TW201512195A - 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 - Google Patents

作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 Download PDF

Info

Publication number
TW201512195A
TW201512195A TW103114284A TW103114284A TW201512195A TW 201512195 A TW201512195 A TW 201512195A TW 103114284 A TW103114284 A TW 103114284A TW 103114284 A TW103114284 A TW 103114284A TW 201512195 A TW201512195 A TW 201512195A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
independently selected
aryl
Prior art date
Application number
TW103114284A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI649318B (zh
Inventor
Ya-Ping Sun
Liang Lu
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of TW201512195A publication Critical patent/TW201512195A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI649318B publication Critical patent/TWI649318B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本發明係關於雙環雜環及其醫藥組成物，其為一或多種FGFR酶之抑制劑且適用於治療FGFR相關疾病，諸如癌症。

Description

作為FGFR抑制劑之雙環雜環
本發明係關於雙環雜環及其醫藥組成物，其為一或多種FGFR酶之抑制劑且適用於治療FGFR相關疾病，諸如癌症。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為結合於纖維母細胞生長因子(FGF)配位體之受體酪胺酸激酶。存在四種FGFR蛋白質(FGFR1-4)，其能夠結合配位體且涉及於許多生理過程之調控中，包括組織發育、血管生成、創口癒合及代謝調控。在配位體結合後，受體經歷二聚及磷酸化，從而刺激蛋白激酶活性及募集許多細胞內停泊蛋白。此等相互作用有助於活化一系列細胞內信號傳導路徑，包括Ras-MAPK、AKT-PI3K及磷脂酶C，該等細胞內信號傳導路徑對細胞生長、增殖及存活而言較重要(評述於Eswarakumar等人，Cytokine & Growth Factor Reviews,2005中)。
經FGF配位體或FGFR之過度表現或FGFR中之活化突變所致之此路徑的異常活化可導致腫瘤發展、進展及對習知癌症療法具抗性。在人類癌症中，已描述引起配位體非依賴性受體活化之遺傳變化，包括基因擴增、染色體易位及體細胞突變。數千腫瘤樣品之大規模DNA定序已揭示，FGFR路徑之組分在人類癌症中最頻繁地突變。許多此等活化突變與導致骨骼發育不良症候群之生殖系突變相同。導致人類疾病中之異常配位元體依賴性信號傳導之機制包括FGF之過度表現及FGFR剪接中之變化，其使得受體具有較混雜之配位體結合能力(評述於Knights及Cook Pharmacology & Therapeutics,2010；Turner及Grose,Nature Reviews Cancer,2010中)。因此，靶向FGFR之抑制劑的開發可適用於臨床治療具有升高之FGF或FGFR活性的疾病。
牽涉到FGF/FGFR之癌症類型包括(但不限於)：癌瘤(例如膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血惡性疾病(例如多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性腫瘤及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia))；及其他贅瘤(例如神經膠母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肌肉瘤)。除在致癌性贅瘤中之作用以外，FGFR活化亦已牽涉於骨骼及軟骨細胞病症中，包括(但不限於)軟骨發育不全及顱縫線封閉過早症候群。
持續需要開發用於治療癌症及其他疾病之新藥物，且本文所述之FGFR抑制劑說明解決此需要。
本發明係關於具有式I之FGFR抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數定義於本文中。
本發明係進一步關於醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明係進一步關於抑制FGFR酶之方法，其包含使該酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明係進一步關於一種治療與FGFR酶之異常活性或表現相關之疾病的方法，其包含將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽投予有 需要之患者。
本發明係進一步關於式I化合物，其用於治療與FGFR酶之異常活性或表現相關之疾病。
本發明係進一步關於式I化合物之用途，其用於製備供療法用之藥物。
本發明係關於具有式I之FGFR抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為NR9、O或CR10R11；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-7環烷基；R2、R3及R5各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環丙基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；R4為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、 NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代；其中當W為NR9時，R6不為H；各R6a獨立地選自Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、 NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代；各R7a獨立地選自Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rd3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R9為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代；各R9a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、 NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；R10及R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4O(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10a之取代基取代；各R10a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；或R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基 或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；各RA獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R7a之取代基取代；Cy1、Cy2及Cy3各自獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-16環烷基、5-10員雜芳基、3-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、 C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、 NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、 NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6； 或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6及C(O)NRc6Rd6；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該等C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或任何Rc6及Rd6與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re6獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
本發明係關於具有式I之FGFR抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為NR9、O或CR10R11；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-7環烷基；R2、R3及R5各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環丙基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；R4為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1； R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代；其中當W為NR9時，R6不為H；各R6a獨立地選自Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代；各R7a獨立地選自Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵 烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R9為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代；各R9a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；R10及R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵 烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10a之取代基取代；各R10a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；或R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、 S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；各RA獨立地選自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R7a之取代基取代；Cy1、Cy2及Cy3各自獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、3-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc4C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6； 各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、 OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、 NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6及C(O)NRc6Rd6；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該等C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或任何Rc6及Rd6與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re6獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施方案中，W為NR9或CR10R11。
在一些實施方案中，W為NR9。
在一些實施方案中，R9為C1-6烷基。
在一些實施方案中，R9為甲基。
在一些實施方案中，R9為C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代。
在一些實施方案中，R9為C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基或(5-10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該等C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基及(5-10員雜芳基)-C1-4烷基各自視情況經1或2 個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之取代基取代。
在一些實施方案中，R9為苯基、2H-四唑-5-基、苯甲基、1H-吡唑-4-基甲基、環戊基或環丙基甲基，各自視情況經1或2個獨立地選自F及甲基之取代基取代。
在一些實施方案中，W為CR10R11。
在一些實施方案中，R10及R11各自為C1-6烷基。
在一些實施方案中，R10及R11各自為甲基。
在一些實施方案中，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施方案中，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
在一些實施方案中，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在一些實施方案中，R1為甲基。
在一些實施方案中，R2為鹵基。
在一些實施方案中，R2為氟。
在一些實施方案中，R3為H。
在一些實施方案中，R4為ORa1。
在一些實施方案中，R4為甲氧基。
在一些實施方案中，R5為鹵基。
在一些實施方案中，R5為氟。
在一些實施方案中，R6為H。
在一些實施方案中，R6為H且W為CR10R11。
在一些實施方案中，R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H- 吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，R6為甲基。
在一些實施方案中，R6為吡唑基，視情況經1或2個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代。
在一些實施方案中，R7及R8各自獨立地選自H、2-羥丙基、-C(O)OCH3、3-氟苯基、環丙基、環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、環己基、4-羥基環己基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、N-甲基哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基、1-苯乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-(N-嗎啉基)-4-基乙基、吡啶-2-基甲基、N-甲基哌嗪-1-基乙基及四氫呋喃-2-基甲基。
在一些實施方案中，R7及R8之一為H。
在一些實施方案中，R7及R8各自為H。
在一些實施方案中，本發明化合物具有式IIa：
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R2為鹵基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R2為氟。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R5為鹵基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R5為氟。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6 烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R9為C1-6烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIa，R9為甲基。
在一些實施方案中，本發明化合物具有式IIb：
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R9為C1-6烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIb，R9為甲基。
在一些實施方案中，本發明化合物具有式IIIa：
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R2為鹵基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R2為氟。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R5為鹵基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R5為氟。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R6為H。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R10與R11均為C1-6烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R10與R11均為甲基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、 NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R7及R8各自獨立地選自H、2-羥丙基、-C(O)OCH3、3-氟苯基、環丙基、環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、環己基、4-羥基環己基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、N-甲基哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基、1-苯乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-(N-嗎啉基)-4-基乙基、吡啶-2-基甲基、N-甲基哌嗪-1-基乙基及四氫呋喃-2-基甲基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R7及R8之一為H。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIa，R7及R8各自為H。
在一些實施方案中，本發明化合物具有式IIIb：
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R6為H。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R10與R11均為C1-6烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R10與R11均為甲基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
在一些實施方案中，其中化合物具有式IIIb，R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
應進一步瞭解，為清楚起見在獨立實施方案之情形中描述之本發明之某些特徵亦可以組合形式於單一實施方案中提供。相反地，為簡潔起見在單一實施方案之情形中描述之本發明之各種特徵亦可獨立地或以任何適合子組合形式提供。
在本說明書中之各處，以基團形式或以範圍形式揭示本發明化合物之取代基。特定而言，預期本發明包括該等基團及範圍之成員之各個及每一個別子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」特定而言欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
在本說明書中之各處，描述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另有規定，否則此等環可在如價數所允許之任何環成員處連接於分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶環」或「吡啶基」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述成環原子之數目為n之部分中成員原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一個實例，吡唑基為5員雜芳基環之一個實例，吡啶基為6員雜芳基環之一個實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一個實例。
對於變數出現一次以上之本發明化合物，各變數可為獨立地選自訂該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構時，該兩個R基團可表示獨立地選自針對R所定義之群的不同部分。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。
如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經非氫基團置換。應瞭解，在既定原子處之取代受價數限制。
如本文所用，與化學基團組合使用之術語「Ci-j」(其中i及j為整數)表示化學基團中之碳原子數目之範圍，其中i-j界定該範圍。舉例而言，C1-6烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。在一些實施方案中，烷基含有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施方案中，烷基為甲基、乙基或丙基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵之烷基。在一些實施方案中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。示例性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「炔基」係指具 有一或多個碳碳參鍵之烷基。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施方案中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施方案中，鹵基為F或Cl。在一些實施方案中，鹵基為F。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指具有至多全價之鹵素原子取代基之烷基，該等取代基可相同或不同。在一些實施方案中，鹵素原子為氟原子。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。示例性鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。示例性鹵烷氧基為-OCF3。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH2。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施方案中，烷基胺基具有1至6個或1至4個碳原子。示例性烷基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如正丙基胺基及異丙基胺基)及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二烷基胺基」係指式-N(烷基)2之基團。示例性二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及其類似基團。在一些實施方案中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷硫基」 係指式-S-烷基之基團。在一些實施方案中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合、橋連或螺式環)環系統。環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合於環烷基環(亦即具有與環烷基環共用之鍵)之芳族環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷及其類似物之苯并衍生物，或環戊烷或環己烷之吡啶并衍生物。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基(oxo)取代。環烷基亦包括亞環烷基。術語「環烷基」亦包括橋頭環烷基(例如含有至少一個橋頭碳之非芳族環烴部分，諸如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如含有至少兩個在單一碳原子處稠合之環的非芳族烴部分，諸如螺[2.5]辛烷及其類似物)。在一些實施方案中，環烷基具有3至10個環成員，或3至7個環成員，或3至6個環成員。在一些實施方案中，環烷基為單環或雙環。在一些實施方案中，環烷基為單環。在一些實施方案中，環烷基為C3-7單環環烷基。示例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、茚滿基及其類似基團。在一些實施方案中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基烷基」係指式環烷基-烷基-之基團。在一些實施方案中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施方案中，烷基部分為亞甲基。在一些實施方案中，環烷基部分具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施方案中，環烷基為單環或雙環。在一些實施方案中，環烷基部分為單環。在一些實施方案中，環烷基部分為C3-7單環環烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合、橋連或螺式 環)環系統。在一些實施方案中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合於非芳族雜環烷基環(亦即具有與非芳族雜環烷基環共用之鍵)之芳族環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及其類似物。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，諸如氮雜金剛烷-1-基及其類似基團)及螺雜環烷基(例如含有至少兩個在單一原子處稠合之環的雜環烷基部分，諸如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及其類似基團)。在一些實施方案中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或3至8個成環原子。在一些實施方案中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化。在一些實施方案中，雜環烷基部分為C2-7單環雜環烷基。在一些實施方案中，雜環烷基為嗎啉環、吡咯啶環、哌嗪環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基烷基」係指式雜環烷基-烷基-之基團。在一些實施方案中，烷基部分具有1酯4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施方案中，烷基部分為亞甲基。在一些實施方案中，雜環烷基部分具有3至10個環成員、4至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施方案中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施方案中，雜環烷基部分為單環。在一些實施方案中，雜環烷基部分為C2-7單環雜環烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2個稠合環)芳族烴部分，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團。在一些實施方案中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施方案中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施方案中，芳基為苯基或萘基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基烷基」係指式芳基-烷基-之基團。在一些實施方案中，烷基部分具有1至4個、1 至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施方案中，烷基部分為亞甲基。在一些實施方案中，芳基部分為苯基。在一些實施方案中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施方案中，芳基烷基為苯甲基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指單環或多環(例如具有2或3個稠合環)芳族烴部分，其具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施方案中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。示例性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、氮茂基(pyrryl)、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、哢唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基(azolyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或其類似基團。雜芳基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化，其限制條件為保留環之芳族性質。在一個實施方案中，雜芳基為3至10員雜芳基。在另一實施方案中，雜芳基為4至10員雜芳基。在另一實施方案中，雜芳基為3至7員雜芳基。在另一實施方案中，雜芳基為5至6員雜芳基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基烷基」係指式雜芳基-烷基-之基團。在一些實施方案中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施方案中，烷基部分為亞甲基。在一些實施方案中，雜芳基部分為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另有指示，否則預期存在所有立體異構物，諸如對映異構物及非對映異構物。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之 化合物中，且所有該等穩定異構物涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可以異構物之混合物形式分離或以經分離之異構物形式分離。
解析化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者進行。示例性方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括甲基苯甲胺(例如S及R形式或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。解析外消旋混合物亦可藉由在用光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)裝填之管柱上洗提。適合之洗提溶劑組成物可由熟習此項技術者確定。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換並伴隨有質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而空間鎖定至一種形式。
本發明化合物亦包括中間物或最終化合物中所存在之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
如本文所用之術語「化合物」欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如呈水合物及溶劑合物形式)或可經分離。
在一些實施方案中，本發明化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上自形成其或偵測到其之環境中分離。部分分離可包括例如富含有本發明化合物之組成物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組成物。分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組成物及/或劑型。
本發明亦包括本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物係藉由使現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基之無機酸或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質較佳，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，各文獻以全文引用的方式併入本文中。
本文中可使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(氛圍)；Boc(第三丁氧基羰基)；br(寬)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(計算值)；d(二重峰)；dd(雙二重峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(疊氮二甲酸N,N'-二異丙酯)； DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(公克)；h(小時)；HATU(六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫茲)；J(偶合常數)；LCMS(液相層析-質譜分析)；m(多重峰)；M(莫耳濃度)；mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；MgSO4(硫酸鎂)；MS(質譜分析)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(當量濃度)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na2SO4(硫酸鈉)；NH4Cl(氯化銨)；NH4OH(氫氧化銨)；nM(奈莫耳濃度)；NMR(核磁共振光譜法)；OTf(三氟甲烷磺酸鹽)；Pd(鈀)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳濃度)；PMB(對甲氧基苯甲基)；POCl3(磷醯氯)；RP-HPLC(逆相高效液相層析)；s(單峰)；t(三重峰或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；tert(第三)；tt(三重三重峰)；t-Bu(第三丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳濃度)；wt%(重量百分比)。
合成
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據眾多可能合成途徑中之任一者合成。
製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可易於由熟習有機合成技術者選擇。適合溶劑可實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物在反應進行之溫度，例如可在溶劑凝固溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度下不起反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可由熟練技術人員選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。對保護及脫保護之需要及適當保護基之選擇可易於由熟習此項技術者確定。保護基化學可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法監測。舉例而 言，產物形成可藉由諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)或質譜法之光譜手段，或藉由諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析之層析來監測。
如本文所用，表述「周圍溫度」、「室溫」及「r.t.」在此項技術中已瞭解，且一般係指反應進行之約為室溫之溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明化合物可根據文獻中已知之眾多製備途徑來製備。製備本發明化合物之示例性合成方法提供於以下流程中。
式10之一系列雙環尿素衍生物可藉由流程1中所概述之方法製備。可藉由用酯1處理適合胺R9NH2來製備胺基酯2。使所得酯2經歷還原-氧化順序，得到醛3。示例性還原試劑包括DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、LAH(氫化鋰鋁)、Super-H(三乙基硼氫化鋰)等；且示例性氧化劑包括戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)、MnO2、斯文氧化(Swern Oxidation)等。藉由使醛3與苯胺4經還原胺化偶合來合成苯胺化合物5。接著用三光氣或諸如羰基二咪唑(CDI)、光氣、雙光氣等等效物使二胺基化合物5環化，得到式6之雙環脲衍生物。借助於鈀觸媒用4-甲氧基苯甲胺(PMB-NH2)置換氯化物，接著用三氟乙酸(TFA)脫除保護基PMB(4-甲氧基苯甲基)基團可得到胺基吡啶化合物8。用諸如NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)、NCS(N-氯代琥珀醯亞胺)、NIS(N-碘代琥珀醯亞胺)等適當鹵化試劑鹵化吡啶環可引入鹵素以供進一步精製。多種基團可經鈀催化之偶合連接，包括(但不限於)鈴木偶合(Suzuki coupling)、施蒂勒偶合(Stille coupling)、根岸偶合(Neigishi coupling)、薗頭偶合(Sonogashira coupling)等，及經銅催化之烏爾曼偶合(Ullmann coupling)連接，得到化合物10。
流程1
式13之一系列苯胺衍生物可藉由流程2中所概述之方法製備。在鈀觸媒存在下用R8-NH2置換氯化物6可得到胺基吡啶化合物11。用諸如NBS、NCS、NIS等適當鹵化試劑鹵化吡啶環可得到化合物12以供進一步精製。化合物12藉由例如鈴木偶合、施蒂勒偶合、根岸偶合、薗頭偶合等進行鈀催化之偶合，或進行銅催化之烏爾曼偶合可得到化合物13。
流程2
一系列苯胺衍生物14可根據流程3中所概述之程序製備。用苯甲胺(BnNH2)置換化合物15中之氟得到苯胺16，其可藉由與適合之烷醇鈉(NaOR，其中R為烷基)反應而轉化成雙醚，繼而皂化得到酸17。可藉由使苯甲酸17脫羧獲得化合物18，繼而氫化移除保護基，得到苯胺14。
化合物8之替代性合成概述於流程4中。使酯1還原並氧化 成相應醛19。用苯胺4對此醛進行還原胺化，得到苯胺20，可對其進行鈀催化之胺化，得到中間物苯胺5。自苯胺5合成化合物8遵循流程1中所述之相同程序。
式26化合物可藉由流程5中所概述之方法製備。可使用鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希型反應(Buchwald-Hartwig-type reaction)或銅介導之烏爾曼型(Ullmann-type)及陳-林型(Chan-Lam-type)N-芳基化反應自化合物22及23製備內醯胺24。可藉由在DMF或乙腈中用諸如K2CO3或Cs2CO3之鹼處理化合物24且繼而添加鹵化物R10X及/或R11X(X為鹵基，諸如Cl或Br)來獲得α-取代之內醯胺25。可在布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件下使用諸如Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3或Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu等試劑使氯化物25轉化成相應胺基吡啶26。
流程5
式34化合物可藉由流程6中所概述之方法製備。可藉由用烯丙基氧化鈉選擇性置換氯化物來製備酯27。使所得酯27經歷還原-氧化順序，得到醛28。示例性還原試劑包括DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)、LAH(氫化鋰鋁)、Super-H(三乙基硼氫化鋰)等；且示例性氧化劑包括戴斯-馬丁高碘烷、MnO2、斯文氧化等。藉由使醛28與苯胺4經還原胺化偶合來合成苯胺化合物29。由二氯化鈀移除烯丙基之後，接著可用三光氣或諸如羰基二咪唑(CDI)、光氣、雙光氣等等效物使胺基羥基中間物環化，得到式30之雙環胺基甲酸酯衍生物。自胺基甲酸酯30合成化合物34遵循與流程1中所述相同之程序。
流程6
化合物26之替代性合成概述於流程7中。使酯1還原成相應醛19。接著用苯胺4使醛19還原胺化，得到化合物20，可在NaH存在下於THF中用3-氯-3-側氧基丙酸乙酯處理化合物20，得到中間物苯胺35。可藉由在DMF中用諸如(但不限於)NaH或Cs2CO3之強鹼處理化合物35，繼之以酸(例如HCl)介導之脫羧來製備內醯胺24。可藉由在DMF中用諸如NaH或Cs2CO3之適合鹼處理化合物24且繼而添加鹵化物R10X及/或R11X(X為鹵基，諸如Cl或Br)來獲得α-取代之內醯胺25。可在布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件下使用諸如(但不限於)Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3或Pd(OAc)2/BrettPhos/NaOtBu之試劑使氯化物25轉化成相應胺基吡啶26。
流程7
使用方法
本發明化合物可抑制一或多種FGFR酶之活性。舉例而言，本發明化合物可用於抑制需要抑制FGFR酶之細胞中或個體或患者中該酶之活性，其係藉由將抑制量之本發明化合物投予該細胞、個體或患者而達成。
在一些實施方案中，本發明化合物為FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4中之一或多者之抑制劑。在一些實施方案中，本發明化合物抑制FGFR1、FGFR2及FGFR3中之每一者。在一些實施方案中，本發明化合物對一或多種FGFR酶具選擇性。在一些實施方案中，本發明化合物對一或多種FGFR酶之選擇性高於VEGFR2。在一些實施方案中，選擇性為2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以 上、50倍或50倍以上或100倍或100倍以上。
作為FGFR抑制劑，本發明化合物適用於治療與FGFR酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關之各種疾病。
舉例而言，本發明化合物適用於治療癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌(例如喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌)、腎癌、肝癌(例如肝細胞癌、膽管細胞癌)、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、小細胞癌及非小細胞癌、支氣管癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer))，及腦癌(例如星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體腫瘤)。
其他示例性癌症包括造血惡性疾病，諸如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(例如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓源性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
可用本發明化合物治療之其他癌症包括眼腫瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。
除致癌性贅瘤以外，本發明化合物可適用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括(但不限於)軟骨發育不全、季肋發育不全、侏儒症、致死性骨發育不全(TD)(臨床形式TD I及TD II)、亞伯特氏症候群(Apert syndrome)、克魯松氏症候群(Crouzon syndrome)、傑克森-衛斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-史蒂文生皮膚迴旋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫線封閉過早症候群。
本發明化合物亦可適用於治療低磷酸鹽血症，包括例如X-連鎖低磷酸血性佝樓病、常染色體隱性低磷酸血性佝樓病、常染色體顯性低磷酸血性佝樓病及腫瘤誘發之骨軟化症。
本發明化合物可另外適用於治療纖維變性疾病，諸如疾病症狀或病症之特徵為纖維化之疾病。示例性纖維變性疾病包括肝硬化、腎小球性腎炎、肺纖維化、全身性纖維化、類風濕性關節炎及創口癒合。
本發明化合物亦可適用於治療牛皮癬、瘢痕瘤、大皰性皮膚病、動脈粥樣硬化、再狹窄、系膜細胞增殖病症、腎小球病變、糖尿病性腎病變、腎病及良性前列腺增生。
本發明化合物亦可適用於治療各種眼病，包括例如年齡相關之黃斑變性、乾性黃斑變性、缺血型視網膜靜脈阻塞、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變及早產兒視網膜病變。
本發明化合物亦可適用於抑制腫瘤轉移。
如本文所用，術語「細胞」欲指試管內、活體外或活體內之細胞。在一些實施方案中，活體外細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切出之組織樣品之一部分。在一些實施方案中，試管內細胞可為組織培養物中之細胞。在一些實施方案中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之生物體中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使試管內系統或活體內系統中之指定部分集合在一起。舉例而言，使FGFR酶與本發明化合物「接觸」包括將本發明化合物投予具有FGFR之個體或患者，諸如人類，以及例如將本發明化合物引入含有含FGFR酶之細胞製劑或經純化製劑的樣品中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究者、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」係指1)預防 疾病；例如在可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或展現疾病之病態或症狀之個體中預防該疾病、病狀或病症；2)抑制疾病；例如在經歷或展現疾病、病狀或病症之病態或症狀之個體中抑制該疾病、病狀或病症(亦即，遏止病態及/或症狀之進一步發展)；或3)改善疾病；例如在經歷或展現疾病、病狀或病症之病態或症狀之個體中改善該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病態及/或症狀)。
組合療法
一或多種其他醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑可與本發明化合物組合用於治療FGFR相關疾病、病症或病狀。該等藥劑可與本發明化合物以單一劑型組合，或該等藥劑可作為獨立劑型同時或依序投予。
預期與本發明化合物組合使用之適合抗病毒劑可包含核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
示例性適合NRTI包括齊多夫定(zidovudine，AZT)；去羥肌苷(didanosine，ddl)；紮西他濱(zalcitabine，ddC)；司他夫定(stavudine，d4T)；拉米夫定(lamivudine，3TC)；阿巴卡韋(abacavir，1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir，BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦稱為β-L-D4C且稱為β-L-2',3'-雙去氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine，FddA)。典型適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine，BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine，BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz，DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐素A((+)-calanolide A，NSC-675451)及(+)-胡桐素B。典型適合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir，Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir，ABT-538)；茚地那韋(indinavir，MK-639)；萘非那韋(nelfnavir， AG-1343)；安普那韋(amprenavir，141W94)；拉西那韋(lasinavir，BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基尿素、病毒唑(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum項目號11607。
與本發明化合物組合用於治療癌症之適合藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射線療法。本發明化合物可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適合實例為抗雌激素劑，包括(但不限於)他莫西芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，包括(但不限於)來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone))；孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。用於治療前列腺癌及其他癌症之適合抗激素劑亦可與本發明化合物組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，包括(但不限於)氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；促黃體生成激素釋放激素(LHRH)類似物，包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。
本發明化合物可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或依序使用，尤其對於已對靶向療法顯現原發性或後天性抗性之患者。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關之融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)及來那替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)及奈昔木單抗(necitumumab)。c-Met抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等c-Met抑制劑包括奧妥珠單抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)及INC-280。針對Abl(或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼(imatinib)、達 沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)及普納替尼(ponatinib)，且針對Alk(或EML4-ALK)之藥劑包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制劑可與FGFR抑制劑組合對一些腫瘤有效。此等血管生成抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
細胞內信號傳導路徑之活化在癌症中頻繁發生，且靶向此等路徑之組分的藥劑已與受體靶向劑組合以增強功效且降低抗性。可與本發明化合物組合之藥劑之實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑以及伴隨蛋白及細胞週期進程之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括(但不限於)托拉利斯(topilaralisib)、阿德利斯(idelalisib)、布帕利斯(buparlisib)。mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)可與FGFR抑制劑組合。其他適合實例包括(但不限於)維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)(Raf抑制劑)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973(MEK抑制劑)。一或多種JAK抑制劑(例如盧梭利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90抑制劑(例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期素依賴性激酶抑制劑(例如帕博西布(palbociclib))、HDAC抑制劑(例如帕比司他(panobinostat))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib))及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(cartilzomib))亦可與本發明化合物組合。在一些實施方案中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性高於JAK2及JAK3。
與本發明化合物組合使用之其他適合藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之鉑基雙藥(順鉑(cisplatin)或卡鉑 (carboplatin)加上吉西他濱(gemcitabine)；順鉑或卡鉑加上多烯紫杉醇(docetaxel)；順鉑或卡鉑加上太平洋紫杉醇(paclitaxel)；順鉑或卡鉑加上培美曲塞(pemetrexed))或吉西他濱加上太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限於)氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如烏拉莫司汀(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM)、依弗醯胺(ifosfamide)、氮芥苯丙胺酸(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、呱泊溴烷(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與本發明化合物組合使用之其他適合藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況與其他化學療法藥物一起，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「Dartmouth療法」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫西芬組成；順鉑、長春鹼(vinblastine)及DTIC之組合；或替莫唑胺。本發明化合物亦可與免疫療法藥物組合，包括細胞介素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如胺甲葉酸(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)及吉西他濱。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑另外包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴激素及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOLTM)、光神黴素 (mithramycin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括諾維本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、環磷醯胺、依弗醯胺及屈洛昔芬(droloxafine)。
亦適合之細胞毒性劑為諸如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如賀癌平(trastuzumab)(赫賽汀(Herceptin))、針對共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB及PD-1)之抗體，或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸如針對趨化激素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統之抗癌劑，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
用於安全且有效地投予此等化學治療劑中之大多數的方法為熟習此項技術者所知。另外，其投藥描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投藥描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中，如同以其全文闡述一般。
醫藥調配物及劑型
當用作醫藥品時，本發明化合物可以醫藥組成物形式投予，醫藥組成物係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身治療及欲治療之區域而定，可由多種途徑投予。投藥可為局部(包括眼部及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、肺部(例 如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼、經口或非經腸。用於經眼傳遞之方法可包括局部投藥(滴眼劑)、由手術置於結膜囊中之氣囊導管或眼部插入物結膜下、眼周或玻璃體內注射或引入。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投藥。非經腸投藥可呈單次快速給藥之形式，或可例如由連續灌注泵。用於局部投予之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或所需的。
本發明亦包括含有作為活性成分之一或多種上述本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組成物。在製造本發明組成物時，活性成分典型地與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或封入呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可呈錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌經封裝粉末之形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經研磨以提供適當細微性。若活性化合物實質上不可溶，其可研磨至小於200目之細微性。若活性化合物實質上可溶於水，則細微性可藉由研磨而調整以提供在調配物中實質上均勻之分佈，例如約40目。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明組成物可經調配以藉由採用此項技術中已知之程序投予患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組成物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約100mg、更通常約10至約30mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量之活性物質，其經計算以與適合之醫藥賦形劑締合產生所需治療作用。
活性化合物可在寬劑量範圍上有效且一般以醫藥有效量投予。然而，應瞭解，實際投予之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、所投予之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重度及其類似情況。
為製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預調配組成物。當將此等預調配組成物稱作均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中以使得組成物可易於細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著細分成上文所述類型之單位劑型，其含有例如0.1至約500mg本發明之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供獲得延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內劑量組分及外劑量組分，後者呈前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以抵抗在胃中崩解且允許內組分完整傳送至十二指腸中或延遲釋放。多種物質可用於該等腸溶層或包衣，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及醋酸纖維素之物質的混合物。
本發明之化合物及組成物可經併入以供經口或藉由注射投藥之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施方案中，組成物由經口或經鼻呼吸途徑投予以達成局部或全身作用。組成物可藉由使用惰性氣體而成噴霧狀。噴霧狀溶液可直接自噴霧裝置吸入，或噴霧裝置可 附接至面罩帳(face masks tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投予。
投予患者之化合物或組成物之量將視所投予之物質、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似者而變化。在治療性應用中，組成物可以足以治癒或至少部分遏止疾病及其併發症之症狀的量投予已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，且由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似者之因素而判斷。
投予患者之組成物可呈上文所述之醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經封裝以按原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將介於3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將會形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及病狀以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本發明化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可提供於含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中以供非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施方案中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可能視以下變數而定，諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥途徑。有效劑量可自來源於試管內或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
本發明化合物亦可與一或多種其他活性成分組合調配，其他活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。
經標記化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之本發明化合物，其將不僅適用於成像，而且適用於試管內與活 體內分析中，用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之FGFR酶，及用於藉由經標記化合物之抑制結合鑒別FGFR酶配位體。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之FGFR酶分析。
本發明另外包括經同位素標記之本發明化合物。「同位素標記」或「放射性標記」之化合物為一或多個原子經具有不同於自然界典型所見(亦即天然存在)之原子品質或質量數的原子品質或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括(但不限於)2H(亦寫作D，氘)、3H(亦寫作T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射性標記化合物中之放射性核種將視彼經放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於試管內FGFR酶標記及競爭分析，併有3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物將一般最適用。對於放射性成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br將一般最適用。
應瞭解，「經放射性標記」或「經標記化合物」為已併有至少一個放射性核種之化合物。在一些實施方案中，放射性核種選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群組。
將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法可應用於本發明化合物且在此項技術中為熟知的。
經放射性標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑒別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑒別之化合物(亦即測試化合物)降低經放射性標記之本發明化合物結合於FGFR酶之能力。因此，測試化合物與經放射性標記之化合物競爭結合於FGFR酶之能力與其結合親和力直接相關。
套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防本文所提及之FGFR相關疾病或病症、肥胖症、糖尿病及其他疾病之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組成物的容器。必要時，該等套組可進一步包括多種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或 多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等，如熟習此項技術者將顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或作為標籤之說明書，其指示欲投予之組分的量、投藥指南及/或混合組分之指南。
本發明將經由特定實施例更詳細地描述。以下實施例出於說明性目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於認識到多種非關鍵參數，該等參數可經改變或修改以得到基本上相同之結果。發現實施例之化合物如下文所述為一或多種FGFR之抑制劑。
實施例
下文提供本發明化合物之實驗程序。所製備之一些化合物之製備型LC-MS純化在Waters品質定向分級系統上進行。用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。對所分離之化合物典型地進行分析型液相層析質譜分析(LCMS)用於在以下條件下進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters SunfireTM C18 5μm，2.1×5.0mm；緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：含0.025% TFA之乙腈；梯度：在3分鐘內2%至80% B，流動速率1.5毫升/分鐘。
所製備之一些化合物亦在製備規模上藉由如實施例中所指示之具有MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)進行分離。典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：含0.1% TFA(三氟乙酸)之水及移動相B：含0.1% TFA之乙腈洗提；流動速率為30毫升/分鐘，分離梯度係使用如文獻中所述之化合物特定方法優化方案針對各化合物進行優化[參見「Preparative LCMS Purification： Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，30×100mm管柱所用之流動速率為60毫升/分鐘。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：含0.15% NH4OH之水及移動相B：含0.15% NH4OH之乙腈洗提；流動速率為30毫升/分鐘，分離梯度係使用如文獻中所述之化合物特定方法優化方案針對各化合物進行優化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，30×100mm管柱所用之流動速率為60毫升/分鐘。
實施例1
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：6-氯-4-(甲基胺基)菸鹼酸乙酯
在0℃下，向2,4-二氯-5-乙氧羰基吡啶(10.0g，45.4mmol，購自Ark，目錄號AK-25933)於乙腈(40mL)中之溶液中逐滴添加甲胺(8.52mL，8.0M，於EtOH中，68.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液6小時，隨後將其在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即直接進行下一步驟。C9H12ClN2O2之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：215.1；實驗值215.1。
步驟2：6-氯-4-(甲基胺基)菸鹼醛
向6-氯-4-(甲基胺基)菸鹼酸乙酯(11.0g，50.2mmol)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中添加含1.0M氫化二異丁基鋁之THF(150mL，150mmol)。在室溫下攪拌所得混合物6小時，隨後由羅氏鹽(Rochelle's salt)溶液將其淬滅。攪拌12小時後，用EtOAc(3×150mL)萃取水溶液，且經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮，得到粗醇。C7H10ClN2O之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：173.0；實驗值173.0。向粗醇於二氯甲烷(300mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(42g，500mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(42g，100mmol)。攪拌所得混合物1小時，隨後用Na2S2O3(飽和水溶液，100mL)及NaHCO3(飽和水溶液，100mL)將其淬滅。用EtOAc(3×100mL)萃取水相，且經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化，得到醛(6.2g，80%產率，經兩個步驟)。C7H8ClN2O之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：171.0；實驗值171.0。
步驟3：2-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-N-甲基吡啶-4-胺
向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(CAS編號651734-54-2，LakeStar Tech，LSP-210C，批號：132-110-05：1.07g，5.68mmol)於三氟乙酸(7.9mL，0.1mol)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.6g，17.0mmol)。在0℃下攪拌混合物2分鐘，隨後逐滴添加6-氯-4-(甲基胺基)-菸鹼醛(0.97g，5.7mmol)於二氯甲烷(8.0mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後將其在真空中濃縮以移除過量三氟乙酸。由NaHCO3溶液中和殘餘物。用EtOAc(3×10mL)萃取水相，且經Na2SO4 乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到苯胺(1.36g，68%)。C15H17ClF2N3O2之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：344.1；實驗值344.1。
步驟4：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下，向二苯胺(206mg，0.60mmol)於THF(6.0mL)中之混合物中添加三乙胺(0.41mL，2.9mmol)及三光氣(70.0mg，0.23mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後用碳酸鈉將其淬滅。用EtOAc(3×10mL)萃取水相，且經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到脲(190mg，90%)。C16H15ClF2N3O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：370.1；實驗值370.1。
步驟5：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將4-甲氧基苯甲胺(2.65mL，20.3mmol)、7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.5g，4.0mmol)、乙酸鈀(90mg，0.4mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(200mg，0.4mmol)及碳酸銫(2.6g，8.1mmol)於1,4-二噁烷(30mL，400mmol)中之混合物在100℃下加熱12小時。過濾混合物，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到苯胺。C24H25F2N4O4之LC-MS 計算值[M+H]+ m/z：471.2；實驗值471.2。
步驟6：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.1g，2.3mmol)於TFA(10.0mL)中之溶液加熱至85℃，維持3小時，隨後將其在真空中濃縮且用碳酸氫鈉溶液中和。用EtOAc(3×20mL)萃取水相，且經Na2SO4乾燥有機層，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到苯胺(0.55g，67%)。C16H17F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：351.1；實驗值351.1。
步驟7：7-胺基-8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(37mg，0.106mmol)於乙腈(2.0mL)中之溶液中添加NBS(23mg，0.13mmol)。攪拌所得混合物1小時，隨後將其在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到溴化物。C16H16BrF2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：429.1；實驗值429.1。
步驟8：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4- 二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(34.0mg，0.080mmol)於1,4-二噁烷(0.8mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(8.0mg，0.01mmol)及ZnMe2(2.0M溶液，於甲苯中，0.11mL，0.22mmol)。在110℃下攪拌所得混合物1小時，隨後將其用MeOH(4mL)稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。C17H19F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：365.1；實驗值365.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.73(s,3H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.88(s,6H),3.39(s,3H),2.80ppm(s,3H)。
實施例2
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例1中所述之相同方法，藉由使用二乙基鋅(購自Sigma-Aldrich，目錄號220809)替代二甲基鋅來合成此化合物。C18H21F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：379.1；實驗值379.1。
實施例3
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
向7-胺基-8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10.0mg，0.0233mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(4.0mg，0.005mmol)及氰化鋅(8.2mg，0.070 mmol)。在180℃下攪拌所得混合物1小時，隨後將其用MeOH(4mL)稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化，得到產物。C17H16F2N5O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：376.1；實驗值376.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.90(s,1H),7.15(s,2H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,6H),3.53ppm(s,3H)。
實施例4
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10.0mg，0.0233mmol)於乙醇(1.0mL)中之溶液中添加銅(10.0mg，0.157mmol)及氫氧化鉀(10.0mg，0.178mmol)。加熱所得混合物至150℃，維持3小時，接著用MeOH(4mL)稀釋，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化。C18H21F2N4O4之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：395.1；實驗值395.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.57(s,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),6.48(s,2H),4.58(s,2H),3.88(s,6H),3.82(q,J=7.5Hz,2H),3.42(s,3H),1.34ppm(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例5
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例4中所述之相同方法，藉由使用2-甲氧基乙醇替代乙醇來合成此化合物。C19H23F2N4O5之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：424.2；實驗值424.1。
實施例6
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例4中所述之相同方法，藉由使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(購自Oakwood，目錄號021290)替代乙醇來合成此化合物。C23H31F2N6O4之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：493.2；實驗值493.2。
實施例7
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯氧基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例4中所述之相同方法，藉由使用苯酚替代乙醇來合成此化合物。C22H21F2N4O4之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：443.1；實驗值443.1。
實施例8
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(實施例1，步驟7：9.0mg，0.021mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑(6.5mg，0.031mmol，購自Sigma-Aldrich，目錄號595314)於1,4-二噁烷(0.6mL)/水(0.15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.6mg，0.062mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(3.6mg，0.0031mmol)。在110℃下攪拌所得混合物2小時，隨後將其用MeOH(4mL)稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。C20H21F2N6O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：431.2；實驗值431.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,2H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),4.61(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,6H),2.67ppm(s,3H)。
實施例9
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑(購自Combi-Blocks，目錄號BB-8817)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C21H23F2N6O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：443.2；實驗值443.1。
實施例10
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]乙醇替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑(購自Syntech Solution，目錄號BH-3012)來合成此化合物。C21H23F2N6O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：461.2；實驗值461.2。
實施例11
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用{1-[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4,5-二氫-1H-吡唑-4-基}硼酸(購自Combi-Blocks，目錄號BB-6007)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。反應完成後，將其用TFA(4mL)稀釋且藉由RP-HPLC純化，得到產物。C24H28F2N7O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：500.2；實驗值500.1。
實施例12
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二 氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(購自Sigma-Aldrich，目錄號525057)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C19H19F2N6O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：417.1；實驗值417.1。
實施例13
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(購自ChemBridge Corp.，目錄號4003213)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C20H21F2N6O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：431.2；實驗值431.1。
實施例14
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用苯基硼酸(購自Sigma-Aldrich，目錄號20009)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C22H21F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：427.2；實驗值427.1。
實施例15
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-氟苯基)-1-甲基-3,4-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用4-氟苯基硼酸(購自Sigma-Aldrich，目錄號417556)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C22H20F3N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：445.1；實驗值445.1。
實施例16
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-吡啶-3-基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用3-吡啶基硼酸 (購自Sigma-Aldrich，目錄號512125)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C21H20F2N5O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：428.1；實驗值428.1。
實施例17
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-吡啶-4-基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例8中所述之相同方法，藉由使用4-吡啶基硼酸(購自Sigma-Aldrich，目錄號634492)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑來合成此化合物。C21H20F2N5O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：428.1；實驗值428.1。
實施例18
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例2中所述之相同方法，自溴化物(實施例1，步驟7)與(E)-2-苯基乙烯基硼酸(購自Sigma-Aldrich，目錄號473790)之鈴木偶合來合成此化合物。C24H23F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：453.2；實驗值453.1。
實施例19
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯基乙基-3,4-二氫吡 啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10.0mg)於MeOH(1mL)中之溶液中添加鈀/木炭(10.0mg)。將反應物在H2氛圍下保持2小時，隨後將其過濾，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化。C24H25F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：455.2；實驗值455.1。
實施例20
7-胺基-8-苯甲基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例2中所述之相同方法，自溴化物(實施例1，步驟7)與2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(購自Ark，目錄號AK-23881)之鈴木偶合來合成此化合物。C23H23F2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：441.1；實驗值441.1。
實施例21
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
藉由實施例2中所述之相同方法，自溴化物(實施例1，步驟7)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(購自Sigma-Aldrich，目錄號721352)之鈴木偶合來合成此化合物。C21H23F2N4O4之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：433.2；實驗值433.1。
實施例22
6-胺基-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,2-二氫-2,7-萘啶-3(4H)-酮
步驟1. 6-氯-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮
在室溫下，向6-氯-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮(來自Anichem，目錄號NC1485，250.0mg，1.37mmol)於1,4-二噁烷(3.8mL)中之經攪拌漿液中依序添加碳酸鉀(568mg，4.11mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(77.9mg，0.548mmol)、碘化銅(I)(52.1mg，0.274mmol)及3,5-二甲氧基溴苯(446mg，2.05mmol)。接著在90℃下於N2氛圍下加熱所得混合物。15小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，接著濃縮。在矽膠上(用 含0至0-40% EtOAc之DCM洗提)純化殘餘物，得到所需產物(120mg)。 C16H16ClN2O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：319.1；實驗值319.1。
步驟2. 6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮
在室溫下，向6-氯-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮(109.0mg，0.342mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.6mL)中之經攪拌溶液中依序添加碳酸銫(330mg，1.0mmol)及碘代甲烷(53μL，0.85mmol)。5小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，接著濃縮，得到粗產物(110mg)，其未經純化即直接用於下一步驟中。C18H20ClN2O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：347.1；實驗值347.1。
步驟3.[7-(3,5-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
在90℃下於N2氛圍下加熱6-氯-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮(100.0mg，0.288mmol)、胺基甲酸第三丁酯(40.5mg，0.346mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯膦)(33mg，0.058mmol)、乙酸鈀(6.5mg，0.029mmol)及碳酸銫(93.9mg，0.288mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌混合物。12小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥經合併之 有機層，接著濃縮。在矽膠上(用含0至0-40% EtOAc之DCM洗提)純化殘餘物，得到所需產物(22mg)。C23H30N3O5之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：428.2；實驗值428.2。
步驟4. 6-胺基-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4.4-二甲基-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮
在0℃下，向[7-(3,5-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(22.0mg，0.0515mmol)於乙腈(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加二-四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷(54.7mg，0.154mmol)。接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，濃縮至乾燥，接著溶解於三氟乙酸(1.0mL)/二氯甲烷(1.0mL，16mmol)中。1小時後，在減壓下移除揮發物，且在RP-HPLC上(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水之梯度洗提，流動速率30毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物(2.0mg)。C18H20F2N3O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：364.1；實驗值364.2。
實施例23
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
步驟1：4,6-二氯菸鹼醛
在-78℃下，向2,4-二氯-5-乙氧羰基吡啶(Ark Pharm，目錄號AK-25933：10.0g，45.4mmol)於二氯甲烷(100.0mL)中之經攪拌溶 液中逐滴添加氫化二異丁基鋁於二氯甲烷中之溶液(50.0mL，1.0M，50.0mmol)。2小時後，用羅氏鹽飽和溶液淬滅反應物。攪拌12小時後，用DCM(3×150mL)萃取水溶液。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到粗醛(7.51g，42.9mmol)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C6H4Cl2NO之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：176.0；實驗值176.0。
步驟2：N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在室溫下，向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(CAS編號651734-54-2，LakeStar Tech，LSP-210C，批號132-110-05：9.03g，47.7mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(38.0g，180mmol)於二氯甲烷(60mL)/三氟乙酸(30mL)中之經攪拌溶液中分小份添加4,6-二氯菸鹼醛(8.00g，45.5mmol)。1小時後，在真空中移除揮發物，且添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)。用DCM(3×150mL)萃取所得混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。在矽膠上(用含0至40% EtOAc之己烷洗提)純化殘餘物，得到所需產物(15.0g)。C14H13Cl2F2N2O2之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：349.0；實驗值349.1。
步驟3：3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯
在室溫下，向N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.50g，10.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(60% w/w，於礦物油中，421mg，10.5mmol)。10分鐘後，逐滴添加乙基丙二醯氯(1.92mL，15.0mmol)。再過1小時後，用飽和NH4Cl 水溶液淬滅反應物，且用DCM(3×100mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。在矽膠上(用含0至35% EtOAc之己烷洗提)純化殘餘物，得到所需產物(4.20g，9.1mmol)。C19H19Cl2F2N2O6之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：463.1；實驗值463.1。
步驟4：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶-4-甲酸酯
在室溫下，向3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基丙酸乙酯(1.50g，3.24mmol)於DMF(15.mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(60% w/w，於礦物油中，337mg，8.42mmol)。接著使所得混合物升溫至110℃。5小時後，冷卻反應混合物至室溫，接著添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)，形成沈澱物。過濾後，在真空中乾燥固體，得到粗環化產物(0.95g，2.23mmol)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C19H18ClF2N2O5之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：427.1；實驗值427.0。
步驟5：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,7-萘啶-3(4H)-酮
在室溫下，向6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶-4-甲酸酯(0.95g，2.23mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫(4.0M，於二噁烷中，2mL，8mmol)。使所得混合物升溫至100℃。在100℃下攪拌4小時後，冷卻反應混合物至周圍溫度，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用DCM(3×100mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。在矽膠上(用含0至30% EtOAc之 DCM洗提)純化殘餘物，得到所需產物(0.75g，2.12mmol)。C16H14ClF2N2O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：355.1；實驗值355.1。
步驟6：6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
在室溫下，向6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氫-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1.50g，4.23mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中依序添加碳酸銫(3.03g，9.30mmol)及1-溴-2-氯-乙烷(701μL，8.46mmol)。在室溫下攪拌5小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且用DCM(3×75mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。在矽膠上(用含0至50% EtOAc之己烷洗提)純化殘餘物，得到所需產物(1.20g，3.15mmol)。C18H16ClF2N2O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：381.1；實驗值381.1。
步驟7：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
在室溫下，向6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(250mg，0.657mmol)及2-(N-嗎啉基)乙胺(214mg，1.64mmol)於1,4-二噁烷(6.0mL)中之經攪拌溶液中依序添加二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦(BrettPhos，Aldrich，目錄號718742：70.5mg，0.131mmol)、第三丁醇鈉(126mg，1.31mmol)及乙酸鈀(29.5mg，0.131mmol)。用N2淨化所得混合物，接著加熱至110℃。在110℃下攪拌45分鐘後，冷卻反應混合物至周圍溫度，且在RP-HPLC上(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水之梯度洗提，流動速率60毫升/分鐘)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物(150mg)。C24H29F2N4O4之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：475.2；實驗值475.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.96(s,1 H),7.06(t,J=10.0Hz,1 H),6.22(s, 1 H),4.77(s,2 H),3.88(s,6 H),3.82(br,4 H),3.65(br,2 H),3.27-3.33(m,6 H),1.71(dd,J=7.0Hz,4.0Hz,2 H),1.43(dd,J=7.0Hz,4.0Hz,2 H)ppm。
實施例24
6'-胺基-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
在室溫下，向6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(實施例23，步驟6：248mg，0.651mmol)及二苯甲酮亞胺(164μL，0.977mmol)於甲苯(5mL)中之經攪拌溶液中依序添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(40.6mg，0.0651mmol)、第三丁醇鈉(125mg，1.30mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(23.9mg，0.0260mmol)。用N2淨化所得混合物且加熱至90℃。在90℃下攪拌2小時後，冷卻反應混合物至周圍溫度，且在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5mL)中，接著添加氯化氫於水中之溶液(1.0M，650μL，0.65mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且在RP-HPLC上(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水之梯度洗提，流動速率60毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物(202mg)。C18H18F2N3O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：362.1；實驗值362.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.90(s,1 H),7.77(br,2H),7.07(t,J=10.0Hz,1 H),6.49(s,1 H),4.79(s,2 H),3.89(s,6 H),1.82(dd,J=10.0Hz,5.0Hz,2 H),1.51(dd,J=10.0Hz,5.0Hz,2 H)ppm。
實施例25
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(甲基胺基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
在室溫下，向6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(實施例23，步驟6：90.0mg，0.236mmol)及甲基胺基甲酸第三丁酯(89.5mg，0.682mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之經攪拌溶液中依序添加二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦(BrettPhos，Aldrich，目錄號718742：24.4mg，0.0455mmol)、第三丁醇鈉(52.4mg，0.546mmol)及乙酸鈀(10.2mg，0.0455mmol)。用N2淨化所得混合物且加熱至90℃。在90℃下攪拌45分鐘後，冷卻反應混合物至周圍溫度，且在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中，接著添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且在RP-HPLC上(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水之梯度洗提，流動速率60毫升/分鐘)純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物(32mg)。C19H20F2N3O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：376.1；實驗值376.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.90(s,1 H),7.07(t,J=10.0Hz,1 H),6.46(s,1 H),4.80(s,2 H),3.89(s,6 H),),2.90(s,3 H)1.79(dd,J=10.0Hz,5.0Hz,2 H),1.56(dd,J=10.0Hz,5.0Hz,2 H)ppm。
實施例26
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用四氫-2H- 哌喃-4-胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C23H26F2N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=446.2；實驗值：446.2。
實施例27
(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-羥丙基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用(S)-1-胺基丙-2-醇替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C21H24F2N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=420.2；實驗值：420.2。
實施例28
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-2-基甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用吡啶-2-基甲胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C24H23F2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=453.2；實驗值：453.2。
實施例29
(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(四氫呋喃-3-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用(S)-四氫呋喃-3-胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C22H24F2N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=432.2；實驗值：432.2。
實施例30
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C25H32F2N5O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=488.2；實驗值：488.2。
實施例31
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基胺基甲酸甲酯
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用胺基甲酸甲酯替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C20H20F2N3O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=420.1；實驗值：420.1。
實施例32
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用吡啶-3-胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C23H21F2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=439.2；實驗值：439.2。
實施例33
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-氟苯基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用3-氟苯胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C24H21F3N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=456.2；實驗值：456.2。
實施例34
6'-(環戊基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用環戊胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C23H26F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.2；實驗值：430.2。
實施例35
(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-((四氫呋喃-2-基)甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C23H26F2N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=446.2；實驗值：446.2。
實施例36
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C22H22F2N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=442.2；實驗值：442.2。
實施例37
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C23H24F2N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=456.2；實驗值：456.2。
實施例38
(R)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-苯基乙基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用(R)-1-苯基乙胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C26H26F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=466.2；實驗值：466.2。
實施例39
6'-(環己基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用環己胺替 代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C24H28F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=444.2；實驗值：444.2。
實施例40
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(反-4-羥基環己基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用反-4-胺基環己醇替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C24H28F2N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=460.2；實驗值：460.2。
實施例41
6'-(環丙基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用環丙胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C21H22F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=402.2；實驗值：402.2。
實施例42
6'-(環丁基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用環丁胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C22H24F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.2；實驗值：416.2。
實施例43
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3,3-二氟環丁基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用3,3-二氟環丁胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C22H22F4N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=452.2；實驗值：452.2。
實施例44
2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮
使用與實施例23，步驟7之程序類似之程序，用1-甲基哌啶-4-胺替代2-(N-嗎啉基)乙胺來製備此化合物。C24H29F2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=459.2；實驗值：459.2。
實施例45
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，向4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(1.75g，7.48mmol，Ark Pharm，目錄號AK121795)於二氯甲烷(30mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.0M，於甲苯中，18.0mL，18.0mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物2小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。使混合物升溫至室溫，接著用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上用含MeOH之DCM(0-5%)洗提進行急驟層析來純化殘餘物，得到所需產物(0.80g，56%)。C7H8Cl2NO之LCMS計算值(M+H)+：m/z=192.0；實驗值：192.0。
步驟2：N-[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在0℃下，向(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(0.80g，4.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.45mL，8.33mmol)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.42mL，5.4mmol)。使所得混 合物升溫至室溫且攪拌2小時，接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。用DCM(3×50mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於N,N-二異丙基乙胺(3.5mL)中，接著添加2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.79g，4.2mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上用含乙酸乙酯之己烷(0-25%)洗提進行急驟層析來純化殘餘物，得到所需產物(1.5g，99%)。C15H15Cl2F2N2O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=363.0；實驗值：363.0。
步驟3：4-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡啶-2-胺
用氮氣淨化N-[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.5g，4.1mmol)、4-甲氧基-苯甲胺(1.1mL，8.3mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.26g，0.42mmol)、乙酸鈀(0.093g，0.41mmol)及碳酸銫(2.7g，8.3mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物，接著加熱至150℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上用含乙酸乙酯之己烷(0-25%)洗提進行急驟層析來純化殘餘物，得到所需產物(1.0g，52%)。C23H25ClF2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=464.2；實驗值：464.1。
步驟4：5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-N4-(2-氟苯基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡啶-2,4-二胺
向4-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡啶-2-胺(32mg，0.070mmol)、乙酸鈀(1.6mg，0.0070mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(4.4mg，0.0070mmol)及碳酸銫(69mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之混合物中添加2-氟苯胺(11mg，0.098mmol)。用氮氣淨化所得混合物，接著加熱至150℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。C29H30F3N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=539.2；實驗值：539.2。
步驟5：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將三光氣(21mg，0.070mmol)添加至來自步驟4之粗產物及N,N-二異丙基乙胺(73μL，0.42mmol)於四氫呋喃(2.0mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著添加2N NaOH(2mL)。在30℃下攪拌混合物1小時，接著冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。C30H28F3N4O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=565.2；實驗值：565.2。
步驟6：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將來自步驟5之粗產物溶解於1mL TFA中，且在85℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻混合物至室溫，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，接著藉由RP-HPLC(pH=2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。C22H20F3N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=445.1；實驗值：445.2。
實施例46
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用與針對實施例45所述之程序類似之程序，在步驟4中用2-甲基-2H-四唑-5-胺(Combi-Blocks，目錄號OR-5103)替代2-氟苯胺來製備此化合物。C18H19F2N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=433.2；實驗值：433.2。
實施例47
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用與針對實施例45所述之程序類似之程序，在步驟4中用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(J&W PharmLab，目錄號68R0166)替代2-氟苯胺來製備此化合物。C21H23F2N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=445.2；實驗值：445.1。
實施例48
[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]胺基甲酸甲酯
步驟1：[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯氯
在0℃下，向N-[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(實施例45，步驟2：1.25g，3.44mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三光氣(0.61g，2.1mmol)，繼而添加吡啶(840μL，10.mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著用二氯甲烷稀釋，且用1N HCl溶液洗滌。接著用二氯甲烷萃取水溶液。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到所需產物(1.45g，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C16H14Cl3F2N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=425.0；實驗值：425.0。
步驟2：N-[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲
向[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯氯(1.45g，3.41mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加甲胺(2M，於THF中，3.4mL，6.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.0mL，17mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(1.35g，94%)。C17H18Cl2F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=420.1；實驗值：420.0。
步驟3：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在反應小瓶中，將N-[(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲(0.80g，1.9mmol)、碳酸銫(1.9g，5.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用飽和NH4Cl溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(0.58g，79%)。C17H17ClF2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=384.1；實驗值：384.1。
步驟4：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.5mmol)、二苯甲酮亞胺(110μL， 0.68mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(32mg，0.052mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(20mg，0.02mmol)於甲苯(4mL)中之混合物用氮氣淨化5分鐘。在90℃下攪拌混合物2小時，接著冷卻至室溫且濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到中間物(210mg)。將中間物溶解於四氫呋喃(3mL)中，接著添加氯化氫(1M，於水中，0.3mL，0.3mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮，且在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(150mg)。C17H19F2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=365.1；實驗值：365.1。
步驟5：[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]胺基甲酸甲酯
向7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg，0.33mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(38μL，0.49mmol)及三乙胺(230μL，1.6mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，接著濃縮。藉由逆相HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。C19H21F2N4O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=423.1；實驗值：423.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),8.03(s,1H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.88(s,6H),3.68(s,3H),3.34(s,3H),2.21(s,3H)ppm。
實施例49
7-胺基-1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
步驟1：2,4-二氯-5-甲醯基菸鹼腈
將丙二腈(2.0g，30mmol)及原乙酸三甲酯(4.0g，33mmol)之混合物在回流下加熱3小時，接著將其冷卻至室溫且濃縮，得到(1-甲氧基亞乙基)丙二腈(3.7g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。在95℃下，將(1-甲氧基亞乙基)丙二腈(2.0g，16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.8g，66mmol)中之溶液逐滴添加至磷醯氯(10g，66mmol)中。在95℃下攪拌所得混合物3天，接著冷卻至室溫，且用二氯甲烷(50mL)稀釋。在室溫下攪拌混合物1小時，接著添加水(50mL)，且在室溫下再攪拌混合物1小時。用二氯甲烷萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(1.46g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.44(s,1 H),8.99(s,1 H)ppm。
步驟2：2,4-二氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}菸鹼腈
在室溫下，向三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g，5.0mmol)於三氟乙酸(2mL，20mmol)中之混合物中添加2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.52g，2.7mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，接著添加2,4-二氯-5-甲醯基菸鹼腈(0.50g，2.5mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，接著用飽和NaHCO3溶液中和，且用二氯甲烷萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(0.87g，93%)。C15H12Cl2F2N3O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=374.0；實驗值：373.9。
步驟3：[(4,6-二氯-5-氰基吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯氯
在0℃下，向2,4-二氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基]甲基}-菸鹼腈(810mg，2.2mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三光氣(0.38g，1.3mmol)，繼而添加吡啶(520μL，6.5mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著用二氯甲烷稀釋，且用1N HCl溶液洗滌。接著用二氯甲烷萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥且濃縮，得到所需產物(0.84g，89%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C16H11Cl3F2N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=436.0；實驗值：435.8。
步驟4：N'-(環丙基甲基)-N-[(4,6-二氯-5-氰基吡啶-3-基)甲基]-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)脲
向[(4,6-二氯-5-氰基吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯氯(35mg，0.080mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加環丙基甲胺(8.9μL，0.10mmol)及N,N-二異丙基乙胺(70μL，0.40mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著用DCM稀釋，且用1N HCl水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。C20H19Cl2F2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=471.1；實驗值：471.1。
步驟5：7-氯-1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
將來自步驟4之粗產物及碳酸鉀(22mg，0.16mmol)於乙腈(3mL)中之混合物加熱至回流且攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，接著用DCM稀釋，且用水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，接著濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。C20H18ClF2N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=435.1；實驗值：434.7。
步驟6：1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-[(二苯基亞甲基)-胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
將來自步驟5之粗產物、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(5mg，0.008mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(5mg，0.008mmol)、第三丁醇鈉(15mg，0.16mmol)及二苯甲酮亞胺(20.μL，0.12mmol)於甲苯(5mL)中之混合物抽真空，接著用氮氣填充。加熱所得混合物至90℃且攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用水稀釋，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，接著濃縮。在矽膠管柱上用0至100% EtOAc/己烷洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(13mg)。C33H28F2N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=580.2；實驗值：580.0。
步驟7：7-胺基-1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
將來自步驟6之產物溶解於四氫呋喃(3mL)中，接著添加含1.0M氯化氫之水(0.16mL，0.16mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 小時，接著用乙腈稀釋，且藉由製備型HPLC(pH=2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。C20H20F2N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.2；實驗值：416.2。
實施例50
7-胺基-1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用與針對實施例49所述之程序類似之程序，在步驟4中用環戊胺替代環丙基甲胺來製備此化合物。C21H22F2N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.2；實驗值：430.2。
實施例51
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用與針對實施例49所述之程序類似之程序，在步驟4中用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(AstaTech，目錄號BL009313)替代環丙基甲胺來製備此化合物。C21H20F2N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=456.2；實驗值：456.0。
實施例52
7-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用與針對實施例49所述之程序類似之程序，在步驟4中用1-(3,5-二氟苯基)甲胺替代環丙基甲胺來製備此化合物。C23H18F4N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=488.1；實驗值：488.1。
實施例53
7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
步驟1：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
將[(4,6-二氯-5-氰基吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)胺基甲醯氯(35mg，0.080mmol)、2-氟-苯胺(9.8mg，0.088mmol)及N,N-二異丙基乙胺(42μL，0.24mmol)於1,2-二氯乙烷(0.4mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫，接著添加碳酸鉀(25mg，0.18mmol)及乙腈(1mL)。在90℃下攪拌混合物4小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且在矽膠管柱上純化殘餘物，得到所需產物(30mg，80%)。C22H15ClF3N4O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=475.1；實驗值：474.9。
步驟2：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用與針對實施例49，步驟6-7所述類似之條件，自7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈製備此化合物。C22H17F3N5O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=456.1；實驗值：455.9。
實施例54
7-胺基-8-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(實施例1，步驟6：15mg，0.043mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加N-氯代琥珀醯亞胺(17mg，0.13mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著將其藉由製備型HPLC(pH 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。C16H16ClF2N4O3之LC-MS計算值[M+H]+ m/z：385.1；實驗值385.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.75(s,1H),7.15(s,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),4.57(s,2H),3.88(s,6H),3.45(s,3H)ppm。
實施例A FGFR酶分析
所例示化合物之抑制劑效能在酶分析中量測，該酶分析使用FRET量測來量測肽磷酸化以偵測產物形成。將抑制劑連續稀釋於DMSO中，且將0.5μL體積轉移至384孔盤之孔中。對於FGFR3，將稀釋於分析緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Tween-20、5mM DTT，pH 7.5)中之10μL體積之FGFR3酶(Millipore)添加至盤中， 且預培育5-10分鐘。在盤上包括適當對照(酶空白及無抑制劑之酶)。藉由將含有於分析緩衝液中之生物素標記EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO：1)及ATP(最終濃度分別為500nM及140μM)之10μL溶液添加至孔中來起始分析。將盤在25℃下培育1小時。藉由添加10微升/孔之淬滅溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH 7.8；30mM EDTA與Perkin Elmer Lance Reagents之3.75nM Eu-抗體PY20及180nM APC-抗生蛋白鏈菌素)終止反應。使盤平衡約1小時，隨後在PheraStar盤讀取器(BMG Labtech)上掃描孔。
在等效條件下量測FGFR1及FGFR2，其中酶及ATP濃度有以下變化：FGFR1分別為0.02nM及210μM，且FGFR2分別為0.01nM及100μM。該等酶購自Millipore或Invitrogen。
GraphPad prism3用於分析資料。藉由將資料與具有可變斜率之S形劑量-反應之等式擬合來得出IC50值。Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))，其中X為濃度之對數且Y為反應。IC50為1μM或小於1μM之化合物視為具活性。
根據上述分析發現，本發明化合物為FGFR1、FGFR2及FGFR3中之一或多者之抑制劑。IC50資料提供於下表1中。符號「+」指示IC50小於100nM。
實施例B FGFR細胞增殖/存活分析
示例性化合物抑制依賴於存活之FGFR信號傳導之細胞生長的能力可使用生存力分析來量測。藉由用編碼全長人類FGFR3之質體穩定轉染小鼠pro-B Ba/F3細胞(獲自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)來開發過度表現人類FGFR3之重組細胞系。在肝素及FGF1存在下針對嘌呤黴素抗性及增殖來依序選擇細胞。分離單一細胞純系且表徵FGFR3之功能性表現。此Ba/F3-FGFR3純系用於細胞增殖分析中，且針對抑制細胞增殖/存活之能力來篩選化合物。將Ba/F3-FGFR3細胞於含 有2% FBS、20ug/mL肝素及5ng/mL FGF1之RPMI1640培養基中以3500個細胞/孔接種至96孔黑色細胞培養盤中。用10μL 10X濃度之經連續稀釋化合物(用缺乏血清培養基自5mM DSMO點稀釋)處理細胞至100微升/孔之最終體積。培育72小時後，將量測細胞ATP含量之100μL Cell Titer Glo®試劑(Promega Corporation)添加至各孔中。在震盪下培育20分鐘後，在盤讀取器上讀取發光。將發光讀數轉換成相對於經DMSO處理之對照孔的抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體藉由將資料與具有可變斜率之S形劑量-反應之等式擬合來計算IC50值。IC50為10μM或小於10μM之化合物視為具活性。代表多種腫瘤類型之細胞系，包括KMS-11(多發性骨髓瘤，FGFR3易位)、RT112(膀胱癌，FGFR3過度表現)、KatoIII(胃癌，FGFR2基因擴增)及H-1581(肺，FGFR1基因擴增)用於類似增殖分析中。在一些實驗中，將MTS試劑Cell Titer 96® AQueous One Solution Reagent(Promega Corporation)添加於Cell Titer Glo之適當位置至333μg/mL之最終濃度，且在490/650nm下於盤讀取器上讀數。IC50為5μM或小於5μM之化合物視為具活性。
實施例C 基於細胞之FGFR磷酸化分析
在相關細胞系(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌細胞系及HUVEC細胞系)中化合物對FGFR磷酸化之抑制作用可使用對FGFR磷酸化具特異性之免疫分析來評估。使細胞在具有較少血清(0.5%)且無FGF1之培養基中饑餓4至18小時(視細胞系而定)，接著用多種濃度之個別抑制劑處理1-4小時。對於一些細胞系，諸如Ba/F3-FGFR3及KMS-11，用肝素(20μg/mL)及FGF1(10ng/mL)刺激細胞10分鐘。藉由在4℃下於具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10%甘油、1% Triton X-100、1mM原釩酸鈉、1mM氟化鈉、抑肽酶(2μg/mL)、亮抑酶肽(2μg/mL)、抑胃肽A(2μg/mL)及苯基甲基磺醯氟(1mM)]中培育來製備全細胞蛋白質提取物。藉由以14,000×g離心10分鐘來清除蛋白質提取物之細胞碎片，且使用BCA(二金雞鈉酸(bicinchoninic acid))微定量盤分 析試劑(Thermo Scientific)定量。
蛋白質提取物中FGFR受體之磷酸化係使用免疫分析來測定，包括西方墨點法、酶聯免疫分析(ELISA)或基於珠粒之免疫分析(Luminex)。為偵測經磷酸化之FGFR2，可使用商業ELISA套組DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA分析(R&D Systems,Minneapolis,MN)。為進行分析，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下，將KatoIII細胞於0.2% FBS補充之伊思考夫培養基(Iscove's medium)中(50,000個細胞/孔/100μL)塗至96孔平底組織培養物處理之盤(Corning,Corning,NY)中，且在37℃、5% CO2下培育4小時。藉由添加200μL冷PBS且離心來終止分析。將經洗滌之細胞溶解於具有蛋白酶抑制劑(Calbiochem,#535140)及PMSF(Sigma,#P7626)之細胞溶解緩衝液(Cell Signaling,#9803)中，在濕冰上保持30分鐘。使細胞溶解產物於-80℃下冷凍，隨後用DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA分析套組測試等分試樣。GraphPad prism3用於分析資料。藉由將資料與具有可變斜率之S形劑量-反應之等式擬合來得出IC50值。
為偵測經磷酸化之FGFR3，開發基於珠粒之免疫分析。使抗人FGFR3小鼠mAb(R&D Systems，目錄號MAB7661)結合於Luminex MAGplex微球體珠粒區20且用作捕捉抗體。將RT-112細胞接種至多孔組織培養盤中且培養直至70%匯合。用PBS洗滌細胞，且使其於RPMI+0.5% FBS中饑餓18小時。在37℃、5% CO2下用10μL 10X濃度之經連續稀釋化合物處理細胞1小時，隨後用10ng/mL人類FGF1及20μg/mL肝素刺激10分鐘。用冷PBS洗滌細胞，且用細胞提取緩衝液(Invitrogen)溶解並離心。使澄清之上清液於-80℃下冷凍直至分析。
為進行分析，將細胞溶解產物以1：10稀釋於分析稀釋液中，且在室溫下於盤震盪器上與捕捉抗體結合之珠粒一起在96孔濾盤中培育2小時。使用真空歧管將盤洗滌三次，且在室溫下於震盪下與抗磷酸基-FGF R1-4(Y653/Y654)兔多株抗體(R&D Systems，目錄號AF3285)一起培育1小時。將盤洗滌三次。添加經稀釋之報導抗體山羊抗兔RPE結合之抗體(Invitrogen，目錄號LHB0002)，且在震盪下培育30分鐘。將盤洗滌三 次。在室溫下於震盪下使珠粒於洗滌緩衝液中懸浮5分鐘，接著在設定為每個樣品計數50個事件、閘極設置7500-13500之Luminex 200儀器上讀數。資料以平均螢光強度(MFI)表示。將來自經化合物處理之樣品之MFI除以來自DMSO對照之MFI值以確定抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體計算IC50值。IC50為1μM或小於1μM之化合物視為具活性。
實施例D 基於FGFR細胞之信號傳導分析
FGFR之活化導致Erk蛋白質之磷酸化。根據製造商之方案，使用Cellu'Erk HTRF(均相時差式螢光)分析(CisBio)監測pErk之偵測。將KMS-11細胞於含0.25% FBS之RPMI培養基中以40,000個細胞/孔接種至96孔盤中且饑餓2天。抽吸培養基，且用30μL 1X濃度之經連續稀釋化合物(用缺乏血清培養基自5mM DSMO點稀釋)處理細胞至30微升/孔之最終體積且在室溫下培育45分鐘。藉由將10μL肝素(100μg/mL)及FGF1(50ng/mL)添加至各孔中來刺激細胞且在室溫下培育10分鐘。溶解後，將細胞提取物之等分試樣轉移至384孔低容量盤中，且添加4μL偵測試劑，繼而在室溫下培育3小時。在具有針對HTRF之設置之PheraStar儀器上讀取盤。將經校正之螢光讀數轉換成相對於經DMSO處理之對照孔之抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體計算IC50值。IC50為1μM或小於1μM之化合物視為具活性。
實施例E VEGFR2激酶分析
在25℃下於黑色384孔聚苯乙烯盤中操作40μL酶反應1小時。用0.8μL含測試化合物之DMSO點漬孔。分析緩衝液含有50mM Tris(pH 7.5)、0.01% Tween-20、10mM MgCl2、1mM EGTA、5mM DTT、0.5μM生物素標記EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO：1)、1mM ATP及0.1nM酶(Millipore目錄號14-630)。藉由添加具有225nM LANCE抗生蛋白鏈菌素Surelight® APC(PerkinElmer目錄號CR130-100)及4.5nM LANCE Eu-W1024抗磷酸酪胺酸(PY20)抗體(PerkinElmer目錄號AD0067)之20μL終止緩衝液(50mM Tris(pH=7.8)、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA、45mM EDTA)來終止反應。在室溫下培育20分鐘後，在PheraStar FS盤讀取器(BMG Labtech)上讀取盤。使用GraphPad Prism藉由將資料與具有可變斜率之S形劑量-反應之等式擬合來計算IC50值。IC50為1μM或小於1μM之化合物視為具活性。
除本文所述以外，本發明之各種修改自前述描述將為熟習此項技術者顯而易知。該等修改亦欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (93)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為NR9、O或CR10R11；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-7環烷基；R2、R3及R5各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環丙基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；R4為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、 C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代；其中當W為NR9時，R6不為H；各R6a獨立地選自Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代；各R7a獨立地選自Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R9為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代；各R9a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、NO2、ORa4、 SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；R10及R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10a之取代基取代；各R10a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；或R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、 NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；各RA獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R7a之取代基取代；Cy1、Cy2及Cy3各自獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、3-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、 OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、 NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、 S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6及C(O)NRc6Rd6；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該等C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基； 或任何Rc6及Rd6與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re6獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
  2. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為NR9、O或CR10R11；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-7環烷基；R2、R3及R5各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環丙基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；R4為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、 S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代；其中當W為NR9時，R6不為H；各R6a獨立地選自Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2； R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代；各R7a獨立地選自Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；R9為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代；各R9a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、 NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；R10及R11各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10a之取代基取代；各R10a獨立地選自Cy3、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4； 或R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4；各RA獨立地選自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R7a之取代基取代；Cy1、Cy2及Cy3各自獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、3-10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10 員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及環丙基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6； 或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個 獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、 C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基、5-6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；各Re、Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6及C(O)NRc6Rd6；各Ra6、Rb6、Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯 基及C2-4炔基，其中該等C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或任何Rc6及Rd6與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re6獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為NR9或CR10R11。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為NR9。
  5. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C1-6烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為甲基。
  7. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R9a之取代基取代。
  8. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基或(5-10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該等C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基及(5-10員雜芳基)-C1-4烷基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之取代基取代。
  9. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為苯基、 2H-四唑-5-基、苯甲基、1H-吡唑-4-基甲基、環戊基或環丙基甲基，各自視情況經1或2個獨立地選自F及甲基之取代基取代。
  10. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR10R11。
  11. 如請求項1或2請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11各自為C1-6烷基。
  12. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11各自為甲基。
  13. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
  14. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
  15. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  16. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
  17. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為鹵基。
  18. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
  19. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
  20. 如請求項1或2化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為ORa1。
  21. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲氧基。
  22. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為鹵基。
  23. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
  24. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H且W為CR10R11。
  25. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  26. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  27. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  28. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  29. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各 自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  30. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  31. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  32. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基。
  33. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為吡唑基，視情況經1或2個獨立地選自R6a之取代基取代。
  34. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代。
  35. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自獨立地選自H、2-羥丙基、-C(O)OCH3、3-氟苯基、環丙基、環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、環己基、4-羥基環己基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、N-甲基哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基、1-苯乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-(N-嗎啉基)-4-基乙基、吡啶-2-基甲基、N-甲基哌嗪-1-基乙基及四氫呋喃-2-基甲基。
  36. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8之一為H。
  37. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自為H。
  38. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa：
  39. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為鹵基。
  40. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
  41. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為鹵基。
  42. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
  43. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  44. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  45. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、 C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  46. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  47. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  48. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  49. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C1-6烷基。
  50. 如請求項38之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為甲基。
  51. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIb： IIb。
  52. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  53. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  54. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  55. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基、6員雜環烷基、CN或ORa2；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、5-6員雜芳基及6員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R6a之取代基取代。
  56. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氯、甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  57. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、乙基、CN、乙氧基、甲氧基乙氧基、苯氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、4-氟苯基、苯甲基、苯乙基、2-苯基乙烯基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、 1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基或1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基。
  58. 如請求項51至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C1-6烷基。
  59. 如請求項51至第57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為甲基。
  60. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa；
  61. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為鹵基。
  62. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
  63. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為鹵基。
  64. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
  65. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
  66. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10與R11均為C1-6烷基。
  67. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10與R11均為甲基。
  68. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、 C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
  69. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
  70. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  71. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)RA、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該等C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R7a之取代基取代。
  72. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自獨立地選自H、2-羥丙基、-C(O)OCH3、3-氟苯基、環丙基、環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、環己基、4-羥基環己基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、N-甲基哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基、1-苯乙基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-(N-嗎啉基)-4-基乙基、吡啶-2-基甲基、N-甲基哌嗪-1-基乙基及四氫呋喃-2-基甲基。
  73. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8之一為H。
  74. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7及R8各自 為H。
  75. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIb：
  76. 如請求項75之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
  77. 如請求項75之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10與R11均為C1-6烷基。
  78. 如請求項75之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10與R11均為甲基。
  79. 如請求項75之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或4、5、6或7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4，其中該C1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3、鹵基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4及S(O)2NRc4Rd4。
  80. 如請求項75項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基。
  81. 如請求項75項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10及R11與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  82. 如請求項1之化合物，其選自：7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯氧基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮； 7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(4-氟苯基)-1-甲基-3,4-二氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-吡啶-3-基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-吡啶-4-基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-苯基乙基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-8-苯甲基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；及6-胺基-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-1,2-二氫-2,7-萘啶-3(4H)-酮，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  83. 如請求項1之化合物，其選自：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；6'-胺基-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(甲基胺基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-1',2'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-羥丙基胺基)-1'H-螺[環丙烷 -1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-2-基甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(四氫呋喃-3-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基胺基甲酸甲酯；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-氟苯基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；6'-(環戊基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；(S)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-((四氫呋喃-2-基)甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；(R)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-苯基乙基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；6'-(環己基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(反-4-羥基環己基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；6'-(環丙基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮； 6'-(環丁基胺基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3,3-二氟環丁基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]胺基甲酸甲酯；7-胺基-1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；7-胺基-1-環戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；7-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；7-胺基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈；及7-胺基-8-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  84. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  85. 一種如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制FGFR酶之藥物。
  86. 一種如請求項1至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。。
  87. 如請求項86之用途，其中該癌症選自膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、神經膠母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肌肉瘤。
  88. 一種如請求項1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療骨髓增生性病症之藥物。
  89. 如請求項88之用途，其中該骨髓增生性病症選自真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化。
  90. 一種如請求項1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療骨骼或軟骨細胞病症之藥物。
  91. 如請求項90之用途，其中該骨骼或軟骨細胞病症選自軟骨發育不全、季肋發育不全、侏儒症、致死性骨發育不全(TD)、亞伯特氏症候群(Apert syndrome)、克魯松氏症候群(Crouzon syndrome)、傑克森-衛斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-史蒂文生皮膚迴旋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫線封閉過早症候群。
  92. 一種如請求項1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療低磷酸鹽血症之藥物。
  93. 如請求項92之用途，其中該低磷酸鹽血症為X-連鎖低磷酸血性佝樓病、常染色體隱性低磷酸血性佝樓病、常染色體顯性低磷酸血性佝樓病或腫瘤誘發之骨軟化症。
TW103114284A 2013-04-19 2014-04-18 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 TWI649318B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361813782P 2013-04-19 2013-04-19
US61/813,782 2013-04-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201512195A true TW201512195A (zh) 2015-04-01
TWI649318B TWI649318B (zh) 2019-02-01

Family

ID=50983108

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103114284A TWI649318B (zh) 2013-04-19 2014-04-18 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
TW107146498A TWI715901B (zh) 2013-04-19 2014-04-18 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107146498A TWI715901B (zh) 2013-04-19 2014-04-18 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9533984B2 (zh)
EP (2) EP3318564B1 (zh)
JP (3) JP6449244B2 (zh)
KR (2) KR102469849B1 (zh)
CN (3) CN109776525B (zh)
AR (1) AR096097A1 (zh)
AU (3) AU2014253798C1 (zh)
BR (1) BR112015026307B1 (zh)
CA (2) CA3130452C (zh)
CL (1) CL2015003089A1 (zh)
CR (1) CR20150578A (zh)
CY (1) CY1120556T1 (zh)
DK (1) DK2986610T5 (zh)
EA (2) EA035095B1 (zh)
EC (1) ECSP15048555A (zh)
ES (2) ES2893725T3 (zh)
HK (2) HK1255159A1 (zh)
HR (1) HRP20180365T2 (zh)
HU (1) HUE036571T2 (zh)
IL (2) IL241982B (zh)
LT (1) LT2986610T (zh)
ME (1) ME03015B (zh)
MX (2) MX367878B (zh)
MY (1) MY181497A (zh)
NO (1) NO3087075T3 (zh)
PE (1) PE20152033A1 (zh)
PH (2) PH12015502383A1 (zh)
PL (1) PL2986610T4 (zh)
PT (1) PT2986610T (zh)
RS (1) RS56924B9 (zh)
SG (2) SG11201508328PA (zh)
SI (1) SI2986610T1 (zh)
TW (2) TWI649318B (zh)
UA (1) UA120087C2 (zh)
WO (1) WO2014172644A2 (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
DK3023100T3 (da) 2013-07-18 2019-05-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumorlægemiddel til intermitterende administration af fgfr-hæmmer
EP3023101B1 (en) 2013-07-18 2020-08-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer
EP3060563B1 (en) 2013-10-25 2018-05-02 Novartis AG Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
JP6585167B2 (ja) 2014-10-03 2019-10-02 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG11201706287PA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
AU2016240841C1 (en) 2015-03-31 2018-05-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
AU2017226389B2 (en) * 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CN111689959B (zh) * 2016-05-27 2022-04-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物
CN107459519A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
JP7226804B2 (ja) * 2017-03-03 2023-02-21 オークランド ユニサービシズ リミテッド Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤及び医薬用途
US10421765B2 (en) 2017-05-26 2019-09-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase
AR111960A1 (es) * 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2020000386A (es) 2017-07-13 2020-08-06 Univ Texas Inhibidores heterociclicos de la cinasa atr.
JP7341156B2 (ja) 2018-03-16 2023-09-08 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
DK3769765T3 (da) 2018-03-19 2024-05-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
PE20210920A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GB201915828D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4114468A1 (en) * 2020-03-02 2023-01-11 The Johns Hopkins University Glucose triptolide conjugates and uses thereof
CN111960932B (zh) * 2020-09-16 2022-11-08 沈阳药科大学 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN113527311B (zh) * 2021-08-23 2022-05-06 中南大学湘雅医院 Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途
WO2023039828A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused ring compounds as inhibitors of fgfr4 tyrosine kinases
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Family Cites Families (811)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (zh)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (zh) 1974-06-19 1976-06-25
JPS5120580A (en) 1974-08-08 1976-02-18 Nitto Electric Ind Co 4 futsukaechirenjugotaihifukudensenno seizohoho
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
JPS5857170A (ja) 1981-09-30 1983-04-05 シャープ株式会社 学習機
JPS5873576U (ja) 1981-11-12 1983-05-18 沖電気工業株式会社 コネクタのロツク構造
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
JPS5926040U (ja) 1982-08-12 1984-02-17 井出　正一 ロ−プ掛締付け器
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPH029895Y2 (zh) 1984-11-08 1990-03-12
JPH0348656Y2 (zh) 1985-05-10 1991-10-17
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
JP2723670B2 (ja) 1989-12-28 1998-03-09 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 電荷制御剤としてのビスカチオンの酸アミド―および―イミド誘導体
WO1991009835A1 (de) 1989-12-28 1991-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivative und verfahren zu ihrer herstellung
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
KR930702298A (ko) 1990-10-03 1993-09-08 알프레드 퍼넷 에폭시 수지의 주성분인 디아미노비스이미드 화합물
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
AU657986B2 (en) 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
EP0642510A4 (en) 1992-05-28 1997-04-02 Commw Scient Ind Res Org BISMALEIMIDE COMPOUNDS.
NZ258488A (en) 1992-12-07 1997-02-24 Commw Scient Ind Res Org Preparation of bisnadimides (n,n'-bis(aryl)aryl diimides) from an n,n'-bis (aminoaryl)aryldiimide and nadic acid; curable compositions and fibre reinforced cured composites
WO1994015995A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
DE69422306T4 (de) 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
BR9408531A (pt) 1994-02-02 1997-08-05 Lilly Co Eli Inibidores da protease hiv e intermediários
WO1996015128A2 (en) 1994-11-14 1996-05-23 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
AU2980797A (en) 1996-06-11 1998-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
DK0920429T3 (da) 1996-08-06 2003-05-12 Pfizer Substituerede pyrido- eller pyrimidoholdige, 6,6- eller 6,7-bicykliske derivater
AU4054197A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
WO1998046609A1 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
EP1001946B1 (en) 1997-05-28 2010-12-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
NZ502877A (en) 1997-08-11 2001-11-30 Cor Therapeutics Inc Bicyclic aryl azepinone selective factor Xa inhibitors for treating thrombosis related diseases
ES2235353T3 (es) 1997-08-20 2005-07-01 Warner-Lambert Company Llc Naftridonas para inhibir la proteina tirasina quinasa y proliferacion celular mediada por la quinasa del ciclo celular.
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
CN1290249A (zh) 1998-02-20 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨基胍腙衍生物、制法及制剂
EP1077946A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
EA003640B1 (ru) * 1998-05-26 2003-08-28 Варнер-Ламберт Компани Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
CA2347474C (en) 1998-10-23 2008-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
DK1225874T3 (da) 1999-09-24 2006-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antivirale, faste dispersioner
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
AU776250B2 (en) 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
KR100537241B1 (ko) 1999-10-21 2005-12-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 단백질 키나제의 억제제로서의 알킬아미노 치환된이중고리 질소 헤테로고리 화합물
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
BR0016878A (pt) 1999-12-29 2002-10-08 Wyeth Corp Inibidores tricìclicos de cinases protéicas
IL150393A0 (en) 2000-01-24 2002-12-01 Warner Lambert Co 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
US20040224958A1 (en) 2000-01-27 2004-11-11 Booth Richard John Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
EP1257550B1 (en) 2000-02-04 2005-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
PT1254138E (pt) 2000-02-09 2005-09-30 Novartis Ag Derivados de piridina que inibem a angiogenese e/ou o receptor de tirosina cinase do vegf
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
CA2407594A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
EP1278744A1 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
ATE373655T1 (de) 2000-06-23 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co 1-(heteroaryl-phenyl)-kondensierte pyrazol- derivate als factor xa inhibitoren
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
CA2420967A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
AU2001286454B2 (en) 2000-08-14 2006-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
EP1315490B1 (en) 2000-09-06 2008-11-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
EP2048142A3 (en) 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
DE60225127T2 (de) 2001-04-30 2009-02-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte pyrimidine als antagonisten des corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
CA2446963A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EA006964B1 (ru) 2001-08-07 2006-06-30 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Спиросоединения
PL369530A1 (en) 2001-09-19 2005-05-02 Aventis Pharma S.A. Chemical compounds
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
WO2003040131A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
CA2473026C (en) 2002-01-22 2011-05-03 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
JP4201716B2 (ja) 2002-03-05 2008-12-24 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
JP2006503802A (ja) 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
MY138268A (en) 2002-05-15 2009-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
DE60333937D1 (de) 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
CN103169708B (zh) 2002-07-29 2018-02-02 里格尔药品股份有限公司 用2,4‑嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
AU2003251661A1 (en) 2002-08-06 2004-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
RU2340618C2 (ru) * 2002-11-18 2008-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Диазинопиримидины и фармацевтическая композиция, содержащая их
MXPA05005547A (es) 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
JP4903385B2 (ja) 2002-12-06 2012-03-28 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 損傷した哺乳類神経組織を治療するためのピリジン類
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
EP1576014B1 (en) 2002-12-23 2011-06-29 Wyeth LLC Antibodies against pd-1 and uses thereof
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN100497339C (zh) * 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
JP2006525261A (ja) 2003-05-05 2006-11-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｒｆ活性を有する縮合ピリミジン誘導体
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
AU2004249120B2 (en) 2003-05-23 2008-07-24 Glaxosmithkline Guanidino-substituted quinazolinone compounds as MC4-R agonists
CN101152185B (zh) 2003-06-06 2010-12-08 阿里克斯股份公司 杂环化合物作为scce抑制剂的用途
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
EP1637523A4 (en) 2003-06-18 2009-01-07 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
WO2005011597A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
US20050070542A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Hodgetts Kevin J. 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
JP2007505933A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション Ｈｓｐ９０インヒビターとしての新規なヘテロ環化合物
EP1664046B1 (en) 2003-09-19 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
US7615557B2 (en) 2003-10-01 2009-11-10 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
BRPI0416656A (pt) 2003-11-17 2007-01-16 Pfizer Prod Inc compostos de pirrolopirimidina úteis no tratamento do cáncer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
DK1711181T3 (da) 2004-01-23 2010-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolin-derivater og anvendelse af disse som mycobakterielle inhibitorer
AU2005206562A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005072412A2 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
EP1718645A1 (en) 2004-02-18 2006-11-08 Warner-Lambert Company LLC 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
RU2006134020A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Конденсированные производные пиразола
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
KR100861434B1 (ko) 2004-03-29 2008-10-02 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 신규 화합물 및 그 화합물을 사용한 유기 엘렉트로닉스소자
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2297723T3 (es) 2004-06-11 2008-05-01 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido(2,3-d)pirimidina y compuestos relacioandos para el tratamiento de cancer.
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
CA2576924A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MX2007002096A (es) 2004-08-31 2007-03-29 Hoffmann La Roche Derivados de amida de 3-fenil-dihidropirimido[4,5-d] pirimidinonas, su fabricacion y su uso como agentes farmaceuticos.
AU2005278959A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-Raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
TWI370147B (en) 2004-09-10 2012-08-11 Ube Industries Modified polyimide resin and curable resin composition
WO2007053135A1 (en) 2004-09-14 2007-05-10 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for diagnosis and treatment of cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006052712A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
MX2007006204A (es) 2004-11-24 2007-06-20 Novartis Ag Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa.
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
WO2006065703A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1855686A1 (en) 2005-03-01 2007-11-21 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006105448A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Minerva Biotechnologies Corporation Proliferation of muc1 expressing cells
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
JP5198256B2 (ja) 2005-05-04 2013-05-15 エボテク エージー 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
CA3151350A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MX2007014066A (es) 2005-05-13 2008-02-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2006135821A2 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Achille Carlisle Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
AU2006272876A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
MX2008001969A (es) 2005-08-09 2008-04-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa.
WO2007022268A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0615270A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche pirazol fundido como inibidores de p38 map cinase
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
KR20080045266A (ko) 2005-09-06 2008-05-22 스미스클라인 비참 코포레이션 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
EP1940850A2 (en) 2005-09-23 2008-07-09 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
CN102746298A (zh) 2005-10-07 2012-10-24 埃克塞里艾克西斯公司 PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂
KR101396783B1 (ko) 2005-10-07 2014-05-21 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
US20070111981A1 (en) 2005-10-26 2007-05-17 Roth Gerald J New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
WO2007056023A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2007059108A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
AR057986A1 (es) 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
AU2006320440B2 (en) 2005-12-02 2012-04-05 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US8110687B2 (en) 2005-12-08 2012-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
ME00011A (me) 2005-12-21 2009-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinilaril uree kao fgf inhibitori
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007092879A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2233472B1 (en) 2006-03-28 2014-01-15 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
JP2009531443A (ja) 2006-03-29 2009-09-03 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド α−シヌクレイン毒性の抑制
EP2046737B1 (en) 2006-04-06 2011-09-07 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1 alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
EP2010534A4 (en) 2006-04-13 2010-08-18 Astrazeneca Ab THIOXANTHINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DFO INHIBITORS
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7998978B2 (en) 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
MX2008014285A (es) 2006-05-11 2008-11-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
AU2007254491A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
MX2008015140A (es) 2006-06-16 2008-12-10 Albemarle Corp Metodos para reducir o eliminar la salmonela en reptiles y/o sus huevos.
JP5415942B2 (ja) 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP2010500372A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
JP2010500994A (ja) 2006-08-16 2010-01-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋおよびｍｅｋモジュレーターを使用する方法
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
BRPI0719123A2 (pt) 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
JP5600004B2 (ja) 2006-09-05 2014-10-01 エモリー ユニバーシティー 感染の予防または治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
UY30600A1 (es) 2006-09-22 2008-05-02 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos
WO2008037459A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives and their therapeutic use
JP5153777B2 (ja) 2006-10-02 2013-02-27 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物
WO2008052934A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
CN101600714B (zh) 2006-11-10 2013-08-21 百时美施贵宝公司 吡咯并吡啶激酶抑制剂
WO2008063609A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
MX2009006466A (es) 2006-12-13 2009-06-26 Schering Corp Metodos de tratamiento de cancer con inhibidores del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
MX2009006706A (es) * 2006-12-22 2009-07-02 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
EP2121687B1 (en) 2006-12-22 2015-10-14 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US7893265B2 (en) 2007-01-08 2011-02-22 Polyera Corporation Methods for preparing arene-BIS (dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
CN101611046A (zh) 2007-01-12 2009-12-23 拜奥克里斯特制药公司 抗病毒的核苷类似物
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
EA200901167A1 (ru) 2007-03-06 2010-04-30 Новартис Аг Бициклические органические соединения, пригодные для лечения воспалительных и аллергических состояний
US20080221128A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Christian Gege Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
JP2010520892A (ja) 2007-03-12 2010-06-17 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
CA2679980A1 (en) 2007-03-21 2007-09-27 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
WO2008128141A2 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnuim, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
CA2684634A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP1990342A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
JP5622568B2 (ja) 2007-06-03 2014-11-12 バンダービルト ユニバーシティ ベンズアミドｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子ならびにその作製および使用方法
CA2689444A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN101784551A (zh) 2007-06-15 2010-07-21 万有制药株式会社 二环苯胺衍生物
SI2170959T1 (sl) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Protitelesa proti receptorjem pd-1 za humano programirano smrt
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009021083A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009046141A2 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
US8314094B2 (en) 2007-10-05 2012-11-20 Msd K.K Benzoxazinone derivative
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
MX2010004260A (es) 2007-10-16 2010-04-30 Wyeth Llc Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa.
CA2703037A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2009053737A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
JP5779778B2 (ja) 2007-11-28 2015-09-16 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク．Ｄａｎａ−Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ． Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法
EP2231620A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
BRPI0822240A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-30 Wyeth Llc Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2238144A1 (en) 2008-01-24 2010-10-13 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
US8629154B2 (en) 2008-01-24 2014-01-14 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted cycloalcano[e and d] pyrazolo [1,5-a]pyrimidines/antagonists of serotonin 5-HT6 receptors and methods for production and the use thereof
US8471009B2 (en) 2008-01-24 2013-06-25 Andrey Alexandrovich Ivashchenko (EN) 2-alkylamino-3-arylsulfonyl-cycloalcano [e OR d] pyrazolo [1,5-A]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
EP2244574B1 (en) 2008-01-25 2014-10-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Tricyclic compounds as modulators of tnf- synthesis and as pde4 inhibitors
WO2009097446A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
MX2010008700A (es) 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
BRPI0907591A2 (pt) 2008-02-22 2015-07-21 Irm Llc Compostos e composição farmacêutica como moduladores de atividade de gpr119, método in vitro para modulação da atividade de gpr119 e usos do referido composto, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas composições farmacêuticas.
JP5451646B2 (ja) 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
MX2010010975A (es) 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CA2719868A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
MX2010011959A (es) 2008-04-29 2010-11-30 Novartis Ag Metodos para monitorear la modulacion de la actividad de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y uso de dichos metodos.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
MY155535A (en) 2008-05-23 2015-10-30 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
US8207169B2 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Msd K.K. Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
US8507504B2 (en) 2008-06-12 2013-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for producing bicycloaniline derivatives
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PE20110062A1 (es) 2008-06-19 2011-03-09 Astrazeneca Ab N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CN102159572A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr 119调节剂的用途
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
US10722562B2 (en) 2008-07-23 2020-07-28 Immudex Aps Combinatorial analysis and repair
EP2320907A4 (en) 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
AR072906A1 (es) 2008-08-06 2010-09-29 Novartis Ag Nucleosidos modificados utiles como antivirales
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JP2012501962A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 田辺三菱製薬株式会社 芳香族含窒素六員環化合物及びその使用
KR101814408B1 (ko) 2008-09-26 2018-01-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
AR073760A1 (es) 2008-10-03 2010-12-01 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
TW201022262A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2376495A4 (en) 2008-12-08 2012-10-31 Vm Pharma Llc COMPOSITIONS OF PROTEIN RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
DK4209510T5 (da) 2008-12-09 2024-07-22 Hoffmann La Roche Anti-pd-l1-antistoffer og deres anvendelse til at fremme t-cellefunktion
CA2745970A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
WO2010067888A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
KR101685718B1 (ko) 2008-12-19 2016-12-12 제넨테크, 인크. 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
BRPI0923786C8 (pt) 2008-12-30 2021-05-25 Arqule Inc compostos 5,6-dihidro-6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituidos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos
EP2379551A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 ArQule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b]pyridine compounds
CA2748181C (en) 2009-01-06 2019-07-16 Nathanael S. Gray Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8592425B2 (en) 2009-01-16 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
AU2010226826A1 (en) 2009-03-18 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
ES2797523T3 (es) 2009-03-23 2020-12-02 Lilly Co Eli Agentes de obtención de imagen para detectar trastornos neurológicos
US8288428B2 (en) 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
WO2010115279A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2010117323A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Astrazeneca Ab Method and apparatus for producing heat energy and carbon dioxide
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2424617B1 (en) 2009-05-01 2013-07-24 Heartsine Technologies Limited An external defibrillator
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
WO2010136031A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP4124616A1 (en) 2009-06-25 2023-02-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732673B2 (ja) 2009-06-30 2015-06-10 日本ゼオン株式会社 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
CN102596946B (zh) 2009-08-05 2015-06-17 港大科桥有限公司 抗病毒化合物及其制备和使用方法
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
BR112012008094A2 (pt) 2009-08-07 2020-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha derivado de aminopirazol, seu uso, composição farmacêutica que o compreende, agentes para inibir a atividade de fgfr e para prevenir ou tratar câncer
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
CA2772790C (en) 2009-09-04 2017-06-27 Benjamin Bader Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
US8426438B2 (en) 2009-10-01 2013-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-fused pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
EP2491033A4 (en) 2009-10-20 2013-03-13 Eiger Biopharmaceuticals Inc AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
AU2010310813B2 (en) 2009-10-22 2015-06-18 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
AU2010313585B2 (en) 2009-10-26 2015-11-26 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
CN102596916B (zh) 2009-10-30 2015-06-17 诺瓦提斯公司 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的n-氧化物
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
KR20120102669A (ko) 2009-11-06 2012-09-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
US8629132B2 (en) 2009-11-13 2014-01-14 Genosco Kinase inhibitors
WO2011063159A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP2332939A1 (en) * 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
KR20120102724A (ko) 2009-12-01 2012-09-18 아보트 러보러터리즈 신규한 트리사이클릭 화합물
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
SG181803A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines as syk inhibitors
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
CA2785499C (en) 2009-12-22 2017-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
EP2519241A2 (en) 2009-12-28 2012-11-07 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
JP2013515785A (ja) 2009-12-29 2013-05-09 ポリエラ コーポレイション 有機半導体としてのチオン酸化芳香族ビスイミドおよびそれを組み込む装置
US8329705B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2013516420A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アークル インコーポレイテッド 置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011097717A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9433621B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CN102782101B (zh) 2010-02-18 2015-10-07 Ntn株式会社 增稠剂、润滑脂及它们的制造方法以及润滑脂封入轴承
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
WO2011105161A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 新日鐵化学株式会社 有機電界発光素子
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
PT2545052E (pt) 2010-03-11 2015-02-18 Gilead Connecticut Inc Inibidores da syk à base de imidazopiridinas
EA201290919A1 (ru) 2010-03-16 2013-03-29 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Индазольные соединения и их применение
RU2640862C2 (ru) 2010-03-24 2018-01-18 Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
US8618095B2 (en) 2010-04-13 2013-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
BR112012026289A2 (pt) 2010-04-16 2016-07-12 Novartis Ag composto orgânico para uso no tratamento de câncer do fígado
AU2011242711C1 (en) 2010-04-22 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
CN102939088A (zh) 2010-04-23 2013-02-20 奇尼塔公司 抗病毒化合物
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2563796B1 (en) 2010-04-30 2015-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
KR20130065665A (ko) 2010-05-11 2013-06-19 아베오 파마슈티컬즈, 인크. 항-fgfr2 항체
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
MX350075B (es) 2010-05-12 2017-08-25 Spectrum Pharmaceuticals Inc Hidroxido de carbonato de lantano, oxicarbonato de lantano y metodos para su fabricacion y uso.
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
CN103038230B (zh) 2010-06-04 2016-05-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012005744A1 (en) 2010-06-27 2012-01-12 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
WO2012000103A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
AU2011276955B2 (en) 2010-07-09 2014-11-06 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20130210807A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Nigel J Liverton Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors.
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5926727B2 (ja) 2010-07-28 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
EP2806008A1 (en) 2010-07-30 2014-11-26 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Organic electroluminescent device employing organic light emitting compound as light emitting material
US8906943B2 (en) 2010-08-05 2014-12-09 John R. Cashman Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
CN103201277B (zh) 2010-09-01 2015-11-25 吉利德康涅狄格有限公司 哒嗪酮、其制备方法及使用方法
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
EP2613781B1 (en) 2010-09-08 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2618219A4 (en) 2010-09-14 2015-03-18 Hodogaya Chemical Co Ltd CHARGE CONTROL AGENT AND TONER USING THE SAME
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
EP3567042B1 (en) 2010-10-25 2021-07-07 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
EP2886120B1 (en) 2010-10-29 2019-06-19 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
WO2012062462A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
CA2815179A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
US8765768B2 (en) 2010-11-17 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2011330730B2 (en) 2010-11-18 2016-02-18 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011338389A1 (en) 2010-12-09 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
SI2655357T1 (sl) 2010-12-20 2016-10-28 Merck Serono S.A. Derivati indazolil triazola kot zaviralci IRAK
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
EP2655312A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols ii
AU2011348637B2 (en) 2010-12-22 2015-08-20 Leo Laboratories Limited Ingenol-3-acylates III and ingenol-3-carbamates
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AU2011349669A1 (en) 2010-12-23 2013-07-11 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
CN103328488B (zh) 2011-01-06 2015-12-09 吉坤日矿日石能源株式会社 酰亚胺化合物及其制造方法、润滑脂用增稠剂和润滑脂组合物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
SG192962A1 (en) 2011-03-17 2013-09-30 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
JP5647374B2 (ja) 2011-03-23 2014-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｄｋ４／６およびｆｌｔ３の縮合三環系二重阻害剤
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
MX351165B (es) 2011-03-25 2017-10-04 Abbvie Inc Antagonistas de trpv1.
EP2694551A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
MX339662B (es) 2011-05-16 2016-06-03 Genentech Inc Antagonistas de fgfr1 y sus metodos de uso.
EP2710004A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158994A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1h - benzimidazol - 2 - yl] - 1h - quinoli n-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma
ES2625854T3 (es) 2011-06-01 2017-07-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoimidazopiridazinas sustituidas
UY34114A (es) 2011-06-03 2013-01-03 Millennium Pharm Inc Combinación de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quiinasa aurora a
EP2719742B1 (en) 2011-06-13 2016-04-27 LG Chem, Ltd. Novel compounds and organic electronic device using same
CN103764656A (zh) 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CN103874700B (zh) 2011-08-12 2018-03-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法
MY166970A (en) 2011-08-12 2018-07-26 Nissan Chemical Ind Ltd Subtituted pyrrolo [2,3-h][1,6]naphthyridines and compositions thereof as jak inhibitors
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
EP2758400A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
WO2013049352A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2850394C (en) 2011-10-12 2019-05-21 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN103889422A (zh) 2011-10-28 2014-06-25 诺华股份有限公司 治疗胃肠道间质瘤的方法
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
JP5355825B1 (ja) 2012-01-19 2013-11-27 大鵬薬品工業株式会社 ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
CA2865021C (en) 2012-02-23 2020-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
DK2834237T3 (en) 2012-03-14 2018-08-27 Lupin Ltd HETEROCYCLYL COMPOUNDS AS MEK INHITORS
US20150072019A1 (en) 2012-03-30 2015-03-12 Novartis Ag Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
ES2807506T3 (es) 2012-05-20 2021-02-23 Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd Válvula mitral protésica
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
EP2872491B1 (en) 2012-07-11 2021-05-05 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
IN2014DN10801A (zh) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
DK2925888T3 (en) 2012-11-28 2017-12-18 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2014113191A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
JP6311093B2 (ja) 2013-03-07 2018-04-18 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105209462A (zh) 2013-03-14 2015-12-30 艾伯维德国有限责任两合公司 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
KR102469849B1 (ko) 2013-04-19 2022-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
WO2014170063A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9630963B2 (en) 2013-05-09 2017-04-25 Principia Biopharma, Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
EP3007694B1 (en) 2013-06-14 2018-07-18 Sanofi Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer
JP6380861B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナ−ゼおよび／またはＲａｆキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
US9670231B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
ES2761572T3 (es) 2013-07-11 2020-05-20 Acea Therapeutics Inc Derivados de pirimidina como inhibidores de quinasa
AR097455A1 (es) 2013-08-28 2016-03-16 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica que contiene compuesto de pirimidina como un ingrediente activo
TWI597268B (zh) 2013-10-18 2017-09-01 衛材Ｒ＆Ｄ企管股份有限公司 纖維母細胞受體４（ｆｇｆｒ４）抑制劑
EP3060563B1 (en) 2013-10-25 2018-05-02 Novartis AG Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
CA2958503C (en) 2014-08-19 2021-01-19 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole compounds as fgfr kinase inhibitor, preparation and use thereof
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
EP3194379A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
SG11201706287PA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2016219794A1 (en) 2015-02-20 2017-09-07 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
CA2987114A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Method of 3d printing oral dosage forms having a drug in a compartment sealed by an erodible plug
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
FR3038901B1 (fr) 2015-07-15 2022-06-17 Cabot Corp Procede de farbication d'un composite d'elastomere renforce avec de la silice et du noir de carbone et de produits contenant ledit elastomere
MY189596A (en) 2015-07-15 2022-02-18 Immatics Biotechnologies Gmbh A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
UA123772C2 (uk) 2015-07-15 2021-06-02 Протагоніст Терепьютікс, Інк. Пептидний інгібітор рецептора інтерлейкіну-23 та спосіб лікування запального захворювання кишечнику (ibd)
CR20220194A (es) 2015-07-30 2022-06-16 Macrogenics Inc Moléculas de unión a pd-1 y métodos de uso de las mismas
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CN108368057B (zh) 2015-08-20 2022-03-15 捷思英达医药技术（上海）有限公司 作为erk抑制剂的吡唑并稠合的杂环化合物
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
PT3377488T (pt) 2015-11-19 2022-11-21 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
JP6949952B2 (ja) 2016-10-05 2021-10-13 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー スピロ環化合物
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
GEP20227428B (en) 2016-12-22 2022-10-25 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7303108B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-04 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
CN111032656B (zh) 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019079369A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Effector Therapeutics, Inc. BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2
PL3717471T3 (pl) 2017-12-02 2022-03-21 Galapagos Nv Nowe związki i zawierające je kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób
CA3095758A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
PE20210920A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
JP7328995B2 (ja) 2018-05-11 2023-08-17 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－ｌ１免疫調節剤としてのテトラヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン誘導体
US10947236B2 (en) 2018-08-14 2021-03-16 Osteoqc Inc. Pyrrolo-dipyridine compounds
IL281212B2 (en) 2018-09-07 2023-12-01 Merck Patent Gmbh The history of 5-morpholine-4-yl-pyrazolo[[4,3-Bpyridine and their use
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP7148802B2 (ja) 2019-01-25 2022-10-06 富士通株式会社 解析プログラム、解析方法および解析装置
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201592005A1 (ru) 2016-02-29
EA202090516A3 (ru) 2020-10-30
ME03015B (me) 2018-10-20
NO3087075T3 (zh) 2018-07-14
IL262038A (en) 2018-11-29
IL262038B (en) 2022-06-01
EA202090516A2 (ru) 2020-06-30
CA2909207C (en) 2021-11-02
MX367878B (es) 2019-09-10
TWI649318B (zh) 2019-02-01
JP6903790B2 (ja) 2021-07-14
AU2014253798B2 (en) 2018-08-09
CA3130452A1 (en) 2014-10-23
UA120087C2 (uk) 2019-10-10
HRP20180365T2 (hr) 2019-06-28
PH12015502383A1 (en) 2016-02-22
BR112015026307B1 (pt) 2022-03-22
HK1255159A1 (zh) 2019-08-09
JP6449244B2 (ja) 2019-01-09
KR102469849B1 (ko) 2022-11-23
EP3318564A3 (en) 2018-08-15
AR096097A1 (es) 2015-12-09
HUE036571T2 (hu) 2018-07-30
US20140315902A1 (en) 2014-10-23
US20170166564A1 (en) 2017-06-15
HRP20180365T1 (hr) 2018-04-20
CA2909207A1 (en) 2014-10-23
TW201920173A (zh) 2019-06-01
LT2986610T (lt) 2018-04-10
WO2014172644A2 (en) 2014-10-23
TWI715901B (zh) 2021-01-11
DK2986610T5 (en) 2018-12-10
PE20152033A1 (es) 2016-01-21
CN105263931A (zh) 2016-01-20
CN105263931B (zh) 2019-01-25
SG11201508328PA (en) 2015-11-27
US10947230B2 (en) 2021-03-16
JP2020128396A (ja) 2020-08-27
CN109776525B (zh) 2022-01-21
HK1221462A1 (zh) 2017-06-02
JP6698799B2 (ja) 2020-05-27
PL2986610T4 (pl) 2019-06-28
JP2016518372A (ja) 2016-06-23
AU2020250201B2 (en) 2022-07-07
AU2014253798C1 (en) 2019-02-07
CA3130452C (en) 2023-10-31
EP2986610B9 (en) 2018-10-17
AU2014253798A1 (en) 2015-10-29
AU2018208772B2 (en) 2020-07-09
SI2986610T1 (en) 2018-04-30
CR20150578A (es) 2016-02-29
US20200095244A1 (en) 2020-03-26
EP2986610A2 (en) 2016-02-24
US20190062327A1 (en) 2019-02-28
ES2657451T9 (es) 2018-12-11
RS56924B9 (sr) 2019-09-30
CN109776525A (zh) 2019-05-21
ES2893725T3 (es) 2022-02-09
US11530214B2 (en) 2022-12-20
PH12019502810A1 (en) 2021-01-11
EP3318564A2 (en) 2018-05-09
PT2986610T (pt) 2018-03-09
US20210395246A1 (en) 2021-12-23
CN109912594A (zh) 2019-06-21
MX2015014683A (es) 2016-07-05
AU2020250201A1 (en) 2020-11-05
AU2018208772A1 (en) 2018-08-16
NZ752422A (en) 2020-09-25
DK2986610T3 (en) 2018-02-12
MX2019010709A (es) 2019-10-21
RS56924B1 (sr) 2018-05-31
MY181497A (en) 2020-12-23
BR112015026307A2 (pt) 2017-10-10
JP2019069953A (ja) 2019-05-09
KR20210079398A (ko) 2021-06-29
CL2015003089A1 (es) 2016-04-22
WO2014172644A3 (en) 2014-12-18
US10450313B2 (en) 2019-10-22
KR20150143707A (ko) 2015-12-23
US9533984B2 (en) 2017-01-03
PL2986610T3 (pl) 2018-05-30
EP3318564B1 (en) 2021-07-28
US10040790B2 (en) 2018-08-07
SG10201708520YA (en) 2017-12-28
ES2657451T3 (es) 2018-03-05
CY1120556T1 (el) 2019-07-10
IL241982B (en) 2021-02-28
NZ713074A (en) 2020-09-25
EP2986610B1 (en) 2017-12-27
KR102269032B1 (ko) 2021-06-24
ECSP15048555A (es) 2017-07-31
EA035095B1 (ru) 2020-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6903790B2 (ja) Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
TW201639838A (zh) 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
NZ752422B2 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors