MX2008014285A - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.

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Yongping Xie
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Abstract

La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con una actividad de cinasa anormal o mal regulada, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de las cinasas AbI, Bcr-AbI, Bcr-AbI(T315I), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de ia cinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-AbI, Bcr-Abl(T315l), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB. Antecedentes Las cinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, que tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas, incluye: cinasas de tirosina receptoras, tales como la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; cinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl y la cinasa de fusión BCR- Abl , Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y cinasas de serina/treonina, tales como las cinasas b-RAF, c-RAF, sgk, MAP (por ejemplo, M KK4, M KK6, etc.) , y SAPK2a, SAPK2p, y SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de la ci nasa en m uchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en las enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inm une y nervioso . Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más cinasas de prote ína, y por consiguiente, se espera que sean úti les en el tratam iento de las enfermedades asociadas con cinasa. Breve Descri pción de la I nvención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I : en donde: A se selecciona a parti r de CR5a y N ; en donde R5a se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y hetero-cicloalqui lo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde este hetero-cicloalquilo de R5a está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B se selecciona a partir de CR5b y N; en donde R5b se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n se selecciona a partir de 1, 2, 3 y 4; m se selecciona a partir de 0 y 1 ; F¡1 se selecciona a partir de hidrógeno y -X-iC(0)OR6; en donde Xi se selecciona a partir de un enlace y aiquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y -X2NR7aR7b; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y aiquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7a y Rzb se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier hetero-cicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de -OR9, -NR8aC(0)NR8bR9, -C(0)NR8bR9, -NR8aC(0)R9, -C(0)OR8a y -C(0)NR8aX3OR9; en donde X3 se selecciona a partir de un enlace y aiquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R8a y R8b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R9 se ) selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y hetero-arilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, hetero-arilo o cicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R8b y R9 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R8 y Rg forman hetero-cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el . tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T3151), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y/o TrkB, pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa, en particular la actividad de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315l), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ram ificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares . Alquilo sustituido por halógeno incluye tri-fl uoro-metilo, penta-fluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensam ble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo , ari lo puede ser feniio o naftilo, de preferencia fenilo. "Ari leno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde u no o más de los miembros del anillo de carbono es un heteroátomo. Por ejemplo , heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, i ndolilo, indazolilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol , imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado , o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el nú mero de átomos del anillo indicado. Por ejemplo , ciclo-alquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono incluye ciclo-propilo, ciclo-buti lo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, etc. "Hetero-ciclo-alquilo" significa ciclo-alquilo, como se defi ne en esta solicitud , en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados sean reemplazados por una fracción seleccionada a parti r de -O-, -N=, -N R-, -C(O)-, -S-, -S (O)- ó -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4,5]-dec-8-ilo, etc. "Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Panel de Cinasa" es una lista de cinasas que comprende Abl (humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, B-Raf, BRK, MEK1, CaMKII (rata), et, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PA 2, CK1 , PDGFRoc, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, PIk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3 , Syk, IGF-1R, Tie-2, ???ß, TrKB, IR, WNK3, ÍRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK (rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, d???2ß, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1 , CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1 , ????ß, TSSK1 , CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1 Ba, EphA1, ??T??ß, EphA2, Pim-1 , EphA5, ???ß, EphB2, ???ß?, EphB4, PKC5, FGFR1 , ????, FGFR2, PKC0, FGFR4, PKD2, Fgr, ??T1ß, FIt1 , PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, IRR, ROCK-II (humana), JNK2oc2, Rse, JNK3, Rsk1(h), Pl3 ??, PI3 ?d, y ?13-?ß. Los compuestos de la invención se rastrean contra el panel de cinasa (de tipo silvestre y/o mutación de la misma), e inhiben la actividad de cuando menos uno de estos miembros del panel. "Formas mutantes de BCR-Abl" significa cambios de aminoácidos individuales o múltiples desde la secuencia de tipo silvestre. Las mutaciones en BCR-Abl actúan mediante la interrupción de los puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y similares), más frecuentemente mediante la inducción de una transición desde el estado inactivo hasta el estado activo, es decir, hasta una conformación en la que BCR-Abl y Gleevec son incapaces de enlazarse. A partir de los análisis de las muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontradas en asociación con el fenotipo resistente ha estado aumentando lentamente pero de una manera inexorable a través del tiempo. Las mutaciones parecen acumularse en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye los aminoácidos que forman el ciclo de enlace de fosfato para ATP (también conocido como el ciclo-P). Un segundo grupo (V289A, P311L, T315I, F317L) se puede encontrar en el sitio de enlace de Gleevec, e interactúa directamente con el inhibidor por medio de enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) se acumula en estrecha proximidad al dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) se localiza en el ciclo de activación, cuya conformación es el cambio molecular que controla la activación/i nactivación de la cinasa. Las mutaciones puntuales de BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec detectadas en ios pacientes con leucemia mielógena crónica (CM L) y l eucemia iinfocítica aguda (ALL) incluyen: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H , Y253H , Y253F, E255K, E255V, D276G , T277A, V289A, F31 1 L, T31 5I , T31 5N , F31 7L, M343T, M31 5T, E355G , F359V, F359A, V379I , F382L, L387M, L387F, H396P , H396R, A397P, S41 7Y, E459K, y F486S (las posiciones de ami noácidos, indicadas por el código de una sola letra, son aquéllas para la secuencia GenBank, número de acceso AAB60394, y corresponden a ABL tipo 1 a; Martinelli y colaboradores, Haematologica/The Hematology Journal, Abril de 2005; 90-4) . A menos que se informe de otra manera para esta invención, Bcr-Abl se refiere a las formas de tipo silvestre y m utantes de la enzima. "Tratar", "tratando" , y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abati r una enfermedad y/o sus síntomas aunados. Descri pci ón de las Modal idades Preferidas La proteína de fusión BCR-Abl es un resultado de una translocalización recíproca que fusiona el proto-oncogén Abl con el gen Bcr. Entonces , BCR-Abl es capaz de transformar las cél ulas-B a través del aumento de la actividad mitogénica. Este aumento da como resultado una reducción de la sensibilidad a la apoptosis, así como altera la adhesión y el inicio de las células progenltoras CM L. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de u na enfermedad relacionada con cinasa, en particular las enfermedades relacionadas con las cinasas Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T3151), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-Abl, se pueden tratar a través de la inhibición de las formas de tipo silvestre y mutantes de Bcr-Abl. En una modalidad, con referencia a los compuestos de la fórmula I, A se selecciona a partir de CR5a y N; en donde R5a se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, morfolino-butilo y metil-piperazinil-propilo; y B se selecciona a partir de CR5b y N; en donde R5b se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. En otra modalidad, R-¡ se selecciona a partir de hidrógeno y -X1C(0)OR6; en donde X es metileno; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y etilo; y R2 se selecciona a partir de metilo, etilo, morfolino-etilo, dimetil-amino-etilo, pirrolidinil-etilo, ciclopropilo, metil-piperidinilo, ciclopropil-metilo, dimetil-amino-butilo, dietil-amino-etilo, dimetil-amino-propilo, etll-piperazinil-etiio y dietil-amino-propilo. En otra modalidad, R4 se selecciona a partir de -NHC(0)R9, -OR9, -C(0)NHR9, -C(0)NHOR9, -C(0)OH, -C(0)N(CH3)2 y pirrolidinil-carbonilo; en donde R9 es bencilo, fenilo, ciclopropilo, etilo, metoxi-propilo y benzotiazolilo; en donde cualquier fenilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de trifluoro-metilo , etil-piperazinilo y metil-piperazinilo. Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan a partir de N -etiI-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftal en-7-il)-5-metoxi-benzamida, N-etoxi-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzam ida, N-ciclopropiI-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 3-(9-etil-8-oxo-8,9-d¡hidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-N-(3-metoxi-propil)-benzamida, N-benzotiazol-2-il-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 3-(9-eti l-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzam¡da, 7- (2, 6-dicloro-fen il)-9-meti l-3,9-dihidro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, ácido 3-metoxi-5-[9-(2-morfolin-4-i l-etil)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzoico, N-etil-3-metoxi-5-[9-(2-morfolin-4-il-eti l)-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 3-metoxi-N , N-di metil-5-[9-(2-morfolin-4-il-etil) -8-0X0-8, 9-dihidro-3H-3, 4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, N -etoxi-3-metoxi-5-[9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 7-[3-metoxi-5-(pirrolidin- 1 -carbonil)-feni l]-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3, 9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, N-[4-metil-3-(9-metii-8-oxo-8 ,9-dihidro- 3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-fenil]-3-(4-metii-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(9-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-fenil]-5-trifluoro-metil-benzamida, 4-(4-etil-piperazin-1 -¡I-met¡l)-N-[4-met¡l-3-(9-met¡l-8-oxo-8, 9-d¡hidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-benzamida, 7-(3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-3, 9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2-cloro-3 ,5-dimetoxi-fenil)-9-etiI-3,9-dihidro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-3 ,9-dihidro-3,4,9-triaza-cicIopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(3, 5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3, 9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfolin-4-i l-etil)-3 , 9-di idro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 2-clo ro-N-etoxi-3-(9-etil-8-oxo-8 ,9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-ciclopropi l-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-i l)-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(2-dimetil-amino-etil)-8-oxo-8, 9-d i hidro-3H -3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-eti l-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-5-metoxi-3-[8-oxo-9-(2-pirro!idin-1 -il-etiI)-8, 9-di hidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 2-cloro-3-(9-cicIopropil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cIoro-N-etil-5-metox¡-3-[9-(1 -met¡l-p¡périd¡ n-4-¡l)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 2-cloro-3-(9-ciclopropil-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]- naftal en-7-i!)-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(4-dimetil-amino-butil)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(2-dietiI-amino-etil)-8-oxo-8 , 9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(3-dimetil-am ino-propil)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5-metoxi-benzamida, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3, 9-dihidro-3 ,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7- (2, 6-dicloro-3,5-dim etoxi-fenil)-9-etil-2-meti|-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 9-ciclopropil-7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniI)-2-metiI-3,9-di idro-3J4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazi n-1 -il)-etil]-2-metil-3,9-di idro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 2-cloro-N-etil-3-(9-etiI-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 4-cloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-di idro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-i l)-5-metoxi-benzamida, 2-cIoro-N-eti l-3-[9-etil-2-(4-morfolin-4-il-butil)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-5-metoxi-benzam ida, 2-cloro-N-cicIopropil-3-(9-ciclopropil-2-metil-8-oxo-8 ,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2-cIoro-N -etil-3-{9-eti l-2-[3-(4-meti I-piperazin-1 -il)-propil]-8-oxo-8, 9-di idro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaien-7-il}-5-metoxi-benzamida, 2-cIoro-N-etil-3-(9-etil-2-metil-8-oxo-8, 9-dih¡dro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-¡l)-5-metox¡-benzamida, 2-cloro-3-[9-(3-dietil-amino-propil)-8-oxo-8 ,9-dihidro-3H- 3 ,4,9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5-metox¡-benzannicla, 2-cloro-N-etil-5-metoxi-3-[9-(2-morfoI¡n-4-¡l-etil)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-¡l]-benzamida, N-etii-3-(1 -etil-2-oxo-2,7-dih¡dro-1 H-pirazolo-[3,4-h][1 ,6]-naftiridin-3-il)-5-metox¡-benzamida, 2-cloro-N-etü-3-(9-etil-1 -metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3 ,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-i l)-5-metox¡-benzamida, etil-éster del ácido [7-(2-cloro-3-etil-carbamoil-5-metoxi-fenil)-9-etil-8-oxo-8, 9-dihidro-3,4, 9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-3-¡l]-acético, ácido [7-(2-cloro-3-etil-carbamoil-5-metox¡-fenil)-9-et¡l-8-oxo-8,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-3-ii]-acético, N-etil-3-(9-etiI-2-metil -8-0X0-8, 9-dihidro-3H-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi -benzamida, N-etil-3-metoxi-5-[2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-8,9-dihid ro-3H- ,3 ,4, 9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3, 9-dihidro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-di metoxi-feniI)-9-etil-2-metil-3 ,9-dihidro-1 ,3 ,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 9-ciclopropil-7-(2,6-dicloro-3 ,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3,9-dihidro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-2-metiI-3,9-dihidro-1 ,3,4, 9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-3,9-dihidro-1 ,3,4, 9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicIoro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-3, 9-dihidro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 2,4-dicloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9- dihidro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2 ,4-dicloro-N -etil-3-(9-etil-8-imino-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-7-¡l)-5-metoxi-benzamida, 2,4-dicloro-N-eti l-3-(9-etil-2-metM-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metox¡-benzamida, 7-(2,6-dicloro-3-hidrox¡-5-metoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-8-ona, 7-(3-benciIoxi-2,6-dicloro-5-metox¡-fenil)-9-et¡l-2-met¡I-3,9-dihidro-3,4, 9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-8-ona. Otros compuestos preferidos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I que se encuentran más adelante. Farm acología y Uti lidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de las cinasas, y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde las cinasas contribuyan a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad . Los ejem plos de las cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritas en la presente, y contra las cuales son útiles los métodos descritos en la presente i ncl uyen , pero no se limitan a, Abl, Bcr-Abl , Bcr-Abl(T31 5l) , ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-S RC, EG FR, Fes, FGFR3, Flt3 , Fms , Fyn , I GF-1 R, I R, JAK(2) , JAK(3) , KDR , Lck, N LK, p70S6K, PDGFRa , Ros, SAPK2a, SG K, S IK, Syk, Tie2 y TrkB . La cinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica, y en la transmisión de i nformación acerca del medio ambiente celular a través de la señalización de integrina. Sobre todo, parece que la proteína Abl si rve a un papel complejo como un módulo celular que integra las señales desde diferentes fuentes extraceiulares e i ntracel ulares, y que tiene influencia sobre las decisiones con respecto al cicló celular y a la apoptosis. La cinasa de tirosina de Abelson incluye los subtipos derivados, tales como la fusión quimérica (oncoproteína) BCR-Abi con una actividad de cinasa de ti rosina mal regulada, o la v-Abl . La BCR-AbI es crítica en la patogénesis del 95 por ciento de la leucemia mielógena crónica (CML) y del 1 0 por ciento de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la cinasa de tirosina oncogénica BCR-Abl , y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CM L) . Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis de ráfaga de leucemia mieloide crónica son resistentes al STI-571 , debido a las mutaciones en ia cinasa BC R-Abl. Se han reportado más de 22 m utaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E , E255V, T31 5I , F31 7L y M351 T. Los compuestos de la presente invención inhiben la cinasa abl, en especial la cinasa v-abl . Los compuestos de la presente invención también i nhiben la cinasa BCR-Abl de tipo silvestre, y las mutaciones de la cinasa BCR-Abl , y por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de cáncer y enfermedades tumorales positivas para Bcr-abl, tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran en especial los mecanismos de acción apoptoticos) , y también m uestra efectos sobre el subgrupo de células totipotentes leucémicas, así como un potencial para la purificación de estas cél ulas in vitro después de remover las células (por ejemplo , remoción de médula ósea) , y para el rei mplante de las células una vez que se han limpiado de las células de cáncer (por ejemplo , reimplante de células de médula ósea purificadas) . La senda de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras se muta hasta u na forma oncogénica en aproximadamente el 1 5 por ciento del cáncer humano . La familia Raf pertenece a la cinasa de proteína serina/treonina, e incluye a tres miembros: A-Raf, B-Raf, y c-Raf (ó Raf-1 ) . Siendo Raf un obj etivo de fármaco, el enfoque se ha centrado en la relación de Raf como un efector corriente abajo de Raf. Si n embargo, los datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel promi nente en la formación de ciertos tu mores sin requerimiento de un alelo Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (01 -ju lio-2002) . En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos. Los tratamientos médicos existentes para melanoma están limitados en su efectividad, en especial para los melanomas en etapa tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de los cánceres humanos , en especial para melanoma. Los com puestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la cinasa c-Raf. c-Raf es activada por el oncogén ras , que se muta en un amplio número de cánceres humanos . Por consiguiente, la inhibición de la actividad de cinasa de c-Raf puede propo rcionar una manera de prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S . L., Oncogene, 17, 1 395 (1 998)] . El PDG F (Factor de Creci miento Derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, el cual tiene un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, tal como se ve en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sangu íneos, por ejemplo en ateroesclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG FR) , y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas , tumores de próstata, y tumores de colon , mama, y ovario . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar no solamente como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer pulmonar de células pequeñas, sino también como un agente para tratar los trastornos proiiferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, soriasis, esclerodermia, y fibrosis , así como para la protección de las células totipotentes, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoro-uracilo, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Los compuestos de la presente invención m uestran efectos útiles en el tratamiento de los trastornos que se presentan como un resultado de trasplante, por ejemplo trasplante aiogénico, en especial rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obliterativa (OB) , es decir, un rechazo crónico de los trasplantes pulmonares alogénicos. En contraste con los pacientes sin bronquiolitis obliterativa, aquéllos que tienen bronquiolitis obliterativa con frecuencia muestran una concentración elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas en los fluidos de los lavados broncoalveolares. Los compuestos de la presente invención también son efectivos en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de cél ulas de músculo liso vasculares (en donde también con frecuencia tienen un papel el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaq uetas) , tales como restenosis y ateroesclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de las cél ulas de músculo liso vasculares in vitro e in vivo, se pueden demostrar mediante la administración d e los compuestos de la presente i nvención , y también mediante la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular en seg uida de lesión mecánica in vivo. La familia de receptores de neurotrofina trk (trkA, trkB, trkC) promueve la sobrevivencia, el crecimiento, y la diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB se expresa en las células de tipo neu roendocrino en el intesti no delgado y en el colon, en las células alfa del páncreas , en los monocitos y macrófagos de los nodos linfáticos y del bazo , y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koisumi, 1 996) . La expresión de la p roteína TrkB se ha asociado con un progreso desfavorable de los tumores de Wilms y de los neuroblastomas . Más aún, TrkB se expresa en las células cancerosas de próstata, pero no en las células normales. La senda de señalización corriente abajo de los receptores de trk invol ucra la cascada de activación de MAPK a través de los genes Shc, Ras activado, E RK-1 , y ERK-2, y la senda de transducción gammal-PLC (Sugimoto y colaboradores , 2001 ) . La cinasa c-Src transmite las señales oncogénicas de muchos receptores . Por ejemplo, la sobre-expresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico o de H ER2/neu en los tumores , conduce a la activación constitutiva de c-src, que es una característica para las cél ulas malignas, pero que está ausente de las células normales. Por otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-src exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando u na participación clave de c-src en la función de los osteoclastos, y una posible involucración en los trastornos relacionados. La cinasa de la familia Tec, Bmx, una cinasa de proteína tirosina no receptora, controla la proliferación de las cél ulas de cáncer epiteliales mamarias.
Se demostró qu e el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ejerce un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo, y una inhibición de la proliferación de los condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, y una mutación, TD I I FG FR3, tiene una actividad de cinasa de ti rosina constitutiva q ue activa al factor de transcripción Statl , conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, paro del crecimiento, y un desarrollo óseo anormal (Su y colaboradores , Nature, 1 997, 386, 288-292) . FGFR3 también se expresa con frecuencia en múltiples cánceres de ti po mieloma. Los inhibidores de la actividad de FG FR3 son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por cél ulas-T, incl uyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide (RA) , artritis de colágeno I I , esclerosis m últiple (MS) , lupus eritematoso sistémico (SLE) , soriasis, diabetes de establecim iento juvenil , enferm edad de Sjogren, enferm edad de la tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , enfermedad celiaca, y miastenia gravis. La actividad de la cinasa del suero y regulada por g lucocorticoide (SG K) , está correlacionada con las actividades perturbadas del canal de iones, en particular aquéllas de los canales de sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión. Lin y colaboradores (1 997) , J. Clin. Invest. 1 00, 8: 2072-2078 y P . Un (1 998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento tu moral y de la vascularización , y también una reducción en las metástasis pulmonares durante las infecciones adenovi rales o du rante las inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en los modelos de tumor de mama y xenoinjerto de melanoma. Los inhi bidores de Tie-2 se pueden utilizar en situaciones en donde tenga lugar una neovascularización de una forma inapropiada (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, soriasis, sarcoma de Kaposi , neovascularización crónica debida a degeneración macu lar, artritis reumatoide, hemangioma infantil , y cánceres) . Lck tiene un papel en la señalización de cél ulas-T. Los ratones q ue carecen del gen Lck, tienen una mala capacidad para desarrollar timocitos . La fu nción de Lck como un activador positivo de la señalización de células-T, sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad autoinm une, tal como artritis reumatoide. Las J N Ks, junto con otras MAPKs, se han implicado por tener un papel en la mediación de la respuesta celular al cáncer, la acumulación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias , osteoporosis , y cardiopatía. Los objetivos terapéuticos relacionados con la activación de la senda de J N K incluyen leucemia mielógena crónica (CM L) , artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer, y enfermedades neurodegenerativas. Como un resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con la enfermedad del hígado o con episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes trastornos hepáticos. También se ha reportado un papel para JNK en la enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva, debido a que se ha demostrado que JNK media las respuestas hipertróficas a diferentes formas de tensión cardíaca. Se ha demostrado que la cascada de JNK también tiene un papel en la activación de las células-T, incluyendo la activación del promotor IL-2. Por consiguiente, los inhibidores de JNK pueden tener un valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes patológicas. También se ha establecido un papel para la activación de JNK en diferentes cánceres, sugiriendo el uso potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, la JNK constitutivamente activada está asociada con la tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13: 135-42 (1996)]. JNK puede tener un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación del sarcoma de Kaposi, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6, y TNFa, también pueden ser mediados por JNK. En adición, la regulación del gen c-jun en células transformadas p210 BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, sugiriendo un papel para los inhibidores de JNK en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92: 2450-60 (1998)].
Se cree q ue ciertas condiciones proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf , y por consiguiente, se cree que responden a la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormal mente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y en la proliferación celular anormal . También se cree que estas condiciones proliferativas anormales responden a la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, se cree q ue la expresión de la proteína c-raf tiene un papel en la proliferación celular anormal , debido a que se ha reportado que el 60 por ciento de todas las l íneas celulares de carci noma pulmonar expresan niveles inusual mente altos de ARN m y proteína de c-raf. Otros ejemplos de las condiciones proliferativas anormales son trastornos hiperp roliferativos, tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de células de músculo liso en los vasos sangu íneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. La senda de señalización celular de la que es parte raf, también se ha i mplicado en los trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de células-T (activación y crecimiento de células-T) , tales como rechazo de injerto de tejido, choque por endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. Las ci nasas de proteína activadas por tensión (SAPKs) son una familia de cinasas de proteína que representan el penúltimo paso en las sendas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jün y la expresión de genes regulados por c-jun . En particular, c-jun está invol ucrado en la transcripción de genes que codifican las proteínas involucradas en la reparación del AD N que sea dañado debido a agresiones genotóxicas. Por consiguiente, los agentes que i nhiban la actividad de las cinasas de prote ína activadas por tensión en una célula, impiden la reparación del ADN , y sensibilizan a la célula a los agentes que inducen el daño del AD N ó que inhiben la síntesis del ADN e inducen apoptosis de una célula, o que inhiben la proliferación celular. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de las sendas de transducción de señales conservadas que activan los factores de transcripción, los factores de traducción, y otras moléculas objetivo, en respuesta a una variedad de señales extracel ulares . Las cinasas de proteína activadas por mitógeno son activadas por la fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia Th r-X-Tyr, mediante las cinasas de cinasa de proteína activada por mitógeno (MKKs) . En los eucariotes superiores, se ha correlacionado el papel fisiológico de la señalización de las cinasas de prote ína activadas por mitógeno, con los eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo, y diferenciación . De conformidad con lo anterior, la capacidad para regular la transducción de señales por medio de estas sendas (en particular por medio de M KK4 y MKK6) , podría conducir al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para las enfermedades h umanas asociadas con la señalización de las ci nasas de proteína activadas por mitógeno, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y cáncer. La familia de las cinasas de proteína ribosomal S6 humana consiste en cuando menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las cinasas de proteína de la proteína ribosomal S6 tienen funciones pleotrópicas importantes, y entre ellas está un papel clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem, Noviembre de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res., 25 de Noviembre de 1999; 253 (1): 100-9, Mol. Cell Endocrinol.25 de Mayo de 1999; 151(1-2): 65-77). También se ha implicado la fosforilación de la proteína ribosomal S6 mediante p70S6 en la regulación de la movilidad celular (Immunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4): 447-51), y del crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid fíes. Mol. Biol., 2000; 65: 101-27), y por consiguiente, puede ser importante en la metástasis tumoral, en la respuesta inmune, y en la reparación de tejido, así como en otras condiciones de enfermedad. Las SAPKs (también llamadas "cinasas N-terminales jun" o "JNKs"), son una familia de cinasas de proteína que representan el penúltimo paso en las sendas de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de los genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de los genes que codifican las proteínas involucradas en la reparación del ADN que sea dañado debido a agresiones genotóxicas. Los agentes que inhiban la actividad de SAPK en una célula, impiden la reparación del AD N , y sensibilizan a la cél ula a las modalidades terapéuticas de cáncer que actúan mediante la inducción de daño del ADN . BTK tiene un papel en la enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, tal como l upus eritematoso sistémico (S LE) , artritis reumatoide, vasculitidas múltiples, pú rpura trombocitopénica idiopática (ITP) , m iastenia gravis, y asma. Debido al papel de BTK en la activación de las cél ulas-B , los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por las células-B, tal como la producción de anti-anticuerpos, y son útil es para el tratamiento de linfoma y leucemia de células-B . CHK2 es un miembro de la familia de cinasa de punto de verificación de las cinasas de proteína serina/treonina, y está involucrado en un mecanismo utilizado para la vigilancia del daño del ADN , tal como el daño causado por mutágenos ambientales y especies de oxígeno reactivo endógenas . Como un resultado, está implicado como un supresor de tumor y como u n objetivo para la terapia de cáncer. CSK tiene i nfluencia sobre el potencial metastásico de las células de cáncer, en particular cáncer de colon . Fes es una cinasa de proteína ti rosina no receptora que se ha implicado en una variedad de sendas de transducción de señales de citoquina, as í como en la diferenciación de las células mieloides. Fes también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos.
La actividad de la cinasa de tirosina receptora Flt-3 está implicada en las leucemias y en el síndrome mielodisplásico. En aproximadamente el 25 por ciento de la leucemia mielógena aguda, las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de cinasa de tirosina (p)-FLT3 auto-fosforilada sobre la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere una ventaja de crecimiento y sobrevivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresen la actividad de la cinasa P-FLT3, tienen un mal resultado clínico global. La inhibición de la actividad de cinasa p-FLT3 induce apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas. Los inhibidores de IKKoc e ???ß (1 y 2) son terapéuticos para las enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, soriasis, esclerosis múltiple, embolia, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea, u otras enfermedades o trastornos asociados con una producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y en ei sistema nervioso central. Met está asociada con la mayoría de los tipos de cánceres humanos mayores, y su expresión con frecuencia está correlacionada con un mal pronóstico y con metástasis. Los inhibidores de Met son terapéuticos para las enfermedades que incluyen cánceres, tales como cáncer pulmonar, NSCLC (cáncer pulmonar que no es de células pequeñas) , cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cután eo o intraocular, cáncer uterino , cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon , cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejem plo , sarcomas uterinos, carcinoma de los tu bos de Falopio , carcinoma del endometrio , carcinoma del cérvix, carci noma de la vagina, o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de la tiroides, paratiroides, o glándulas adrenales) , sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo , carcinoma de células renales , carcinoma de la pelvis renal) , malignidad pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del sistema nervioso central , tumores de la columna vertebral , glioma del tallo cerebral, o adenomas de pituitaria) , cánceres de la sangre, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etc. , enferm edad cutánea neoplásica del esófago de Barrett (síndrome pre-maligno) , soriasis, micosis fungoides e hipertrofia prostética benigna, enfermedades relacionadas con diabetes, tales como retinopatía diabética, isquemia retinal , y neovascularización retina!, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular, tal como ateroesclerosis, enfermedad inmunológica, tal como enfermedad autoi nm une, y enfermedad renal. De preferencia, la enfermedad es cáncer, tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colo-rectal. La cinasa 2 relacionada con N ima ( Nek2) es una cinasa de p roteína regulada por el ciclo celular con una máxima actividad en el establecimiento de la mitosis, que se localiza en el centrosoma. Los estudios funcionales han implicado a la N ek2 en la regulación de la separación del centrosoma y la formación de huso . La proteína N ek2 se eleva de dos a cinco veces en las l íneas celulares derivadas a parti r de un número de tumores humanos, incluyendo aquéllos de origen cervical , de ovario, próstata, y particularmente de mama. Las enfermedades o condiciones mediadas por p70S6K incluyen , pero no se limitan a, trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administration and Pharmaceutical Compositions", más adelante) de un com puesto de la Fórm ula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Admi nistración y Composiciones Farmacéuticas En general , los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea solos o en com binación con u no o más agentes terapéuticos . Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad, y de la sal ud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores . En general , se i ndica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corpo ral . U na dosificación diaria indicada en el mam ífero superior, por ejemplo en seres humanos , está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1 00 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional , en particular enteral mente, por ejemplo oral mente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas , o parenteral mente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en u na forma nasal o de supositorio . Las composiciones farmacéuticas que com prenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en u na forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable , se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo , las com posiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingredi ente activo junto con : a) diluyentes , por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol , sorbitol , celulosa, y/o glicina; b) l ubricantes, por ejemplo s ílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol ; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y al uminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto , metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrol idona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido al gínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes , colorantes, saborizantes, y edulcorantes . Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas , y los supositorios se pueden p reparar a parti r de em ulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, hum ectantes, o emulsionantes , promotores de solución , sales para regular la presión osmótica, y/o reg uladores del pH . En adición , también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las fo rmulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un co mpuesto de la presente invención con un veh ículo. Un veh ículo puede incl ui r solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comp rende u n miembro de respaldo, un depósito que contiene al com puesto opcionalmente con veh ículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del h uésped a una velocidad controlada y previamente determinada du rante un período de tiempo prolongado , y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos , de preferencia son sol uciones acuosas, ungüentos, cremas , o geles bien conocidos en la técnica. Éstos pueden contener solubilizantes , estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH , y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden admi nistrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) . Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias in m uno-moduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inm unosu presores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA) , ciclospo ri na G , FK-506, rapamicina, o compuestos comparables , corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, m etotrexato, brequinar, l eflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil , 1 5-desoxi-espergualina, anticuerpos inmuno-supresores , en especia! anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MH C, C D2, CD3 , CD4, CD7, CD25, C D28, B7, CD45, CD58, o sus ligandos, u otros compuestos i nmunomoduladores, tales como CTLA41 g. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadmi nistrados, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprenden: a) un primer agente que es u n compuesto de la invención como se da a conocer en la presente , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable , y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su admi nistración. Los térmi nos "co-administración" o "administración combinada", o simi lares , como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a u n solo paciente, y pretenden incl uir reg ímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o com binación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto com binaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera sim ultánea en la forma de una sola entidad o dosificación . El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y u n co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de u na manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin l ímites de tiempo específicos , en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente . Esto último también se aplica a la terapia de cóctel , por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos . Procesos para Elaborar los Com puestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, im ino , tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final , para evitar su participación indeseada en las reacciones . S e pueden utilizar los grupos protectores convencional es de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G . M . Wuts en " Protective Groups in Organic Chemistry" , John Wiley and Sons , 1 991 .
Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I : Esq uema de Reacción I en donde n, m, A, B, R1 ; R2, R3 y R 4 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención . Un compuesto de la fórmula I se puede sintetizar m ediante la reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano, etanol , CH3CN , N , N-dimetil- formamida, 2-butanol y similares) , y una base adecuada (por ejemplo, NaOEt, K'OBu, Cs2C03, piperidina, y similares) . La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 1 00°C a aproximadamente 1 60°C y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El producto crudo se hace reaccionar además en la presencia de anhídrido acético, procediendo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C, y seguido por el tratamiento con HCl 6N, procediendo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción II: Esquema de Reacción II en donde n, m, A, B, Ri, R2, R3 y R4 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Un compuesto de la fórmula I se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 4 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano, etanol, CH3CN, N,N- dimetil-formamida, 2-butanol y similares), y una base adecuada (por ejemplo, NaOEt, K'OBu, Cs2C03, piperidina, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 1 00°C a aproximadamente 1 60°C y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Los ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de la fórm ula I se pueden encontrar en los Ejemplos, más adelante. Procesos Ad icionales para Elaborar los Com puestos de la Invención U n compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención se puede preparar mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto co n una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable . De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención, se pueden preparar a parti r de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivam ente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base li bre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, h idróxido de sodio, y similares) . Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.) . Los compuestos de la invención en u na forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio , tricloruro de fósforo, tribrom uro, o similares) , en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso, o similares) , de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos ordi narios en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saul nier y colaboradores , (1 994) , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1 985) . Por ejemplo, se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxi-alquil-carbano-clorhidato, carbonato de para-nitro-feni lo , o similares) . Los derivados protegidos de los compuestos de la i nvención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en la mate ria. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se puede encontrar en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, I nc. 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, co mo solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de u na manera conveniente mediante recristalización a parti r de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol . Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales , mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los dlaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente pu ros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención , se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas) . Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) , y se pueden separar fácilmente aprovechando la ventaja de estas diferencias . Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatog rafía, o de preferencia, mediante técnicas de separación/resolución , basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantióm ero ópticamente puro, junto con el agente de resol ución , por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemlzación. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en J ean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wi len , " Enantiomers, Racemates and Resolutions" , John Wiley and Sons, I nc. 1 981 . En resu men , los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquél de los esq uemas de reacción I y I I ; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable ; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particu larmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los m étodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. U n expe rto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención , y que se pueden emplear de una manera similar otros métodos bien conocidos.
Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención .
Esquema Ejemplo 1 N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-tr¡aza-ciclopenta-ra l- naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida 1. 4-cloro-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridina A una solución de 4-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridina (3.21 gramos, 21 milimoles) en tetra idrofurano (60 mililitros), enfriada a -78°C, se le agrega lentamente n-BuLi (1.6 M en hexano, 13.8 mililitros, 22 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agrega el TIPSOTf (5.77 mililitros, 21.4 milimoles). La mezcla se deja elevar a temperatura ambiente y se apaga con agua. La mezcla se divide entre hexanos (200 mililitros) y salmuera. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con hexanos), para proporcionar el compuesto del título.1H RMN 600 MHz (Acetona-efe) d 8.19 {d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.18 {d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.69 (of, 1H, J = 3.0 Hz), 1.92 {septeto, 3H, J = 7.2 Hz ), 1.12 (of, 18H, J = 7.2 Hz); MS m/z 309.2 (M + 1). 2.4-cloro-1 H-p¡rrolo-[2,3-í>]-piridin-5-carbaIdehído y 4-cIoro-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrolo-[2,3-£>]-piridin-5-carbaldehído A una solución de 4-cloro-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrolo-[2, 3-£>]-piridina (0.90 gramos, 2.91 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), enfriada a -78°C, se le agrega lentamente sec-BuLi (1.4 M en hexano, 4.16 mililitros, 5.82 milimoles). Después de agitar durante 45 minutos, se agrega la dimetil-formamida (0.68 mililitros, 8.74 milimoles) a -78°C. La mezcla se agita durante 1 hora y se apaga con HCI en una solución de éter (1M, 8.73 mililitros, 8.73 milimoles). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio a un pH de 8, y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran, para proporcionar la mezcla de los compuestos del título, los cuales se utilizan para la siguiente reacción sin mayor purificación: MS m/z 337.2 (M + 1). 3. 4-etil-amino-1 W-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaIdehído Una mezcla de 4-cloro-1 -tri-isopropil-silanil-1 /--pirrolo-[2,3-¿>]-piridin-5-carbaldehído (1 gramo, 2.97 milimoles), y etil-amina (solución al 70 por ciento en peso en agua, 8 mililitros, 100 milimoles) en metoxi-etanol (4 mililitros), se calienta a 120°C en un tubo sellado. Después de dejarse durante la noche, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en una solución de HCI (1N, 20 mililitros), y se calienta a 50°C. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio a un pH = 8. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con agua, luego con hexanos, y se seca para proporcionar el compuesto dei título como un sólido.1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) d 11.82 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.30 (í, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.19 (s, 1 H), 7.19 (f,1 H, J = 3.6 Hz), 6.72 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 1.30 (f, 3H, J= 7.2 Hz); MS m/z 190.2 (M + 1). 4. Etil-éster del ácido 3-(9-etil-8-imino-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzoico El 4-etil-amino-1 H-pirrolo-[2,3-£)]-piridin-5-carbaldehído (1 gramo, 5.3 milimoles), y etil-éster del ácido 3-ciano-metil-5-metox¡-benzoico (1.3 gramos, 5.8 milimoles) se disuelven en etanol (4 mililitros), y se agrega piperidina (2 mililitros, 21.2 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 120°C y se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces y se seca, para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/z 391 .1 (M + 1 ) . 5. Ácido 3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metox i -benzoico Se agrega anh ídrido acético (0.1 23 mililitros, 1 .3 milimoles) al etil-éster del ácido (3-(9-etil-8-imino-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzoico (100 miligramos, 0.26 m ilimoles) en un tubo sellado, y se calienta a 1 20°C durante 2.5 horas . El anhídrido acético se evapora, y se agrega HCI 6N (3 mililitros) , y la mezcla nuevamente se calienta a 1 05°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lleva hasta la temperatura ambiente, y se vierte en agua helada. El ácido se cristaliza y se filtra. Se lava con agua y se seca, para dar el producto deseado. MS m/z 364.2 (M + 1 ) . 6. N-eti l-3-(9-eti l-8-oxo-8,9-di hid ro-3H-3,4,9-triaza-cicIopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida ácido 3-(9-etil-8-oxo-8 ,9-di hidro-3H-3,4,9-triaza-cicIopenta- [a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzoico (31 miligramos, 0.085 milimoles) se mezcla con DIEA (444 microlitros, 0.255 milimoles), y HATU (48.4 miligramos, 0.126 milimoles) en 3 mililitros de dimetil-formamida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega etil-amina (2M en tetrahidrofurano, 637 microlitros, 0.127 milimoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación, para dar un sólido color café como la sal de ácido trifluoro-acético.
Esquema 2 Ejemplo 2 3-(4-etil-piperazin-1-il)-N-[4-metil-3-(9-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H- 3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-fen¡n-5-trifluoro-metil- 1 . 4-metil-ami no-1 H-pi rrolo-[2,3-b]-piridi n-5-carbaldehído U na mezcla de 4-cloro-1 -trl-isopropil-sllani l-1 H-pirrolo-[2,3-£>]- p¡rid¡n-5-carbaldehído (5.9 gramos, 17.5 milimoles) , metil-amina (solución al 40 por ciento en peso en agua, 40 mililitros) en metoxi- etanol (10 mililitros) , se calienta a 1 20°C en un tubo sellado. Después de dejarse du rante la noche, la mezcla de reacción se enfría a temperatu ra ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en una solución de HCI ( 1 N , 20 mililitros) , y se calienta a 50°C. Después de agitar durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio a un pH = 8. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con agua, luego con hexanos , y se seca, para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS m/z 176.2 (M + 1). 2. 7-bencil-4-metiI-amino-7H-pirrolo-[2,3-b]-pirid¡n-5-carbaldehído A una solución de 4-metil-amino-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído (0.5 gramos, 2.86 milimoles) en N,N-d¡metil-formamida se le agregan Na2C03 (900 miligramos, 8.6 milimoles) y bromuro de bencilo (0.5 mililitros, 4.3 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se divide en 100 mililitros de agua y 100 mililitros acetato de etilo, y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se combina y se lava con salmuera, y se seca sobre Na2S04. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluye con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 9.20 (q, 1H, J = 5.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.65 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 2.4 Hz). MS m/z 266.2 (M + 1). 3. 4-bencil-9-metil-7-(2-metil-5-nitro-fenil)-4,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona Una mezcla de 7-bencil-4-metil-am¡no-7H-pirrolo-[2,3-b]-pirid¡n-5-carbaldehído (400 miligramos, 1.5 milimoles), metil-éster del ácido (2-metiI-5-nitro-fenil)-acético (350 miligramos, 1.67 milimoles), y carbonato de cesio (1.1 gramos, 3 milimoles) en 5 mililitros de dimetil-formamida anhidra, se calienta a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide en agua y acetato de etilo, y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se combina y se lava con salmuera, y se seca sobre Na2S04. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluye con del 40 por ciento al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. S m/z 426.2 (M + 1). 4. 7-(5-amino-2-metil-fenil)-9-metiI-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona La 4-bencil-9-metil-7-(2-metil-5-nitro-fenil)-4,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona (590 miligramos, 1.4 milimoles), y 200 miligramos de Pd(OH)2 en 20 mililitros de etanol, se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se pasa a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra y se seca al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido. MS m/z 305.2 (M + 1). 5. 3-(4-etil-piperazin-1-il)-N-[4-metil-3-(9-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-iI)-fenil]-5-trif luoro-metil-benzamida Una mezcla de la 7-(5-amino-2-metil-fenil)-9-metil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona (22 miligramos, 0.07 milimoles), ácido 3- (4-etil-pipe razi n- 1 -il)-5-trifluoro-meti l-benzoico (24 miligramos, 0.08 milimoles), HATU (30 miligramos, 0.08 milimoles), y DIEA (27 miligramos, 0.21 milimoles) en 0.5 milimoles de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante HPLC en fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H R N 400 MHz (DMSO-a*e) d 12.19(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(t, 1H, J=2.8 Hz),7.45(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=8.4), 7.04(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.55(b, 2H), 3.15(m, 2H), 3.06(m, 4H), 2.09(s, 3H), 1.20(t, 3H, J=7.2). MS m/z 589.2 (M + 1).
Esquema 3 Ejemplo 3 N-etil-3-? -etil-2-oxo-2.7-dih¡dro-1 H-pirazolo-f3.4-hlí1 ,61- naftiridin-3-il)-5-metoxi~benzamida Dietil-éster del ácido 2-{[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirrol-2-il-amino]-metilen}-malónico Se disuelve acrilonitrilo (7.5 gramos, 141 milimoles) en tetrahidrofurano (75 mililitros), y se enfría a 0°C y se agrega mono idrato de hidrazina (7.41 gramos, 148 milimoles) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se lleva hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Se agrega por goteo p-anisaldehído (20.1 gramos, 148 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción anterior se concentra entonces para dar como resultado un aceite rojo. Al aceite anterior se le agrega por goteo n-BuONa en 80 mililitros de n-BuOH a 0°C, y se lleva hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 3.5 horas. Después de enfriarse, se vierte en 300 mililitros de agua fría, y se extrae con 200 mililitros de Et202 veces. La capa de éter se recolecta y se lava con 100 mililitros de HCI 1N 3 veces. La capa ácida combinada se recolecta y se neutraliza con NaOH al 50 por ciento. La mezcla se extrae nuevamente con 200 mililitros de Et20 y se lava con agua. Se seca (Na2S04) y se concentra para proporcionar la 1-(4-metox¡-bencil)-1 H-pirazol-2-il-amina como un aceite color rojo. MS m/z 204.1 (M + 1). La mezcla de 1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-2-il-amina (1 gramo, 5.0 milimoles), y etoxi-metilen-malonato de dietilo (1 mililitro, 5.0 milimoles) se calienta a 120°C durante 5 horas. Se enfría y entonces se aisla el compuesto deseado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. MS m/z 374.2 (M + 1). 2. Etil-éster del ácido 4-cIoro-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxíIico El dietil-éster del ácido 2-{[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirrol-2-il-amino]-metilen}-malónico (1.5 gramos, 4.0 milimoles) se irradia mediante microondas a 200°C durante 45 minutos. Cuando se agregan 20 mililitros de Et20, el compuesto ciclado de etil-éster del ácido 4-hidroxi-1 - (4-metoxi-bencil)-1 H-pirazolo-[3,4-¿>]-piridin-5-carboxílico se cristaliza como un cristal blanco. 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) d 12.10 (s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.8), 4.39 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS m/z 328.2 (M + 1). El compuesto anterior se calienta con POCI3 (2 mililitros) en un tubo sellado, a 80°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfría y se vierte en 10 mililitros de hielo. El sólido que aparece se recolecta entonces mediante filtración, y se lava con 5 mililitros de agua 2 veces, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z 346.2 (M + 1). 3. 4-etil-amino-1-(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carbaldehído El etil-éster del ácido 4-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-carboxílico (500 miligramos, 1.45 milimoles) se disuelve en 15 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, y se enfría a -78°C. Se agrega lentamente una solución de LAH en tetrahidrofurano (3.6 mililitros, solución de tetrahidrofurano 1M, 3.6 milimoles) a la misma temperatura. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se lleva hasta la temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega 1 mililitro de MeOH:EtOAc (1:1) para destruir el LAH. Entonces se filtra a través de un tapón de Celite, y se lava con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Después de remover el solvente al vacío, el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar un sólido blanco. MS m/z 304.1 (M + 1). El alcohol anterior se disuelve entonces en 20 mililitros de dicloro-metano, y se agrega Mn02 (1.2, 13.2 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se pasa a través de un tapón de Celite, y se lava con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentra y el producto se purifica mediante cromatografía en columna. MS m/z 302.1 (M + 1).
Una mezcla de 4-cloro-1 -(4-metoxi-benc¡l)-1 H-pirazolo-[3,4-b]- piridin-5-carbaldehído (350 miligramos, 1.16 milimoles) y etil-amina (solución al 70 por ciento en peso en agua, 2 mililitros, 25 milimoles) se calienta a 120°C en un tubo sellado. Después de dejarse durante la noche, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en una solución de HCI (1N, 4 mililitros), y se calienta a 50°C. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio a un pH = 8. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con agua, luego con hexanos, y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS m/z 311.2 (M + 1). 4. N-etil-3-(1-etil-2-oxo-2,7-dihidro-1H-pirazolo-[3,4-h][1,6]- naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzamida El compuesto del título se sintetiza a partir del 4-etil-amino-1 - (4-metoxi-bencil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirid¡n-5-carbaldehído empleando el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 1. H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 7.80 (s,1 H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.63 (of, 2H, J = 6.8 Hz), 4.25 {d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 1.45 (í, 3H, J = 6.8 Hz), 1.12(í, 3H, J = 6.8 Hz); S m/z 392.2 (M + 1). Esquema 4 Ejemplo 4 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-ra1-naftalen-8-ona 1 -bencen-sulfoniI-4-cloro-1 W-pirrolo-[2,3-6]-piridin-5-carbaldehído A una pasta acuosa de Cs2C03 (36.1 gramos, 110.8 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (100 mililitros), se le agregan 10.00 gramos (55.4 milimoles) del aldehido de partida, y se agita durante 15 minutos. Se agrega por goteo cloruro de bencen-sulfonilo (14.1 mililitros, 111 milimoles), y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua (800 mililitros), el precipitado grisáceo se filtra, se lava con agua, y se seca en un horno al vacío a 60°C, para dar el producto deseado. 2. 1 -bencen-sulfonil-4-cloro-5-[1 ,3]-dioxolan-2-il-1 H-pirroIo-[2,3-f?]-piridina.
Una mezcla de aldehido (8.88 gramos, 27.7 milimoles), etilenglicol (2.00 mililitros, 35.8 milimoles), y TsOH-H20 (200 miligramos) en tolueno (250 mililitros), se pone a reflujo con una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla de reacción se lava con una solución de NaHC03, se concentra, y se purifica a través de un tapón de gel de sílice, eluyente de hexanos-EtOAc, 2:1. 3. 1 -bencen-sulfonil-4-cloro-5-[1 ,3]-dioxolan-2-il-2-metiI-1 H- pirrolo-[2,3-b]-piridina.
Se agrega por goteo n-Butil-Mtio (2.5 M en hexano) (48.8 mililitros, 122 milimoles) a una solución de di-isopropil-amina (18.97 mililitros, 134 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mililitros) bajo nitrógeno a -78°C, y se agita durante 30 minutos. Entonces se agrega lentamente una solución de dioxolano (8.90 gramos, 24.4 milimoles) en 100 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, y se agita durante 30 minutos a -25°C. A la solución color café resultante se le agrega yodo-metano (10.66 mililitros, 171 milimoles), y se agita durante 2 horas a -25°C. Se agrega una solución concentrada de NaHC03 (10 mililitros), y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Se concentra, se agrega agua, se extrae con CH2CI2, y se seca (Na2S04). Se purifica mediante columna de gel de sílice (del 20 al 30 por ciento de EtOAc en hexanos). 4. 4-cIoro-5-[1 ,3]-dioxolan-2-il-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-í>]-piridina.
Una solución de dioxolano (5.26 gramos, 13.9 milimoles) en metanol (450 mililitros), y K2C03 en agua (150 mililitros), se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra, el precipitado se filtra y se lava con agua, y se seca en un horno al vacío a 50°C. 5. 4-cloro-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-p¡ridin-5-carbaldehído.
A una solución de dioxolano (4.36 gramos, 18.3 milimoles) en tetrahidrofurano (240 mililitros), se le agrega HCI concentrado (15 mililitros) en agua (85 mililitros), y se agita a 50°C durante 2 horas. El tetrahidrofurano se evapora, y se agrega una solución concentrada de NaHC03 a un pH de 9 a 10. Se recolectan cristales blancos mediante filtración, y se secan en un horno al vacío a 50°C, para dar el producto deseado. 6. 4-cloro-1-metoxi-metil-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-t>]-piridin-5-carbaldehído.
Se agrega aldehido (3.53 gramos, 18.1 milimoles) a una pasta acuosa de Cs2C03 recién molido (12.06 gramos, 36.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (60 mililitros), y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega lentamente OMCI (2.75 mililitros, 36.3 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega agua (600 mililitros), se enfría sobre hielo, y los cristales grisáceos se filtran y se lavan con agua. Se secan al vacío a 50°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10.53 (s, 1H, CHO), 8.75 (s, 1H, H-6), 6.51 (s, 1H, H-3), 5.67 (s, 2H, CH2), 3.29 (s, 3H, OMe), 2.55 (s, 3H, Me). 7. 1 -metoxi-metiI-2-metiI-4-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-1 H-pirroIo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído.
Se agrega aldehido (476 miligramos, 2 milimoles) a un matraz, y se mezcla con 1 mililitro de 2-morfolin-4-il-etil-amina. La mezcla se calienta a 110°C durante 12 horas, y se enfría a temperatura ambiente. El exceso de amina se destila bajo un alto vacío. El residuo se trata con 10 mililitros de una solución de HCI 1N, y se calienta a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutraliza a un pH de 11 con K2C03 y se extrae con cloroformo y metanol (20:1) dos veces (20 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. La concentración y la purificación en gel de sílice (Cloroformo/Metanol = 20:1) dan el producto deseado. MS m/z 333.2 (M + 1 ). 8. 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etiI)-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona OMe Una mezcla de aldehido (330 miligramos, 1 milimol), (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo (750 miligramos, aproximadamente 3 milimoles), KfOBu (500 miligramos), y 3 mililitros de dioxano, se coloca en un frasco de reacción para microondas. Se desgasifica por 3 veces, y se rellena con nitrógeno. La mezcla se calienta en microondas a 170°C durante 3,000 segundos. Se enfría a temperatura ambiente, y se extrae con cloroformo/metanol (20:1) dos veces (15 mililitros, 2 veces). Los extractos se lavan con agua y se secan sobre Na2S04. Después de remover el solvente, el residuo se trata con anhídrido acético a 110°C durante 2 horas. El solvente se remueve, y el residuo se trata con HCI 6N (3 mililitros), y se calienta a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con K2C03 sólido a un pH de 11 , y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrae con cloroformo y metanol (20:1), y los extractos se combinan y se secan sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (cloroformo / metanol / trietil-amina = 50:1:0.2), para dar el producto deseado. MS m/z 517.1 (M + 1).
Esqüema 5 Ejemplo 5 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-1-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza- ciclo enta-ra1-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida 4-cIoro-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaIdehído Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pasos 1-2, excepto que utilizando la 3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridina (Synthesis, 1996, 877) para sustituir a la 1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridina, se obtiene el 4-cloro-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído como un sólido blanco: 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 10.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H); MS m/z 195.0 (M + 1). 2. 4-cloro-1-metoxi-metil-3-metil-1 H-pirroIo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, paso 6, excepto que utilizando el 4-cloro-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído para sustituir al 4-cloro-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído, se obtiene el 4-cloro-1-metoxi-metiI-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído como un sólido blanco: 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 10.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.10 (s, 1 H), 5.52 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); MS m/z 239.0 (M + 1). 3. 4-etil-amino-1-metoxi-metiI-3-metiI-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído Siguiendo el procedimiento dei Ejemplo 1, paso 3, excepto que utilizando el 4-cloro-1 -metoxi-met¡l-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído para sustituir al 4-cloro-1 -tri-isopropil-silanil-1 H-pirrolo-[2,3-jb]-piridin-5-carbaldehído, se obtiene el 4-etiI-amino-1 -metoxi-metil-3-metil-1 H-pirroIo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído como un sólido blanco: MS m/z 248.1 (M + 1). 4. 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-1-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzamida Una mezcla del 4-etil-amíno-1 -metoxi-met¡l-3-metil-1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-carbaldehído (10.9 miligramos, 0.044 milimoles), 2-cloro-3-ciano-metil-N-etil-5-metoxi-benzamida, EtOH anhidro (0.2 mililitros), y etóxido de sodio (al 21 por ciento en EtOH, 0.4 mililitros), se calienta a 120°C en un baño de aceite durante 4 horas. La solución de la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con K2C03 saturado. La mezcla se extrae con cloroformo/metanol (20:1) dos veces (15 mililitros, 2 veces). Los extractos se lavan con salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se trata con anhídrido acético a 120°C durante 1 hora. El solvente se remueve, y el residuo se trata con HCI (6N, 1 mililitro) y se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se neutraliza con K2C03 sólido a un pH de 11, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrae con cloroformo y metanol (20:1), y los extractos se combinan y se secan sobre MgS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 4:1), para dar el producto deseado. MS m/z 439.1 (M + 1). Ejemplo 6 Etil-éster del ácido f7-(2-cloro-3-etil-carbamoil-5-metoxi-fenil)-9- etil-8-oxo-8.9-dihidro-3.4,9-triaza-ciclopenta-ra1-naftalen-3-ill- Una mezcla de 2-cloro-N-etil-3-(9-et¡l-8-oxo-8,9-dihidro-3H- 3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzamida (7.6 miligramos, 0.018 millmoles), etil-éster del ácido cloro-acético (2.2 miligramos, 0.018 mllimoles), carbonato de potasio (0.89 miligramos, 0.0064 milimoles), y acetona (0.5 mililitros), se calienta hasta 60°C durante 2 horas. El solvente se remueve y se agrega agua. La mezcla se extrae con cloroformo y metanol (20:1), y los extractos se combinan y se secan con gS04. Después de la remoción del solvente, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 4:1), para dar el producto deseado. MS m/z 511.1 (M + 1). 2.5 miligramos del producto se hidrolizan con L¡OH H20 en tetrahidrofurano, metanol y H20, a temperatura ambiente durante 1 hora, para dar el producto de ácido deseado. MS m/z 483.1 (M + 1). Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1: Tabla 1 Datos Físicos Comp. Estructura 1H RMN 400 MHz (DMSO- No. d6) y/o MS (m/z) 50 MS m/z 518.10 (M + 1). 51 N T il Cl MS m/z 433.00 (M + 1).
OMe 52 N T il Cl MS m/z 445.00 (M + 1).
OMe Ensayos Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad para inhibir de una manera selectiva la proliferación celular de las células 32D que expresan BCR-AbI (32D-p210), comparándose con las células 32D progenitoras. Los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas por BCR-AbI se prueban para determinar su actividad anti-proliferativa sobre células Ba/F3 que expresan las formas de tipo silvestre o mutantes de Bcr-abl. En adición, los compuestos se ensayan para medir su capacidad para inhibir las cinasas Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315l), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, T¡e2 y TrkB. Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-AbI (método de Alta Producción). La línea celular de murino utilizada es la línea celular progenitora en hematopoiética 32D transformada con ADNc de BCR-Abl (32D-p210). Estas células se mantienen en RP l/suero fetal de becerro al 10 por ciento (RPMI/FCS) complementado con 50 microgramos/mililitro de penicilina, 50 microgramos/mililitro de estreptomicina, y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantienen de una manera similar con la adición del 15 por ciento de medio acondicionado WEHI como una fuente de 1L3. Se aplican 50 microlitros de una suspensión de células 32D ó 32D-p210 en microplacas Greiner de 384 pozos (negras), a una densidad de 5,000 células por pozo. Se agregan 50 nanolitros del compuesto de prueba (1 m en la solución de suministro de sulfóxido de dimetilo) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Se agregan a cada pozo 10 microlitros de una solución de Azul Alamar al 60 por ciento (Tek Diagnostics), y las células se incuban durante 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nanómetros, emisión a 580 nanómetros) se cuantifica utilizando el sistema AcquestMR (Molecular Devices). Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl. Se aplican las células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a una densidad de 15,000 células por pozo. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µ?) (se incluye STI571 como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento, se agregan 15 microlitros de MTT (Promega), a cada pozo, y las células se incuban durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nanómetros se cuantifica espectrofotométricamente, y se determinan los valores IC50, la concentración requerida del compuesto para una inhibición del 50 por ciento, a partir de una curva de respuesta a la dosis. Efecto sobre la distribución del ciclo celular. Se aplican células 32D y 32D-p210 a placas TC de 6 pozos, a 2.5 x 106 células por pozo en 5 mililitros del medio, y se agrega el compuesto de prueba a 1 ó 10 µ? (se incluye STI571 como un control). Se incuban las células durante 24 ó 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Se lavan 2 mililitros de suspensión celular con suero regulado con fosfato, se fijan en EtOH al 70 por ciento durante 1 hora, y se tratan con PBS/EDTA/ARNsa A durante 30 minutos. Se agrega yoduro de propidio (Cf = 10 microgramos/mililitro), y se cuantifica la intensidad de fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScaliburMR (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico sobre las células 32D-p210, pero no inducen apoptosis en las células 32D progenitoras. Efecto sobre la autofosforilación celular de BCR-Abl. Se cuantifica la autofosforilación de BCR-Abl con ELISA de captura, utilizando un anticuerpo de captura específico de c-abl, y un anticuerpo anti-fosfotirosina. Se aplican células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a '2 x 105 células por pozo, en 50 microlitros del medio. Se agregan a cada pozo 50 microlitros de diluciones en serie dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 10 µ?) (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Entonces las células se tratan durante 1 hora sobre hielo con 150 microlitros de regulador de lisis (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, y NP-40 al 1 por ciento) conteniendo inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se agregan 50 microlitros del lisado celular a optiplacas de 96 pozos previamente recubiertas con anticuerpo específico anti-abl y se bloquean. Las placas se incuban durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 50 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina, y la placa se incuba adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavar con el regulador TBS-Tween 20, se agregan 90 microlitros de un sustrato luminiscente, y se cuantifica la luminiscencia utilizando el sistema AqcuestMR (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-AbI, inhiben la auto-fosforilación celular de BCR-AbI de una manera dependiente de la dosis. Efecto sobre la proliferación de las células que expresan formas mutantes de Bcr-abl. Se prueban los compuestos de la invención para determinar su efecto anti-proliferativo sobre células Ba/F3 que expresan las formas de tipo silvestre o mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confieren resistencia o una sensibilidad disminuida al STI571. El efecto anti-proliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan BCR-Abl mutantes y sobre las células no transformadas, se probó a 10, 3.3, 1.1, y 0.37 µ?, como se describe en lo anterior (en un medio que carecía de IL3). Los valores 1C50 de los compuestos que carecían de toxicidad sobre las células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se describe anteriormente. FGFR3 (Ensayo Enzimático). Se lleva a cabo un ensayo de la actividad de cinasa con FGFR3 purificado (Upstate) en un volumen final de 10 microlitros, conteniendo 0.25 microgramos/mililitro de enzima en regulador de cinasa (Tris-HCI 30 mM, pH de 7.5, MgCI2 15 mM, MnCI2 4.5 mM, Na3V04 15 µ?, y 50 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y sustratos (5 microgramos/mililitro de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y ATP 3 µ?). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 microlitros contiene la enzima FGFR3 en regulador de cinasa, que se dosificó primeramente en una ProxiPlate® de formato-384 (Perkin-Elmer), seguido por la adición de 50 nanolitros de los compuestos disueltos en sulfóxido de dimetilo, y luego se agregaron 5 microlitros de la segunda solución que contenía el sustrato (poli-EY) y ATP en regulador de cinasa a cada pozo. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, se detienen mediante la adición de 10 microlitros de mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCI 30 mM, pH de 7.5, KF 0.5 M, EDTA 50 mM, 0.2 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, 15 microgramos/ mililitro de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.), y 150 nanogramos/ mililitro de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con cri'ptato (CIS-US, Inc.). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de la estreptavidina-biotina, se leen las señales fluorescentes resueltas en el tiempo en el Analyst GT (Molecular Devices, Corp.). Los valores 1C50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del po rcentaje de inhibición de cada compuesto en 1 2 concentraciones (dilución a 1 :3 desde 50 µ? hasta 0.28 n M) . En este ensayo, los compuestos de la i nvención tienen una IC50 en el intervalo de 1 0 nM a 2 µ?. FG FR3 (Ensayo Celular). Lo compuestos de la invención se prueban para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas , la cual depende de la actividad de cinasa celular de FG FR3. Se cultivan las células Ba/F3-TEL-FGFF¡3 hasta 800,000 células/mililitro en suspensión , con RPMI 1 640 complementado con suero bovino fetal al 1 0 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa de formato de 384 pozos a 5,000 células/pozo en 50 microl itros del medio de cultivo. Los compuestos de la i nvención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Se hacen diluciones en serie de doce puntos a 1 :3, en sulfóxido de dimetilo , para crear un gradiente de concentraciones típicamente en el intervalo desde 1 0 mM hasta 0.05 µ? . Se agregan las células con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. Se agrega a las cél ulas Alamar Blue® ( (TR EK Diagnostics Systems) , q ue se puede uti lizar para mon itorear el medio ambiente reductor creado por las células en proliferación, hasta una concentración final del 1 0 por ciento. Después de 4 horas adicionales de incubación e n una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales de fl uorescencia a partir del Alamar Blue® reducido (Excitación a 530 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros) en el Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en doce concentraciones. FLT3 y PDGFRp (Ensayo Celular). Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 y PDGFRp se conducen empleando métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FGFR3, excepto que, en lugar de utilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, se utilizan Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGFRP, respectivamente. b-RAF - ensayo enzimático. Se prueban los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas MaxiSorp de 384 pozos (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, ???a, se diluye en DPBS (1:750), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan tres veces con TBST (Tris 25 mM, pH de 8.0, NaCI 150 mM, y Tween 20 al 0.05 por ciento), utilizando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquean mediante Superblock (15 microlitros/pozo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan tres veces con TBST, y se secan. Se agrega el regulador de ensayo conteniendo ATP 20 µ? (10 microlitros) a cada pozo, seguido por 100 nanolitros ó 500 nanolitros del compuesto. Se diluye b-Raf en el regulador de ensayo (1 microlitro en 25 microlitros), y se agregan 10 microlitros de b-Raf diluido a cada pozo (0.4 microgramos/pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se detiene lavando las placas seis veces con TBST. Se diluye el anticuerpo Fosfo-? ?a (Ser32/36) en Superblock (1:10,000), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan seis veces con TBST. Se diluye la IgG de cabra anti-ratón conjugada con ATP en Superblock (1:1,500), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavan seis veces con TBST. Se agregan a cada pozo 15 microlitros de sustrato fluorescente Attophos AP (Promega), y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leen en el Acquest o Analyst GT utilizando un Programa de Intensidad de Fluorescencia (Excitación a 455 nanómetros, Emisión a 580 nanómetros). b-Raf - ensayo celular. Los compuestos de la invención se prueban en células A375, para determinar su capacidad para inhibir la fosforilación de MEK. La línea celular A375 (ATCC) se deriva a partir de un paciente de melanoma humano, y tiene una mutación V599E, sobre el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilada se elevan debido a la mutación de B-Raf. Se incuban células A375 desde subconfluentes hasta confluentes con los compuestos durante 2 horas a 37°C, en un medio sin suero. Luego las células se lavan una vez con suero regulado con fosfato frío, y se lisan con el regulador de lisis conteniendo Tritón X100 al 1 por ciento. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se someten a SDS-PAGE, y entonces se transfieren a membranas de nitrocelulosa. Luego las membranas se someten a Western blot con el anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Cell Signaling). La cantidad de MEK fosforilada se monitorea mediante la densidad de las bandas de fosfo-MEK sobre las membranas de nitrocelulosa. Upstate KinaseProfiIerMR - Ensayo de enlace de filtro radioenzimático. Se evalúan los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir a los miembros individuales del panel de cinasa. Los compuestos se prueban por duplicado a una concentración final de 10 µ? siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición del regulador de cinasa y los sustratos varía para las diferentes cinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerMR". Se mezclan regulador de cinasa (2.5 microlitros, 10x - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), cinasa activa (0.001-0.01 Unidades; 2.5 microlitros), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 µ? ó 0.01 miligramos/mililitro) en regulador de cinasa, y regulador de cinasa (50 µ?; 5 microlitros), en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP (10 microlitros; MgCI2 67.5 (ó 33.75) mM, ATP 450 (ó 225) µ?, y 1 µ??/µ? [?-32?]-??? (3000 Ci/milimol)), y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se mancha (20 microlitros) sobre un P81 de 2 centímetros x 2 centímetros (fosfocelulosa, para los sustratos de péptidos positivamente cargados), o un cuadro de papel Whatman No. 1 (para el sustrato de péptido de poli(Glu4-Tyr)). Los cuadros del ensayo se lavan cuatro veces, durante 5 minutos cada una, con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros del ensayo se transfieren a un frasco de cintilación, se agregan 5 mililitros de cóctel de cintilación, y se cuantifica la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de cintilación Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica mediante las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I de preferencia muestran una IC50 en el intervalo de 1 x 10"10 a 1 x 10"5 M, de preferencia menor de 500 nM, 250 nM, 100 nM, y 50 nM para BCR-AbI de tipo silvestre y para los mutantes de BCR-AbI G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de la fórmula I de preferencia en una concentración de 10 µ?, de preferencia muestran un porcentaje de inhibición mayor del 50 por ciento, preferiblemente mayor de aproximadamente el 70 por ciento contra las cinasas Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T3151), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y/o TrkB.
Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y q ue las personas expertas en este campo pensarán en diferentes modificaciones o cambios a la l uz de los mismos, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. REIVIN DICACION ES en donde: A se selecciona a partir de CR5a y N ; en donde R 5a se selecciona a partir de h idrógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde este hetero-cicloalquilo de R5a está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B se selecciona a parti r de C R5b y N ; en donde R5b se selecciona a parti r de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; n se selecciona a partir de 1 , 2, 3 y 4; m se selecciona a parti r de 0 y 1 ; Ri se selecciona a partir de hidrógeno y -Xi C(0)O R6; en donde X-i se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalqui lo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y -X2 R7a R7b ; en donde X2 se selecciona a parti r de un enlace y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; y R7a y R7b se seleccionan independientemente a parti r de hidrógeno y alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier hetero-cicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de -OR9, -N R8aC(0) N R8bR9. -C(0) N R8bR9, -N R8aC(0) R9, -C(0)OR8a y -C(0) N R8aX3OR9; en donde X3 se selecciona a parti r de un enlace y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono ; R8a y R8b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono y hetero-arilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualq uier arilo, hetero-arilo o cicloalquilo de Rg está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independi entemente a parti r de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno , y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcio nalm ente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R8b y R9 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos R8 y R9 forman hetero-cicloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y las sales farmacéuticas del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: A se selecciona a partir de C R5a y N ; en donde R 5a Se selecciona a parti r de hidrógeno , metilo , morfolino-butilo y metil-piperazinil-propilo; y B se selecciona a partir de C R5b y N ; en donde R5b se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: Ri se selecciona a partir de hidrógeno y -X C(0) OR6; en donde Xi es metileno; y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y etilo; y R2 se selecciona a partir de metilo, etilo, morfolino-eti lo, dimetil-amino-etilo, pirrolidinil-etilo, ciclopropilo, metil-piperidinilo, ciclopropil-metilo, dimetil-ami no-butilo, dietil-amino-etilo, dimetil-amino-propilo, eti l-piperazinil-etilo y dietil-amino-propilo. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R4 se selecciona a partir de -N HC(0) R9, -OR9, -C(0) N H R9, -C (0) N HORg, -C(0)OH , -C(0) N (CH3)2 y pirrolidini l-carbonilo; en donde Rg es bencilo, fenilo, ciclopropilo, etilo, metoxi-propilo y benzotiazolilo; en donde cualquier feni lo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a parti r de trifluoro-metilo, etil-piperazinilo y metil-piperazinilo. 5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado a parti r de: N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]- naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, N-etox¡-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-7-¡l)-5-metoxi-benzamida, N-cicloprop¡l-3-(9-et¡l-8-oxo-8,9-d¡hidro-3H-3,4,9-triaza-c¡cIopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metox¡-benzamida, 3-(9-etil-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-3H-3,4,9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metox¡-N-(3-metoxi-prop¡l)-benzamida, N-benzotiazol-2-¡l-3-(9-etil-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-3H-3,4,9-triaza-cicIopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metox¡-benzam ida, 3-(9-eti l-8-oxo-8, 9-d¡h¡dro-3H-3 ,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, 7-(2,6-dicloro-fen¡l) -9-metil-3,9-dih¡dro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, ácido 3-metox¡-5-[9-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-3H-3,4, 9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzo¡co, N-etil-3-metoxi-5-[9-(2-morfol¡n-4-il-etil)-8-oxo-8, 9-dih¡dro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzam¡da, 3-metoxi-N , N-d¡met¡I-5-[9-(2-morfol¡n-4-U-etil) -8-0X0-8, 9-d¡hidro-3H-3, 4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftal en-7-i I]-benzamida, N-etox¡-3-metox¡-5-[9-(2-morfol¡n-4-il-etil)-8-oxo-8, 9-d¡hidro-3H-3,4,9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 7-[3-metoxi-5-(pirroI¡d¡n- 1 -carbonil)-feniI]-9-(2-morfol ¡n-4-il-etil)-3, 9-d¡hid ro-3,4,9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-d¡cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-3,9-dihidro-3,4,9-tr¡aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, N-[4-met¡I-3-(9-met¡l-8-oxo-8,9-d¡hidro-3 H-3í4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-feniI]-3-(4-met¡l-piperazin- 1 -il)-5-trifluoro-metil-benzamida, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(9-met¡l-8-oxo-8,9-d¡hidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftal en-7-iI)-fenil]-5-trifluoro-met¡l-benzam ida, 4-(4-etil-piperazin-1 - il-metil) -N-[4-metil-3-(9-metiI-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-cicIopenta-[a]-naftaIen-7-il)-fenil]-3-trifl uoro-metil-benzamida, 7-(3,5-dimetoxi-fenil)-9-etiI-3, 9-dihidro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-0 na, 7-(2-cloro-3 ,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-3,9-d¡h¡dro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-oha, 7-(2,6-dlcloro-3 ,5-dimetox¡-fenil)-9-etil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(3,5-d¡metoxi-feniI)-9-(2-morfolin-4-iI-et¡l)-3, 9-d¡hidro-3,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-nafta!en-8-ona, 7-(2-cloro-3,5-d¡metoxi-fen¡l)-9-(2-morfolin-4-il-etil)-3 ,9-dihidro-3,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-8-ona, 2-clo ro-N-etoxi-3-(9-etil -8-0X0-8, 9-di h¡dro-3H-3, 4, 9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-cicloprop¡l-3-(9-etil-8-oxo-8,9-di h¡dro-3H-3 ,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftal en-7-il)-5-metox¡-benzamida, 2-clo ro-3-[9-(2-dim etil-amino-eti !)-8-oxo-8, 9-dih id ro-3H-3, 4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naf talen-7-il]-N -eti l-5-metoxi-benzamida, 2-cIoro-N-etil-5-metoxi-3-[8-oxo-9-(2-p¡rrolidin-1 -il-etil)-8,9-di hidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaien-7-¡l]-benzamida, 2-cloro-3-(9-cicloprop¡l-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4,9-triaza ciclopenta-[a]-naftalen-7-¡l)-N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-clo ro-N-etil 5-metoxi-3-[9-(1 -metil-piperidin-4-¡l) -8-0X0-8, 9-di h ¡dro-3H-3, 4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 2-cloro-3-(9-ciclopropil-metiI-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftal en-7-il)-N-etiI-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(4-dimetil-amino-buti!)-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen 7-i l]-N -etil-5-metoxi-benzamida, 2-clo ro-3-[9-(2-dietil-amino-etil)-8-oxo-8,9-dihidro-3 H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5- metoxi-benzam ida, 2-cloro-3-[9-(3-dimetil-amino-p ropil)-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-N-etil-5-metoxi-benzamida, 7-(2, 6-dicloro-3 ,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-3, 9-di h¡dro-3 9-tr¡aza-c¡clopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 9-ciclopropil-7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicioro-3, 5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-2-meti l-3, 9-di hidro-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftal en-8-ona, 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-cicIopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 4-cloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8 ,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-¡l)-5-metox¡-benzamida, 2-cloro-N-eti l-3-[9-etil-2-(4-morfolin-4-il-butil)-8-oxo-8, 9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-cicIopropiI-3-(9-ciclopropil-2-metil-8-oxo-8 ,9-d¡h ¡dro-3 H-3,4,9-tr¡aza-c¡clopenta-[a]-naftalen-7-¡I)-5-metox¡-benzamida, 2-cloro-N-etil-3-{9-etil-2-[3-(4-meti l-piperazin-1 -il)-prop¡I]-8-oxo-8, 9-di h¡dro-3H-3,4, 9-triaza-ciciopenta-[a]-naftalen-7-il}-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-2-metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(3-dietil-amino-propil)'-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-iI]-N-etil-5-metoxi-benzam ida, 2-cloro-N-etil-5-metoxi-3-[9-(2-morfo!in-4-il-etil)-8-oxo-8,9-di idro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, N-etil-3-(1 -etil-2-oxo-2,7-dihidro-1 H-pirazolo-[3,4-h][1 ,6]-naftiridin-3-il)-5-metoxi- benzamida, 2-cIoro-N -et¡l-3-(9-etil-1 -metil-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3 ,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-iI) -5-metoxi-benzarnida, etil-éster del ácido [7-(2-cloro-3-etil-carbamoil-5-metoxi-fenil) -9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3 ,4, 9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-3-il]-acético, ácido [7-(2-cloro-3-etiI-carbamoil-5-metoxi-fenil)-9-etil-8-oxo-8,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-3-il]-acético , N-etil-3-(9-etil-2-metil-8-oxo-8 , 9-dih idro-3H-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzamida, N -etil-3-metoxi-5-[2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil) -8-0X0-8, 9-dihidro-3H-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-7-il]-benzamida, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-2-metil-9-(2-morfoIi n-4-ii-etil)-3,9-dihidro-1 ,3,4, 9-tetra-aza-ciclopenta [a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-di metoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3 ,9-dihidro-1 ,3 ,4, 9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 9-ciclopropil-7-(2 ,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3,9-dihidro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniI) -9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-2-metil-3 , 9-dihidro-1 ,3,4, 9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicIoro-3,5-dimetoxi-fenii)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-3,9-dihidro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicIoro-3,5-dimetoxi-fenii)-9-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-3,9-di idro-1 ,3,4,9-tetra-aza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona, 2,4-dicloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihid ro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-3-(9-etil-8-imino-8,9-dihidro-3H-3,4,9 triaza-ciclopenta-[a]-naftaIen-7-il)-5-metoxi-benzamida, 2,4-dicIoro-N-etil-3-(9-etil-2-meti l-8-oxo-8,9-dihidro-3H-3,4,9-triaza-ciclopenta- [a]-naftalen-7-il)-5-metoxi-benzam¡da, 7-(2,6-dicloro-3-hidrox¡-5-metox¡-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-c¡clopenta-[a]-naftalen-8-ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-9-etil-3H-¡m¡dazo-[4,5-h][1 ,6]-naftir¡d¡n-8(9H)-ona y 7-(3-benciloxi-2,6-dicloro-5-metoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro-3,4,9-triaza-ciclopenta-[a]-naftalen-8-ona. 6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde inhibición de la actividad de cinasa pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatoiogía de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 8. El método de la reivindicación 7, en donde la cinasa se selecciona a partir de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315l), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB. 9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315l), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRa, Ros, SAPK2a, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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