JP2010504927A - ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの治療的使用 - Google Patents

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの治療的使用 Download PDF

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アネッテ・フォン・マット
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Abstract

開示されているのは、興味深い医薬特性を有するピラゾロ−ピリミジン誘導体である。

Description

本発明は、ピラゾロ−ピリミジン誘導体、その製造方法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的に、本発明は、式Ｉ
Figure 2010504927
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アリール−Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２；ＮＲ１３ＣＯＲ１４；ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６；またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である；但しＲ１およびＲ２の少なくとも一方は、Ｈ以外であり；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４はＨ；所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル；または所望によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々は、独立してＨ；ＯＨ；ＯＲｃ(ここで、ＲｃはＣ１−４アルキル；または式(ａ)
Figure 2010504927
 の残基である)である；但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
Ｒ１１はＨ；または所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２はＣ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロシクリル；所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はＨ；または所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル；
Ｒ１４は所望により置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；または所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１５はＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は所望により置換されていてよいＣ１−８アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；または所望により置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立してＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、所望によりハロゲンまたはシアノで置換されていてよいＣ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；各々所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシおよび／またはヘテロシクリルで環置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；または所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクリル残基を形成し；
ｎは０または１であり；
ＸはＣＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキル；Ｏ；またはＮ−Ｒ２２(ここで、Ｒ２２はＨである)；所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル；所望により置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；所望により置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；所望により置換されていてよいヘテロシクリル；ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル；ＣＯ−Ｒ２３−(ここで、Ｒ２３は、所望によりハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノおよび／またはＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ２３は、所望により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)；またはＣＯ−ＣＨＲ２４−ＮＲ２５Ｒ２６(ここで、Ｒ２４はＨ、所望によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯＯＨ、カルバモイル、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２または所望により置換されていてよいアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−８アルキルであり、Ｒ２５はＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２６はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニルであり、ここで、アリールは所望により置換されていてよい。
但し
ｉ. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３またはＮＨ−ＳＯ２−４−フルオロ−フェニル以外であるか、またはＲ１はＮＨ−ＳＯ２−２,３−ジクロロ−フェニル以外であるか、またはＲ３またはＲ４が、Ｈ以外であり；
ii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
iii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＣＯＯＣ１−２アルキル以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
iv. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ１は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(３−ＣＦ３−４−モルホリノ−フェニル)以外であるか、またはＲ２はＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(３−ＣＦ３−フェニル)以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
ｖ. Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６の１個のみが式(ａ)の残基であり、残りが各々Ｈであるならば、式(ａ)の残基は４−メチル−ピペラジニル以外であり；
vi. Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方がＨであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６の１個のみが４−メチル−ピペラジニルであり、残りが各々Ｈであるならば、Ｒ４は所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；そして
vii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であり、そしてＲ１がＨであるならば、Ｒ２はＮＨ２以外であるか、またはＲ３またはＲ４はＨ以外である。〕
の化合物またはその塩。
全てのアルキルは直鎖でも分枝鎖でもよい。アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。アリール−Ｃ１−４アルキルは、例えばベンジルまたはフェネチル、好ましくはベンジルであり得る。アリール−Ｃ１−４アルコキシは例えばベンジルオキシであり得る。
ハロゲンはＦ、ＣｌまたはＢｒであり得る。ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロ−Ｃ１−４アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、例えばＣＦ３またはＯＣＦ３である。
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単または二環式芳香族系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはインダゾリルであり得る。
ヘテロシクリルは、ＣまたはＮを介して結合し得る５、６または７員非芳香族性ヘテロ環式環である。例は、例えばピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジルである。ヘテロシクリルは、環Ｃおよび／またはＮ原子上を、例えばＣ１−４アルキルで置換されていてよい。
Ｒ４が置換Ｃ１−４アルキルであるとき、それは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−(Ｃ１−４アルキル)−アミノで置換されているＣ１−４アルキルであってよく、所望により−ＮＨ−で中断されていてよい。好ましくは、置換基は、存在するとき、末端炭素原子に結合している。
Ｒ１１またはＲ１３が所望により置換されていてよいアルキルであるとき、それは、例えばＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノで置換されていてよい。
Ｒ１２が置換アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであるとき、該アリールまたはヘテロアリール環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。好ましくは、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されているとき、上記の通りの１個または２個の置換基を有する。
Ｒ１４が所望により置換されていてよいＣ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであるとき、それは、例えばハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい。好ましくは、アルキル基について、置換基は末端炭素原子に結合している。Ｒ１４が置換Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであるとき、それは、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。Ｒ１４が置換ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであるとき、本置換基は、ヘテロアリールの環Ｃおよび／またはＮ原子に結合していてよい；後者の場合、それは好ましくはＣ１−４アルキルである。置換ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルは一置換されていても二置換されていてもよい。
Ｒ１６が置換Ｃ１−８アルキルであるとき、それは、例えばハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい。好ましくは、本置換基は末端炭素原子に結合している。Ｒ１６が置換アリール−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであるとき、それは、例えばハロゲン、ハロ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ１９が置換ヘテロアリールであるとき、本置換基はヘテロアリールの環Ｃおよび／またはＮ原に結合してよく、例えばハロゲン、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり得る。
Ｒ２２が所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであるとき、それは、ＯＨまたはＣ１−４アルコキシにより、好ましくは末端Ｃ上を置換され得る。Ｒ２２が所望により置換されていてよいヘテロシクリルであるとき、それは、例えばＣ１−４アルキルにより、ＣまたはＮ原子上を置換されてよく、例えば所望によりＣＨ３でＮ−置換されたピペリジニルである。Ｒ２２が所望により置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであるとき、それは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルで環置換され得る。
Ｒ２３がヘテロシクリルで置換されているＣ１−４アルキル置換であるとき、それは末端Ｃ原子上を置換され得て、例えば−ＣＨ２−ヘテロシクリルである。Ｒ２３が所望により置換されていてよいアリールであるとき、それは、例えばＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジ−(Ｃ１−４アルキル)−アミノまたはアリールオキシ−カルボニルもしくはアリールＣ−４アルコキシ−カルボニルで置換されたアミノで置換され得る。Ｒ２３としての所望により置換されていてよいヘテロアリールは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリールであり得る。Ｒ２３としての所望により置換されていてよいヘテロシクリルは、所望によりアリールオキシ−カルボニルまたはアリールＣ−４アルコキシ−カルボニルで置換されていてよい環Ｎ原子を有するヘテロシクリルである。
Ｒ２４が置換Ｃ１−４アルキルであるとき、それは、好ましくは末端Ｃ原子上を、例えば一置換されている。Ｒ２４がアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキルであるとき、このようなアリールは、所望により例えばＯＨで置換されていてよく、そしてこのようなヘテロアリールは、所望により、例えばＣ１−４アルキルで置換されていてよい。
Ｒ２６がアリール−Ｃ1−４アルコキシ−カルボニルであるとき、アリールは、所望により、例えばＯＨで置換されていてよい。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１またはＲ２、好ましくはＲ１がＮＨＣＯＯＲ１６であり、ここでＲ１６がＣ３−８アルキル、例えばＣ４−６アルキル、または所望により置換されていてよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであるものである。
式Ｉの化合物について、以下の定義が、独立して、集合して、または、任意の組合せまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ｉ) Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々がＨ；ＯＨ；または式(ａ)の残基であり、ここで、該式(ａ)の残基は上記で定義の通りであるが、但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
(ii) Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々がＨ；または式(ａ)の残基であり、ここで、該式(ａ)の残基は上記で定義の通りであるが、但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
(iii) Ｒ２がＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ；好ましくはＨ、ＯＨまたはＣ１−４アルコキシであり；
(iv) Ｒ１がＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２；ＮＲ１３ＣＯＲ１４；ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６；またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、可変基Ｒ１１〜Ｒ１９は上記で定義した意味を有し；
(ｖ) Ｒ１が好ましくはＮＨＣＯＯＲ１６であり、ここで、Ｒ１６がＣ３−８アルキル、例えばＣ４−６アルキル、または所望により置換されていてよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである。
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸との付加塩で存在し得る。
式Ｉの化合物が分子内に不斉中心を有するとき、例えばＲ２２がＣＯ−ＣＨＲ２４−ＮＲ２５Ｒ２６であり、Ｒ２４がＨ以外であるとき、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含する。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を包含する。同様の考察が、上記の不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発物質にも適用される。
本発明は、また
ａ) 式II
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義の通りであり、そしてＲｖは例えばＯＨまたは置換アミノ、例えばＮ(ＣＨ３)２である。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ) 式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、
そして、得られた式Ｉの化合物を遊離または塩の形態で回収し、そして、必要であるならば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行う
ことを含む、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。
工程ａ)およびｂ)は、当分野で既知の方法に従い、または実施例に下記の通り行い得る。
式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への変換の例は、例えば
ｉ) Ｒ１またはＲ２がアミノである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１またはＲ２がＮＯ２である式Ｉの化合物を、例えば水素化により還元する。
ii) Ｒ１またはＲ２がＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１またはＲ２がアミノである式Ｉの化合物を、適当なアシル化剤と反応させる。本反応は、当分野で既知の方法に従い、または例えば実施例に記載の通り行い得る。
iii) Ｒ２２がＣＯ−Ｒ２３またはＣＯ−ＣＨＲ２４−ＮＲ２５Ｒ２６である式(ａ)の残基を含む式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２２がＨである式Ｉの化合物を、適当なアシル化剤と反応させる。本反応は、当分野で既知の方法に従い、または例えば実施例に記載の通り行い得る。
出発物質として使用する式IIの化合物は、例えば以下の反応スキームに記載の通り製造できる：
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は上記で定義の通りである。〕。
出発物質として使用する式IIIの化合物は、例えば以下の反応スキームに記載の通り製造できる：
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義の通りである。〕。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは以下の実施例に記載の通り製造し得る。
以下の実施例は、何等限定せずに本発明を説明する。
実施例１：３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Ａ)[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
Figure 2010504927
 アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェニルアセトニトリル(９.０４ｇ、４６.１mM)、Ｎ−メチル−ピペラジン(５.５５ｇ、５５.４mM)、および(２−ビフェニル)ジ−ｔ−ブチルホスフィン(２.０８ｇ、６.９７mM)を１,２−ジメトキシエタン(７７ml)に溶解する。酢酸パラジウム(II)(５４３mg、２.４２mM)およびリン酸カリウム(１３.９ｇ、６５.６mM)を添加し、反応混合物を９０℃で２３時間撹拌する。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル／エタノール／アンモニア＝９５：９.５：０.５)で精製して、所望の生成物を褐色粉末として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝２１６。
Ｂ) ３−ヒドロキシ−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アクリロニトリル
Figure 2010504927
 ナトリウム(５９７mg、２６.０mM)をエタノール(３４ml)に溶解し、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(３.７３ｇ、１７.３mM)およびギ酸エチル(１.９２ｇ、２６.０mM)を添加し、反応混合物を７５℃で１.５時間撹拌する。室温に冷却後、ジエチルエーテルを添加し、生成物を濾過により単離して、褐色粉末として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝２４４。
Ｃ) ４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2010504927
 [４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル(３.６５ｇ、１３.８mM)の酢酸(５３ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(１.７２ｇ、３４.４mM)を添加する。反応混合物を１２５℃で１.５時間撹拌し、室温に冷却し、水(１０３ml)および発煙ＨＣｌ(１０.７ml)を添加し、混合物を１１０℃で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、濃アンモニア(８０ml)を添加し、生成物を数回ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、生成物を褐色粉末として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝２５８。
Ｄ)３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル
Figure 2010504927
 ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(６.６７ｇ、３０.８mM)を、４−ニトロフェニルアセトニトリル(２.５０ｇ、１５.４mM)のトルエン(５０ml)溶液に添加し、１２０℃で１.５時間撹拌する。室温に冷却後ヘキサンを添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、生成物を緑色結晶として得た、Ｍ＋Ｈ＋＝２１８。
Ｅ)３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 酢酸(１１.３ml)および１.２５Ｍ ＨＣｌのエタノール溶液(１１.３ml)中の４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(１.５０ｇ、５.８３mM)および３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(１.２７ｇ、５.８３mM)を１２０℃で２６時間撹拌する。室温に冷却後、メタノール(４０ml)を添加し、反応混合物を２０分間撹拌する。沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物を赤色結晶として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝４３０。
適当な出発物質を使用する以外上記の方法に従い、以下の化合物を製造し得る：
実施例２：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４６１
実施例３：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４６１
実施例４：６−(４−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン)
Figure 2010504927
 実施例１の化合物(１.００ｇ、２.３３mM)をメタノール／ＴＨＦ＝３：２(７５０ml)に溶解し、パラジウム／炭素１０％(０.２８ｇ、１０％)を添加し、反応混合物を室温で１８時間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を濾液から真空で除去する。ジエチルエーテルを残渣に添加し、生成物を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色結晶として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝４００。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、以下の化合物を製造し得る：
実施例５：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４３１
実施例６：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４３１
実施例７：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４３１
実施例８：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４１７
実施例９：
Figure 2010504927
 Ｍ＋Ｈ＋＝４０１
実施例１０：(４−{７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 実施例４の化合物(１１５mg、０.２９mM)のピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１(２ml)溶液に、クロロギ酸イソブチル(４８mg、０.３５mM)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。クロロギ酸イソブチル(４８mg、０.３５mM)を再添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(４８mg、０.３５mM)を３回目に添加し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離する。水性相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ、１００％、３分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１：９に至るまで、所要時間(innert)２２分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ １：９、５分間)で精製して、所望の生成物を黄色結晶として得る、ＭＨ＋＝５０１。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、式Ｘ１
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は以下の表１に記載の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
実施例１２１：１−(４−{７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−３−(２−クロロ−フェニル)−ウレア
Figure 2010504927
 ６−(４−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(実施例４、１１５mg、０.２９mM)のＮ−メチル−ピロリジン(１.７ml)懸濁液を０℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロギ酸(６８mg、０.３４mM)を添加する。反応混合物を５℃で３.５時間撹拌し、次いで２−クロロアニリン(８９mg、０.７０mM)を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離する。水性相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ、１００％、３分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１：９に至るまで、中間が２２分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ １：９、５分間)で精製して、所望の生成物を黄色結晶として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝５５３、５５５。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、式Ｘ２
Figure 2010504927
 〔式中、ＲおよびＲ１は以下の表２に記載の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
適当な出発物質を使用する以外実施例１２１と同様の方法を使用して、式Ｘ２'
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ、およびＮＲ１Ｒ２は以下に定義の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
実施例２０５：Ｎ−(４−{７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−ブチル(butyr)アミド
Figure 2010504927
 ６−(４−アミノ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(実施例４、１１２mg、０.２８mM)のピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２(１：１、２ml)懸濁液に、塩化ブチリル(buturyl)(３７mg、０.３５mM)を室温で添加し、１時間撹拌する。塩化ブチリル(buturyl)(３７mg、０.３５mM)を再添加し、反応混合物をさらに１時間室温で撹拌する。酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離する。水性相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ、１００％、３分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１：９に至るまで、中間が２２分間；０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ １：９、５分間)で精製して、所望の生成物を黄色結晶として得る、Ｍ＋Ｈ＋＝４７１。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、式Ｘ３
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、以下の表３に記載の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
一般法：Ｎ−(３−{７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−スルホンアミドの平行合成
Figure 2010504927
 整列したガラス試験管に、６−(３−アミノ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(５０mg、０.４０mmol、１当量)、ピリジン(０.８ml)および１７種のスルホニルクロライドの一つ(０.８０mmol、２当量)を各試験管に入れる。全試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉する。得られた反応混合物を室温で６０時間撹拌する。次いでエタノール中３３％メチルアミン溶液(３０.６μl)を各試験管に添加し、撹拌を室温で１時間続ける。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を個々にメタノール(３ml)、アセトニトリル(０.５ml)および１％のＴＦＡを含む２滴の水の混合物に再溶解する。各溶液を、個々に、０.４５μm ＰＴＦＡ膜で濾過し、次いで濾液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ法により精製する。
実施例３１８：４−(３−{７−アミノ−６−[３−(２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル}−フェニル)−１−ベンジル−１−メチル−ピペラジン−１−イウムブロマイド
Figure 2010504927
 ガラス試験管に、Ｎ−(３−{７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(３０mg、０.０５２mmol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(１１.４mg、０.０８２mmol、１.６当量)および臭化ベンジル(６０μl、０.０３１mmol、０.６当量)のＤＭＦ(０.３ml)溶液を添加する。反応混合物を８℃で１０分間撹拌し、続いて臭化ベンジル(５０μl、０.０２６mmol、０.５当量)のＤＭＦ(０.２ml)溶液を添加する。撹拌を１時間３０分間、８℃で、次いで３０分間、室温で続ける。反応混合物をＤＭＦ(２ml)で希釈し、０.４５μm ＰＴＦＡ膜を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ法で精製する。貯蔵フラクションの凍結乾燥により、白色粉末を得る。Ｍ＋Ｈ＋６６４.３。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、式Ｘ４
Figure 2010504927
 〔式中、ＲおよびＲ１は以下の表４に記載の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
実施例３３４：[４−(７−アミノ−３−{３−[４−((Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 [４−(７−アミノ−３−{３−[４−((Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル(５４mg、０.０７５mMol)をテトラヒドロフラン／メタノール１：１に溶解する。４mg パラジウム(１０％)／炭素を添加し、混合物を６５時間、室温で常圧下水素化する。反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、生成物をｔｅｒｔ−ブタノールからの凍結乾燥により単離する(Ｍ＋Ｈ＋５８５.８、白色粉末)。
出発物質を以下の通り製造できる：
ａ)４−(３−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 (３−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(５.１ｇ、２５.５mMol)をジメトキシエタン(５４ml)に溶解する。ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１１.４ｇ、５１mMol)、リン酸カリウム(１０.８ｇ、５１mMol)、(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(２.２８ｇ、７.６mMol)および酢酸パラジウム(II)(５７３mg、２.５５mMol)添加後、混合物を２０時間還流する。室温に冷却後、混合物を濾過し、褐色濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物を得る。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンの１：９から１：１への勾配)で分離して、純粋生成物を、暗黄色油状物として得る(Ｍ＋Ｈ＋３３６.２)。
ｂ)４−[３−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ４−(３−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５.９ｇ、１７.６mMol)をトルエン(５９ml)に溶解する。ギ酸エチル(２.１２２ml、２６.４mMol)およびナトリウムメチラート(１.４２５ｇ、２６.４mMol)添加後、混合物を３８℃で３時間する。もとの僅かに黄色の懸濁液が褐色に変わる。混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエン(５０ml)で処理し、３回真空で蒸発させる。粗生成物(Ｍ＋Ｈ＋３６４.２)を精製せずに次工程に使用する。
ｃ)４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ４−[３−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５００mg、１.３８mMol)をトルエン(３ml)に溶解し、酢酸(０.２４ml、４.１３mMol)で処理する。灰色−褐色懸濁液がベージュ色になる。反応温度が３０℃に上がる。ヒドラジン一水和物(１３８mg、２.７５mMol)を添加する(反応温度が４０℃に上がる)。混合物を１.５時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。飽和水性炭酸ナトリウム(２０ml)およびジクロロメタン(３０ml)を添加する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノールの１：０から７：３への勾配)で精製する。生成物をわずかに黄色の非晶固体として得る(Ｍ＋Ｈ＋３７８.３)。
ｄ)４−{３−[７−アミノ−６−(４−イソブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.５２ｇ、４.０４mMol)、[４−((Ｚ)−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル(１.１６ｇ、４.０４mMol)をエタノール性ＨＣｌ(１.２５Ｍ、８.４ml)および７.４ml 酢酸に溶解する。混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン／酢酸エチル９：１から１：１)で分離する。対応するフラクションの蒸発により、所望の生成物を黄色非晶固体として得る(Ｍ＋Ｈ＋６２０.３)。
ｅ){４−[７−アミノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 ４−{３−[７−アミノ−６−(４−イソブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.５ｇ、２.４mMol)をメタノール(２４ml)に溶解する。パラジウム(１０％、２５７mg)／炭素添加後、混合物を全出発物質が消費されるまで常圧下室温で水素化する。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させて、生成物を、わずかに黄色の非晶固体として得る(Ｍ＋Ｈ＋４８６.２)。
ｆ)[４−(７−アミノ−３−{３−[４−((Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 {４−[７−アミノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸イソブチルエステル(５１mg、０.１mMol)、Ｚ−(Ｌ)−バリン(３３mg、０.１３mMol)およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ(１８mg、０.１３mMol)、トリエチルアミン(０.０１９ml、０.１３mMol)を４ml テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、次いでＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド(０.０２４ml、０.１３mMol)で処理する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで真空で蒸発させる。残渣を飽和水性炭酸カリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール１：０、９３：７へ勾配)で分離する。生成物をｔｅｒｔ−ブタノールからの凍結乾燥により単離する(Ｍ＋Ｈ＋７１９.７、白色粉末)。
実施例３３５：[４−((Ｚ)−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
ａ)(４−シアノメチル−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 (４−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(１.３３ｇ、９.８mMol)をピリジン(２１ml)に溶解する。クロロギ酸イソブチル(１.５ｇ、１０.８mMol)を添加し、混合物を室温で１時間、次いで６０℃で１.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：９から３：７へ勾配)での分離により生成物を得て、それは一晩室温で固化する。生成物を(in)シクロヘキサンで処理し、５０℃で３０分間温める。濾過および乾燥により、生成物を黄色固体として得る(Ｍ＋Ｈ＋２３３.１)。
ｂ)[４−((Ｚ)−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 (４−シアノメチル−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル(１.７９ｇ、７.７mMol)をトルエン(１６ml)に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(１.８４ｇ、１５mMol)添加後、混合物を２時間還流する。さらにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(１ｇ)を添加し、反応混合物を一晩還流する(総反応時間２０時間)。室温への冷却により褐色懸濁液を得て、それを酢酸エチル(２００ml)で希釈し、次いで真空で蒸発させて、褐色固体を得る。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン１：９から１：１へ勾配)で分離して、生成物をオレンジ色固体として得る(Ｍ＋Ｈ＋２８８.１)。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例の方法に従い、式Ｘ５
Figure 2010504927
 〔式中、ＲおよびＲ１は以下の表５に記載の意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
Figure 2010504927
以下の化合物を、上記の方法を使用し、そして適当な出発物質を使用して得ることができる：
実施例３８９および３９０：
Figure 2010504927
実施例３９１：
Figure 2010504927
実施例３９２：
Figure 2010504927
実施例３９３：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Ａ){４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリル
Figure 2010504927
 (４−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(１９６mg、１mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３１８mg、１.５mmol)、１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン(２２０mg、１.２mmol)、(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(４５mg、０.１５mmol)の１,２−ジメトキシエタン(３ml)中の混合物に、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(II)(２２mg、０.１mmol)を添加する。混合物をアルゴン下、密封したフラスコ中、２０時間、９０℃で振盪する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルを添加し、混合物をセライトのパッドを通して濾過する。水性層を分離し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製して、所望の生成物を固体として得る、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９９.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.６３分間。
Ｂ)ナトリウム２−シアノ−２−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エタノラート
Figure 2010504927
 ナトリウム(３４５mg、１５mmol)をエタノール(２５ml)に５０℃で溶解する。室温に冷却後、{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリル(３.０ｇ、１０mmol)およびギ酸エチル(１.２ml、１５mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物を暗褐色固体として得る。[Ｍ−Ｈ]−＝３２５.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨで８分、流速１.５ml／分)：２.３５分間。
Ｃ)４−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2010504927
 実施例３９３Ｂの化合物(２.４ｇ、６.９mmol)、ヒドラジン一水和物(０.９５ml、１９.５mmol)および酢酸(３０ml)の混合物を１２５℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ(６０ml)および濃ＨＣｌ(６ml)を添加し、混合物を１時間、還流温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にし、Ｈ２Ｏで希釈し、水性層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を廃棄し、水性層を２回ｎ−ブタノールで抽出する。合わせたブタノール層を真空で蒸発させ、残渣をトルエンと蒸発させて、生成物を暗褐色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４１.３；ｔＲ(HPLC, CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.７５分間。
Ｄ)３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 実施例３９３Ｃの化合物(２７２.４mg、０.８mmol)、３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(１７３.８mg、０.８mmol)、酢酸(３ml)、エタノール(５ml)およびエタノール中〜１.２５Ｍ ＨＣｌ(２.５５ml、〜３.２mmol)を８５℃で１８時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空で６０℃で乾燥させて、生成物を暗褐色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１３.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９５分間。
Ｅ)６−(４−アミノ−フェニル)−３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 実施例３９３Ｄ(３１６.９mg、０.５８mmol)、ＤＭＦ(１２ml)、Ｈ２Ｏ(１８ml)およびＰｄ／Ｃ １０％(１００mg)の混合物を室温で１６時間水素化する(水素圧〜２bar)。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＤＭＦおよびＨ２Ｏで洗浄し、濾液を真空で蒸発させて、粗生成物を暗灰色固体として得る。分析用に、粗生成物の一部を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製して、所望の生成物を褐色固体として得た、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８３.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.１７分間。
Ｆ)[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 撹拌している実施例３９３Ｅ(９６.５mg、０.１８mmol)、ＤＭＦ(２ml)およびピリジン(３ml)の混合物にクロロギ酸イソブチル(２８.４μl、０.２２mmol)を添加する。７５分間、室温の後、２回目のクロロギ酸イソブチル(２８.４μl、０.２２mmol)を添加し、撹拌を１６時間続ける。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ溶液および酢酸エチルに分配する。酢酸エチル抽出物を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る、[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８３.７；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.５１分間。
実施例３９４：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ｆ)に記載の方法に準じて、クロロギ酸エチルをクロロギ酸イソブチルの代わりに使用して製造する。ベージュ色固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５５.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.８７分間。
実施例３９５：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
Ａ){４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリル
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ａ)に記載の方法に準じて、１−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジンを１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンの代わりに使用して製造する。粗生成物フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ)で精製して、所望の生成物を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６０.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.１１分間。
Ｂ)ナトリウム２−シアノ−２−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エタノラート
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ｂ)に記載の方法に準じて、{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリルを{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリルの代わりに使用して、製造する。[Ｍ−Ｈ]−＝２８６.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.０７分間。
Ｃ)４−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ｃ)に記載の方法に準じて、ナトリウム２−シアノ−２−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エタノラートをナトリウム２−シアノ−２−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エタノラート(ethenolat)の代わりに使用して、製造する。褐色固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０２.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９１分間。
Ｄ)３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 ４−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(３３６mg、１.１１mmol)、３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(２４２mg、１.１１mmol)、酢酸(４.２ml)、エタノール(７ml)およびエタノール中〜１.２５Ｍ ＨＣｌ(３.５５ml、〜４.４４mmol)の混合物を、８５℃で１８時間振盪する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配する。水性層を分離し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を暗色固体として得る。[Ｍ−Ｈ]−＝４７２.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.０１分間。
Ｅ)６−(４−アミノ−フェニル)−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 ３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(３４０mg、０.７２mmol)、ＤＭＦ(１０ml)、ＴＨＦ(１０ml)およびＰｄ／Ｃ １０％(１００mg)の混合物を室温で１４時間水素化する(水素圧〜２bar)。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄し、濾液を真空で蒸発させる。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２および半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に分配し、水性相を分離し、２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を暗色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４４.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.４１分間。
Ｆ)[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
Figure 2010504927
 撹拌している６−(４−アミノ−フェニル)−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(８８.７mg、０.２mmol)およびピリジン(３ml)の混合物にクロロギ酸エチル(２１μl、０.２２mmol)を添加する。７５分間、室温の後、２回目のクロロギ酸エチル(２１μl、０.２２mmol)を添加し、撹拌を４５分間続ける。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ溶液および酢酸エチルに分配する。酢酸エチル抽出物を分離し、水性層 ２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１６.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.１７分間。
実施例３９６：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 撹拌している６−(４−アミノ−フェニル)−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(８８.７mg、０.２mmol)およびピリジン(３ml)の混合物にクロロギ酸イソブチル(２８.４μl、０.２２mmol)を添加する。７５分間、室温の後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ溶液および酢酸エチルに分配する。酢酸エチル抽出物を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを３０分以内、流速２０ml／分)で精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を褐色がかった固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４４.８；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.８１分間。
実施例３９７：４−{７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール
Ａ)[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル
Figure 2010504927
 Ｎ−メチル−ピペラジン(６.６ml、５９.４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１４.８７ｇ、１０７.６mmol)のジメチルアセトアミド(１００ml)懸濁液を室温で１０分間撹拌する。(４−ブロモメチル−フェニル)−アセトニトリル(１１.３ｇ、５３.８mmol)添加後、撹拌を１２時間続ける。混合物を真空で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、生成物をオレンジ色油状物として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２３０.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：１.７３分間。
Ｂ)２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例１７０Ｂ)に記載の方法に準じて、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリルを{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−アセトニトリルの代わりに使用して製造する。反応完了後、混合物を真空で蒸発させる。残渣をＨ２Ｏで処理し、ｐＨを酢酸添加により〜４に調節する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空で蒸発させて、生成物を黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５８.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.３８分間。
Ｃ)４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2010504927
 ２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル(８.１ｇ、３１.４mmol)、ヒドラジン一水和物(３.８２ml、７８.６mmol)および酢酸(７６ml)の混合物を、１００℃で３.５時間撹拌する。室温に冷却後、水(１６５ml)および発煙ＨＣｌ(１６.５ml)を添加し、混合物を１１０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濃アンモニアの添加により塩基性化する。水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、生成物をオレンジ色油状物として得て、それは室温で結晶化する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２７２.１。
Ｄ)３−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アクリロニトリル
Figure 2010504927
 ナトリウム(６９０mg、３０.０mmol)をエタノール(１７ml)に５０℃で溶解する。室温に冷却後、(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(２.６６ｇ、２０mmol)およびギ酸エチル(２.４１ml、３０mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿を濾取する。濾液を蒸発させて、緑色の生成物のナトリウム塩を得る。(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.６４分間。濾液の沈殿をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを酢酸添加により〜４に調節する、水性相を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物を褐色油状物として得る。[Ｍ−Ｈ]−＝１６０.０
Ｅ)４−{７−アミノ−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール
Figure 2010504927
 ４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(１２０mg、０.４４mmol)、３−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アクリロニトリルナトリウム塩(９０mg、０.４４mmol)、酢酸(２ml)、エタノール(４ml)およびエタノール中〜１.２５Ｍ ＨＣｌ(１.７６ml、〜２.２mmol)の混合物を還流で１６時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物のＨＣｌ塩を得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１５.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９９分間。濾液を蒸発させ、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１５.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９２分間。
実施例３９８：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
Ａ)２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノール、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ｄ)に記載の方法に準じて、２−{４−[４−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル}−エタノールを、４−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに使用して製造する。緑色がかった固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６０.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.３７分間。
Ｂ)２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノール、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例３９３Ｅ)に記載の方法に準じて、２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノールヒドロクロライドを、３−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンヒドロクロライドの代わりに使用して製造する。粗生成物を熱メタノールで処理し、濾過し、残渣をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空で乾燥させて、所望の生成物を暗ベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３０.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.４６分間。
Ｃ)[４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸エチルエステル
Figure 2010504927
 本化合物を、２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノールヒドロクロライドおよびクロロギ酸エチルを使用する以外、上記実施例３９３Ｆ)に記載の方法に準じて、製造する。生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)により精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０２.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.２０分間。
実施例３９９：(４−{７−アミノ−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル
Ａ)２−(４−ニトロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリル
Figure 2010504927
 撹拌している(４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(２.２ｇ、１３.６mmol)のピリジン(１７ml)溶液に、アセチルクロライド(１.２２ml、１７.２mmol)を一度に添加する。混合物を２０時間、室温で撹拌し、次いで蒸発させる。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌの添加により〜４に調節し、水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物を暗褐色残渣として得る。[Ｍ−Ｈ]−＝２０３.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：４.６７分間。
Ｂ)５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−(４−ニトロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを使用する以外、上記実施例３９３Ｄ)に記載の方法に準じて、製造する。反応時間：１２０時間。暗ベージュ色固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４４.６；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９６分間。
Ｃ)６−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンヒドロクロライドを使用する以外、上記実施例３９３Ｅ)に記載の方法に準じて、製造する。粗生成物をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過し、残渣をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１４.６；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.１３分間。
Ｄ)(４−{７−アミノ−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 本化合物を、６−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンヒドロクロライドを使用する以外、上記実施例３９３Ｆ)に記載の方法に準じて、製造する。粗生成物をメタノールで処理し、固体濾取し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１４.６；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.４５分間。
実施例４００：(４−{７−アミノ−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
Ａ)５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−(４−ニトロ−フェニル)−３−オキソ−ブチロニトリルを使用する以外、上記実施例３９３Ｄ)に記載の方法に準じて、製造する。反応時間：１４０時間。暗ベージュ色固体[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４４.６；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.１１分間。
Ｂ)６−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンヒドロクロライドを使用する以外、上記実施例３９３Ｅ)に記載の方法に準じて、製造する。粗生成物をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過し、残渣をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１４.６；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.２１分間。
Ｃ)(４−{７−アミノ−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010504927
 本化合物を、６−(４−アミノ−フェニル)−５−メチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンヒドロクロライドを使用する以外、上記実施例３９３Ｆ)に記載の方法に準じて、製造する。ＨＰＬＣ精製後純粋フラクション蒸発後わずかにベージュ色固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１４.７；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.５６分間。
実施例４０１：４−{７−アミノ−５−メトキシメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール
Ａ)２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−４−メトキシ−３−オキソ−ブチロニトリル
Figure 2010504927
 ナトリウム(５１７mg、２２.５mmol)をエタノール(１２.５ml)に５０℃で溶解する。室温に冷却後、(４−ベンジルオキシ−フェニル)−アセトニトリル(３.３４ｇ、１５mmol)、続いてメトキシ−酢酸メチルエステル(１.４９ml、１５mmol)を添加する。混合物を２０時間、８０℃で密閉バイアル中振盪する。冷却後、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌの添加により〜４に調節する。混合物を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏで処理し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、生成物を暗ベージュ色固体として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：６.０５分間。
Ｂ)６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−５−メトキシメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 ４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(１.６９ｇ、６.５７mmol)、２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−４−メトキシ−３−オキソ−ブチロニトリル(１.９４ｇ、６.５７mmol)、酢酸(１８ml)、エタノール(３６ml)およびエタノール中〜１.２５Ｍ ＨＣｌ(２１ml、〜２６.３mmol)の混合物を、２０時間、８０℃で振盪する。混合物を真空で蒸発させ、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液および酢酸エチルに分配する。水性層を分離し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。メタノールを残渣に添加し、そうして形成した固体を濾取し、真空で乾燥させて、生成物を暗褐色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３５.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：４.６３分間。
Ｃ)４−{７−アミノ−５−メトキシメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール
Figure 2010504927
 ６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−５−メトキシメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(１５０mg、０.２８mmol)、ＴＨＦ(３ml)、ジオキサン(２ml)およびＰｄ／Ｃ １０％(２０mg)の混合物を室温で１６時間水素化する(水素圧〜２bar)。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を真空で蒸発させる。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ)を介して精製して、所望の生成物を黄色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４５.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９７分間。
実施例４０２：４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェノール
Ａ)６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 本化合物を、２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを使用する以外、上記実施例３９５Ｄ)に記載の方法に準じて、製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３５.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：４.３８分間。
Ｂ)４−(７−アミノ−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェノール
Figure 2010504927
 ６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−{４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(６６.４mg、０.１２４mmol)のＣＦ３ＣＯＯＨ(３ml)中の混合物を１時間、室温で撹拌し、真空で蒸発させ、残渣を１回トルエンと蒸発させる。生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、残った水性相を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を黄色固体として得る。[Ｍ−Ｈ]−＝４４３.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.７１分間。
実施例４０３：２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノール、ヒドロクロライド
Ａ)２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 2010504927
 本化合物を、上記実施例４０１Ａ)に記載の方法に準じて、製造する。ベージュ色固体。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５２.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：６.０９分間
Ｂ)２−(４−{４−[７−アミノ−６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−ピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノール、ヒドロクロライド
Figure 2010504927
 本化合物を、２−{４−[４−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル}−エタノールおよび２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルを使用する以外、上記実施例３９３Ｄ)に記載の方法に準じて、製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２１.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：４.６４分間
実施例４０４：{７−アミノ−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル}−アセトニトリル
Ａ)４−{７−アミノ−５−ブロモメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール、ヒドロブロマイド
Figure 2010504927
 ６−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−５−メトキシメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン(１.６５ｇ、３.１mmol)、臭化水素酸(３３％)(１.７５ml)の酢酸(５ml)中の混合物を、１６時間、１１０℃で密封したフラスコ中振盪する。５℃に冷却後、沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物をベージュ色固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９３.１／４９５.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.６５分間。
Ｂ){７−アミノ−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル}−アセトニトリル
Figure 2010504927
 ４−{７−アミノ−５−ブロモメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノールヒドロブロマイド(１.３１ｇ、２.３mmol)ＫＣＮ(６５０mg、１０mmol)のＤＭＡ(１０ml)およびＨ２Ｏ(８ml)中の混合物を、５時間、１００℃で撹拌する。真空蒸発後、残渣をＨ２Ｏで処理し、沈殿を濾取し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。純粋フラクションを４Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を褐色がかった固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４０.２；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：３.７６分間。
実施例４０５：４−{７−アミノ−５−[(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール
Figure 2010504927
 ４−{７−アミノ−５−ブロモメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェノール、ヒドロブロマイド(７８mg、０.１３６mmol)、２−ジメチルアミノ−エチルアミン(１０４μl、０.９５mmol)、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン(６２μl、０.３６mmol)のジメチルアセトアミド(１.３ml)中の混合物を、１５分間、１００℃(マイクロ波)加熱する。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC-Pack Pro C18カラム；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを２０分以内、流速２０ml／分)で精製する。純粋フラクションを合わせ、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、真空で濃縮し、水性層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を褐色がかった固体として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０１.３；ｔＲ(ＨＰＬＣ、CC 125/4 Nucleosil 100-5 C18 ABカラム；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＣＦ３ＣＯＯＨを８分、流速１.５ml／分)：２.９１分間。
実施例４０６：６−(４−アミノ−フェニル)−３−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
Figure 2010504927
 ５００mg ４−{４−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、蒸発下、室温でＮ−メチルピロリドン中、４００mg パラジウム／炭存在下で水素化する。混合物を濾過し、真空で蒸発させる。生成物を粗混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより得る(４０ｇ シリカゲル６０、溶媒系ジクロロメタン／メタノール勾配)。わずかに黄色固体、(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８６.４。
出発物質４−{４−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを以下の通り製造できる：
６５ｇ ４−[４−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび４２.５ｇ (Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルを３４４ml エタノールおよび２９８ml 酢酸に取り込む。混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却する。混合物を３０％水性ＮａＯＨおよび飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で処理して媒体を中和し、次いでわずかに塩基性ｐＨを達成する。混合物を濾過し、水、エーテル、酢酸エチルで洗浄で洗浄し、ここで青色不純物を除去する。１００mgの粗生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ Rediseptカラム、勾配メチレンクロライド−酢酸エチル)で分離する。所望の生成物に加えて、対応するエチルカルバメートが形成される(これはクロマトグラフィーにより分離でき、または次工程で酸性加水分解により開裂される)。所望の生成物：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５４９.２。エチルカルバメート：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８８。
実施例４０７：[４−(７−アミノ−３−{４−[４−((Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 ４４mg[４−(７−アミノ−３−{４−[４−((Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を、水素下、常圧で室温で、６mg １０％パラジウム／炭存在下水素化する。混合物を濾過し、真空に廃棄する。残渣をｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥させる。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５８５.５
出発物質を以下の通り製造できる：
ａ)４−(４−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１０.２ｇ ４−ブロモ−フェニルアセトニトリルを１０７ml ジメトキサエタンに溶解し、１−カルボベンジルオキシ−ピペラジンで処理する。リン酸カリウム(２２.７ｇ)、(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン(４.６ｇ)および酢酸パラジウム(II)を添加する。混合物を２０時間、アルゴン雰囲気下加熱還流する。冷却後、混合物を濾過し、褐色濾液を真空で蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー(４００ｇ シリカゲル６０、溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル勾配)により分離する。生成物含有フラクションを真空で蒸発させて、褐色油状物を得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３６。
ｂ)４−[４−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１１.７ｇ ４−(４−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを７３ml トルエンに溶解する。４.２ml ギ酸エチル(ethyl formiate)および２.８３ｇ ＮａＯＭｅ(粉末)を添加し、混合物を３８℃で４時間撹拌する。真空蒸発後、混合物をメタノールで３回処理し、蒸発させて、褐色固体を得る。粗生成物を精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３６４。
ｃ)４−[４−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１４.８ｇ ４−[４−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの８６ml トルエン懸濁液に、７ml 酢酸および４.１ml ヒドラジン一水和物を添加する。混合物を３時間加熱還流して、暗褐色反応混合物を得る。冷却後、５０ml 炭酸ナトリウム飽和水性溶液および５０mlの水を添加する。混合物を５℃に冷却し、濾過する。固体ベージュ色残渣を水で洗浄し、５０℃で真空で乾燥させる。さらなる物質を、トルエン相を塩基性濾液から分離後に得て、真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇ シリカゲル、塩化メチレン／メタノール勾配)で分離して、黄色固体を得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７８。
ｄ)４−{４−[７−アミノ−６−(４−イソブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２.５１ｇ ４−[４−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび１.９１ｇ[４−((Ｚ)−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステルを１９ml 酢酸および１３.９mlのエタノール中ＨＣｌ１.２５Ｍ溶液に溶解する。混合物を９０℃で４.５時間撹拌する。混合物を１８０mlの炭酸ナトリウム飽和水性溶液に注ぎ、３回塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を真空で蒸発させて、ベージュ色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇ シリカゲル、溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２０。
ｅ){４−[７−アミノ−３−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸イソブチルエステル
２.７ｇ ４−{４−[７−アミノ−６−(４−イソブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、メタノール−テトラヒドロフラン(１：１)中、常圧で室温で、４６０mg パラジウム／炭存在下水素化する。混合物を濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物を得て、それを精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８６。
ｆ)[４−(７−アミノ−３−{４−[４−((Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル
４１mg {４−[７−アミノ−３−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸イソブチルエステル、２７mg Ｃｂｚ−Ｌ−バリン、１５mg ヒドロキシベンゾ(bezo)トリアゾールおよび１６μlのトリエチルアミンの３ml テトラヒドロフラン中の混合物を０℃に冷却し、２０mg Ｎ−(ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミドで処理する。室温で一晩撹拌後、混合物を２０mlの飽和水性炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(ethy)で抽出する。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(４ｇ シリカゲル、溶離剤 メチレンクロライド／メタノール勾配)で精製する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝７１９.８、非晶固体。
オルト−メチル誘導体
実施例１に準じて、オルト−メチル化化合物(Ｒ３＝Ｍｅ)を、以下のスキームに従い製造する(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルから出発して製造する：
Figure 2010504927
実施例：
Figure 2010504927
 〔式中、ＲおよびＲ１は、以下の表Ｘ６に示す通りである。〕
Figure 2010504927
実施例４１４：(４−{７−アミノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−３−メチル−フェニル)−カルバミン酸イソブチルエステル
Figure 2010504927
 ８０mg ６−(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンの５ml Ｎ−メチルピロリドン溶液を５０.６μl クロロイソブチルホルメート(formiate)で処理する。室温で１時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、混合物を水性重炭酸ナトリウムで処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、黄色(yello)油状物を得る。クロマトグラフィー(１２ｇ Redisep、溶離剤 ジクロロ(dichlor)メタン／メタノール勾配での精製により、所望の生成物を白色微粉(pulver)として得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１４.４
出発物質を以下の通り製造できる：
ａ)(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル
４.２ｇ(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリルを３０ml キシレンに溶解し、６.３５ml Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(formamid)−ジメチルアセタールで処理する。混合物を１２０℃で３.５時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過する。固体物質をヘキサンで洗浄し、溶媒除去後、クロマトグラフィー(１２０ｇ RediSep、溶離剤 シクロヘキサン／ジクロロメタン)で精製して、黄色微粉として得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝２３２.２
ｂ)６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
１４ml エタノール中１.２５Ｍ ＨＣｌおよび１４ml 酢酸中の１.４ｇ(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルおよび１.５６ｇ ４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを１３０℃で一晩加熱する。冷却後、メタノールを添加し、混合物を２０分間、室温で撹拌し、次いで濾過して、黄色固体を得る。生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４４.６
ｃ)６−(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
１.８７ｇ ６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンの２００ml メタノール／テトラヒドロフラン(１：１)溶液を、常圧で、室温で、４００mg １０％パラジウム／炭の存在下水素化する。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。黄色微粉を精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４.６
４位にＮ−メチル−ピペラジン部分を有する実施例は、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して製造し、ここに各ニトロおよびアミノ中間体を提供する：
６−(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４.５
これは
６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４４.１
から得る。
２個のメチル−ピペラジン基を有する実施例：
Figure 2010504927
Figure 2010504927
実施例４１６および４１７は、実施例１に準じた実施例４１５のアシル化により製造する。
実施例４１５を以下の通り製造できる：
６−(４−アミノ−フェニル)−３−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
３１５mg ３−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを５０ml メタノール／ジメチルホルムアミド(１：１)に溶解する。６００mg Ｐｄ／炭添加後、混合物を室温(toom temperature)で、常圧で一晩水素化し、次いで触媒を濾過により除去する。溶媒を真空除去して、生成物を褐色固体として得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９８.５
出発物質３−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミンを以下の通り製造できる：
ａ)(３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル
２.０ｇ １,３−ジクロロ−５−クロロメチル−ベンゼンの５１ml ジクロロメタン−水(２：１)溶液を３.４ｇ テトラブチルアンモニウムシアニドおよび１.９ｇ ヨウ化ナトリウムで処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、２層を分離し、有機層をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇ シリカゲルrediseptカラム、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、黄色油状物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：4.1 ppm (s, benzylic protons)およびその他。
ｂ)[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリル
１.０ｇ(３,５−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリルの２７ml ジメトキシエタン溶液を２.１５ｇ Ｎ−メチルピペラジン、４.５６ｇ リン酸カリウム、０.９６ｇ(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィンおよび０.２４ｇ 酢酸パラジウム(II)で処理する。混合物を８４℃で１８時間撹拌する。冷却した混合物を濾過し、暗褐色濾液を真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇ シリカゲルrediseptカラム、ジクロロメタン(メタノール勾配)で精製して、褐色粘性油状物を得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１４.３
ｃ)２−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリル
１.６５ｇ[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセトニトリルの１８ml トルエンを０.６４ｇ ギ酸エチル(ethyl formiate)および０.４３ｇ ナトリウムメチラート(粉末)で処理する。混合物を３８℃で３時間撹拌し、蒸発乾固する。生成物を精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４２.４
ｄ)４−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
１.９６ｇ ２−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−オキソ−プロピオニトリルの５７ml トルエン溶液を１.８８ml 酢酸、次いで１.１５ｇ ヒドラジン一水和物で処理する。混合物を３時間加熱還流して、黄色溶液を得る。冷却後褐色残渣を１００ml １Ｍ 水酸化ナトリウム溶液および１００ml ジクロロメタンで処理する。水性相を分離し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空で蒸発させる。粗混合物の精製をフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇ シリカゲルrediseptカラム、１％濃水性アンモニア含有ジクロロ(dichlor)メタン／メタノール勾配)で行う。生成物をベージュ色非晶固体として得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５６.５
ｅ)３−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミン
２.８１ml エタノール中１.２５Ｍ 塩酸および２.５ml 酢酸中の０.５ｇ ４−[３,５−ビス−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン、０.３４ｇ(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルを２０時間加熱還流する。冷却後混合物を過剰の１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン／メタノール(９：１)で抽出して、有機層を乾燥させ、真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３０ｇ シリカゲル、１％濃水性アンモニア含有ジクロロ(dichlor)メタン／メタノール勾配)で精製する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５２８.５
実施例４１８：
{４−[７−アミノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸ブチルエステル
ａ)４−(３−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 １３.０ｇ ３−ブロモ−フェニルアセトニトリル、２８.９ｇ １−カルボベンジルオキシ−ピペラジン、２７.６ｇ リン酸カリウム５.８ｇ(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ.ブチルホスフィンおよび１.５ｇ 酢酸パラジウム(II)を、１４４ml ジメトキシエタン中、２０時間、アルゴン雰囲気下で加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過し、暗褐色濾液を真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０００ｇ シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル)で精製する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３６.４
ｂ)４−[３−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ８００mg ４−(３−シアノメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの８ml トルエン溶液を２８８mg ギ酸エチル(ethyk formiate)および１９３mg ナトリウムメチラート(粉末)で処理する。混合物を３８℃で３時間撹拌する。濃い、褐色懸濁液をトルエンで希釈して、撹拌の継続を可能とする。さらに１時間後、混合物を真空で蒸発させる。粗生成物を精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３６４
ｃ)４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 １８.８ｇ ４−[３−(１−シアノ−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを８３ml トルエンおよび８.５ml 酢酸に取り込む。５.１８ｇ ヒドラジン一水和物添加後、混合物を３時間加熱還流する。黄色反応溶液を冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム、水および酢酸エチルで処理する。有機層を分離し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４５０ｇ シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９５：５)で精製して、黄色非晶固体を得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７８.６
ｄ)４−{３−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 １.０ｇ ４−[３−(５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを４.６ml 酢酸に溶解し、次いで５７６mg(Ｚ)−３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルおよび５.３mlのエタノール中１.２５Ｍ ＨＣｌ溶液で処理する。混合物を５.５時間加熱還流する。反応溶液を室温に冷却し、５０ml 飽和水性炭酸ナトリウムに注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機層を乾燥させ、濾過し(残渣を酢酸エチルで洗浄)、真空で蒸発させる。粗生成物を精製せずに次工程に使用する。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５５１.０
ｅ)４−{３−[７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ７４.３ｇ ４−{３−[７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを８００ml テトラヒドロフランに懸濁し、１６０.２ｇ 塩化錫(II)水和物で処理する。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩基性ｐＨ(約９)に到達するまで４Ｎ 水性水酸化ナトリウム溶液で処理する。混合物を激しく撹拌し、酢酸エチルで処理する。２相を分離し、有機相を水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、これにより黄色泡状物を得る。(Ｍ＋Ｈ)＋＝５２０.４
ｆ)４−{３−[７−アミノ−６−(４−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010504927
 ４−{３−[７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.００ｇ、１.９３mM)のＮ−メチル−ピロリジノン(１４ml)溶液を５℃に冷却し、クロロギ酸ブチル(３１５mg、２.３１mM)を添加する。反応混合物を５℃で２２時間撹拌する。室温に温めた後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離する。水性相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去する。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。ＭＨ＋＝６２１。
ｇ){４−[７−アミノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸ブチルエステル
Figure 2010504927
 ４−{３−[７−アミノ−６−(４−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(９０５mg、１.４６mM)をＤＭＦ(２３３ml)に溶解し、パラジウム／炭素１０％(２５５mg、１０％)を添加し、反応混合物を室温で２３時間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を濾液から真空で除去する。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル／エタノール／アンモニア＝９０：９：１)で精製して、所望の生成物を無色結晶として得る、ＭＨ＋＝４８７。
適当な出発物質を使用する以外上記実施例に従い、式Ｘ９
Figure 2010504927
 〔式中、Ｒは以下の表Ｘ９に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
実施例４２２：
(４−{７−アミノ−３−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル}−フェニル)−カルバミン酸ブチルエステル
Figure 2010504927
 {４−[７−アミノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−カルバミン酸ブチルエステル(１００mg、０.２１mM)およびエチルブロマイド(２７mg、０.２５mM)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、３滴のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を３０℃で２０時間撹拌する。５滴の水を添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９.５：０.５、２.５分間；から０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、３：７まで４５分間)で精製して、所望の生成物をベージュ色結晶として得る、ＭＨ＋＝５１５。
適当な出発物質を使用する以外、上記実施例に従い、式Ｘ１０
Figure 2010504927
 〔式中、ＲおよびＲ１は表Ｘ１０に示す意味を有する。〕
の化合物を製造し得る。
Figure 2010504927
生物学／薬理学
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、インビトロアッセイで試験したとき、価値ある薬理学的特性を示し、それ故、医薬として有用である。
特に本発明の化合物は、例えば以下の試験法に従い証明されるような、Ｌｃｋ(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)阻害活性を示す。
１. 生化学Ｌｃｋキナーゼアッセイ
ＳｒｃファミリーのＬｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＨｃｋキナーゼの酵素アッセイを使用する。均一キナーゼアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達(ＴＲ−ＦＲＥＴ)技術に基づき、より具体的にそれはＬＡＮＣＥ技術を使用する。キナーゼのＨｉｓ標識野生型構築物を使用する。ビオチニル化、チロシン含有ペプチドを基質として使用する。このペプチドのキナーゼによるリン酸化を、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体(Ｅｕ−ＰＴ６６)をエネルギートナーとしておよびストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体(ＳＡ−ＡＰＣ)をエネルギーレセプターとして使用する。本アッセイを３８４ウェル形態として確立する。
より具体的に、試験すべき化合物を純粋ＤＭＳＯに溶解して、１０mMの最終濃度とする。濃度依存的応答曲線を作るため、化合物を９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏで、PlateMate 2x2(MATRIX)を使用して、３８４ウェルポリプロピレンプレート内に、最高濃度が４０μMであるように希釈する。これらの希釈を４℃(密封)で貯蔵し、１週間まで使用してよい。希釈緩衝液への最終１：５を、アッセイ開始直前に行う。試験化合物の３〜４log単ににわたる少なくとも８濃度を、ＩＣ５０値測定のために使用する。５μLのこれらの予希釈物をキナーゼアッセイに使用する３８４ウェル黒色Optiplateに移し、それを総容量２０μLで行う。これによりアッセイ中４.５％ＤＭＳＯの最終濃度をもたらす。以下の試薬を３８４ウェル黒色Optiplate(PerkinElmer)の各ウェルに連続的に添加する：５μL 化合物の希釈緩衝液(１８％ＤＭＳＯ)を、Platemateを使用してウェルに入れる。次いで、Multidrop 384を使用して２ｘ２１０μL ２×反応混合物(各々Ｌｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＨｃｋについて明記)、シェーカー上で、混合。次いで、５μL 酵素の酵素希釈緩衝液(Ｌｃｋ、ｃ−ＳｒｃまたはＨｃｋについて８０ng／mL)を、多チャネルピペットを使用して、シェーカー上で混合。インキュベーションは室温で１２０分間であり、その後反応を１０μL停止緩衝液をMultidrop 384を使用した添加により停止し、シェーカー上で混合する。アッセイを、４５μL検出混合物のMultidrop 384を使用した添加により発色させ、少なくとも６０分間、室温で暗所でインキュベートする。プレートをEnVision 2102 Multilabel ReaderでまたはバックアップとしてWallac Victor2 1420 Multilabel Counter(励起３２０nm、放出６１５nmおよび６６５nm)を使用して測定する。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにより生じた一次データは、ｉ)ＦＲＥＴシグナルに対応する６６５nmでの蛍光強度(ＡＰＣ)およびii)Ｅｕ３＋シグナルに対応する６１５nmでの蛍光強度である。Ｅｕ３＋蛍光の消光が起こったならば、６１５nm(Ｅｕ３＋)シグナルおよび６６５nm(ＡＰＣ)シグナルの低下が観察される。必要であれば、この消光を、以下のＱＣＶ(quench corrected value)を使用して補正してよい：ＱＣＶ＝ＲＦＵ(６６５nm)ｘ１０００／[ＲＦＵ(６６５nm)＋ＲＦＵ(６１５nm)]。データを、Excel fit 4.0(登録商標)ソフトウェアまたはGraphpad Prism 3.03(登録商標)を使用して分析する。
全３種のキナーゼについて、ＡＴＰ(アデノシン三リン酸)に対するＫｍ値を測定する：Ｌｃｋについて４.６±２.２μM、ｃ−Ｓｒｃについて２.３±０.９μMおよびＨｃｋについて０.９±０.２μM。適切な時間にわたるおよび適切な酵素濃度についての反応の直線性を証明する。キナーゼ反応の５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０値)を、少なくとも８種の異なる化合物濃度での完全濃度−応答曲線から決定する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０１nM〜１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例１０、２８、６５、７７、１２６、１２７および１７２の化合物は、各々１０、１６、２５、２５、１５、１８および３４nMのＩＣ５０値をＬｃｋアッセイで示す。
２. 細胞Ｌｃｋアッセイ
試験すべき化合物の、Ｔ細胞シグナリングタンパク質ＺＡＰ７０のＬｃｋ依存性リン酸化に対する効果を、Jurkat E6-1 T細胞で試験する。Ｈ２Ｏ２を、Jurkat T細胞のシグナリングタンパク質のリン酸化を刺激するために使用する。Ｈ２Ｏ２刺激のＬｃｋ依存性を測定するために、ＺＡＰ７０およびＬＡＴリン酸化に対するＨ２Ｏ２の作用を、機能的Ｌｃｋキナーゼを発現しない変異Ｊ.ＣＡＭ１.６であるJurkat E6-1で評価する。Ｊ.ＣＡＭ１.６細胞は、ウェスタンブロット法で評価して、０.０３５％Ｈ２Ｏ２での刺激により、ＺＡＰ７０ Ｙ４９３でもＺＡＰ７０基質ＬＡＴでも検出可能なリン酸化を示さない。Jurkat E6-1 T細胞の０.０３５％Ｈ２Ｏ２での刺激は、ＺＡＰ７０ Ｙ４９３の顕著な細胞内リン酸化をもたらし、それをフローサイトメトリーにより、抗ＺＡＰ７０ ｐＹ４９３抗体を使用して定量する。
より具体的に、Jurkat E6-1を、１０％ＦＢＳおよび１０ml／ｌのＮＡＡ−、Ｐｅｎ／ＳｔｒｅｐおよびＨｅｐｅｓ溶液を含むＲＰＭＩ １６４０で増殖させる。約１×１０６細胞／mlの細胞数に到達したら(細胞数をＣＡＳＩにより測定)、２００mlの細胞を遠心(１３００rpm、５分)により沈降させ、０.２％ＦＢＳおよび０.０３５％Ｈｅｐｅｓ(３７℃)を含む２００ml ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、一晩(１６−１９時間)インキュベートする。細胞を遠心し(１３００rpm、５分)、ペレットをＲＰＭＩ １６４０／０.２％ＦＢＳ(ＲＴ)に懸濁して、４×１０６細胞／ml(ＣＡＳＩ計測)に調節する。この細胞懸濁液１００μl／ウェルを９６深ウェルＰＰプレートに添加する。化合物をＤＭＳＯに溶解するか、または１０mM ＤＭＳＯ溶液で受ける。ＤＭＳＯ(１：４)中の連続前希釈をポリプロピレンマイクロタイタープレートで行う。５μlの化合物ＤＭＳＯ溶液または溶媒コントールとしてのＤＭＳＯを、１０％ＦＢＳおよび１０mM Ｈｅｐｅｓ含有１０００μl ＲＰＭＩ １６４０に添加する。１０％ＦＢＳを、実験化合物のタンパク質結合を強化するために選択する。２５μlアリコートの化合物／ＲＰＭＩ １６４０溶液を各細胞含有ウェルに添加する。細胞を、化合物と、３７℃で１時間、加湿インキュベーターでインキュベートする。７種の濃度を使用して、ＩＣ５０値を決定する。３０％貯蔵溶液からのＨ２Ｏ２(２１０μl)を、０.２％ＦＢＳおよび１０mM Ｈｅｐｅｓ含有３０ml ＲＰＭＩ １６４０に添加する。この活性化溶液を細胞活性化直前に作る。２５μlのこの溶液をウェルあたりに添加し(最終濃度０.０３５％(１１.４mM))、Jurkat細胞を活性化させる。プレートを直ぐにボルテックス処理し、水浴中、３７℃で５分間インキュベートする。オン１０％ｗ／ｖ パラホルムアルデヒド(ＰＦ、３７℃、３７μl／ウェル)を添加して細胞活性化を停止させる(ＰＦ２％最終濃度)。細胞を、３７℃で１０分間固定し、遠心する(１８００rpm、５分)。上清を吸引により除去する。プレートを氷上で１−２分間冷却し、その後細胞を１ml／ウェル 氷冷９０％メタノール(Ｈ２Ｏdest.)を使用して透過性にする。サンプルを−２０℃で１６時間、貯蔵する。翌日、５００μl ＰＢＳ／２％ＦＢＳ／ウェルを添加する。次いで、プレートを遠心する(１８００rpm、５分)。サンプルを２回１.５ml ＰＢＳ／１％ＦＢＳで洗浄して、細胞を再水和する。次いで、透過性細胞を、０５０μl ＰＢＳ／２％ＦＢＳ中.２μlウサギ抗ホスホＺＡＰ７０ Ｙ４９３特異的抗体で４０分間、ＲＴで染色し、続いて、１５００μl ＰＢＳ／１％ＦＢＳ(１９００rpm、５分)で１工程洗浄する。結合抗ＺＡＰ７０ ｐＹ４９３抗体を、５０μl ＰＢＳ／２％ＦＢＳ中、二次抗ウサギＩｇＧ ＦＩＴＣ(ＢＤ)抗体のサンプルあたり１μlを使用して検出する。プレートを３０−３５分間、ＲＴでインキュベートし、続いて１.６ml ＰＢＳ ２％ＦＢＳ(１８００rpm、５分)で１工程洗浄する。細胞ペレットを１５０μl ＰＢＳ／１％ＦＢＳに懸濁し、フローサイトメトリー分析のために３５０μl ９６ウェルプレートに移す。サンプルを、オート・サンプラー(ＨＴＳ)デバイスを備えたFACS Caliburを使用して分析する。一般に、サンプルあたり１００００ゲートJurkat細胞を測定する。光散乱シグナル(ＦＳＣ／ＳＳＣ)ならびにＦＩＴＣ蛍光を得る。
細胞内Ｌｃｋキナーゼ反応の５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０値)を、３〜４log単位にわたる少なくとも７種の化合物濃度での完全濃度−応答曲線から決定する。このアッセイで、本発明の化合物は、０.１nM〜１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例１１、１９および１７３の化合物は、各々８、５９および２７nMのＩＣ５０値を有する。
２. 同種混合リンパ球反応(ＭＬＲ)
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より具体的に、本発明の化合物は、例えば、以下の試験方法に従い証明されるような、例えば水性溶液中での、Ｔ細胞活性化および／または増殖を抑制する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェル中、各種から１.６×１０５細胞、合計３.２×１０５)を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM ２−メルカプト−エタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈化合物含有ＲＰＭＩ培地でインキュベートする。試験化合物あたり、７回の３倍希釈工程をデュプリケートで行う。インキュベーション４日後、１μCi ３Ｈ−チミジンを添加する。細胞を、さらに５時間のインキュベーション時間後に回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準法に従い測定する。ＭＬＲの背景値(低コントロール)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低コントロールを全値から引く。如何なるサンプルも含まない高コントロールを１００％増殖と取る。サンプルによる阻害％を計算し、５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０値)を決定する。このアッセイで、本発明の化合物は、０.０１nM〜１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例３０および４４の化合物は、各々０.３および０.１９μMのＩＣ５０値を示す。
３. インビボモデル：マウスＳＥＢ／ＩＬ−２
試験すべき化合物を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに、例えば１時間後に、血中ＩＬ−２レベルの蔵相を誘発するためにＳＥＢ３μg／マウスを静脈内投与する。ＳＥＢ投与２時間後、マウスから採血し、ＩＬ−２レベルを、血清で標準法を使用して測定する。コントロール条件下(媒体のみ)、測定されたＩＬ−２濃度はほとんどで２０００〜８０００pg／mlの範囲である。このアッセイで、式Ｉの化合物は、ＩＬ−２分泌を、例えば５０〜１２０mg／kgの投与量で傾向投与したとき、阻害する；例えば、実施例１０の化合物は、ＩＬ−２分泌を、例えば１００mg／kg ｐｏで５９％阻害する。
式Ｉの化合物は、したがって、ＬＣＫが役割を有する障害または疾患、例えばＴリンパ球、ＮＫ細胞、Ｂリンパ球を含む免疫細胞が仲介する障害または疾患、例えば、臓器または組織同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム硬化症(atheriosclerosis)、血管形成術のような血管傷害による血管閉塞、再狭窄、線維症(とりわけ肺であるが、腎臓線維症のような他のタイプの線維症も)、血管形成、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳのような感染性疾患、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの予防または処置に有用である。
式Ｉの化合物は、急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えばサルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発喘息および気道過敏反応性)、気管支喘息、小児喘息を含む気管支炎のような状態を含む、閉塞性気道疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群 狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病およびその合併症、II型成人発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性腎症、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、異栄養性上皮性角膜(dystorphia epithelialis corneae)、角膜白斑(keratoleukoma)、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重症眼内炎症、粘膜または血管の炎症、例えばロイコトリエンＢ４仲介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、壊死性腸大腸炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症を含む神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝臓疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素が原因の壊死)、硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症、またはリウマチ熱の処置および／または予防にも有用である。式Ｉの化合物は、例えばＳｒｃキナーゼ、特にＬｃｋが細胞増殖／分化に役割を有する、腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓、脳または胃癌；特に(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置に有用である。それらはまた血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン病 非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ系白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球性白血病、単球性白血病、特定の細胞型の他の白血病、不特定の細胞型の白血病、リンパ系、造血および関連組織の他のおよび不特定の悪性新生物、例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)の処置にも有用である。骨髄癌は、例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、腫瘍および／または転移の位置に関係なく、また元の臓器もしくは組織および／または任意の他の位置が、これに代えてまたはこれに加えて含意される。
上記の使用のために、必要な投与量は、もちろん、投与方式、処置すべき特定の状態、望む効果に依存して変わる。一般に、満足行く結果が、約０.２〜２.５mg／体重kgの１非投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日量は、約２mg〜約２ｇの範囲であり、簡便には１日４回までの分割量で、または遅延形態で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は、約０.５mg〜１ｇ活性成分を含む。
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内にまたは坐薬形態で投与してよい。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形は眼にである。本発明の化合物を、少なくとも一種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。
式Ｉの化合物は、例えば上記のように、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与してよい。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
前記に従い、本発明はまた以下を提供する：
(１) 医薬として使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩；
(２) Ｌｃｋ阻害剤として、例えば上記に特定の適応症のいずれかに使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩；
(３) 式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、例えば上記の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物；
(４) 処置を必要とする対象における上記に特定の適応症のいずれかの処置方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
(５) Ｌｃｋ活性化が役割を有するまたは関与する；例えば上記の通りの疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
式Ｉの化合物は、単独の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の医薬と、例えば免疫抑制性または免疫調節レジメンにおいて、または他の抗炎症剤と、例えば同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置のために、化学療法剤または抗感染剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質のような、例えば抗ウイルス剤と組み合わせて投与してよい。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ ２４７またはＦＫ ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、など；コルチコステロイド；カテプシンＳ阻害剤；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは類似体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に記載の通りの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナミド(チロホスチンＡＧ ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(ＰＮＵ１５６８０４)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１３１)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシ−フェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１５４)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば一クエン酸塩の(別名ＣＰ−６９０,５５０)、３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリル、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に記載の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオールまたは１−{４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０。ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、例えばＣＤ１５４、またはそのアンタゴニスト；他の免疫調節化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、命名ＡＴＣＣ ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ(ＡＮＴＥＧＲＥＮ(登録商標))；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用し得る。
式Ｉの化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。このような抗増殖剤は、下記のものを含むが、これに限定されない：
(ｉ)アロマターゼ阻害剤、例えばステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾール；
(ii)抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライド；
(iii)トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)；
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えばアントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸＴＭを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド；
(ｖ)微小管活性化剤、例えばタキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンＢおよびＤ；
(vi)アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファラン；
(vii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
(ix)ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ(CelebrexＴＭ)、ロフェコキシブ(VioxxＴＭ)およびルミラコキシブ(COX189)；
(ｘ)ＭＭＰ阻害剤；
(xi)ｍＴＯＲ阻害剤；
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(ラルチトレキセドＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９；
(xiii)プラチン化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、例えば(ｉ)血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)(ｂ)上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子 Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を低下させる化合物；(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、IressaＴＭ(ZD1839)、ＣＧＰ ７５１６６、バタラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３；(iii)サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６；
(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン；
(xvi)抗アンドロゲン、例えばビカルタミド(CASODEXＴＭ)；
(xvii)ベンガミド；
(xviii)ビスホスホネート、例えばエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸；
(xix)抗増殖性抗体、例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサンＴＭ)、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体；
(xx)テモゾロミド(TEMODALＴＭ)。
コード番号、一般名または商標名により同定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
前記によって、本発明はさらに以下の局面を提供する：
(６) 治療的有効量のａ)式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびｂ)第二医薬物質の、例えば同時のまたは連続した共投与を含む、上記で定義の方法であって、該第二医薬物質は、例えば上記の特定の適応症のいずれかに使用するためである。
(７) 治療的有効量のＬｃｋ阻害剤、例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および第二医薬物質を含む組合せであって、該第二医薬物質は、例えば上記の通りである。
Ｌｃｋ阻害剤、例えば式Ｉの化合物を、例えば上記の通り、他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または抗新生物性薬剤と共に投与するとき、共投与する医薬または薬剤の投与量は、用いる併用医薬または薬剤のタイプ、使用する特定の医薬または薬剤、または処置する状態などによりもちろん変わる。

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 2010504927
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；アリール−Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２；ＮＲ１３ＣＯＲ１４；ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６；またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である；但しＲ１およびＲ２の少なくとも一方は、Ｈ以外であり；
    Ｒ３はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ４はＨ；所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル；または所望によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されていてよいＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々は、独立してＨ；ＯＨ；ＯＲｃ(ここで、ＲｃはＣ１−４アルキル；または式(ａ)の残基
    Figure 2010504927
     の残基である)である；但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
    Ｒ１１はＨ；または所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１２はＣ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロシクリル；
    所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ１３はＨ；または所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１４は所望により置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；または所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ１５はＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１６は所望により置換されていてよいＣ１−８アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望により置換されていてよいアリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル；または所望により置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立してＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１９は所望によりハロゲンまたはシアノで置換されていてよいＣ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキル、各々所望によりハロゲン、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシおよび／またはヘテロシクリルで環置換されていてよい；または所望により置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
    またはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクリル残基を形成し；
    ｎは０または１であり；
    ＸはＣＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキル；Ｏ；またはＮ−Ｒ２２(ここで、Ｒ２２はＨである)；所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル；所望により置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；所望により置換されていてよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；所望により置換されていてよいヘテロシクリル；ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル；ＣＯ−Ｒ２３−(ここで、Ｒ２３は、所望によりハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノおよび／またはＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ２３は所望により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)；またはＣＯ−ＣＨＲ２４−ＮＲ２５Ｒ２６(ここで、Ｒ２４はＨ、所望によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯＯＨ、カルバモイル、ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２または所望により置換されていてよいアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−８アルキルであり、Ｒ２５はＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２６はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニルであり、ここで、アリールは所望により置換されていてよい。
    但し
    ｉ. ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここでＸがＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３またはＮＨ−ＳＯ２−４−フルオロ−フェニル以外であるか、またはＲ１はＮＨ−ＳＯ２−２,３−ジクロロ−フェニル以外であるかまたはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
    ii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
    iii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならば、Ｒ２はＮＨ−ＣＯＯＣ１−２アルキル以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
    iv. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であるならばＲ１は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(３−ＣＦ３−４−モルホリノ−フェニル)以外である、あまたはＲ２はＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(３−ＣＦ３−フェニル)以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外であり；
    ｖ. Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６の１個のみが式(ａ)の残基であり、残りが各々Ｈであるならば、式(ａ)の残基は４−メチル−ピペラジニル以外であり；
    vi. Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方がＨであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６の１個のみが４−メチル−ピペラジニルであり、残りが各々Ｈであるならば、Ｒ４は所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；そして
    vii. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ６のいずれかが式(ａ)の残基であり、ここで、ＸがＮＨまたはＮＣＨ３であり、そしてｎが０であり、そしてＲ１がＨであるならば、Ｒ２はＮＨ２以外であるか、またはＲ３またはＲ４は、Ｈ以外である。〕
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々が、独立してＨ；ＯＨ；または式(ａ)の残基であるが、但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個がＨ以外であり、該式(ａ)の残基が請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々が、独立してＨ；または式(ａ)の残基であり、ここで、式(ａ)の残基が請求項１で定義の通りであるが、但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個がＨ以外である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２；ＮＲ１３ＣＯＲ１４；ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６；またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、可変基Ｒ１１〜Ｒ１９が請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２；ＮＲ１３ＣＯＲ１４；ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６；またはＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、可変基Ｒ１１〜Ｒ１９は請求項１で定義の意味を有し、そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の各々が独立してＨ；または式(ａ)の残基であり、ここで、該式(ａ)の残基が請求項１で定義の通りであるが、但しＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６の少なくとも１個がＨ以外である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ；およびより好ましくはＨ、ＯＨまたはＣ１−４アルコキシである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって
    ａ) 式II
    Figure 2010504927
     〔式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は上記で定義の通りである。〕
    の化合物と、式III
    Figure 2010504927
     〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義の通りであり、そしてＲｖはＯＨまたは置換アミノである。〕
    の化合物を反応させるか；または
    ｂ) 式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、
    そして、得られた式Ｉの化合物を遊離または塩の形態で回収し、そして、必要であるならば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行う
    ことを含む、方法。
  8. 医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. 請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  10. Ｌｃｋ活性化が役割を有するまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造において使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 治療的有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および第二医薬物質を含む、組合せ。
  12. 実質的に前記で定義したまたは記載した通りの、式Ｉの化合物、その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014133182A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 協和発酵キリン株式会社 眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤
JP2016514116A (ja) * 2013-03-13 2016-05-19 サノフイ Ｎ−（４−（アザインダゾール−６−イル）−フェニル）−スルホンアミド類及び医薬としてのそれらの使用
JP2021512079A (ja) * 2018-01-29 2021-05-13 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3822273B1 (en) 2012-06-13 2024-04-10 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
EP2968358A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-10 Ariad Pharma Inc NOVEL CHOLINKINASE INHIBITORS
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP7254246B2 (ja) 2019-11-25 2023-04-07 アムジエン・インコーポレーテツド デルタ－５デサチュラーゼ阻害剤としての複素環式化合物及び使用方法
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049769A1 (es) * 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
GB0515026D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2009502734A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
CN101394853A (zh) * 2006-03-08 2009-03-25 诺瓦提斯公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺衍生物在神经性障碍的治疗中的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014133182A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 協和発酵キリン株式会社 眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤
JP2016514116A (ja) * 2013-03-13 2016-05-19 サノフイ Ｎ−（４−（アザインダゾール−６−イル）−フェニル）−スルホンアミド類及び医薬としてのそれらの使用
JP2021512079A (ja) * 2018-01-29 2021-05-13 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用

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