 6 내지 7에 기재한 것과 유사한 조건을 이용하여 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴로부터 제조하였다. C22H17F3N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.1; 실측치: 455.9.
실시예
54
7-아미노-8-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
DMF(1.0㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 6: 15㎎, 0.043m㏖)의 용액에 N-클로로숙신이미드(17㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물 TFA 염으로서 얻었다. C16H16ClF2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 385.1; 실측치 385.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.75 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.45 (s, 3H) ppm.
실시예
A
FGFR
효소 분석
예시된 화합물의 저해제 효능을 FRET 측정을 이용하는 펩타이드 인산화를 측정하는 효소 분석에서 측정하여 생성물 형성을 검출하였다. 저해제를 DMSO 중에서 연속해서 희석시키고 나서, 0.5㎕ 용적을 384-웰 플레이트의 웰에 옮겼다. FGFR3에 대해, 분석 완충제(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% 트윈(Tween)-20, 5mM DTT, pH 7.5) 중에서 희석시킨 10㎕ 용적의 FGFR3 효소(밀리포어(Millipore))를 플레이트에 첨가하고 나서, 5 내지 10분 동안 사전인큐베이션시켰다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 저해제가 없는 효소)를 플레이트 상에서 인큐베이션시켰다. 웰에 대해 분석 완충제 중의 바이오티닐화된 EQEDEPEGDYFEWLE 펩타이드 기질(서열번호 1) 및 ATP(각각 500nM 및 140μM의 최종 농도)를 함유하는 10㎕ 용액의 첨가에 의해 분석을 개시하였다. 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 10㎕/웰의 퀀칭 용액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 0.5㎎/㎖ BSA, pH 7.8; 3.75nM Eu-항체 PY20 및 180nM APC-스트렙타비딘에서 퍼킨 엘머 란스(Perkin Elmer Lance) 시약과 함께 30mM EDTA)의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 플레이트를 ~1시간 동안 평형상태로 만든 후에 페라스타(PheraStar) 플레이트 판독기(BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 웰을 스캐닝하였다.
FGFR1 및 FGFR2를 효소 및 ATP 농도에서 다음의 변화와 동등한 조건 하에 측정하였다: FGFR1, 각각 0.02nM 및 210μM, 및 FGFR2, 각각 0.01nM 및 100μM. 효소를 밀리포어 또는 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다.
그래프패드 프리즘3(GraphPad prism3)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 지니는 S형 용량 반응에 대한 식에 데이터를 적합화시킴으로써 IC50 값을 유도하였다. Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*사면))(여기서, X는 농도의 로그이고, Y는 반응임). 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
본 발명의 화합물은 상기 기재한 분석에 따라 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 중 하나 이상의 저해제가 되는 것을 발견하였다. IC50 데이터를 이하의 표 1에 제공한다. 기호 "+"는 100nM 미만의 IC50을 나타낸다.
실시예 B
FGFR
세포 증식/생존 분석
생존을 위한 FGFR 신호전달에 의존적인 세포 성장을 저해하기 위한 예시적 화합물의 능력을 생존도 분석을 이용하여 측정할 수 있다. 전장 인간 FGFR3을 암호화하는 플라스미드를 이용하여 마우스 프로-B(pro-B) Ba/F3 세포(독일생물자원센터(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)로부터 얻음)의 안정한 형질감염에 의해 인간 FGFR3을 과발현시키는 재조합 세포주를 개발하였다. 헤파린 및 FGF1의 존재에서 세포를 퓨로마이신 내성 및 증식에 대해 순차적으로 선택하였다. 단일 세포 클론을 단리시키고, FGFR3의 기능적 발현에 대해 특성규명하였다. 이 Ba/F3-FGFR3 클론을 세포 증식 분석에서 사용하고 나서, 화합물을 세포 증식/생존을 저해하는 그들의 능력에 대해 선별한다. Ba/F3-FGFR3 세포를 2% FBS, 20㎍/㎖ 헤파린 및 5ng/㎖ FGF1을 RPMI1640 배지 내 3500개 세포/웰에서 96 웰, 블랙 세포 배양 플레이트에 파종한다. 100㎕/웰의 최종 용적으로 순차적으로 희석된 화합물의 10㎕의 10X 농도(5mM DSMO 도트로부터 혈청을 결여하는 배지로 희석시킴)로 세포를 처리한다. 72시간 인큐베이션 후에, 세포 ATP 수준을 측정하는 100㎕의 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)(등록상표) 시약(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 각각의 웰에 첨가한다. 진탕시키면서 20분 인큐베이션시킨 후에, 발광을 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 발광 판독을 DMSO 처리 대조군 웰에 대한 저해%로 전환시키고 나서, 가변 슬로프를 이용하여 S형 용량-반응에 대한 식에 데이터를 적합화시킴으로써 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 10μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다. KMS-11(다발성 골수종, FGFR3 전좌), RT112(방광암, FGFR3 과발현), KatoIII(위암, FGFR2 유전자 증폭) 및 H-1581(폐, FGFR1 유전자 증폭)을 포함하는 다양한 종양 유형을 나타내는 세포주를 유사한 증식 분석에서 사용한다. 일부 실험에서, MTS 시약, 셀 타이터 96(등록상표) 애큐어스 원 솔루션(AQueous One Solution) 시약(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 가동 중인 셀 타이터 글로에서 333㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하고 나서, 플레이트 판독기 상에서 490/650㎚에서 판독하였다. 5μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
C
세포-기반
FGFR
인산화 분석
적절한 세포주(Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, H-1581 암 세포주 및 HUVEC 세포주)에서 FGFR 인산화에 대한 화합물의 저해제 효과를 FGFR 인산화에 특이적인 면역분석을 이용하여 평가할 수 있다. 세포주에 따라서 4 내지 18시간 동안 세포를 혈청이 감소되고(0.5%), FGF1은 없는 배지에서 세포를 굶주리게 하고, 1 내지 4시간 동안 다양한 농도의 개개 저해제로 처리한다. Ba/F3-FGFR3 및 KMS-11과 같은 일부 세포주에 대해, 세포를 10분 동안 헤파린(20㎍/㎖) 및 FGF1(10ng/㎖)로 자극한다. 전세포 단백질 추출물을 4℃에서 프로테아제 및 포스파타제 저해제[50mM HEPES(pH 7.5), 150mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 10% 글라이세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM 오쏘바나듐산나트륨, 1mM 플루오르화나트륨, 아프로티닌(2㎍/㎖), 류펩틴(2㎍/㎖), 펩스타틴 A(2㎍/㎖), 및 불화페닐메틸설포닐(1mM)]를 지니는 용해 완충제 중에서 인큐베이션에 의해 제조한다. 단백질 추출물을 10분 동안 14,000 x g에서 원심분리에 의해 세포 파변을 클리어런스하고, BCA(비신코닌산) 마이크로플레이트 분석 시약(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 이용하여 정량화하였다.
웨스턴 블롯팅, 효소 결합 면역분석(ELISA) 또는 비드기반 면역분석(루미넥스(Luminex))를 포함하는 면역분석을 이용하여 단백질 추출물 중의 FGFR 수용체의 인산화를 결정하였다. 인산화된 FGFR2의 검출에 대해, 상업적 ELISA 키트 DuoSet IC 인간 포스포(Human Phospho)-FGF R2α ELISA 분석(알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스에 소재)을 사용할 수 있다. 분석에 대해, 카토III(KatoIII) 세포를 시험 화합물 농도의 존재 또는 부재 하에서 96-웰 편평 바닥 조직 배양물 처리 플레이트 내로 이스코브(Iscove's) 배지(50,000개 세포/웰/100㎕)로 보충한 0.2% FBS 중에서 플레이팅하고 나서, 4시간 동안 37℃에서, 5% CO2 인큐베이션시킨다. 분석을 200㎕의 찬 PBS의 첨가 및 원심분리에 의해 중단시킨다. 세척 세포를 30분 동안 젖은 얼음 상에서 프로테아제 저해제(칼바이오켐(Calbiochem), #535140) 및 PMSF(시그마(Sigma), #P7626)와 함께 세포 용해 완충제(셀 시그널링(Cell Signaling), #9803) 중에서 용해시킨다. 세포 용해물을 -80℃에서 냉동시킨 후에, DuoSet IC 인간 포스포-FGF R2α ELISA 분석 키트를 이용하여 알리쿼트를 시험한다. 그래프패드 프리즘3을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 지니는 S형 용량-반응에 대한 식에 대해 데이터를 적합화시킴으로써 IC50 값을 유도하였다.
인산화된 FGFR3의 검출에 대해, 비드 기반 면역분석을 개발하였다. 항-인간 FGFR3 마우스 mAb(알앤디 시스템즈, 카탈로그 번호MAB7661)를 루미넥스 MAGplex 마이크로스피어, 비드 영역 20에 컨쥬게이션시키고, 포획 항체로서 사용하였다. RT-112 세포를 다중-웰 조직 배양 플레이트에 파종하고 나서, 70% 합류에 도달될 때까지 배양시켰다. 세포를 PBS로 세척하고 나서, RPMI + 0.5% FBS 중에서 18시간 동안 굶겼다. 세포를 10㎕의 10X 농도의 연속해서 희석시킨 화합물로 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 처리한 후에, 10ng/㎖ 인간 FGF1 및 20㎍/㎖ 헤파린으로 10분 동안 자극하였다. 세포를 찬 PBS로 세척하고 나서, 세포 추출 완충제(인비트로젠)으로 용해하고, 원심분리하였다. 정화시킨 상청액을 분석까지 -80℃에서 냉동시켰다.
분석을 위해, 세포 배양물을 분석 희석제 중에서 1:10으로 희석시키고 나서, 플레이트 진탕기 상에서 96-웰 필터 플레이트 내에서 2시간 동안 실온에서 포획 항체결합 비드와 함께 인큐베이션시켰다. 진공 매니폴드를 이용하여 플레이트를 3회 세척하고 나서, 항-포스포-FGF R1-4(Y653/Y654) 토끼 다클론성 항체(알앤디 시스템즈 카탈로그 번호 AF3285)와 함께 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 3회 세척한다. 희석시킨 리포터 항체, 염소 항-토끼-RPE 컨쥬게이션시킨 항체(인비트로젠 카탈로그 번호 LHB0002)를 첨가하고 나서, 진탕시키면서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 3회 세척한다. 비드를 실온에서 5분 동안 진탕시키면서 세척 완충제 중에서 현탁시키고, 이어서, 샘플 당 50사건을 계수화하도록 설정하고, 7500 내지 13500으로 게이트 설정한 루미넥스(Luminex) 200 기기 상에서 판독하였다. 데이터를 평균 형광 강도(MFI)로서 표현한다. 화합물 처리 샘플로부터의 MFI를 DMSO 대조군으로부터의 MFI 값으로 나누어서 저해%를 결정하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 계산한다. 1μM 이하의 IC50를 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
D
FGFR
세포 기반 신호전달 분석
FGFR의 활성화는 Erk 특성의 인산화를 야기한다. 제조업자의 프로토콜에 따라 Cellu'Erk HTRF(균질한 시간 분해 형광) 분석(시스바이오(CisBio))을 이용하여 pErk의 검출을 모니터링한다. 0.25% FBS를 지니는 RPMI 배지 내 40,000개 세포/웰에서 KMS-11 세포를 96-웰 플레이트 내로 파종시키고, 2일 동안 굶겼다. 배지를 흡입하고, 세포를 30㎕의 1X 농도의 연속해서 희석한 화합물(5mM DSMO 도트로부터 혈청이 없는 배지를 이용하여 희석)을 이용하여 30㎕/웰의 최종 농도로 처리하고 나서, 45분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 10㎕의 헤파린(100㎍/㎖) 및 FGF1(50 ng/㎖)의 각각의 웰에 대한 첨가에 의해 세포를 자극하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 용해 후에, 세포 추출물의 알리쿼트를 384-웰 저 용적 플레이트 내로 옮기고 나서, 4㎕의 검출 시약을 첨가한 후 3시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 플레이트를 HTRF에 대해 설정한 페라스타 기기 상에서 판독한다. 정규화된 형광 판독을 DMSO 처리 대조군 웰에 대한 저해%로 전환시키고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
E
VEGFR2
키나제
분석
40㎕ 효소 반응을 1시간 동안 25℃에서 블랙 384 웰 폴리스타이렌 플레이트에서 실행한다. 웰을 DMSO 중의 0.8㎕의 시험 화합물로 점을 찍는다. 분석 완충제는 50mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈-20, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM DTT, 0.5μM 바이오틴-표지 EQEDEPEGDYFEWLE 펩타이드 기질(서열번호 1), 1mM ATP 및 0.1nM 효소(밀리포어 카탈로그 번호 14 내지 630)를 함유한다. 반응을 225 nM LANCE 스트렙타비딘 슈어라이트(Streptavidin Surelight)(등록상표) APC(퍼킨엘머 카탈로그 번호 CR130-100) 및 4.5nM LANCE Eu-W1024 항 포스포타이로신(PY20) 항체(퍼킨엘머 카탈로그 번호 AD0067)와 함께 20㎕ 중단 완충제(50mM 트리스, pH= 7.8, 150mM NaCl, 0.5㎎/㎖ BSA, 45mM EDTA)의 첨가에 의해 중단시킨다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후에, 플레이트를 페라스타 FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크) 상에서 판독한다. 가변 슬로프를 지니는 S형 용량-반응에 대한 식에 대해 데이터를 적합화함으로써 그래프패드 프리즘을 이용하여 IC50 값을 계산한다. 1μM 이하의 IC50를 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
본 명세서에 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> INCYTE CORPORATION
<120> BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
<130> WO/2014/172644
<140> PCT/US2014/034662
<141> 2014-04-18
<150> US 61/813,782
<151> 2013-04-09
<160> 1
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 1
Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu
1 5 10 15
Claims (93)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
식 중
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니며;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2 -6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되되;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
식 중:
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니고;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각은 선택적으로 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 NR9 또는 CR10R11인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 NR9인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 F 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는 페닐, 2H-테트라졸-5-일, 벤질, 1H-피라졸-4-일메틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로프로필메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 CR10R11인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 각각의 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각 선택적으로 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 ORa1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제10항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H이고, W는 CR10R11인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 각각 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항에 있어서, R2는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항에 있어서, R2는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R10과 R11은 둘 다 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R10과 R11은 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 각각 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항에 있어서, R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R10과 R11은 둘 다 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R10과 R11은 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-에틸-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-에톡시-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-3,4-다이하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-페녹시-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-페닐-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-피리딘-4-일-3,4-다이하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-[(E)-2-페닐비닐]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-페닐에틸-3,4-다이하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-8-벤질-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 및
6-아미노-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,2-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(4H)-온으로부터 선택되는 화합물,
또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[(2-몰폴린-4-일에틸)아미노]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
6'-아미노-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(메틸아미노)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-하이드록시프로필아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-2-일메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
메틸 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판- 1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일카바메이트;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-3-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-플루오로페닐아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로펜틸아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(R)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-페닐에틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로헥실아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로프로필아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로뷰틸아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-메틸-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-8-메틸-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
메틸 [3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-7-일]카바메이트;
7-아미노-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴;
7-아미노-1-사이클로펜틸-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴;
7-아미노-1-(3,5-다이플루오로벤질)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴;
7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴; 및
7-아미노-8-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온으로부터 선택되는 화합물,
또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- FGFR 효소를 저해하는 방법으로서, 상기 효소를 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, FGFR 효소를 저해하는 방법.
- 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 쓸개암, 췌장암, 갑상선암, 피부암. 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종 및 횡문양종양으로부터 선택되는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법.
- 제88항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구 증가, 본태고혈소판증 및 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는, 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법.
- 환자에서 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법.
- 제90항에 있어서, 상기 골격 또는 연골세포 장애는 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD), 아퍼트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군 및 두개골유합증 증후군으로부터 선택되는, 환자에서 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법.
- 환자에서 저인산혈증 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 저인산혈증 장애를 치료하는 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 저인산혈증 장애는 X-연관 구루병, 상염색체 열성 구루병, 상염색체 우성 구루병 또는 종양-유도 골연화증인, 환자에서 저인산혈증 장애를 치료하는 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020217018897A KR102469849B1 (ko) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361813782P | 2013-04-19 | 2013-04-19 | |
US61/813,782 | 2013-04-19 | ||
PCT/US2014/034662 WO2014172644A2 (en) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217018897A Division KR102469849B1 (ko) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20150143707A true KR20150143707A (ko) | 2015-12-23 |
KR102269032B1 KR102269032B1 (ko) | 2021-06-24 |
Family
ID=50983108
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157032502A KR102269032B1 (ko) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
KR1020217018897A KR102469849B1 (ko) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217018897A KR102469849B1 (ko) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9533984B2 (ko) |
EP (2) | EP3318564B1 (ko) |
JP (3) | JP6449244B2 (ko) |
KR (2) | KR102269032B1 (ko) |
CN (3) | CN109776525B (ko) |
AR (1) | AR096097A1 (ko) |
AU (3) | AU2014253798C1 (ko) |
BR (1) | BR112015026307B1 (ko) |
CA (2) | CA2909207C (ko) |
CL (1) | CL2015003089A1 (ko) |
CR (1) | CR20150578A (ko) |
CY (1) | CY1120556T1 (ko) |
DK (1) | DK2986610T5 (ko) |
EA (2) | EA035095B1 (ko) |
EC (1) | ECSP15048555A (ko) |
ES (2) | ES2893725T3 (ko) |
HK (2) | HK1221462A1 (ko) |
HR (1) | HRP20180365T2 (ko) |
HU (1) | HUE036571T2 (ko) |
IL (2) | IL241982B (ko) |
LT (1) | LT2986610T (ko) |
ME (1) | ME03015B (ko) |
MX (2) | MX367878B (ko) |
MY (1) | MY181497A (ko) |
NO (1) | NO3087075T3 (ko) |
PE (1) | PE20152033A1 (ko) |
PH (2) | PH12015502383A1 (ko) |
PL (1) | PL2986610T4 (ko) |
PT (1) | PT2986610T (ko) |
RS (1) | RS56924B9 (ko) |
SG (2) | SG11201508328PA (ko) |
SI (1) | SI2986610T1 (ko) |
TW (2) | TWI715901B (ko) |
UA (1) | UA120087C2 (ko) |
WO (1) | WO2014172644A2 (ko) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
IL289834B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-03-01 | Incyte Holdings Corp | Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
US10124003B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-11-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
WO2015008839A1 (ja) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | Fgfr阻害剤の間歇投与用抗腫瘍剤 |
BR112016008276B1 (pt) | 2013-10-25 | 2021-03-02 | Novartis Ag | derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica |
WO2016054483A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016064960A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
US9802917B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
MY196077A (en) | 2015-03-31 | 2023-03-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Crystal Of 3,5-Disubstituted Benzene Alkynyl Compound |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
EP3424505A4 (en) * | 2016-03-04 | 2019-10-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | PREPARATION AND COMPOSITION FOR TREATING MALIGNANT TUMORS |
WO2017202390A1 (zh) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物 |
CN107459519A (zh) * | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
JP7226804B2 (ja) * | 2017-03-03 | 2023-02-21 | オークランド ユニサービシズ リミテッド | Fgfrキナーゼ阻害剤及び医薬用途 |
WO2018218197A2 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
EP3651768B1 (en) | 2017-07-13 | 2023-12-20 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
WO2019178590A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
CA3094431C (en) | 2018-03-19 | 2023-06-27 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
MX2020011639A (es) | 2018-05-04 | 2021-02-15 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
EP3788047A2 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
BR112022007163A2 (pt) | 2019-10-14 | 2022-08-23 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
US11897891B2 (en) | 2019-12-04 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN115715201A (zh) * | 2020-03-02 | 2023-02-24 | 约翰霍普金斯大学 | 葡萄糖雷公藤甲素缀合物及其用途 |
CN111960932B (zh) * | 2020-09-16 | 2022-11-08 | 沈阳药科大学 | 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途 |
CA3215903A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
EP4352059A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN113527311B (zh) * | 2021-08-23 | 2022-05-06 | 中南大学湘雅医院 | Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途 |
WO2023039828A1 (en) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Fused ring compounds as inhibitors of fgfr4 tyrosine kinases |
WO2023091746A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010043829A (ko) * | 1998-05-26 | 2001-05-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 세포 증식 억제제로서의 비시클릭 피리미딘 및 비시클릭3,4-디히드로피리미딘 |
Family Cites Families (810)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE280853C (ko) | ||||
US850370A (en) | 1906-06-05 | 1907-04-16 | William L Hynes | Water-automobile. |
DE2156720A1 (de) | 1971-11-16 | 1973-05-24 | Bayer Ag | Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine |
US3894021A (en) | 1974-01-28 | 1975-07-08 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones |
JPS5120580B2 (ko) | 1974-06-19 | 1976-06-25 | ||
JPS5120580A (en) | 1974-08-08 | 1976-02-18 | Nitto Electric Ind Co | 4 futsukaechirenjugotaihifukudensenno seizohoho |
US4347348A (en) | 1978-06-05 | 1982-08-31 | Chernikhov Alexei Y | Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same |
FR2428654A1 (fr) | 1978-06-13 | 1980-01-11 | Chernikhov Alexei | Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation |
CH641470A5 (de) | 1978-08-30 | 1984-02-29 | Ciba Geigy Ag | Imidgruppen enthaltende silane. |
CH635828A5 (de) | 1978-08-30 | 1983-04-29 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte imide und bisimide. |
US4339267A (en) | 1980-01-18 | 1982-07-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonamides |
US4405520A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops |
US4405519A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives |
US4405786A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups |
US4402878A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-06 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups |
JPS5857170A (ja) | 1981-09-30 | 1983-04-05 | シャープ株式会社 | 学習機 |
JPS5873576U (ja) | 1981-11-12 | 1983-05-18 | 沖電気工業株式会社 | コネクタのロツク構造 |
US4460773A (en) | 1982-02-05 | 1984-07-17 | Lion Corporation | 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same |
JPS5926040U (ja) | 1982-08-12 | 1984-02-17 | 井出 正一 | ロ−プ掛締付け器 |
DE3432983A1 (de) | 1983-09-07 | 1985-04-18 | Lion Corp., Tokio/Tokyo | 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten |
JPH029895Y2 (ko) | 1984-11-08 | 1990-03-12 | ||
JPH0348656Y2 (ko) | 1985-05-10 | 1991-10-17 | ||
JPS62273979A (ja) | 1986-05-21 | 1987-11-28 | Lion Corp | 1,5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
JPS6310630A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法 |
JPS6317882A (ja) | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Lion Corp | 5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
US4859672A (en) | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
US4874803A (en) | 1987-09-21 | 1989-10-17 | Pennwalt Corporation | Dianhydride coupled polymer stabilizers |
DE3814549A1 (de) | 1987-10-30 | 1989-05-18 | Bayer Ag | N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
JPH029895A (ja) | 1988-06-28 | 1990-01-12 | Lion Corp | ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤 |
DD280853A1 (de) | 1989-03-21 | 1990-07-18 | Akad Nauk Sssr | Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden |
US5159054A (en) | 1989-05-16 | 1992-10-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages |
JP2845957B2 (ja) | 1989-07-17 | 1999-01-13 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法 |
US5726302A (en) | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
DE3937633A1 (de) | 1989-11-11 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe |
DE59009701D1 (de) | 1989-12-28 | 1995-10-26 | Hoechst Ag | Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel. |
EP0507824B1 (de) | 1989-12-28 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JP2883670B2 (ja) | 1990-03-23 | 1999-04-19 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法 |
GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
KR930702298A (ko) | 1990-10-03 | 1993-09-08 | 알프레드 퍼넷 | 에폭시 수지의 주성분인 디아미노비스이미드 화합물 |
JPH04158084A (ja) | 1990-10-22 | 1992-06-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04179576A (ja) | 1990-11-14 | 1992-06-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04328121A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 半導体封止用エポキシ樹脂組成物 |
CA2110942A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Imidazo¬1,5-a|quinoxalines |
DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP3279635B2 (ja) | 1992-05-18 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | ヒドロシリル基含有イミド化合物 |
JP3232123B2 (ja) | 1992-05-20 | 2001-11-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | 硬化性組成物 |
EP0642510A4 (en) | 1992-05-28 | 1997-04-02 | Commw Scient Ind Res Org | BISMALEIMIDE COMPOUNDS. |
CA2150566A1 (en) | 1992-12-07 | 1994-06-23 | Jonathan Howard Hodgkin | Bisnadimides |
WO1994015995A1 (en) | 1993-01-11 | 1994-07-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties |
WO1994025438A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-11-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits |
US5536725A (en) | 1993-08-25 | 1996-07-16 | Fmc Corporation | Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines |
KR100229343B1 (ko) | 1993-11-30 | 1999-11-01 | 윌리암스 로저 에이 | 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드 |
DE69426655T2 (de) | 1994-02-02 | 2001-06-13 | Lilly Co Eli | Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte |
US5480887A (en) | 1994-02-02 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protease inhibitors |
ES2146782T3 (es) | 1994-11-14 | 2000-08-16 | Warner Lambert Co | 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa. |
US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
JPH09188812A (ja) | 1996-01-11 | 1997-07-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 結晶化促進剤 |
JP3531169B2 (ja) | 1996-06-11 | 2004-05-24 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
DE69719193T2 (de) | 1996-08-06 | 2003-09-25 | Pfizer | Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate |
EP0927167A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-07-07 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
JP3669783B2 (ja) | 1996-08-21 | 2005-07-13 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
US5994364A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
AU6908398A (en) | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Versicor Inc | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones |
AU5330698A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
BR9807305A (pt) | 1997-02-05 | 2000-05-02 | Warner Lambert Co | Pirido [2,3-d] pirimidinas e 4-aminopirimidinas como inibidores de proliferação celular. |
EP0973777A1 (en) | 1997-04-11 | 2000-01-26 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
WO1998054156A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES |
GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
CA2300478A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
NZ502704A (en) | 1997-08-20 | 2002-06-28 | Warner Lambert Co | Naphthyridinones and pharmaceuticals thereof and their use in inhibiting cellular proliferation and protein tyrosine kinase or cell cycle kinase enzymatic activity |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JPH11171865A (ja) | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ヘテロ環化合物 |
KR20010041109A (ko) | 1998-02-20 | 2001-05-15 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제 |
CA2332239A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity |
US20040044012A1 (en) * | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
WO1999064400A1 (en) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF p38 |
ES2342240T3 (es) | 1998-08-11 | 2010-07-02 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. |
JP2000123973A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-28 | Canon Inc | 有機発光素子 |
CN1150195C (zh) | 1998-10-23 | 2004-05-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环氮杂环 |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19912638A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Bayer Ag | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide |
DE19920790A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
JP4041624B2 (ja) | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
DE19946289A1 (de) | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Basf Ag | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
TR200201057T2 (tr) | 1999-10-21 | 2002-09-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | P38 protein kinazı inhibitörleri olarak heteroalkilamino ikameli bisiklik nitrojen heterosaykılları. |
ATE349447T1 (de) | 1999-10-21 | 2007-01-15 | Hoffmann La Roche | Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren |
TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
ES2281372T3 (es) | 1999-12-29 | 2007-10-01 | Wyeth | Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos. |
CN1425008A (zh) | 2000-01-24 | 2003-06-18 | 沃尼尔·朗伯公司 | 3-氨基喹唑啉-2,4-二酮抗菌剂 |
CZ20022521A3 (cs) | 2000-01-27 | 2003-02-12 | Warner-Lambert Company | Pyridopyrimidinonové deriváty pro léčení neurodegenerativních onemocnění |
EP1257551B1 (de) | 2000-02-01 | 2007-09-05 | Abbott GmbH & Co. KG | Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren |
AU3664401A (en) | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Cor Therapeutics Inc | Platelet adp receptor inhibitors |
ATE295365T1 (de) | 2000-02-09 | 2005-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
DE60112268T2 (de) | 2000-03-06 | 2006-05-24 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
JP2001265031A (ja) | 2000-03-15 | 2001-09-28 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置 |
DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
RU2269523C2 (ru) | 2000-04-28 | 2006-02-10 | Акадиа Фармасьютикалз, Инк. | Мускариновые агонисты |
CA2408156A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
CA2410393A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors |
SI1294358T1 (en) | 2000-06-28 | 2004-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
CN1468241A (zh) | 2000-08-07 | 2004-01-14 | 作为gabaa受体配体的杂环化合物 | |
KR100837193B1 (ko) | 2000-08-14 | 2008-06-13 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 치환된 피라졸 |
BR0114054A (pt) | 2000-09-06 | 2003-07-01 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Método para tratar alergias usando pirazóis substituìdos |
GB0025782D0 (en) | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002076953A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Warner-Lambert Company Llc | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
JP2002296731A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像カラー画像記録材料 |
ATE449763T1 (de) | 2001-04-16 | 2009-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
EP2048142A3 (en) | 2001-04-26 | 2009-04-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
WO2002088095A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) |
WO2002094825A1 (fr) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
BR0210028A (pt) | 2001-06-19 | 2004-06-22 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
WO2003000690A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology |
WO2003009852A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
IL160139A0 (en) | 2001-08-07 | 2004-06-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Spiro compounds |
HUP0401982A3 (en) | 2001-09-19 | 2012-09-28 | Aventis Pharma Sa | Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds |
PT1441737E (pt) | 2001-10-30 | 2006-12-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3 |
AU2002363176B2 (en) | 2001-11-01 | 2008-09-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors) |
RU2308455C2 (ru) | 2001-11-07 | 2007-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Аминопиримидины и пиридины |
EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
GB0129476D0 (en) | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
KR20060111716A (ko) | 2002-01-22 | 2006-10-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 |
PT1482924E (pt) | 2002-03-05 | 2008-08-27 | Axys Pharm Inc | Inibidores de proteases da cisteína catepsina |
US6815519B2 (en) | 2002-03-22 | 2004-11-09 | Chung-Shan Institute Of Science & Technology | Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids |
CN1293078C (zh) | 2002-04-03 | 2007-01-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并稠合化合物 |
EA008770B1 (ru) | 2002-05-15 | 2007-08-31 | Янссен Фамацевтика Н.В. | N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора |
JP4499342B2 (ja) | 2002-05-16 | 2010-07-07 | 株式会社カネカ | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
PT1551834E (pt) | 2002-05-23 | 2010-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compostos de quinazolinona substituídos |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
PL375403A1 (en) | 2002-08-06 | 2005-11-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors |
EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
US7084270B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
GB0220187D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7129351B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7384937B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
BR0316375A (pt) * | 2002-11-18 | 2005-10-04 | Hoffmann La Roche | Diazinopirimidinas |
NZ539823A (en) | 2002-11-28 | 2008-04-30 | Schering Aktiengessellschaft | Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
AU2003298034B2 (en) | 2002-12-06 | 2011-04-21 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
EP1571146A4 (en) | 2002-12-10 | 2010-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CN1753912B (zh) | 2002-12-23 | 2011-11-02 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
JP2004203749A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
WO2004065378A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Warner-Lambert Company Llc | 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7135469B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2004089955A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimido compounds |
AU2004235907B2 (en) | 2003-05-05 | 2007-08-30 | F. Hoffmann La-Roche Ag | Fused pyrimidine derivatives with CRF activity |
JP2004346145A (ja) | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Teijin Ltd | イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法 |
US7625909B2 (en) | 2003-05-23 | 2009-12-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted quinazolinone compounds |
CA2525383C (en) | 2003-06-06 | 2012-03-06 | Arexis Ab | Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors |
IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
US20060270849A1 (en) | 2003-06-18 | 2006-11-30 | Shigeyoshi Nishino | Process for producing pyrimidin-4-one compound |
JP2005015395A (ja) | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Japan Science & Technology Agency | 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体 |
CA2531327A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
MXPA06001098A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
EP1675858A2 (en) | 2003-09-03 | 2006-07-05 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
WO2005028434A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors |
AU2004274493A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
CA2540647C (en) | 2003-10-01 | 2012-07-10 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives |
US7449582B2 (en) | 2003-10-08 | 2008-11-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
WO2005047289A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer |
WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20080188527A1 (en) | 2003-12-23 | 2008-08-07 | Cashman John R | Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer |
KR100703068B1 (ko) | 2003-12-30 | 2007-04-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
EP1713807A1 (en) | 2004-01-23 | 2006-10-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
NZ547615A (en) | 2004-01-23 | 2009-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors |
US20060019952A1 (en) | 2004-01-29 | 2006-01-26 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral therapeutics |
GB0402137D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
EP1713806B1 (en) | 2004-02-14 | 2013-05-08 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1718645A1 (en) | 2004-02-18 | 2006-11-08 | Warner-Lambert Company LLC | 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones |
WO2005085249A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused derivatives of pyrazole |
KR100844864B1 (ko) | 2004-02-27 | 2008-07-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체 |
WO2005087765A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof |
US20070197510A1 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-23 | Kazuyuki Ohmoto | Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient |
KR100861434B1 (ko) | 2004-03-29 | 2008-10-02 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 신규 화합물 및 그 화합물을 사용한 유기 엘렉트로닉스소자 |
WO2005105097A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
JP2005320288A (ja) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20050256309A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
WO2005116035A1 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
US7745437B2 (en) | 2004-06-10 | 2010-06-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
RS52670B (en) | 2004-06-11 | 2013-06-28 | Japan Tobacco Inc. | 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PIRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006028027A (ja) | 2004-07-12 | 2006-02-02 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
EP1789417A1 (en) | 2004-08-31 | 2007-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
NZ553087A (en) | 2004-08-31 | 2010-12-24 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors |
US7655651B2 (en) | 2004-08-31 | 2010-02-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amide derivatives of 3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
DE102004042667A1 (de) | 2004-09-01 | 2006-03-30 | Ewald Dörken Ag | Mehrschichtige Gebäudewand |
KR101165653B1 (ko) | 2004-09-10 | 2012-07-17 | 우베 고산 가부시키가이샤 | 변성 폴리이미드 수지 및 경화가능 수지 조성물 |
JP5635726B2 (ja) | 2004-09-14 | 2014-12-03 | ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション | 癌の診断方法及び治療方法 |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006038112A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis |
FR2876582B1 (fr) | 2004-10-15 | 2007-01-05 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
US20060135553A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-06-22 | Campbell David A | Imidazole derivatives |
WO2006050076A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
BRPI0517652A (pt) | 2004-11-08 | 2008-10-14 | Baxter Healthcare Sa | composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos |
KR20070097441A (ko) | 2004-11-18 | 2007-10-04 | 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 | 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법 |
JP2008520738A (ja) | 2004-11-22 | 2008-06-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン |
CA2586605A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
WO2006065703A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
WO2006074293A2 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors |
DE102005008310A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle |
AU2006219643A1 (en) | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain |
US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
EP1875244B1 (en) | 2005-03-30 | 2019-01-23 | Minerva Biotechnologies Corporation | Proliferation of muc1 expressing cells |
JP2006284843A (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-19 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20060223993A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Connor Daniel M | Colorant compounds, intermediates, and compositions |
JP2006316054A (ja) | 2005-04-15 | 2006-11-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬 |
KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
US7745451B2 (en) | 2005-05-04 | 2010-06-29 | Renovis, Inc. | Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
WO2006124731A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
ES2358344T3 (es) | 2005-05-13 | 2011-05-09 | Irm, Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa. |
WO2006135821A2 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Achille Carlisle Tisdelle | Vehicular head and neck safety system and method |
GB0512844D0 (en) | 2005-06-23 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1907424T3 (en) | 2005-07-01 | 2015-11-09 | Squibb & Sons Llc | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1) |
WO2007013964A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
KR20080033526A (ko) | 2005-08-09 | 2008-04-16 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
CA2619049A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1919470A1 (en) | 2005-08-25 | 2008-05-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS |
US7678917B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-03-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Factor Xa inhibitors |
AU2006287771A1 (en) | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes |
WO2007032466A1 (ja) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 |
US20070116984A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Doosan Corporation | Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same |
US7482360B2 (en) | 2005-09-23 | 2009-01-27 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents |
DE102005048072A1 (de) | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
PT1940839E (pt) | 2005-10-07 | 2013-10-10 | Exelixis Inc | Inibidores de piridopirimidinona pi3k alfa |
ES2513165T3 (es) | 2005-10-07 | 2014-10-24 | Exelixis, Inc. | Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa |
WO2007061554A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Purdue Research Foundation | Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries |
AU2006307953A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
MY167260A (en) | 2005-11-01 | 2018-08-14 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8067457B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
ES2401099T3 (es) | 2005-11-02 | 2013-04-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas |
EP1953165B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-02-01 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivative |
WO2007059108A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Chemocentryx, Inc. | Substituted quinolones and methods of use |
WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
EP1953147A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Japan Tobacco, Inc. | Heterocyclic compound and medicinal application thereof |
WO2007064931A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
ZA200804679B (en) | 2005-12-08 | 2010-02-24 | Millenium Pharmaceuticals Inc | Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity |
WO2007066189A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
JP2009520038A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ピリミジンキナーゼインヒビター |
US8293746B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Pyrimidinyl aryl urea derivatives being FGF inhibitors |
US7998959B2 (en) | 2006-01-12 | 2011-08-16 | Incyte Corporation | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
PE20071025A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
US7427625B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-09-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors |
MX2008010611A (es) | 2006-02-17 | 2008-11-12 | Pfizer Ltd | Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll. |
US8349850B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-01-08 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0709699A2 (pt) | 2006-03-29 | 2011-07-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina |
MX2008012912A (es) | 2006-04-06 | 2008-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | Analogos de 2-metilen-1a,25-dihidroxi-19,21-dinorvitamina d3 y sus usos. |
EP2010534A4 (en) | 2006-04-13 | 2010-08-18 | Astrazeneca Ab | THIOXANTHINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DFO INHIBITORS |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
EP2027123B1 (en) | 2006-05-11 | 2011-02-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
BRPI0711628A2 (pt) * | 2006-05-15 | 2011-12-06 | Irm Llc | composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto |
WO2007143600A2 (en) | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
TW200808179A (en) | 2006-06-16 | 2008-02-16 | Albemarle Corp | Methods of reducing or eliminating salmonella in reptiles and/or their eggs |
CA2656825C (en) | 2006-06-22 | 2013-12-10 | Prana Biotechnology Limited | Method of treatment and agents useful for same |
CA2654852A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer |
WO2008005877A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of c-kit and uses thereof |
CA2654670A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
JP2010500372A (ja) | 2006-08-09 | 2010-01-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物 |
CA2658725A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
ES2528316T3 (es) | 2006-09-01 | 2015-02-06 | Senhwa Biosciences, Inc. | Moduladores de la serina-treonina proteína quinasa y de PARP |
EP2063882A4 (en) | 2006-09-05 | 2010-03-03 | Univ Emory | TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS |
US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
CA2664095A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AR062928A1 (es) | 2006-09-22 | 2008-12-17 | Glaxo Group Ltd | Inhibidores de la actividad quinasa utiles en el tratamiento de trastornos mediados por mecanismos de ikk2 |
JP2010504927A (ja) | 2006-09-28 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体およびそれらの治療的使用 |
KR101101675B1 (ko) | 2006-10-02 | 2011-12-30 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
WO2008052934A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Glaxo Group Limited | Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors |
US7858645B2 (en) | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
JP5244118B2 (ja) | 2006-11-10 | 2013-07-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規キナーゼ阻害剤 |
JP5380296B2 (ja) | 2006-11-17 | 2014-01-08 | ポリエラ コーポレイション | ジイミド系半導体材料ならびにジイミド系半導体材料を調製および使用する方法 |
US7892454B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-02-22 | Polyera Corporation | Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
KR20080045536A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물 |
EP2104501B1 (en) | 2006-12-13 | 2014-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
WO2008071455A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
WO2008074068A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Prana Biotechnology Limited | Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
EP2094682A2 (en) | 2006-12-22 | 2009-09-02 | Novartis AG | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
JP5442448B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Fgfrインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 |
EP2121687B1 (en) | 2006-12-22 | 2015-10-14 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
FR2911140B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
US7893265B2 (en) | 2007-01-08 | 2011-02-22 | Polyera Corporation | Methods for preparing arene-BIS (dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same |
CN101007778A (zh) | 2007-01-10 | 2007-08-01 | 复旦大学 | 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法 |
CA2674589A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
KR20090106604A (ko) | 2007-01-12 | 2009-10-09 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 축합 피리딘 화합물 |
FR2911604B1 (fr) | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5358962B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-04 | 住友化学株式会社 | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
JP2008198769A (ja) | 2007-02-13 | 2008-08-28 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 有機エレクトロルミネッセント素子 |
JP5390407B2 (ja) | 2007-03-06 | 2014-01-15 | ノバルティス アーゲー | 炎症またはアレルギー症状の処置に適する二環式有機化合物 |
WO2008109177A2 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
PL2152701T3 (pl) | 2007-03-12 | 2016-10-31 | Związki fenyloaminopirymidyny i ich zastosowania | |
EP2364976B1 (en) | 2007-03-21 | 2014-10-08 | EPIX Pharmaceuticals, Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
WO2008118454A2 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Amgen Inc. | Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer |
EP2896624B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-07-13 | Atir Holding S.A. | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
KR20080091948A (ko) | 2007-04-10 | 2008-10-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물 |
KR20100016477A (ko) | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 | Ald/cvd용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체 |
JP2010524941A (ja) | 2007-04-20 | 2010-07-22 | シェーリング コーポレイション | ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法 |
EP1985612A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols |
US20100234386A1 (en) | 2007-05-10 | 2010-09-16 | Chaudhari Amita | Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
EP1990342A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
GB2449293A (en) | 2007-05-17 | 2008-11-19 | Evotec | Compounds having Hsp90 inhibitory activity |
NZ581817A (en) | 2007-06-03 | 2012-05-25 | Univ Vanderbilt | Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same |
US8163752B2 (en) | 2007-06-07 | 2012-04-24 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US8633186B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Senomyx Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
CA2689429C (en) | 2007-06-15 | 2012-08-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloaniline derivatives |
ES2437327T3 (es) | 2007-06-18 | 2014-01-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada |
EP2018859A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols |
CA2694261A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2020404A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
WO2009021083A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US7960400B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-06-14 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof |
US8530480B2 (en) | 2007-09-04 | 2013-09-10 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
WO2009030871A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
TW200920357A (en) | 2007-09-10 | 2009-05-16 | Curis Inc | HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety |
EP2215102B1 (en) | 2007-10-01 | 2016-02-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
WO2009044788A1 (ja) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ベンゾオキサジノン誘導体 |
WO2009047255A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Ucb Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
WO2009049018A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
US8513233B2 (en) | 2007-10-11 | 2013-08-20 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
JP5273052B2 (ja) | 2007-10-13 | 2013-08-28 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
CN101883774A (zh) | 2007-10-16 | 2010-11-10 | 惠氏有限责任公司 | 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途 |
ES2393430T3 (es) | 2007-10-17 | 2012-12-21 | Novartis Ag | Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK |
RU2007139634A (ru) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
CA2703653A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Pyridine and pyrazine derivatives -083 |
WO2009056886A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity |
WO2009073153A2 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Dana Farber Cancer Institute | Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use |
US8461147B2 (en) | 2007-12-03 | 2013-06-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation |
AU2008343932B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-08-15 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
US20100331333A1 (en) | 2007-12-21 | 2010-12-30 | Wyeth Llc | Imidazo [1,2-B] Pyridazine Compounds |
WO2009086509A2 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Purdue Research Foundation | Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy |
FR2926297B1 (fr) | 2008-01-10 | 2013-03-08 | Centre Nat Rech Scient | Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. |
EA017818B1 (ru) | 2008-01-24 | 2013-03-29 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
KR20100119776A (ko) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | 알라 캠, 엘엘씨 | 2-알킬아미노-3-아릴설포닐-사이클로알카노[e 또는 d]피라졸로[1,5-A]피리미딘/세로토닌 5-HT6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
US20100292188A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-11-18 | Ucb Pharma S.A. | Compounds Comprising A Cyclobutoxy Group |
JP5406215B2 (ja) | 2008-01-25 | 2014-02-05 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | TNF−α合成の調節因子及びPDE4阻害剤としての三環系化合物 |
JP5608099B2 (ja) | 2008-01-30 | 2014-10-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロピリミジンpi3k阻害剤化合物および使用方法 |
WO2009099982A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
EP2252613A1 (en) | 2008-02-22 | 2010-11-24 | Irm, Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
CA2713716A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
EP2265588B1 (en) | 2008-02-27 | 2013-06-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
WO2009108827A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Wyeth | Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
US20100056524A1 (en) | 2008-04-02 | 2010-03-04 | Mciver Edward Giles | Compound |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
AU2009233951B2 (en) | 2008-04-07 | 2014-02-27 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
WO2009125808A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | アミノシクロヘキシル誘導体 |
WO2009125809A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
WO2009128520A1 (ja) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | 塩野義製薬株式会社 | P13k阻害活性を有する複素環化合物 |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
EP2271943A1 (en) | 2008-04-29 | 2011-01-12 | Novartis AG | Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods |
CN102015704A (zh) | 2008-04-29 | 2011-04-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂 |
WO2009133127A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Merck Serono S.A. | Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
KR101257158B1 (ko) | 2008-05-23 | 2013-04-23 | 노파르티스 아게 | 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 |
WO2009144205A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Basf Se | Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof |
JP2011522048A (ja) | 2008-06-03 | 2011-07-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
CN102089403A (zh) | 2008-06-10 | 2011-06-08 | 巴斯夫欧洲公司 | 新型过渡金属配合物及其在有机发光二极管中的用途-ⅲ |
ES2430053T3 (es) | 2008-06-12 | 2013-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2009153592A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Pyrazole compounds 436 |
TW201004958A (en) | 2008-06-24 | 2010-02-01 | Res Found Itsuu Lab | Oxazolidinone derivatives having a fused ring |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
NZ602832A (en) | 2008-07-14 | 2014-04-30 | Gilead Sciences Inc | Fused heterocyclic hdac inhibitor compounds |
ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
WO2010007099A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Limited | 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors |
AU2009270983A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators |
AU2009270971A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
WO2010009735A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Dako Denmark A/S | Combinatorial analysis and repair |
US8455477B2 (en) | 2008-08-05 | 2013-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
AR072906A1 (es) | 2008-08-06 | 2010-09-29 | Novartis Ag | Nucleosidos modificados utiles como antivirales |
AU2009282480B2 (en) | 2008-08-11 | 2015-05-07 | Children's Medical Center Corporation | Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
WO2010030027A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use |
KR102097887B1 (ko) | 2008-09-26 | 2020-04-06 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 인간 항-pd-1, pd-l1, 및 pd-l2 항체 및 그의 용도 |
US20100137313A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
WO2010045371A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Gilead Palo Alto, Inc. | Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
WO2010049731A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010052448A2 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
WO2010059552A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Prolyl hydroxylase inhibitors |
UY32251A (es) | 2008-11-20 | 2010-05-31 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos quimicos |
WO2010064621A1 (ja) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
RU2016116516A (ru) | 2008-12-08 | 2018-12-07 | Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед | Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков |
US8110265B2 (en) | 2008-12-09 | 2012-02-07 | The Coca-Cola Company | Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties |
BRPI0917592B1 (pt) | 2008-12-09 | 2021-08-17 | Genentech, Inc | Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição |
JP2012511502A (ja) | 2008-12-12 | 2012-05-24 | Msd株式会社 | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 |
EP2376494A4 (en) | 2008-12-12 | 2012-07-11 | Msd Kk | DIHYDROPYRIMIDOPIRYMIDINE DERIVATIVES |
MX2011006509A (es) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | Genentech Inc | Compuestos heterociclicos y métodos de uso. |
JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
AU2009335016A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-08-18 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
JP5739820B2 (ja) | 2008-12-30 | 2015-06-24 | アークル インコーポレイテッド | 置換5,6−ジヒドロ−6−フェニルベンゾ[f]イソキノリン−2−アミン化合物 |
JP5908728B2 (ja) | 2009-01-06 | 2016-04-26 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法 |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
US8592425B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors |
DE102009007038A1 (de) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Patent Gmbh | Metallkomplexe |
JP2010180147A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | シアン酸エステル化合物、およびその硬化物 |
EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
US20100278835A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-11-04 | Astrazeneca Uk Limited | Novel compounds 660 |
WO2010104047A1 (ja) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | 国立大学法人京都大学 | 多環芳香族化合物 |
CA2755251A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
CA2756137C (en) | 2009-03-23 | 2015-11-24 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
WO2010111573A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
TW201102391A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-16 | Biogen Idec Inc | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
EP2417127B1 (en) | 2009-04-06 | 2014-02-26 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
JP5711723B2 (ja) | 2009-04-07 | 2015-05-07 | エメリティ・ファーマ・アクチボラグ | 治療剤としてのイソオキサゾール−3(2h)−オン類似体 |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP5531446B2 (ja) | 2009-04-20 | 2014-06-25 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置 |
ES2347630B1 (es) | 2009-04-29 | 2011-09-08 | Universitat Ramon Llull | Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. |
JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
WO2010127212A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
AU2010243567C1 (en) | 2009-05-01 | 2016-03-03 | Stryker European Operations Limited | An external defibrillator |
AR078411A1 (es) | 2009-05-07 | 2011-11-09 | Lilly Co Eli | Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende |
JP5600891B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
JP5604808B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-10-15 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5629980B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-11-26 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5568889B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-08-13 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料 |
JP5499519B2 (ja) | 2009-05-27 | 2014-05-21 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
EP2435472A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Københavns Universitet | Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP5600894B2 (ja) | 2009-06-24 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
RS56352B2 (sr) | 2009-06-25 | 2023-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
CN102471261B (zh) | 2009-06-30 | 2014-10-29 | 日本瑞翁株式会社 | 二芳基胺化合物、以及抗老化剂、聚合物组合物、橡胶交联物及其成型品、以及二芳基胺化合物的制备方法 |
JPWO2011007819A1 (ja) | 2009-07-17 | 2012-12-27 | 塩野義製薬株式会社 | ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬 |
US8680077B2 (en) | 2009-07-24 | 2014-03-25 | Duke University | Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity |
FR2948568B1 (fr) | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
RU2012104214A (ru) | 2009-08-05 | 2013-09-10 | Верситек Лимитед | Противовирусные соединения и способы их получения и применения |
JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
CA2770195C (en) | 2009-08-07 | 2015-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminopyrazole derivative |
WO2011018894A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Raqualia Pharma Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
JP5577650B2 (ja) | 2009-08-24 | 2014-08-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101184115B1 (ko) | 2009-08-31 | 2012-09-18 | 일동제약주식회사 | 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 |
CA2772714C (en) | 2009-09-03 | 2017-09-26 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
US9340528B2 (en) | 2009-09-04 | 2016-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011032050A2 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
EP2483275B1 (en) | 2009-10-01 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS |
US8466155B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines |
GB0917571D0 (en) | 2009-10-07 | 2009-11-25 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
CN102666537A (zh) | 2009-10-20 | 2012-09-12 | 艾格尔生物制药股份有限公司 | 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑 |
KR20110043270A (ko) | 2009-10-21 | 2011-04-27 | (주)씨에스엘쏠라 | 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자 |
NO2491035T3 (ko) | 2009-10-22 | 2018-01-27 | ||
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
NZ599549A (en) | 2009-10-26 | 2013-11-29 | Signal Pharm Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
CN102596916B (zh) | 2009-10-30 | 2015-06-17 | 诺瓦提斯公司 | 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的n-氧化物 |
KR20110049217A (ko) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
JP2013510166A (ja) | 2009-11-06 | 2013-03-21 | プレキシコン インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用 |
SG10201407453TA (en) | 2009-11-13 | 2014-12-30 | Genosco | Kinase inhibitors |
AU2010321883A1 (en) | 2009-11-18 | 2012-05-31 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
EP2504010A4 (en) | 2009-11-23 | 2013-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor |
WO2011066342A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Amplimmune, Inc. | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
EP2332939A1 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
CN102711470A (zh) | 2009-12-01 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 新的三环化合物 |
JP2011116840A (ja) | 2009-12-02 | 2011-06-16 | Fujifilm Corp | 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ |
AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
SG181803A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-07-30 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
US20120258940A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-10-11 | Giordano Caponigro | Method for treating haematological cancers |
MX350761B (es) | 2009-12-22 | 2017-09-18 | Vertex Pharma | Inhibidores de isoindolinona de fosfatidilinositol 3-cinasa. |
WO2011079231A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
FR2954315B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-02-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
FR2954317B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-01-27 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
US20130096115A1 (en) | 2009-12-28 | 2013-04-18 | Afraxis, Inc. | Methods for treating autism |
EP2519517B1 (en) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
US8440828B2 (en) | 2009-12-29 | 2013-05-14 | Polyera Corporation | Organic semiconductors and devices incorporating same |
WO2011080755A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Advinus Therapeutics Private Limited | Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof |
WO2011082266A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
WO2011082267A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrazine compounds |
US8580803B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-11-12 | Arqule, Inc. | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds |
CN102115026A (zh) | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 清华大学 | 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法 |
WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
WO2011082488A1 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use |
KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
CA2789344A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Jeremy Earle Wulff | Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
US9334269B2 (en) | 2010-02-17 | 2016-05-10 | Amgen Inc. | Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2011103460A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use |
EP2536410B1 (en) | 2010-02-18 | 2015-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
US9150809B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-10-06 | Ntn Corporation | Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
WO2011103557A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Small molecule inhibitors of pfkfb3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics |
US8986858B2 (en) | 2010-02-26 | 2015-03-24 | Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. | Organic electroluminescent device |
WO2011109237A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Emory University | Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
US20110237599A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
EP2545052B1 (en) | 2010-03-11 | 2014-11-12 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines syk inhibitors |
EA201290919A1 (ru) | 2010-03-16 | 2013-03-29 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Индазольные соединения и их применение |
MX339192B (es) | 2010-03-24 | 2016-05-13 | Amitech Therapeutic Solutions Inc | Compuestos heterociclicos utiles para inhibicion de cinasa. |
WO2011123493A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors |
CN102153551B (zh) | 2010-04-02 | 2012-04-25 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
JP5724204B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-05-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置 |
EP2558474B1 (en) | 2010-04-13 | 2015-11-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
PL2558095T3 (pl) | 2010-04-16 | 2019-06-28 | Novartis Ag | Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby |
ES2545811T3 (es) | 2010-04-22 | 2015-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa |
KR20130069640A (ko) | 2010-04-23 | 2013-06-26 | 키네타, 인크. | 항-바이러스 화합물 |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
JP2013525457A (ja) | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファ−7ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンn−オキシド化合物 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8759398B2 (en) | 2010-05-03 | 2014-06-24 | Biolink Life Sciences, Inc. | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia |
WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
RU2012153241A (ru) | 2010-05-11 | 2014-06-20 | Авео Фармасьютикалз, Инк. | Антитела к fgfr2 |
EP2569310A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Pfizer Inc | Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists |
TWI513694B (zh) | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
WO2011143475A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use |
JP2013526542A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼのインダゾール阻害薬 |
GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
WO2011147198A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treatment of proliferative diseases |
WO2011147199A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treating viral infections |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
US8354420B2 (en) | 2010-06-04 | 2013-01-15 | Genentech, Inc. | Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors |
WO2011155983A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Bikam Pharmaceuticals Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
JP2013532153A (ja) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
US8683564B2 (en) | 2010-06-27 | 2014-03-25 | King Saud University | One-time password authentication with infinite nested hash claims |
US8933070B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-01-13 | University Health Network | Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor |
FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
JP2013530199A (ja) | 2010-07-06 | 2013-07-25 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物 |
CA2804648C (en) | 2010-07-09 | 2019-01-22 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
WO2012009258A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
WO2012008999A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
TW201206946A (en) | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
WO2012008564A1 (ja) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
JP5789259B2 (ja) | 2010-07-16 | 2015-10-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
WO2012013713A2 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
EP2413140A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Sanofi | Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto |
EP2857395A1 (en) | 2010-07-30 | 2015-04-08 | Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. | Organic electroluminescent device employing organic light emitting compound as light emitting material |
WO2012019093A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012027239A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
CN103201277B (zh) | 2010-09-01 | 2015-11-25 | 吉利德康涅狄格有限公司 | 哒嗪酮、其制备方法及使用方法 |
ES2561277T3 (es) | 2010-09-01 | 2016-02-25 | Gilead Connecticut, Inc. | Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas |
DK2614058T3 (en) | 2010-09-08 | 2015-09-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide. |
US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
AR082799A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-09 | Ucb Pharma Sa | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa |
TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
US8900785B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-02 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Charge control agent and toner using the same |
CN102399233B (zh) | 2010-09-15 | 2014-08-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 |
CN102399220A (zh) | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
WO2012036233A1 (ja) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 |
GB201015949D0 (en) | 2010-09-22 | 2010-11-03 | Medical Res Council Technology | Compounds |
JO3062B1 (ar) | 2010-10-05 | 2017-03-15 | Lilly Co Eli | R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري |
WO2012054364A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors |
CN106008533B (zh) | 2010-10-25 | 2018-01-23 | G1治疗公司 | Cdk抑制剂 |
JP2012092049A (ja) | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法 |
WO2012058211A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Emory University | Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto |
WO2012061337A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Exelixis, Inc. | Fgfr2 modulators |
EP2638034A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-09-18 | Grünenthal GmbH | Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands |
CN103201261A (zh) | 2010-11-10 | 2013-07-10 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用作为食欲素受体拮抗剂的内酰胺衍生物 |
JP2012116825A (ja) | 2010-11-11 | 2012-06-21 | Ehime Univ | アセンジイミド化合物の製造方法 |
KR101171232B1 (ko) | 2010-11-15 | 2012-08-06 | 단국대학교 산학협력단 | 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자 |
WO2012065297A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Impact Therapeutics, Inc. | 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF |
JP2013543000A (ja) | 2010-11-17 | 2013-11-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびその使用 |
EP2640392B1 (en) | 2010-11-18 | 2015-01-07 | Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. | Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP2014500277A (ja) | 2010-12-09 | 2014-01-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pim阻害剤としての二環式化合物 |
US20140018540A1 (en) | 2010-12-14 | 2014-01-16 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1delta (ck 1delta) inhibitors |
EP2655357B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-06-22 | Merck Serono S.A. | Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors |
WO2012083953A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Leo Pharma A/S | Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates |
EP2468258A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient |
WO2012083866A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | The Hong Kong Polytechnic University | Quinoline derivatives as anti-cancer agents |
WO2012083954A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Leo Pharma A/S | 3-acyl-ingenols ii |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
MX2013007261A (es) | 2010-12-23 | 2013-11-04 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
JP5691508B2 (ja) | 2010-12-27 | 2015-04-01 | Jnc株式会社 | ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途 |
KR101466150B1 (ko) | 2010-12-31 | 2014-11-27 | 제일모직 주식회사 | 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자 |
JP5860818B2 (ja) | 2011-01-06 | 2016-02-16 | Jx日鉱日石エネルギー株式会社 | イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物 |
US8362023B2 (en) | 2011-01-19 | 2013-01-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo pyrimidines |
FR2970967B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-02-15 | Pf Medicament | Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
TWI532742B (zh) | 2011-02-28 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 激酶之三環抑制劑 |
KR20140012137A (ko) | 2011-03-17 | 2014-01-29 | 노파르티스 아게 | Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드 |
CA2830516C (en) | 2011-03-23 | 2017-01-24 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
ITPD20110091A1 (it) | 2011-03-24 | 2012-09-25 | Univ Padova | Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico. |
CN103635458B (zh) | 2011-03-25 | 2016-10-19 | 艾伯维公司 | Trpv1拮抗剂 |
MX342240B (es) | 2011-04-07 | 2016-09-21 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fgfr4 y metodos de uso. |
FR2974088A1 (fr) | 2011-04-12 | 2012-10-19 | Pf Medicament | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux |
MX370233B (es) | 2011-05-16 | 2019-12-06 | Genentech Inc | Antagonistas de fgfr1 y sus metodos de uso. |
WO2012156367A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
MX2013013437A (es) | 2011-05-19 | 2013-12-06 | Novartis Ag | 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico. |
CA2837630A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Knut Eis | Substituted aminoimidazopyridazines |
AR086656A1 (es) | 2011-06-03 | 2014-01-15 | Millennium Pharm Inc | Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a |
WO2012173369A2 (ko) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | 주식회사 엘지화학 | 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자 |
WO2012175591A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
US8846656B2 (en) | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
KR102021159B1 (ko) | 2011-08-12 | 2019-09-11 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제 |
CN103874700B (zh) | 2011-08-12 | 2018-03-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法 |
JP2013049251A (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-14 | Fujifilm Corp | レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法 |
WO2013033981A1 (zh) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
US9345705B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
CN103814029B (zh) | 2011-09-23 | 2016-10-12 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的咪唑并哒嗪 |
US9376435B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-06-28 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Chromophores for the detection of volatile organic compounds |
US20140227321A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-14 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
US9580390B2 (en) | 2011-10-12 | 2017-02-28 | University Health Network | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
KR101897044B1 (ko) | 2011-10-20 | 2018-10-23 | 에스에프씨 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
AU2012328979B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
FR2985258A1 (fr) | 2011-12-28 | 2013-07-05 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2985257B1 (fr) | 2011-12-28 | 2014-02-14 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US10026905B2 (en) | 2012-01-18 | 2018-07-17 | Duk San Neolux Co., Ltd. | Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof |
WO2013109027A1 (ko) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 덕산하이메탈(주) | 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
MY171055A (en) | 2012-01-19 | 2019-09-23 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof |
WO2013124316A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
JP2013179181A (ja) | 2012-02-28 | 2013-09-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機光電変換素子 |
CN108383836B (zh) | 2012-03-14 | 2021-11-12 | 鲁宾有限公司 | 作为mek抑制剂的杂环基化合物 |
CA2866229C (en) | 2012-03-30 | 2020-09-15 | Novartis Ag | Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders |
JP5120580B1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-01-16 | Jsr株式会社 | 液晶配向剤 |
JP6219377B2 (ja) | 2012-05-20 | 2017-10-25 | テル ハショマー メディカル リサーチ インフラストラクチャー アンド サーヴィシーズ リミテッド | 人工僧帽弁 |
IL289834B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-03-01 | Incyte Holdings Corp | Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
BR112015000349A2 (pt) | 2012-07-11 | 2017-06-27 | Novartis Ag | método de tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
DK2872491T3 (da) | 2012-07-11 | 2021-08-09 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren |
WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014019186A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
KR101985259B1 (ko) | 2012-08-10 | 2019-06-03 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 액정 배향제 및 화합물 |
WO2014044846A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Evotec (Uk) Ltd. | 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014048878A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Evotec (Uk) Ltd. | Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014062454A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
KR102000211B1 (ko) | 2012-10-29 | 2019-09-30 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
CA2892361A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
US20140148548A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Central Glass Company, Limited | Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same |
WO2014089913A1 (zh) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
WO2014105849A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Xoma (Us) Llc | Antibodies specific for fgfr4 and methods of use |
TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
KR102030587B1 (ko) | 2013-01-09 | 2019-10-10 | 에스에프씨주식회사 | 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 |
CN103588771B (zh) | 2013-01-15 | 2016-01-27 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物 |
US9695178B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-07-04 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof |
KR101456626B1 (ko) | 2013-02-01 | 2014-11-03 | 대영이앤비 주식회사 | 냉장고 부압 방지 장치 |
WO2014136972A1 (ja) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | 国立大学法人九州大学 | 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子 |
WO2014138485A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Irm Llc | Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof |
WO2014160478A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Flatley Discovery Lab | Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
BR112015021701A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Abbvie Deutschland | novos compostos inibidores da fosfoestearase tipo 10a |
EA036160B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-10-08 | Селджен Кар Ллс | Гетероарильные соединения и их применение |
US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
CA2907243C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor |
US9321786B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
TWI628176B (zh) | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
KR101573611B1 (ko) | 2013-04-17 | 2015-12-01 | 주식회사 엘지화학 | 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법 |
WO2014170063A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Covagen Ag | Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2014182829A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Principia Biopharma Inc. | Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors |
WO2014198942A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Sanofi | Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer |
KR102272606B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-07-05 | 베이진 엘티디 | Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물 |
JP6380862B2 (ja) | 2013-06-28 | 2018-08-29 | ベイジーン リミテッド | 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物 |
EP3016949B1 (en) | 2013-07-02 | 2020-05-13 | Syngenta Participations AG | Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents |
JP6018547B2 (ja) | 2013-07-09 | 2016-11-02 | 大成ロテック株式会社 | 舗装機械 |
WO2015006492A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
JP6564771B2 (ja) | 2013-07-11 | 2019-08-21 | エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
TW201605452A (zh) | 2013-08-28 | 2016-02-16 | 安斯泰來製藥股份有限公司 | 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物 |
DK3057943T3 (en) | 2013-10-18 | 2018-07-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS |
BR112016008276B1 (pt) | 2013-10-25 | 2021-03-02 | Novartis Ag | derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica |
EP3060560A1 (en) | 2013-10-25 | 2016-08-31 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
FR3012330B1 (fr) | 2013-10-29 | 2015-10-23 | Oreal | Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18 |
WO2015066452A2 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
RU2719428C2 (ru) | 2014-08-19 | 2020-04-17 | Шанхай Хайхэ Фармасьютикал Ко., Лтд. | Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение |
CN104262330B (zh) | 2014-08-27 | 2016-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 |
PE20170697A1 (es) | 2014-09-19 | 2017-06-24 | Bayer Pharma AG | Indazoles sustituidos con benzilo como inhibidores de bub1 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016064960A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
CN107848940A (zh) | 2015-02-20 | 2018-03-27 | 俄勒冈健康科学大学 | Sobeirome衍生物 |
WO2016192680A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
SI3322701T1 (sl) | 2015-07-15 | 2019-08-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivati etinila kot modulatorji metabotropnega receptorja za glutamat |
CA2991984A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
WO2017011566A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Cabot Corporation | Methods of making an elastomer composite reinforced with silica and carbon black and products containing same |
MY189596A (en) | 2015-07-15 | 2022-02-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers |
MD3456346T2 (ro) | 2015-07-30 | 2021-11-30 | Macrogenics Inc | Molecule de legare la PD-1 și LAG-3 și metode de utilizare a acestora |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10231956B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023989A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
CN108368057B (zh) | 2015-08-20 | 2022-03-15 | 捷思英达医药技术(上海)有限公司 | 作为erk抑制剂的吡唑并稠合的杂环化合物 |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
ES2928164T3 (es) | 2015-10-19 | 2022-11-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
MX2018004892A (es) | 2015-10-23 | 2018-12-10 | Array Biopharma Inc | Compuestos de 2-piridazin-3(2h)-ona 2-aril sustituidas y 2-heteroaril sustituidas como inhibidores de las tirosina quinasas fgfr. |
TWI763641B (zh) | 2015-11-19 | 2022-05-11 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
TW201726623A (zh) | 2015-12-17 | 2017-08-01 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
MA55194A (fr) | 2015-12-22 | 2022-05-04 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques en tant qu'immunomodulateurs |
WO2017192961A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MA45116A (fr) | 2016-05-26 | 2021-06-02 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs |
UA125391C2 (uk) | 2016-06-20 | 2022-03-02 | Інсайт Корпорейшн | Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори |
TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
US20180016260A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
CN109641868B (zh) | 2016-08-30 | 2021-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
CN109890827A (zh) | 2016-10-05 | 2019-06-14 | 芝诺罗耶尔蒂里程碑有限责任公司 | 螺环化合物 |
KR101755556B1 (ko) | 2016-11-18 | 2017-07-07 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101834366B1 (ko) | 2016-11-21 | 2018-03-05 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101844049B1 (ko) | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US20180177784A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
HRP20221216T1 (hr) | 2016-12-22 | 2022-12-23 | Incyte Corporation | Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1 |
ES2934230T3 (es) | 2016-12-22 | 2023-02-20 | Incyte Corp | Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores |
EP3558963B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-23 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators |
US20180179179A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2018119236A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2018234354A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
EP3672973A4 (en) | 2017-08-22 | 2021-05-26 | JS Innopharm (Shanghai) Ltd. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2018352695A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Effector Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
JP7326276B2 (ja) | 2017-12-02 | 2023-08-15 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 |
PE20211911A1 (es) | 2018-03-30 | 2021-09-28 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
MX2020011639A (es) | 2018-05-04 | 2021-02-15 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
EP3788047A2 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
MD3790877T2 (ro) | 2018-05-11 | 2023-08-31 | Incyte Corp | Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1 |
KR20210075071A (ko) | 2018-08-14 | 2021-06-22 | 오스테오큐씨 인코포레이티드 | 피롤로-디피리딘 화합물 |
IL281212B2 (en) | 2018-09-07 | 2023-12-01 | Merck Patent Gmbh | The history of 5-morpholine-4-yl-pyrazolo[[4,3-Bpyridine and their use |
WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
JP7148802B2 (ja) | 2019-01-25 | 2022-10-06 | 富士通株式会社 | 解析プログラム、解析方法および解析装置 |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
BR112022007163A2 (pt) | 2019-10-14 | 2022-08-23 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11897891B2 (en) | 2019-12-04 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
-
2014
- 2014-04-18 SI SI201430543T patent/SI2986610T1/en unknown
- 2014-04-18 CN CN201910023251.4A patent/CN109776525B/zh active Active
- 2014-04-18 WO PCT/US2014/034662 patent/WO2014172644A2/en active Application Filing
- 2014-04-18 EP EP17199421.3A patent/EP3318564B1/en active Active
- 2014-04-18 CN CN201480028858.7A patent/CN105263931B/zh active Active
- 2014-04-18 EA EA201592005A patent/EA035095B1/ru unknown
- 2014-04-18 ES ES17199421T patent/ES2893725T3/es active Active
- 2014-04-18 UA UAA201511370A patent/UA120087C2/uk unknown
- 2014-04-18 EA EA202090516A patent/EA202090516A3/ru unknown
- 2014-04-18 ME MEP-2018-53A patent/ME03015B/me unknown
- 2014-04-18 RS RS20180225A patent/RS56924B9/sr unknown
- 2014-04-18 PL PL14732662T patent/PL2986610T4/pl unknown
- 2014-04-18 BR BR112015026307-0A patent/BR112015026307B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-18 ES ES14732662.3T patent/ES2657451T3/es active Active
- 2014-04-18 AU AU2014253798A patent/AU2014253798C1/en active Active
- 2014-04-18 CA CA2909207A patent/CA2909207C/en active Active
- 2014-04-18 HU HUE14732662A patent/HUE036571T2/hu unknown
- 2014-04-18 CA CA3130452A patent/CA3130452C/en active Active
- 2014-04-18 SG SG11201508328PA patent/SG11201508328PA/en unknown
- 2014-04-18 EP EP14732662.3A patent/EP2986610B9/en active Active
- 2014-04-18 CN CN201910023729.3A patent/CN109912594A/zh active Pending
- 2014-04-18 KR KR1020157032502A patent/KR102269032B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-18 MX MX2015014683A patent/MX367878B/es active IP Right Grant
- 2014-04-18 TW TW107146498A patent/TWI715901B/zh active
- 2014-04-18 JP JP2016509131A patent/JP6449244B2/ja active Active
- 2014-04-18 TW TW103114284A patent/TWI649318B/zh active
- 2014-04-18 PE PE2015002236A patent/PE20152033A1/es unknown
- 2014-04-18 US US14/256,438 patent/US9533984B2/en active Active
- 2014-04-18 KR KR1020217018897A patent/KR102469849B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-18 LT LTEP14732662.3T patent/LT2986610T/lt unknown
- 2014-04-18 PT PT147326623T patent/PT2986610T/pt unknown
- 2014-04-18 MY MYPI2015002540A patent/MY181497A/en unknown
- 2014-04-18 DK DK14732662.3T patent/DK2986610T5/en active
- 2014-04-18 SG SG10201708520YA patent/SG10201708520YA/en unknown
- 2014-04-21 AR ARP140101651 patent/AR096097A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 NO NO14827669A patent/NO3087075T3/no unknown
-
2015
- 2015-10-08 IL IL241982A patent/IL241982B/en active IP Right Grant
- 2015-10-14 PH PH12015502383A patent/PH12015502383A1/en unknown
- 2015-10-16 CR CR20150578A patent/CR20150578A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-10-19 CL CL2015003089A patent/CL2015003089A1/es unknown
- 2015-10-19 MX MX2019010709A patent/MX2019010709A/es unknown
- 2015-11-19 EC ECIEPI201548555A patent/ECSP15048555A/es unknown
-
2016
- 2016-08-10 HK HK16109534.6A patent/HK1221462A1/zh unknown
- 2016-08-10 HK HK18114275.7A patent/HK1255159A1/zh unknown
- 2016-11-22 US US15/358,371 patent/US10040790B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-28 HR HRP20180365TT patent/HRP20180365T2/hr unknown
- 2018-03-09 CY CY20181100286T patent/CY1120556T1/el unknown
- 2018-07-02 US US16/025,519 patent/US10450313B2/en active Active
- 2018-07-30 AU AU2018208772A patent/AU2018208772B2/en active Active
- 2018-10-02 IL IL262038A patent/IL262038B/en unknown
- 2018-12-05 JP JP2018228352A patent/JP6698799B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-10 US US16/566,509 patent/US10947230B2/en active Active
- 2019-12-12 PH PH12019502810A patent/PH12019502810A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-28 JP JP2020079472A patent/JP6903790B2/ja active Active
- 2020-10-07 AU AU2020250201A patent/AU2020250201B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-28 US US17/160,628 patent/US11530214B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010043829A (ko) * | 1998-05-26 | 2001-05-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 세포 증식 억제제로서의 비시클릭 피리미딘 및 비시클릭3,4-디히드로피리미딘 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6903790B2 (ja) | Fgfr抑制剤としての二環式複素環 | |
JP6903796B2 (ja) | Fgfr4阻害剤としての二環式複素環 | |
TWI712601B (zh) | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 | |
NZ752422B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |