EA006964B1 - Спиросоединения - Google Patents

Спиросоединения Download PDF

Info

Publication number
EA006964B1
EA006964B1 EA200400288A EA200400288A EA006964B1 EA 006964 B1 EA006964 B1 EA 006964B1 EA 200400288 A EA200400288 A EA 200400288A EA 200400288 A EA200400288 A EA 200400288A EA 006964 B1 EA006964 B1 EA 006964B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trans
carboxamide
cyclohexane
group
pyridyl
Prior art date
Application number
EA200400288A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400288A1 (ru
Inventor
Такехиро Фуками
Кацумаса Ноносита
Такеси Сагара
Хироюки Кисино
Original Assignee
Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200400288A1 publication Critical patent/EA200400288A1/ru
Publication of EA006964B1 publication Critical patent/EA006964B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где А представляет необязательно замещенный углеводород с прямой цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно прерванный атомом кислорода или азота;Arпредставляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен;Rпредставляет водород или низший алкилен, присоединенный к произвольному, способному к связыванию положению А;Т, U, V и W представляют, независимо, атом азота или необязательно замещенный метин, и по меньшей мере два из Т, U, V и W представляют указанную группу метина; проявляют антагонистическое действие в отношении NPY и полезны в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с NPY, например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов, артериосклероз и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадки, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, расстройства, вызванные нарушением циркадного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональные нарушения, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия и т.п., половых и репродуктивных дисфункций и нарушения перистальтики желудочно-кишечного тракта.

Description

Данное изобретение полезно в области медицины. Более конкретно, спиросоединения данного изобретения обладают антагонистическим действием в отношении рецептора нейропептида Υ и полезны в качестве средств для лечения различных видов расстройств сердечно-сосудистой системы, расстройств центральной нервной системы, метаболических нарушений и т.п.
Нейропептид Υ (здесь и далее обозначаемый как ΝΡΥ), пептид, состоящий из 36 аминокислот, впервые был выделен Та1сто1о с1 а1. в 1982 г. из свиного мозга (ΝΑΤυΚΕ, νοί. 296, р. 659 (1982)). ΝΡΥ широко распространен в центральной нервной системе и в периферической нервной системе и играет различные роли как один из наиболее распространенных пептидов в нервной системе. То есть ΝΡΥ действует как орексигенное вещество в центральной нервной системе и явным образом промотирует аккумуляцию жира через опосредование секреции различных гормонов или работу нервной системы. Известно, что продолжительное интрацеребровентрикулярное введение ΝΡΥ вызывает ожирение и резистентность к инсулину из-за его подобной активности (ΙΝΤΕΚΝΑΤΙΟΝΑΏ ΙΟυΚΝΑΏ ОБ ΟΒΕδΙΤΥ, νο1. 19, р. 517 (1995); Епбосгшо1оду, νο1. 133, р. 1753 (1993)). Также известно, что ΝΡΥ обладает основным эффектом, таким как депрессия, чувство тревоги, шизофрения, боль, деменция, расстройство циркадного ритма и т.п. (ΏΚυΟδ, νο1.52, р.371 (1996); ТНЕ .ΙΟΒΚΧΑΒ ОБ ΝΕυΚΟδΟΙΕΝΟΕ, νο1. 18, р. 3014 (1998)). Кроме того, на периферии ΝΡΥ сосуществует с норепинефрином в симпатических нервных окончаниях и связан с тонусом симпатической нервной системы. Известно, что периферическое введение ΝΡΥ вызывает сужение сосудов и усиливает действие других сосудосуживающих средств, таких как норепинефрин (ΒΚΙΤΙδΗ .ΙΟΒΚΧΑΒ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ, νο1. 95, р. 419 (1988)). Также сообщалось, что ΝΡΥ может принимать участие в развитии сердечной гипертрофии как результат симпатической стимуляции (ΡΚΟΟΕΕΏΙΝΟδ ΟБ ΤΗΕ ΝΑΤΙΟΝΑΏ ΑΟΑΏΕΜΥ ΟБ δΟΙΕΝΟΕδ ΟБ ΤΗΕ υΝΙΤΕΏ δΤΑΤΕδ ΟБ ΑΜΕΚΙΟΑ, νο1. 97, р. 1595 (2000)).
С другой стороны, сообщалось, что ΝΡΥ также участвует в секреторной функции половых гормонов и гормонов роста, сексуального поведения и репродуктивной функции, перистальтики желудочнокишечного тракта, сужении бронхов, воспалении и склонности к алкоголю (ΜΡΕ δΟΙΕΝΟΕ, νο1. 55, р. 551 (1994); ΤΗΕ ΙΟυΚΝΑΕ ΟБ ΑΙ.Ι.ΕΚΟιΥ ΑΝΏ ΕΕΙΧΙΕΑΕ ΙΜΜΗΝΟΕΟΟΥ, νο1. 101, р. δ5345 (1998); ΝΑΤϋΚΕ, νο1. 396, р. 366 (1998)).
ΝΡΥ обладает различными видами фармакологической активности, являющимися результатом связывания ΝΡΥ с некоторыми рецепторами ΝΡΥ, с которыми также связываются пептид ΥΥ и панкреатический полипептид, которые являются аналогами ΝΡΥ. Известно, что такие фармакологические действия ΝΡΥ опосредованы действием по меньшей мере пяти рецепторов с или без синергических взаимодействий (ΤΚΕΝΏδ ΙΝ ΝΕυΚΟδΟΙΕΝΟΕδ, νο1. 20, р. 294 (1997)).
Сообщалось, что основные эффекты, опосредованные рецептором Υ1 ΝΡΥ, включают заметный орексигенный эффект (ΕΝΏΟΟΚΙΝΟΕΟΟΥ, νο1. 137, р. 3177 (1996); ΕΝΏΟΟΚΙΝΟΕΟΟΥ, νο1. 141, р. 1011 (2000)). Далее сообщалось, что рецептор Υ1 ΝΡΥ задействован в таких состояниях, как чувство тревоги и боли (ΝΑΤυΚΕ, νο1. 259, р. 528 (1993); ΒΚΑΙΝ ΚΕδΕΑΚΟΗ, νο1. 859, р. 361 (2000)). Кроме того, также описан вазопрессорный эффект, опосредованный сильным сосудосуживающим действием на периферии ^ΕΕδ ΕΕΤΤΕΚδ, νο1. 362, р. 192 (1995); ΝΑΤυΚΕ ΜΕΏΙΟΙΝΕ, νο1. 4, р. 722 (1998)).
Известно, что эффекты, опосредованные рецептором Υ2 ΝΡΥ, включают ингибирующее действие на высвобождение разнообразных нейротрансмиттеров в симпатических нервных окончаниях (ΒΚΙΤΙδΗ ΙΟυΚΝΑΕ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ, νο1. 102, р. 41 (1991); δΥΝΑΡδΕ, νο1. 2, р. 299 (1988)). На периферии Υ2 ΝΡΥ вызывает сужение кровеносных сосудов или сосудов семенного протока непосредственно или через контроль высвобождения разнообразных нейротрансмиттеров (ΤΗΕ ΙΟυΚΝΑΕ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ ΑΝΏ ΕΧΡΕΚΙΜΕΝΤΑΏ ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΟδ, νο1.261, р.863(1992); ΒΚΙΤΙδΗ ,ΙΟΕΚΧΑΕ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ, νο1. 100, р. 190 (1990)). Также известно об ингибировании липолиза в жировых тканях (ΕΝΏΟΟΚΙΝΟΕΟΟΥ, νο1. 131, р. 1970 (1992)). Кроме того, сообщалось об ингибировании ионной секреции в желудочно-кишечном тракте (ΒΚΙΤΙδΗ ΙΟυΚΝΑΏ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ, νο1. 101, р. 247 (1990)).
С другой стороны, также известно о действиях на функции центральной нервной системы, такие как память, чувство тревоги и т.п. (ΒΚΑΙΝ ΚΕδΕΑΚΟΗ, νο1. 503, р. 73 (1989); ΡΕΡΤΙΏΕδ, νο1. 19, р. 359 (1998)).
Сообщалось, что рецептор Υ3 ΝΡΥ существует, главным образом, в стволе головного мозга и в сердце и связан с регуляцией кровяного давления и частотой сердечных сокращений (ΤΗΕ ΙΟΗΚΝΑΕ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ ΑΝΏ ΕΧΡΕΚΙΜΕΝΤΑΕ ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΟδ, νο1. 258, р. 633 (1991); ΡΕΡΤΙΏΕδ, νο1. 11, р. 545 (1990)). Также известно, что Υ3 ΝΡΥ принимает участие в регулировании секреции катехоламина в надпочечниках (ΤΗΕ ΙΟυΚΝΑΕ ΟБ ΡΗΑΚΜΑΟΟΕΟΟΥ ΑΝΏ ΕΧΡΕΚΙΜΕΝΤΑΏ ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΟδ, νο1. 244, р. 468 (1988); ΕΙΕΕ δΟΙΕΝΟΕ, νο1. 50, р. ΡΕ7 (1992)).
Рецептор Υ4 ΝΡΥ обладает высоким сродством, в частности, к панкреатическому полипептиду. Что касается фармакологических действий Υ4 ΝΡΥ, сообщалось об ингибировании секреции панкреатического экзокрина и перистальтики желудочно-кишечного тракта (ΟΑδΤΚΟΕΝΊΈΚΟΕΟΟΥ, νο1. 85, р. 1411 (1983)). Далее сообщалось, что ΝΡΥ усиливает секрецию половых гормонов в центральной нервной системе (ΕΝΏΟΟΚΙΝΟΕΟΟΥ, νο1. 140, р. 5171 (1999)).
- 1 006964
Что касается действий, опосредованных рецептором Υ5 ΝΡΥ, он обладает выраженным действием на накопление жира, в том числе орексигенным действием (ΝΑΤυΚΕ, νοί. 382, р. 168 (1996); ΑΜΕΚΙΟΆΝ ΙΟυΚΝΆΕ ΟΕ ΡΗΥδΙΟΕΟΟΥ, νοί. 277, ρ. Κ1428 (1999)). Также сообщалось, что рецептор Υ5 ΝΡΥ опосредует некоторые действия ЦНС, такие как припадки и эпилепсия, или боль и симптомы, связанные с отменой морфина и расстройством циркадного ритма (ΝΑΤυΚΕ ΜΕΏΙΟΝΕ, νοί. 3, р. 761 (1997); ΡΚΟΕΕΕΏΙΝΘδ ΟΕ ΤΗΕ ΝΑΤΙΟΝΑΕ ΑΕΑΙ )ΕΜΥ ΟΕ 8С1ЕНСЕ8 ΟΕ ΤΗΕ υΝΙΤΕΏ δΤΑΤΕδ ΟΕ АМЕК1СА, νοί. 96, ρ. 13518 (1999); ΤΗΕ .ΙΟΕΚΕΑΕ ΟΕ ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΟΥ ΑΝΏ ΕΧΡΕΚΙΜΕΝΤΑΕ
ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΕδ, νοί. 284, ρ. 633 (1998); ΤΗΕ .ΙΟΕΚΕΑΕ ΟΕ ΝΕυΚΟδΕΙΕΝΕΕ, νοί. 21, ρ. 5367 (2001)). Кроме того, описаны мочегонное действие и гипогликемическое действие на периферии (ΒΚΙΤΙδΗ .ΙΟΕΚΕΑΕ ΟΕ ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΟΥ, νοί. 120, ρ. 1335 (1998); ΕΝΏΟΕΚΙΝΟΕΟΟΥ, νοί. 139, ρ. 3018 (1998)). Также сообщается, что ΝΡΥ усиливает сердечную гипертрофию как результат усиления симпатической избирательности (ΡΚΟΕΕΕΏΙΝΟδ ΟΕ ΤΗΕ ΝΑΤΙΟΝΑΕ ΑΕΑΙ )ΕΜΥ ΟΕ δΟΙΕΕΕ'Εδ ΟΕ ΤΗΕ ϋΝΙΤΕΏ δΤΑΤΕδ ΟΕ ΑΜΕΚΙΕΑ, νοί. 97, ρ. 1595 (2000)).
Действия ΝΡΥ являются выраженными, когда ΝΡΥ связывается с рецепторами ΝΡΥ в центральной или периферической нервной системе. Поэтому действие ΝΡΥ можно предотвратить блокированием его связывания с рецепторами ΝΡΥ. По этой причине ожидается, что вещества, действующие как антагонисты связывания ΝΡΥ с рецепторами ΝΡΥ, могут применяться для профилактики или лечения различных видов нарушений, связанных с ΝΡΥ, например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадки, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, нарушения сердечного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональные нарушения и т.п., половых и репродуктивных дисфункций, нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы и т.п. (ΤΚΕΝϋδ ΙΝ ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΘΙΕΑΕ δΕΙΕΝΕΕδ, νοί. 15, ρ. 153 (1994); ΕΙΕΕ δΕΙΕΝΕΕ, νοί. 55, ρ. 551 (1994); ΏΚυΟδ, νοί. 52, ρ. 371 (1996); ΤΗΕ .ΙΟΕΚΕΑΕ ΟΕ ΑΕΕΕΚΟΥ ΑΝΏ ΕΕΙΝΙΕΑΕ ΙΜΜυΝΟΕΟΟΥ, νοί. 101, ρ. 5345 (1998); ΝΑΤυΚΕ, νοί. 396, ρ. 366 (1998); ΤΗΕ .ΙΟΕΚΕΑΕ ΟΕ ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΟΥ ΑΝΏ ΕΧΡΕΚΙΜΕΝΤΑΕ ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΕδ, νοί. 284, ρ. 633 (1998); ΤΚΕΝϋδ ΙΝ ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΟΙΕΑΕ δΕΙΕΝΕΕδ, νοί. 20, ρ. 104 (1999); ΡΚΟΕΕΕΏΙΝΟδ ΟΕ ΤΗΕ ΝΑΤΙΟΝΑΕ ΑΕΑΙ )ΕΜΥ ΟΕ δΕΙΕΝΕΕδ ΟΕ ΤΗΕ ϋΝΙΤΕΏ δΤΑΤΕδ ΟΕ ΑΜΕΚΙΕΑ, νοί. 97, ρ. 1595 (2000); ΤΗΕ .ΙΟΙΕΚΥΑΕ ΟΕ ΝΕυΚΟδΟΕΝΕΕ, νοί. 21, ρ. 5367 (2001); ΡΗΑΚΜΑΕΟΕΟΟΥ & ΤΗΕΚΑΡΕυΤΙΕδ, νοί. 65, ρ. 397 (1995)).
Недавно, в результате исследований, проведенных авторами данного изобретения, было обнаружено, что некоторые антагонисты рецептора ΝΡΥ пригодны для профилактики или лечения гиперхолестеролемии, гиперлипидемии и атеросклероза (ΙπΙοΓπαΙιοπαί αρρίίεαίίοπ ρπΜίεαίίοη Ш) 99/27965).
Целью данного изобретения является предоставление новых лекарственных средств, которые обладают антагонистическим действием в отношении ΝΡΥ.
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения формулы (Ι-ά)
Н
О (где А представляет углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и -Κ1, и необязательно прерван атомом кислорода или азота;
Ατ1 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -9-Ατ2;
Αγ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила;
представляет простую связь или карбонил;
- 2 006964
К3 представляет низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей амино, низший алкиламино, динизший алкиламино и гидрокси, и цикло-низший алкил, арил и гетероарил, где последние три группы необязательно замещены фтором;
К0 представляет водород или низший алкилен, присоединенный к произвольному, способному к связыванию положению А;
Т, и, V и представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и по меньшей мере два из Т, и, V и представляют собой указанную метиновую группу) или его соли или сложные эфиры проявляют антагонистическое действие в отношении ΝΡΥ и полезны в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с ΝΡΥ, таким образом, было создано данное изобретение.
Соединения данного изобретения (Ι-б) полезны в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с ΝΡΥ, а именно, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов, артериосклероз и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадок, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, расстройства, вызванные нарушением циркадного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональные нарушения, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия и т.п., половых и репродуктивных дисфункций, желудочно-кишечных заболеваний, таких как нарушение перистальтики желудочнокишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы и т. п.
Соединения данного изобретения (Ι) особенно полезны в качестве средств для лечения булимии, ожирения, различных типов диабета и т.п.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), или их солям, или сложным эфирам, к способам их получения и применению.
Ниже приводятся значения терминов, используемых в данном описании, и представлено более подробное описание данного изобретения.
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
«Низший алкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.
«Галоген-низший алкил» относится к указанному низшему алкилу, замещенному одинаковыми или различными, одним, двумя или более, предпочтительно одним-тремя указанными галогенами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 1,2-дифторэтил, хлорметил, 2-хлорэтил, 1,2-дихлорэтил, бромметил, йодметил и т. п.
«Гидрокси-низший алкил» относится к указанному низшему алкилу, замещенному одной, двумя или более, предпочтительно одной или двумя гидроксигруппами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.п.
«Цикло-низший алкил» относится к циклоалкильной группе с 3-6 атомами углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. п.
«Низший алкенил» относится к алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и его примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 1-этил-1-этенил, 2-метил-2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-2-бутенил, 4-пентенил и т.п.
«Низший алкокси» относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, изогексилокси и т.п.
«Галоген-низший алкокси» относится к указанному низшему алкокси, замещенному одинаковыми или различными одним, двумя или более, предпочтительно одним-тремя указанными галогенами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 1,2-дифторэтокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 1,2-дихлорэтокси, бромметокси, йодметокси и т. п.
«Низший алкилтио» относится к алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, изогексилтио и т. п.
«Низший алканоил» относится к алканоильной группе, содержащей указанный низший алкил, т. е. к алканоильной группе, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и его примерами являются ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и т.п.
«Низший алкоксикарбонил» относится к алкоксикарбонильной группе, содержащей указанный низший алкокси, т.е. к алкоксикарбонильной группе, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и его приме
- 3 006964 рами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и т.п.
«Арил» относится к фенилу, нафтилу и т.п.
«Гетероарил» относится к 5- или 6-членной моноциклической гетероароматической группе, которая содержит один, два или более, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или конденсированной циклической гетероароматической группе, где указанная моноциклическая гетероароматическая группа конденсирована с указанной арильной группой или конденсирована с такой же или отличной от указанной моноциклической гетероароматической группой, и его примерами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, пиридо[3,2Ь]пиридил и т.п.
«Углеводород с прямой цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно прерванной атомом кислорода или азота» относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть прерваны или не прерваны одним, двумя или более, предпочтительно одним атомом кислорода или азота, в произвольном положении, которое может быть прервано, и его примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, 1-азатриметилен, 1-азатетраметилен, 2-азатетраметилен, 2-оксатетраметилен, 2-оксапентаметилен, 3-оксапентаметилен и т.п.
«Низший алкиламино» относится к аминогруппе, монозамещенной указанным низшим алкилом, и его примерами являются метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, вторбутиламино, трет-бутиламино и т.п.
«Динизший алкиламино» относится к аминогруппе, дизамещенной одинаковыми или отличными друг от друга указанными низшими алкильными группами, и его примерами являются диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, дипропиламино, метилпропиламино, диизопропиламино и т. п.
«Низший алкилен» относится к алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т. п.
«Аралкил» относится к указанному низшему алкилу, замещенному одной, двумя или более, предпочтительно одной или двумя арильными группами в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 1-фенилэтил и т.п.
Соли соединений формулы (I) относятся к обычным фармацевтически приемлемым солям, и их примерами являются основно-аддитивная основная соль указанной карбоксильной группы, если соединение имеет карбоксильную группу, или кислотно-аддитивная соль аминогруппы или указанного основного гетероциклила, если соединение имеет основную гетероциклильную группу и т. п.
Указанные основно-аддитивные соли включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия); соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния); аммониевые соли; соли органических аминов (например, триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, прокаин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин) и т.п.
Указанные кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, перхлорной кислоты), соли органических кислот (например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, трифторуксусной кислоты), соли сульфоновых кислот (например, метансульфоновой кислоты, изетионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты) и т. п.
Сложные эфиры соединений формулы (I) относятся, например, к обычным фармацевтически приемлемым сложным эфирам указанной карбоксильной группы, если у соединения есть карбоксильная группа, и их примерами являются сложные эфиры низшего алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопентила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила), сложные эфиры аралкила (например, бензила, фенетила), сложные эфиры низшего алкенила (например, аллила, 2-бутенила), сложные эфиры низший алкокси-низшего алкила (например, метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила), сложные эфиры низший алканоилокси-низшего алкила (например, ацетоксиметила, пивалоилоксиметила, 1-пивалоилоксиэтила), сложные эфиры низший алкоксикарбонил-низшего алкила (например, метоксикарбонилметила, изопропоксикарбонилметила), сложные эфиры карбокси-низшего алкила (например, карбоксиметила), сложные эфиры низший алкоксикарбонилокси-низшего алкила (например, 1-(этоксикарбонилокси)этила, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этила), сложные эфиры карбамоилокси-низшего алкила (например, карбамоилоксиметила), сложные эфиры фталидила, сложные эфиры (5-замещенного-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила (например, (5-метил-
2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила) и т.п.
- 4 006964 «Средство для лечения» относится к лекарственному средству, которое применяют для лечения и/или профилактики различных заболеваний.
Для более конкретного раскрытия указанных выше соединений формулы (I) различные символы, используемые в формуле (I), далее объясняются более подробно при представлении предпочтительных вариантов воплощения изобретения.
А относится к углеводороду с прямой цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, необязательно замещенному заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и К3, и необязательно прерванному атомом кислорода или азота.
«Углеводород с прямой цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и -Ка, и необязательно прерванный атомом кислорода или азота» относится к указанному незамещенному углеводороду с прямой цепью, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно прерваны атомом кислорода или азота; или указанному углеводороду с прямой цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, имеющему заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), и необязательно прерванному атомом кислорода или азота, где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один член, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и -Ка.
Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т.п.
Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси, пропокси и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкоксикарбонила в качестве указанного заместителя включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкилена в качестве указанного заместителя включают метилен, этилен, триметилен и т. п.
Предпочтительные примеры арила в качестве указанного заместителя включают фенил, нафтил и т.п.
Предпочтительные примеры гетероарила в качестве указанного заместителя включают пиридил, хинолил, индолил и т. п.
Группа, представленная формулой: -Ка, в качестве указанного заместителя означает низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей амино, низший алкиламино, динизший алкиламино и гидрокси, и цикло-низший алкил, арил и гетероарил, при этом последние три группы необязательно замещены фтором.
«Низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино и гидрокси, и цикло-низшего алкила, арила и гетероарила, где последние три группы необязательно замещены фтором» относится к незамещенному указанному низшему алкилу или указанному низшему алкилу, имеющему заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один член, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино и гидрокси, и цикло-низшего алкила, арила и гетероарила, при этом последние три группы необязательно замещены фтором.
Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т.п.
Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п.
Предпочтительные примеры цикло-низшего алкила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают циклопентил, циклогексил и т.п.
Предпочтительные примеры арила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают фенил, 4-фторфенил, нафтил и т.п.
Предпочтительные примеры гетероарила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают пиридил, хинолил, индолил и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкила «низшего алкила, который необязательно замещен», в качестве Ка включают метил, этил, пропил и т.п.
Предпочтительные примеры Ка включают гидроксиметил, циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-индолилметил и т.п.
- 5 006964
Предпочтительные примеры заместителя А включают оксо, гидрокси, низший алкоксикарбонил,
выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила,
- 6 006964 гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -О-Ат2.
«Арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Ц-Ат2» относится к незамещенному указанному арилу или указанному гетероарилу, или указанному арилу или указанному гетероарилу, при этом последние две группы имеют заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один или два члена, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, ди-низшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Ц-Ат2.
Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил, этил, пропил, изопропил, и т. п.
Предпочтительные примеры галоген-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают дифторметил, трифторметил и т.п.
Предпочтительные примеры гидрокси-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиметилэтил и т.п.
Предпочтительные примеры цикло-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают циклопропил, циклобутил и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкенила в качестве указанного заместителя включают винил,
1-пропенил, 2-метил-1-пропенил и т. п.
Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т. п.
Предпочтительные примеры галоген-низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и т. п.
Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т. п.
Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкилтио в качестве указанного заместителя включают метилтио, этилтио и т. п.
Предпочтительные примеры низшего алканоила в качестве указанного заместителя включают ацетил, пропионил и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкоксикарбонила в качестве указанного заместителя включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.
В группе, представленной формулой: -Ц-Ат2, в качестве указанного заместителя Аг2 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила; О представляет простую связь или карбонил.
«Арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила» относится к незамещенному указанному арилу или указанному гетероарилу, или указанному арилу или указанному гетероарилу, при этом последние две группы имеют заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один или два члена, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галогеннизшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила.
Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил, этил, пропил, изопропил и т.п.
Предпочтительные примеры галоген-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают дифторметил, трифторметил и т.п.
Предпочтительные примеры гидрокси-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил и т.п.
- 7 006964
Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т.п.
Предпочтительные примеры галоген-низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино и т.п.
Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алканоила в качестве указанного заместителя включают ацетил, пропионил и т.п.
Предпочтительные примеры арила в качестве указанного заместителя включают фенил и т.п.
Предпочтительные примеры заместителя Аг2 включают галоген, циано, низший алкил, галогеннизший алкил, гидрокси-низший алкил, гидрокси, галоген-низший алкокси и т.п.
Предпочтительные примеры арила в качестве Аг2 включают фенил и т.п., и предпочтительные примеры гетероарила в качестве Аг2 включают имидазолил, пиридил, бензофуранил, хинолил и т.п.
Таким образом, предпочтительные примеры группы, представленной формулой -0-Аг2, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил,
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-фторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3- трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-фтор5-метоксифенил, 3-фторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 3-(2-гидроксиэтил)фенил, 3-гидроксиметилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-имидазолил, 1этил-2-имидазолил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-этил4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил,
2- хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 8-хинолил, бензоил, 2-пиридилкарбонил и т.п., из которых более предпочтительными примерами являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 3,5дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-дифторметоксифенил,
3- (2-гидроксиэтил)фенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 1-этил-2-имидазолил, 2-пиридил, 7бензо[Ь]фуранил, 2-хинолил, 3-хинолил, бензоил, 2-пиридилкарбонил и т.п.
Предпочтительные примеры заместителя Аг1 включают галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, динизший алкиламино, низший алканоил, -0-Аг2 и т.п., более предпочтительно галоген, галоген-низший алкил, низший алкокси, динизший алкиламино и т.п.
Предпочтительные примеры арила в качестве Аг1 предпочтительно включают фенил и т.п., и предпочтительные примеры гетероарила в качестве Аг1 предпочтительно включают имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,4триазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, пиридо[3,2-Ь]пиридил и т.п., более предпочтительно пиридил и т. п.
К0 относится к водороду или низшему алкилену, присоединенному к произвольному, способному к связыванию положению А.
Предпочтительные примеры низшего алкилена в качестве К0 включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.п.
Таким образом, группа, представленная формулой -А-Аг'-К0, включает, например, 1-фенил-3пирролидинил, 1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(4-фторфенил)-3пирролидинил, 1-(2-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(3-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(4-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил, 1-(3-трифторметилфенил)-3-пирролидинил, 1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил, 5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил, 1-фенил-4-пиперидил, 1-(2-фторфенил)-4пиперидил, 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(4-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3,5-дифторфенил)-4пиперидил, 1-(2-пиридил)-4-пиперидил, 1-(3-пиридил)-4-пиперидил, 1-(4-пиридил)-4-пиперидил, 3гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил, 3-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил, 3-этоксикарбонил-1фенил-4-пиперидил, 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил, 1-фенил-3-пиперидил, 1-(2-фторфенил)-3 -пиперидил, 1-(3 -фторфенил)-3 -пиперидил, 1-(4-фторфенил)-3-пиперидил, 1 -(3,5-дифторфенил)-
3- пиперидил, 1-(2-пиридил)-3-пиперидил, 1-(3-пиридил)-3-пиперидил, 1-(4-пиридил)-3-пиперидил, 3фенилциклопентил, 3-фенилциклогексил, 4-фенилциклогексил, 4-(2-фторфенил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)циклогексил, 4-(4-фторфенил)циклогексил, 4-(2-пиридил)циклогексил, 4-(3-пиридил)циклогексил,
4- (4-пиридил)циклогексил, 4-(4-фтор-3-пиридил)циклогексил, 4-(3-хинолил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил, 6-фенил-3-тетрагидропиранил, 6-(3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил, 2фенилциклопропил, 2-(2-пиридил)циклопропил, 2-(3-пиридил)циклопропил, 2-(4-пиридил)циклопропил, 2-инданил, 2-тетрагидронафтил, 6-метокси-2-тетрагидронафтил, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4фенилбутил, 4-бромфенетил, 3-метоксифенетил, 2-пропилоксифенетил, 4-диметиламинофенетил, 3,5дифторфенетил, 3,4-диметоксифенетил, 4-(диметиламино)-2-метоксифенетил, 2-(3-хинолил)этил, 2гидрокси-2-(3-хинолил)этил, 2-гидрокси-2-фенилэтил, бензоилметил, 2-гидрокси-2-(4-диметиламинофенил)этил, 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил, 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил, 1-(метоксикарбонил)
- 8 006964
2-фенилэтил, 1 -(аминометил)-2-фенилэтил, 1 -(изобутиламинометил)-2-фенилэтил, 1 -бензил-2-(бензиламино)этил, 1-бензил-2-анилиноэтил, 1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил, 1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил, 1-бензил-2-(№бензил-№-метиламино)этил, 1-бензил-2-(бензилокси)этил, 1-(циклогексилметил)-2-(бензилокси)этил, 1-бензилоксикарбонил-2-циклогексилэтил, 1-(бензилоксикарбонил)-2-(3индолил)этил, 1 -(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1 -(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил, 1 -(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил, 1 -(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)этил, 1 -(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1-(№метилбензилкарбамоил)-2-(3-пиридил)этил и т.п., среди которых более предпочтительными примерами являются 1-фенил-3-пирролидинил, 1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил, 1 -(4-фторфенил)-3-пирролидинил, 1 -фенил-4-пиперидил, 1 -(2-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил, 4-фенилциклогексил, 4-(2-фторфенил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)циклогексил, 4-диметиламинофенетил, 1-бензил-2(бензиламино)этил, 1 -бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил, 1 -бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил, 1 бензил-2-(бензилокси)этил, 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил и т. п.
Т, и, V и представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и по меньшей мере два из Т, и, V и представляют указанную группу метина.
«Метин, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси» относится к незамещенному метину или метину, имеющему заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси.
Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил, этил и т.п.
Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т.п.
Предпочтительные примеры указанного заместителя включают атом галогена и т.п.
Предпочтительные воплощения Т, и, V и включают случай, когда Т, и, V и представляют, независимо, метин, необязательно имеющий указанный заместитель, предпочтительно галоген; или случай, когда один из Т, и, V и представляет атом азота и т.п.
X представляет -Ν(8Θ2Κ1)-, -Ν(ϋΘΚ2)- или -СО-;
Υ представляет -С(К3)(К4)-, -О- или -Ν(Κ5)-;
К1, К2 и К5 представляют, независимо, водород, низший алкил, аралкил или арил;
К3 и К4 представляют, независимо, водород, гидрокси, низший алкил, аралкил или арил.
Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве К1, К2, К3, К4 или К5 включают, каждый независимо, метил, этил, пропил и т. п.
Предпочтительные примеры аралкила в качестве К1, К2, К3, К4 или К5 включают, каждый независимо, бензил и т.п.
Предпочтительные примеры арила в качестве К1, К2, К3, К4 или К5 включают, каждый независимо, фенил и т.п.
Предпочтительные примеры К1 и К2 включают низший алкил и т.п.
Предпочтительные воплощения К3 и К4 представляют собой случай, когда оба К3 и К4 являются водородом и т. п.
Предпочтительные примеры К5 включают водород, низший алкил и т.п., более предпочтительно водород и т. п.
Предпочтительное воплощение X, Υ и η включает, например, случай, когда X представляет -Ν(802^)- или ^(СОК2)-, предпочтительно -N(80^)-, η равно 0 и Υ представляет -С(К3)(К4)-; или случай, когда X представляет -СО- и Υ представляет -О- или -№(К5)-, более предпочтительно -0-, и среди этих вариантов случай, когда X представляет -СО- и Υ представляет -О- или -ΝΗ-; и более предпочтительным является случай, когда X представляет -СО- и Υ представляет -О-.
Ζ представляет метин или атом азота, предпочтительно метин.
Более конкретно, предпочтительные примеры группы формулы (VII)
включают группу, представленную следующими формулами (VIII):
- 9 006964
Предпочтительными соединениями формулы (Ι-б) являются, например, соединения, в которых все Т, и, V и являются незамещенными метинами, или соединения, в которых один из Т, и, V и представляет атом азота.
Предпочтительными соединениями формулы (Ι-б) являются, например, соединения, в которых арил в качестве Аг1 представляет фенил, или соединения, в которых Аг1 представляет гетероарил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Р-Аг2. Соединения данного изобретения могут включать стереоизомеры, такие как оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры, или таутомеры, в зависимости от типа заместителей. Соединения данного изобретения включают все стереоизомеры, таутомеры и их смеси.
Например, соединения формулы (Ι-б) включают также стереоизомеры, такие как транс-форма соединения формулы (Ι-16)
и цис-форма соединения формулы (Ι-26)
О из которых транс-форма соединения является предпочтительной. В объем изобретения также включены полиморфы, гидраты и сольваты соединений данного изобретения.
Данное изобретение также включает в свой объем пролекарства соединений данного изобретения. Главным образом, такие пролекарства являются функциональными производными соединений данного изобретения, которые легко могут быть превращены в требуемое соединение ΐπ νίνο. Таким образом, в способах лечения различных заболеваний, в соответствии с данным изобретением, термин «введение» будет включать не только введение соединения, определенного в данном описании, но также и введение соединения, которое превращается ΐπ νίνο в определенное соединение, когда его вводят пациенту. Традиционные процедуры для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Безщп о£ Ргобшдз, еб. Н. Випбдаагб, Ε18еν^е^ (1985), введенном в данное описание посредством ссылки в полном его объеме. Метаболиты этих соединений включают активные соединения, которые получают при введении соединений данного изобретения в биологическую среду, и они включены в объем данного изобретения.
- 10 006964
Конкретными соединениями формулы (I) являются, например, следующие соединения. В таблицах Ме относится к метильной группе и Εΐ относится к этильной группе.
Таблица 1
н 1 . ΟγΝ^ΑΓ'Η0 /МА
II 'Ν 1 0 0
Νο. Т и V и Ζ А-Аг1-К°
1056 СН СН СН СН СН 1-фенил-3-пирролидинил
1057 СН СН СН СН СН 1- (2-фторфенил)-3-пирролидинил
1058 СН СН СН СН СН 1- (3-фторфенил)-3-пирролидинил
1059 СН СН СН СН СН 1-(4-фторфенил)-3-пирролидинил
1060 СН СН СН СН СН 1- (2-хлорфенил)-3-пирролидинил
1061 СН СН СН СН СН 1- (3-хлорфенил)-3-пирролидинил
1062 СН СН СН СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пирролидинил
1063 СН СН СН СН СН 1- (2-метилфенил)-3-пирролидинил
1064 СН СН СН СН СН 1-(3-метилфенил)-3-пирролидинил
1065 СН СН СН СН СН 1- (4-метилфенил)-3-пирролидинил
1066 СН СН СН СН СН 1-(2-метоксифенил)-3-пирролидинил
1067 СН СН СН СН СН 1-(3-метоксифенил)-3-пирролидинил
1068 СН СН СН СН СН 1-(4-метоксифенил)-3-пирролидинил
1069 СН СН СН СН СН 1- (2-трифторметилфенил)-3пирролидинил
1070 СН СН СН СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-3пирролидинил
1071 СН СН СН СН СН 1- (4-трифторметилфенил)-3пирр олидинил
1072 СН СН СН СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил
1073 СН СН СН СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
1074 СН СН СН СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3пирр олидинил
1075 СН СН СН СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
1076 СН СН СН СН СН 1-(2-пиридил)-3-пирролидинил
1077 СН СН Сн СН СН 1-(3-пиридил)-3-пирролидинил
1078 СН СН СН СН СН 1-(4-пиридил)-3-пирролидинил
1079 СН СН СН СН СН 1- (2-пиримидинил)-3-пирролидинил
1080 СН СН СН СН СН 5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил
1081 СН СН СН СН СН 1-фенил-3-пиперидил
1082 СН СН СН СН СН 1-(2-фторфенил)-3-пиперидил
1083 СН СН СН СН СН 1-(3-фторфенил)-3-пиперидил
1084 СН СН СН СН СН 1-(4-фторфенил)-3-пиперидил
1085 СН СН СН СН СН 1- (2-хлорфенил)-3-пиперидил
1086 СН СН СН СН СН 1- (3-хлорфенил)-3-пиперидил
1087 СН СН СН СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пиперидил
1088 СН СН СН СН СН 1- (2-метилфенил)-3-пиперидил
1089 СН СН СН СН СН 1-(3-метилфенил)-3-пиперидил
- 11 006964
1095
1096
1097
1098
1105
1106
1109
1112
1099
1104
1107
1114
1115
1-(4-метилфенил)-3-пиперидил
1-(2-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(3-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(4-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(2-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(4-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(3,5-дифторфенил)-3-пиперидил
1-(2-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(3-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(4-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(2-пиридил)-3-пиперидил
1-(3-пиридил)-3-пиперидил
1-(4-пиридил)-3-пиперидил
1-фенил-4-пиперидил
1-(2-фторфенил)-4-пиперидил
1-(3-фторфенил)-4-пиперидил
1-(4-фторфенил)-4-пиперидил
1-(2-хлорфенил)-4-пиперидил
1-(3-хлорфенил)-4-пиперидил
1-(4-хлорфенил)-4-пиперидил
1-(2-метилфенил)-4-пиперидил
1-(3-метилфенил)-4-пиперидил
1- (4-метилфенил)-4-пиперидил
1-(2-метоксифенил)-4-пиперидил
1-(3-метоксифенил)-4-пиперидил
1-(4-метоксифенил)-4-пиперидил
1-(2-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(4-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил
1- (2-дифторметоксифенил) - 4-пиперидил
1-(3-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1-(4-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1-(2-пиридил)-4-пиперидил
- 12 006964
1125 СН СН СН СН СН 1-(3-пиридил)-4-пиперидил
1126 СН СН СН СН СН 1-(4-пиридил)-4-пиперидил
1127 СН СН СН СН СН 3-гидроксиме тил-1-фенил-4-пиперидил
1128 СН СН СН СН СН З-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
1129 СН СН СН СН СН 3-этоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
ИЗО СН СН СН СН СН 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4пиперидил
1131 СН СН СН СН СН 4-фенилциклогексил
1132 СН СН СН СН СН 4-(2-фторфенил)циклогексил
1133 СН СН СН СН СН 4-(3-фторфенил)циклогексил
1134 СН СН СН СН СН 4-(4-фторфенил)циклогексил
1135 СН СН СН СН СН - 4-(2-хлорфенил)циклогексил
1136 СН СН СН СН СН 4-(3-хлорфенил)циклогексил
1137 СН СН СН СН СН 4-(4-хлорфенил)циклогексил
1138 СН СН СН СН СН 4-(2-метилфенил)циклогексил
1139 СН СН СН СН СН 4-(3-метилфенил)циклогексил
1140 СН СН СН СН СН 4-(4-метилфенил)циклогексил
1141 СН СН СН СН СН 4-(2-метоксифенил)циклогексил
1142 СН СН СН СН СН 4-(3-метоксифенил)циклогексил
1143 СН СН СН СН СН 4-(4-метоксифенил)циклогексил
1144 СН СН СН СН СН 4-(2-трифторметилфенил)циклогексил
1145 СН СН СН СН СН 4-(3-трифторметилфенил)циклогексил
1146 СН СН СН СН СН 4-(4-трифторметилфенил)циклогексил
1147 СН СН СН СН СН 4-(3,5-дифторфенил)циклогексил
1148 СН СН СН СН СН 4-(3-ацетилфенил)циклогексил
1149 СН СН СН СН СН 4-(3-цианофенил)циклогексил
1150 СН СН СН СН СН 4-(2-дифторметоксифенил)циклогексил
1151 СН СН СН СН СН 4-(3-дифторметоксифенил)циклогексил
1152 СН СН СН СН СН 4-(4-дифторметоксифенил)циклогексил
1153 СН СН СН СН СН 4-(2-пиридил)циклогексил
1154 СН СН СН СН СН 4-(3-пиридил)циклогексил
1155 СН СН СН СН СН 4-(4-пиридил)циклогексил
1156 СН СН СН СН СН 4-(4-фтор-3-пиридил)циклогексил
1157 СН СН СН СН СН 4-(3-хинолил)циклогексил
1158 СН СН СН СН СН 4-(3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил
- 13 006964
1159 СН СН СН СН СН 3-фенилциклогексил
1160 СН СН СН СН СН 3-фенилциклопентил
1161 СН СН СН СН СН 6-фенил-З-тетрагидропиранил
1162 СН СН СН СН СН 6-(3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил
1163 СН СН СН СН СН 2-фенилциклопропил
1164 СН СН СН СН СН 2-(2-пиридил)циклопропил
1165 СН СН СН СН СН 2-(3-пиридил)циклопропил
1166 СН СН СН СН СН 2-(4-пиридил)циклопропил
1167 СН СН СН СН СН 2-(3-фторфенил)циклопропил
1168 СН СН СН СН СН 2-инданил
1169 СН СН СН СН СН 2-тетрагидронафтил
1170 СН СН СН СН СН 6-метокси-2-тетрагидронафтил
1171 СН СН СН СН СН бензил
1172 СН СН СН СН СН фенетил
1173 СН СН СН СН СН 3-фенилпропил
1174 СН СН СН СН СН 4-фенилбутил
1175 СН СН СН СН СН 2-метоксифенетил
1176 СН СН СН СН СН 3-метоксифенетил
1177 СН СН СН СН СН 4-метоксифенетил
1178 СН СН СН СН СН 4-фторфенетил
1179 СН СН СН СН СН 4-бромфенетил
1180 СН СН СН СН СН 4-хлорфенетил
1181 СН СН СН СН СН 3-трифторметилфенетил
1182 СН СН СН СН СН 3,4-диметоксифенетил
1183 СН СН СН СН СН 3-пропоксифенетил
1184 СН СН СН СН СН 3,5-дифторфенетил
1185 СН СН СН СН СН 4-диметиламинофенетил
1186 СН СН СН СН СН 3-дифторметоксифенетил
1187 СН СН СН СН СН 2-метилфенетил
1188 СН СН СН СН СН 4-ацетилфенетил
1189 СН СН СН СН СН 4-диметиламино-2-метоксифенетил
1190 СН СН СН СН СН циклогексилэтил
1191 СН СН СН СН СН 2-(2-пиридил)этил
1192 СН СН СН СН СН 2-(3-пиридил)э тил
1193 СН СН СН СН СН 2-(4-пиридил)этил
- 14 006964
1194 СН СН СН СН СН 2-(2-хинолил)этил
1195 СН СН СН СН СН 2-(3-хинолил)этил
1196 СН СН СН СН СН 2-(4-хинолил)этил
1197 СН СН СН СН СН 2- (6-хинолил)этил
1198 СН СН СН СН СН 2- (2-индолил)этил
1199 СН СН СН СН СН 2-(3-индолил)этил
1200 СН СН СН СН СН 2- (7-аза-З-индолил)этил
1201 СН СН СН СН СН 2-(бензимидазолил)этил
1202 СН СН СН СН СН 2-(бензоксазолил)этил
1203 СН СН СН СН СН 2-(бензотиазолил)этил
1204 СН СН СН СН СН 2-(1-нафтил)этил
1205 СН СН СН СН СН 2- (2-нафтил)этил
1206 СН СН СН СН СН 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил
1207 СН СН СН СН СН 1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил
1208 СН СН СН СН СН 1-(этоксикарбонил)-2-фенилэтил
1209 СН СН СН СН СН 1-карбокси-2-фенилэтил
1210 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-фенилэтил
1211 СН СН СН СН СН 1-(феноксиметил)-2-фенилэтил
1212 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксиметил)-2-фенилэтил
1213 СН СН СН СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил
1214 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2фенилэтил
1215 СН СН СН СН СН 1-(фенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1216 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1217 СН СН СН СН СН 1- (Ν-бензиламинометил)-2-фенилэтил
1218 СН СН СН СН СН 1-(К-бензил-Ы-метиламинометил)-2фенилэтил
1219 СН СН СН СН СН 1-(анилинометил)-2-фенилэтил
1220 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метиланилинометил)-2-фенилэтил
1221 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метиламинометил)-2-фенилэтил
1222 СН СН СН СН СН 1-(Ν-этиламинометил)-2-фенилэтил
1223 СН СН СН СН СН 1-(Ν-изобутиламинометил)-2-фенилэтил
1224 СН СН СН СН СН 1-(Ν-циклопропилметиламинометил) -2фенилэтил
1225 СН СН СН СН СН 1-(аминометил)-2-фенилэтил
1226 СН СН СН СН СН 1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил
1227 СН СН СН СН СН 1-бензил-2-(3-пиридилметиламино) этил
- 15 006964
1228 СН СН СН СН СН 1-бензил-2- (4-пиридилметиламино) этил
1229 СН СН СН СН СН 2-фенил-1-(2пиридилметилкарбамоил)этил
1230 СН СН СН СН СН 2-фенил-1-(3- пиридилметилкарбамоил)этил
1231 СН СН СН СН СН 2-фенил-1-(4- пиридилметилкарбамоил)этил
1232 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-фенилэтил
1233 СН СН СН СН СН бензоилметил
1234 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-(3индолил)этил
1235 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2циклогексилэтил
1236 СН СН СН СН СН 1-(феноксиметил)-2-(3-индолил)этил
1237 СН СН СН СН СН 2-(2-метоксифенокси)этил
1238 СН СН СН СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1239 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2циклогексилэтил
1240 СН СН СН СН СН 1-(фенилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1241 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2циклогексилэтил
1242 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-(3пиридил)этил
1243 СН СН СН СН СН 1-(бензиламинометил)-2-(3пиридил)этил
1244 СН СН СН СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил
1245 СН СН СН СН СН 1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2- (4фторфенил)этил
1246 СН СН СН СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-(7-аза-Зин долил) этил
1247 СН СН СН СН СН 1-(бензилоксиметил)-2-(2-индолил)этил
1248 СН СН СН СН СН 1-(И-бензил-П-метиламинометил)-2-(3пиридил)этил
1249 СН СН СН СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-(3пиридил)этил
1250 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(4диметиламинофенил)этил
1251 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(2-хинолил)этил
1252 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(3-хинолил)этил
1253 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(4-хинолил)этил
1254 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил
1255 СН СН СН СН СН 1-карбокси-2-циклогексилэтил
1256 СН СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(6-хинолил)этил
1257 СН СН СН СН СН 2-(бензиламино)-2-фенилэтил
- 16 006964
1258
1259
1260
1261
1262
1263
1264
1265
1266
1478
1479
1480
1481
1482
1483
1484
1485
1486
1487
1488
1489
90
1500
1501
1496
1497
2-амино-2-(2-нафтил)пропил
2- (фениламино)этил дифенилметил
2,2-дифенилэтил
2-фенил-2-(2-пиридил)этил
2-фенил-2-(3-пиридил)этил
2-фенил-2-(4-пиридил)этил
2-фенокси-2-фенилэтил
2-(бензилокси)-2-фенилэтил
1-фенил-3-пирролидинил
1- (2-фторфенил)-3-пирролидинил
1- (3-фторфенил)-3-пирролидинил
1- (4-фторфенил)-3-пирролидинил
1- (2-хлорфенил)-3-пирролидинил
1- (3-хлорфенил)-3-пирролидинил
1- (4-хлорфенил)-3-пирролидинил
1-(2-метилфенил)-3-пирролидинил
1- (3-метилфенил)-3-пирролидинил
1- (4-метилфенил)-3-пирролидинил
1- (2-метоксифенил)-3-пирролидинил
1- (3-метоксифенил)-3-пирролидинил
1- (4-метоксифенил)-3-пирролидинил
1-(2-трифторметилфенил)-3пирролидинил _________ ___
1-(3-трифторметилфенил)-3пирролидинил______________________
1-(4-трифторметилфенил)-3пирролидинил______________________
1-(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил
1-(2-дифторметоксифенил)-3пирр олидинил_______________________
1-(3-дифторметоксифенил)-3пирролидинил______________________
1-(4-дифторметоксифенил)-3пирролидинил______________________
1-(2-пиридил)-3-пирролидинил
1-(3-пиридил)-3-пирролидинил
1-(4-пиридил)-3-пирролидинил
1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил
- 17 006964
1502
1503
1504
1505
1506
1507
1508
1509
1510
1511
1512
1513
1514
1515
1516
1517
1518
1519
1520
1521
1522
1523
1524
1525
1526
1527
1528
1529
1530
1531
1532
1533
1534
1535
1536
5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил
1-фенил-З-пиперидил
1-(2-фторфенил)-3-пиперидил
1-(3-фторфенил)-3-пиперидил
1-(4-фторфенил)-3-пиперидил
1- (2-хлорфенил)-3-пиперидил
1-(3-хлорфенил)-3-пиперидил
1-(4-хлорфенил)-3-пиперидил
1-(2-метилфенил)-3-пиперидил
1- (3-метилфенил)-3-пиперидил
1- (4-метилфенил)-3-пиперидил
1-(2-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(3-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(4-метоксифенил)-3-пиперидил
1-(2-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(4-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1-(3,5-дифторфенил)-3-пиперидил
1-(2-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(3-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(4-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1-(2-пиридил)-3-пиперидил
1- (3-пиридил)-3-пиперидил
1-(4-пиридил)-3-пиперидил
1-фенил-4-пиперидил
1- (2-фторфенил)-4-пиперидил
1-(3-фторфенил)-4-пиперидил
1- (4-фторфенил)-4-пиперидил
1-(2-хлорфенил)-4-пиперидил
1- (3-хлорфенил)-4-пиперидил
1-(4-хлорфенил)-4-пиперидил
1- (2-метилфенил)-4-пиперидил
1-(3-метилфенил)-4-пиперидил
1-(4-метилфенил)-4-пиперидил
1-(2-метоксифенил)-4-пиперидил
- 18 006964
1537 Ν СН СН СН СН 1-(3-метоксифенил)-4-пиперидил
1538 Ν СН СН СН СН 1-(4-метоксифенил)-4-пиперидил
1539 Ν СН СН СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1540 Ν СН СН СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1541 Ν СН СН СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1542 Ν СН СН СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил
1543 Ν СН СН СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1544 Ν СН СН СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1545 Ν СН СН СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1546 Ν СН СН СН СН 1-(2-пиридил)-4-пиперидил
1547 Ν СН СН СН СН 1-(3-пиридил)-4-пиперидил
1548 Ν СН СН СН СН 1-(4-пиридил)-4-пиперидил
1549 Ν СН СН СН СН 3-гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил
1550 Ν СН СН СН СН 3-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
1551 Ν СН СН СН СН З-этоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
1552 Ν СН СН СН СН 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4пиперидил
1553 Ν СН СН СН СН 4-фенилциклогексил
1554 Ν СН СН СН СН 4-(2-фторфенил)циклогексил
1555 Ν СН СН СН СН 4-(3-фторфенил)циклогексил
1556 Ν СН СН СН СН 4-(4-фторфенил)циклогексил
1557 Ν СН СН СН СН 4-(2-хлорфенил)циклогексил
1558 Ν СН СН СН СН 4-(3-хлорфенил)циклогексил
1559 Ν СН СН СН СН 4-(4-хлорфенил)циклогексил
1560 Ν СН СН СН СН 4-(2-метилфенил)циклогексил
1561 Ν СН СН СН СН 4-(3-метилфенил)циклогексил
1562 Ν СН СН СН СН 4-(4-метилфенил)циклогексил
1563 Ν СН СН СН СН 4-(2-метоксифенил)циклогексил
1564 Ν СН СН СН СН 4-(3-метоксифенил)циклогексил
1565 Ν СН СН СН СН 4-(4-метоксифенил)циклогексил
1566 Ν СН СН СН СН 4-(2-трифторметилфенил)циклогексил
1567 Ν СН СН СН СН 4-(3-трифторметилфенил)циклогексил
1568 Ν СН СН СН СН 4-(4-трифторметилфенил)циклогексил
1569 Ν СН СН СН СН 4-(3,5-дифторфенил)циклогексил
1570 Ν СН СН СН СН 4-(3-ацетилфенил)циклогексил
- 19 006964
1571 Ν СН СН СН СН 4-(3-цианофенил)циклогексил
1572 Ν СН СН СН СН 4-(2-дифторметоксифенил)циклогексил
1573 Ν СН СН СН СН 4- (3-дифторметоксифенил)циклогексил
1574 Ν СН СН СН СН 4-(4-дифторметоксифенил)циклогексил
1575 Ν СН СН СН СН 4- (2-пиридил)циклогексил
1576 Ν СН СН СН СН 4-(3-пиридил)циклогексил
1577 Ν СН СН СН СН 4-(4-пиридил)циклогексил
1578 Ν СН СН СН СН 4- (4-фтор-З-пиридил)циклогексил
1579 Ν СН СН СН СН 4-(3-хинолил)циклогексил
1580 Ν СН СН СН СН 4- (3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил
1581 Ν СН СН СН СН 3-фенилциклогексил
1582 Ν СН СН СН СН 3-фенилциклопентил
1583 Ν СН СН СН СН 6-фенил-З-тетрагидропиранил
1584 Ν СН СН СН СН 6- (3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил
1585 Ν СН СН СН СН 2-фенилциклопропил
1586 Ν СН СН СН СН 2- (2-пиридил)циклопропил
1587 Ν СН СН СН СН 2- (3-пиридил)циклопропил
1588 Ν СН СН СН СН 2- (4-пиридил)циклопропил
1589 Ν СН СН СН СН 2- (3-фторфенил)циклопропил
1590 Ν СН СН СН СН 2-инданил
1591 Ν СН СН СН СН 2-тетрагидронафтил
1592 Ν СН СН СН СН 6-метокси-2-тетрагидронафтил
1593 Ν СН СН СН СН бензил
1594 Ν СН СН СН СН фенетил
1595 Ν СН СН СН СН 3-фенилпропил
1596 Ν СН СН СН СН 4-фенилбутил
1597 Ν СН СН СН СН 2-метоксифенетил
1598 Ν СН СН СН СН 3-метоксифенетил
1599 Ν СН СН СН СН 4-метоксифенетил
1600 Ν СН СН СН СН 4-фторфенетил
1601 Ν СН СН СН СН 4-бромфенетил
1602 Ν СН СН СН СН 4-хлорфенетил
1603 Ν СН СН СН СН 3-трифторметилфенетил
1604 Ν СН СН СН СН 3,4-диметоксифенетил
1605 Ν СН СН СН СН 3-пропоксифенетил
- 20 006964
1606 Ν СН СН СН СН 3,5-дифторфенетил
1607 Ν СН СН СН СН 4-диметиламинофенетил
1608 Ν СН СН СН СН 3-дифторметоксифенетил
1609 Ν СН СН СН СН 2-метилфенетил
1610 Ν СН СН СН СН 4-ацетилфенетил
1611 Ν СН СН СН СН 4-диметиламино-2-метоксифенетил
1612 Ν СН СН СН СН циклогексилэтил
1613 Ν СН СН СН СН 2-(2-пиридил)этил
1614 Ν СН СН СН СН 2-(3-пиридил)этил
1615 Ν СН СН СН СН 2- (4-пиридил)этил
1616 Ν СН СН СН СН 2- (2-хинолил)этил
1617 Ν СН СН СН СН 2-(3-хинолил)этил
1618 Ν СН СН СН СН 2-(4-хинолил)этил
1619 Ν СН СН СН СН 2-(6-хинолил)этил
1620 Ν СН СН СН СН 2-(2-индолил)этил
1621 Ν СН СН СН СН 2-(3-индолил)этил
1622 Ν СН СН СН СН 2-(7-аза-З-индолил)этил
1623 Ν СН СН СН СН 2-(бензимидазолил)этил
1624 Ν СН СН СН СН 2-(бензоксазолил)этил
1625 Ν СН СН СН СН 2-(бензотиазолил)этил
1626 Ν СН СН СН СН 2-(1-нафтил)этил
1627 Ν СН СН СН СН 2-(2-нафтил)этил
1628 Ν СН СН СН СН 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил
1629 Ν СН СН СН СН 1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил
1630 Ν СН СН СН СН 1-(этоксикарбонил)-2-фенилэтил
1631 Ν СН СН СН СН 1-карбокси-2-фенилэтил
1632 Ν СН СН СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-фенилэтил
1633 Ν СН СН СН СН 1-(феноксиметил)-2-фенилэтил
1634 Ν СН СН СН СН 1-(бензилоксиметил)-2-фенилэтил
1635 Ν СН СН СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил
1636 Ν СН СН СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2фенилэтил
1637 Ν СН СН СН СН 1-(фенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1638 Ν СН СН СН СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1639 Ν СН СН СН СН 1-(Ν-бензиламинометил)-2-фенилэтил
- 21 006964
1643
1645
1659
1656
1657
1-(Ы-бензил-Ы-метиламинометил)-2фенилэтил____________________________
1-(анилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиланилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиламинометил) -2-фенилэтил
1-(Ν-этиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-изобутиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-циклопропилметиламинометил)-2фенилэтил_____________________________
1-(аминометил)-2-фенилэтил
1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил
1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил
1- бензил-2-(4-пиридилметиламино)этил
2- фенил-1-(2- пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-фенил-1-(3пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-фенил-1-(4пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-гидрокси-2-фенилэтил бензоилметил
1-(бензилоксикарбонил)-2-(3индолил)этил___________________________
1-(бензилоксикарбонил)-2циклогексилэтил______________________
1- (феноксиметил)-2-(3-индолил)этил
2- (2-метоксифенокси)этил
1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2циклогексилэтил______________________
1-(фенилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2циклогексилэтил______________________
1-(бензилоксикарбонил)-2-(3пиридил)этил__________________________
1-(бензиламинометил)-2- (3пиридил)этил__________________________
1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил
1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4фторфенил)этил________________________
1-(бензилкарбамоил) -2-(7-аза-Зиндолил)этил___________________
1-(бензилоксиметил)-2-(2-индолил)этил
- 22 006964
1670 Ν СН СН СН СН 1-(Ы-бензил-Ы-метиламинометил)-2-(3пиридил)этил
1671 Ν СН СН СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-(3пиридил)этил
1672 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(4диметиламинофенил)этил
1673 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(2-хинолил)этил
1674 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(3-хинолил)этил
1675 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(4-хинолил)этил
1676 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил
1677 Ν СН СН СН СН 1-карбокси-2-циклогексилэтил
1678 Ν СН СН СН СН 2-гидрокси-2-(6-хинолил)этил
1679 Ν СН СН СН СН 2- (бензиламино)-2-фенилэтил
1680 Ν СН СН СН СН 2-амино-2-(2-нафтил)пропил
1681 Ν СН СН СН СН 2- (фениламино)этил
1682 Ν СН СН СН СН дифе нилме тил
1683 Ν СН СН СН СН 2,2-дифенилэтил
1684 Ν СН СН СН СН 2-фенил-2-(2-пиридил)этил
1685 Ν СН СН СН СН 2-фенил-2-(3-пиридил)этил
1686 Ν СН СН СН СН 2-фенил-2-(4-пиридил)этил
1687 Ν СН СН СН СН 2-фенокси-2-фенилэтил
1688 Ν СН СН СН СН 2-(бензилокси)-2-фенилэтил
1900 СН Ν СН СН СН 1-фенил-3-пирролидинил
1901 СН Ν СН СН СН 1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил
1902 СН Ν СН СН СН 1- (3-фторфенил)-3-пирролидинил
1903 СН Ν СН СН СН 1- (4-фторфенил)-3-пирролидинил
1904 СН Ν СН СН СН 1- (2-хлорфенил)-3-пирролидинил
1905 СН Ν СН СН СН 1-(3-хлорфенил)-3-пирролидинил
1906 СН Ν СН СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пирролидинил
1907 СН Ν СН СН СН 1-(2-метилфенил)-3-пирролидинил
1908 СН Ν СН СН СН 1-(3-метилфенил)-3-пирролидинил
1909 СН Ν СН СН СН 1-(4-метилфенил)-3-пирролидинил
1910 СН Ν СН СН СН 1-(2-метоксифенил)-3-пирролидинил
1911 СН Ν СН СН СН 1-(3-метоксифенил)-3-пирролидинил
1912 СН Ν СН СН СН 1- (4-метоксифенил)-3-пирролидинил
1913 СН Ν СН СН СН 1- (2-трифторметилфенил)-3пирролидинил
- 23 006964
1914 СН N СН СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-3пирролидинил
1915 СН N СН СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-3пирролидинил
1916 СН N СН СН СН 1-(3, 5-дифторфенил)-3-пирролидинил
1917 СН N СН СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
1918 СН N СН СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
1919 СН N СН СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
1920 СН N СН СН СН 1-(2-пиридил)-3-пирролидинил
1921 СН N СН СН СН 1-(3-пиридил)-3-пирролидинил
1922 СН N СН СН СН 1-(4-пиридил)-3-пирролидинил
1923 СН N СН СН СН 1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил
1924 СН N СН СН СН 5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил
1925 СН N СН СН СН 1-фенил-З-пиперидил
1926 СН N СН СН СН 1-(2-фторфенил)-3-пиперидил
1927 СН N СН СН СН 1-(3-фторфенил)-3-пиперидил
1928 СН N СН СН СН 1-(4-фторфенил)-3-пиперидил
1929 СН N СН СН СН 1-(2-хлорфенил)-3-пиперидил
1930 СН N СН СН СН 1-(3-хлорфенил)-3-пиперидил
1931 СН N СН СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пиперидил
1932 СН N СН СН СН 1-(2-метилфенил)-3-пиперидил
1933 СН N СН СН СН 1-(3-метилфенил)-3-пиперидил
1934 СН N СН СН СН 1-(4-метилфенил)-3-пиперидил
1935 СН N СН СН СН 1-(2-метоксифенил)-3-пиперидил
1936 СН N СН СН СН 1-(3-метоксифенил)-3-пиперидил
1937 СН N СН СН СН 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидил
1938 СН N СН СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1939 СН N СН СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1940 СН N СН СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-3-пиперидил
1941 СН N СН СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-3-пиперидил
1942 СН N СН СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1943 СН N СН СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1944 СН N СН СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
1945 СН N СН СН СН 1-(2-пиридил)-3-пиперидил
1946 СН N СН СН СН 1-(3-пиридил)-3-пиперидил
- 24 006964
1947 СН N СН СН СН 1-(4-пиридил)-3-пиперидил
1948 СН N СН СН СН 1-фенил-4-пиперидил
1949 СН N СН СН СН 1-(2-фторфенил)-4-пиперидил
1950 СН N СН СН СН 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил
1951 СН N СН СН СН 1-(4-фторфенил)-4-пиперидил
1952 СН N СН СН СН 1-(2-хлорфенил)-4-пиперидил
1953 СН N СН СН СН 1-(3-хлорфенил)-4-пиперидил
1954 СН N СН СН СН 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидил
1955 СН N СН СН СН 1-(2-метилфенил)-4-пиперидил
1956 СН N СН СН СН 1-(3-метилфенил)-4-пиперидил
1957 СН N СН СН СН 1-(4-метилфенил)-4-пиперидил
1958 СН N СН СН СН 1-(2-метоксифенил)-4-пиперидил
1959 СН N СН СН СН 1-(3-метоксифенил)-4-пиперидил
1960 СН N СН СН СН 1-(4-метоксифенил)-4-пиперидил
1961 СН N СН СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1962 СН N СН СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1963 СН N СН СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1964 СН N СН СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил
1965 СН N СН СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1966 СН N СН СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1967 СН N СН СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1968 СН N СН СН СН 1-(2-пиридил)-4-пиперидил
1969 СН N СН СН СН 1-(3-пиридил)-4-пиперидил
1970 СН N СН СН СН 1-(4-пиридил)-4-пиперидил
1971 СН N СН СН СН 3-гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил
1972 СН N СН СН СН 3-ме токсикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
1973 СН N СН СН СН 3-этоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
1974 СН N СН СН СН 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4пиперидил
1975 СН N СН СН СН 4-фенилциклогексил
1976 СН N СН СН СН 4-(2-фторфенил)циклогексил
1977 СН N СН СН СН 4-(3-фторфенил)циклогексил
1978 СН N СН СН СН 4-(4-фторфенил)циклогексил
1979 СН N СН СН СН 4-(2-хлорфенил)циклогексил
1980 СН N СН СН СН 4-(3-хлорфенил)циклогексил
- 25 006964
1981 СН N СН СН СН 4-(4-хлорфенил)циклогексил
1982 СН N СН СН СН 4- (2-метилфенил)циклогексил
1983 СН N СН СН СН 4-(3-метилфенил)циклогексил
1984 СН N СН СН СН 4-(4-метилфенил)циклогексил
1985 СН N СН СН СН 4-(2-метоксифенил)циклогексил
1986 СН N СН СН СН 4- (3-метоксифенил)циклогексил
1987 СН N СН СН СН 4- (4-метоксифенил)циклогексил
1988 СН N СН СН СН 4- (2-трифторметилфенил)циклогексил
1989 СН N СН СН СН 4- (3-трифторметилфенил)циклогексил
1990 СН N СН СН СН 4-(4-трифторметилфенил)циклогексил
1991 СН N СН СН СН 4-(3,5-дифторфенил)циклогексил
1992 СН N СН СН СН 4-(3-ацетилфенил)циклогексил
1993 СН N СН СН СН 4-(3-цианофенил)циклогексил
1994 СН N СН СН СН 4- (2-дифторметоксифенил)циклогексил
1995 СН N СН СН СН 4- (3-дифторметоксифенил)циклогексил
1996 СН N СН СН СН 4-(4-дифторметоксифенил)циклогексил
1997 СН N СН СН СН 4-(2-пиридил)циклогексил
1998 СН N СН СН СН 4-(3-пиридил)циклогексил
1999 СН N СН СН СН 4- (4-пиридил)циклогексил
2000 СН N СН СН СН 4-(4-фтор-3-пиридил)циклогексил
2001 СН N СН СН СН 4-(3-хинолил)циклогексил
2002 СН N СН СН СН 4-(3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил
2003 СН N СН СН СН 3-фенилциклогексил
2004 СН N СН СН СН 3-фенилциклопентил
2005 СН N СН СН СН 6-фенил-З-тетрагидропиранил
2006 СН N СН СН СН 6-(3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил
2007 СН N СН СН СН 2-фенилциклопропил
2008 СН N СН СН СН 2-(2-пиридил)циклопропил
2009 СН N СН СН СН 2-(3-пиридил)циклопропил
2010 СН N СН СН СН 2-(4-пиридил)циклопропил
2011 СН N СН СН СН 2-(3-фторфенил)циклопропил
2012 СН N СН СН СН 2-инданил
2013 СН N СН СН СН 2-тетрагидронафтил
2014 СН N СН СН СН 6-метокси-2-тетрагидронафтил
2015 СН N СН СН СН бензил
- 26 006964
2016 СН N СН СН СН фенетил
2017 СН N СН СН СН 3-фенилпропил
2018 СН N СН СН СН 4-фенилбутил
2019 СН N СН СН СН 2-метоксифенетил
2020 СН N СН СН СН 3-метоксифенетил
2021 СН N СН СН СН 4-метоксифенетил
2022 СН N СН СН СН 4-фторфенетил
2023 СН N СН СН СН 4-бромфенетил
2024 СН N СН СН СН 4-хлорфенетил
2025 СН N СН СН СН 3-трифторметилфенетил
2026 СН N СН СН СН 3,4-диметоксифенетил
2027 СН N СН СН СН 3-пропоксифенетил
2028 СН N СН СН СН 3,5-дифторфенетил
2029 СН N СН СН СН 4-диметиламинофенетил
2030 СН N СН СН СН 3-дифторметоксифенетил
2031 СН N СН СН СН 2-метилфенетил
2032 СН N СН СН СН 4-ацетилфенетил
2033 СН N СН СН СН 4-диметиламино-2-метоксифенетил
2034 СН N СН СН СН циклогексилэтил
2035 СН N СН СН СН 2-(2-пиридил)этил
2036 СН N СН СН СН 2-(3-пиридил)этил
2037 СН N СН СН СН 2-(4-пиридил)этил
2038 СН N СН СН СН 2-(2-хинолил)этил
2039 СН N СН СН СН 2-(3-хинолил)этил
2040 СН N СН СН СН 2-(4-хинолил)этил
2041 СН N СН СН СН 2- (6-хинолил)этил
2042 СН N СН СН СН 2-(2-индолил)этил
2043 СН N СН СН СН 2-(3-индолил)этил
2044 СН N СН СН СН 2-(7-аза-З-индолил)этил
2045 СН N СН СН СН 2-(бензимидазолил)этил
2046 СН N СН СН СН 2- (бензоксазолил)этил
2047 СН N СН СН СН 2- (бензотиазолил)этил
2048 СН N СН СН СН 2-(1-нафтил)этил
2049 СН N СН СН СН 2- (2-нафтил)этил
2050 СН N СН СН СН 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил
- 27 006964
2052
2053
2054
2055
2056
2051
2059
2060
2061
2062
2063
2069
2070
2072
2073
2075
2077
2078
2066
2080
2081
207
207
207
207
2058
2064
2068
1-(метоксикарбонил) -2-фенилэтил
1-(этоксикарбонил) -2-фенилэтил
1-карбокси-2-фенилэтил
1-(бензилоксикарбонил)-2-фенилэтил
1-(феноксиметил)-2-фенилэтил
1-(бензилоксиметил)-2-фенилэтил
1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2фенилэтил___________________________
1-(фенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2-фенилэтил
1-(Ν-бензиламинометил)-2-фенилэтил •1—(Ы-бензил-Ы-метиламинометил)-2фенилэтил____________________________
1-(анилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиланилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-этиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-изобутиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-циклопропилметиламинометил)-2фенилэтил____________________________
1-(аминометил)-2-фенилэтил 1-бензил-2-(2-пиридилметил-2амино)этил____________________________
1-бензил-2-(З-пиридилметил-2амино)этил____________________________
1- бензил-2-(4-пиридилметил-2- амино)этил____________________________
2- фенил-1-(2- пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-фенил-1-(3пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-фенил-1-(4пиридилметилкарбамоил)этил___________
2-гидрокси-2-фенилэтил бензоилметил
1-(бензилоксикарбонил)-2- (3индолил) этил_________________________
1-(бензилоксикарбонил)-2циклогексилэтил____________________
1- (феноксиметил)-2-(3-индолил)этил
2- (2-метоксифенокси)этил
- 28 006964
2082 СН N сн сн сн 1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
2083 СН N сн сн сн 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2- циклогексилэтил
2084 СН N СН сн сн 1- (фенилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
2085 СН N сн сн сн 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2циклогексилэтил
2086 СН N СН сн сн 1- (бензилоксикарбонил)-2-(3пиридил)этил
2087 СН N СН сн сн 1- (бензиламинометил)-2-(3пиридил)этил
2088 СН N СН сн сн 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил
2089 СН N сн сн сн 1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4фторфенил)этил
2090 СН N СН сн сн 1-(бензилкарбамоил)-2-(7-аза-Зин до лил) этил
2091 СН N СН сн сн 1-(бензилоксиметил)-2-(2-индолил)этил
2092 СН N СН сн сн 1-(Ы-бензил-Ы-метиламинометил)-2-(3пиридил)этил
2093 СН N сн сн сн 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-(3- ' пиридил)этил
2094 сн N сн сн сн 2-гидрокси-2-(4диметиламинофенил)этил
2095 СН N сн сн сн 2-гидрокси-2-(2-хинолил)этил
2096 сн N сн сн сн 2-гидрокси-2-(3-хинолил)этил
2097 сн N сн сн сн 2-гидрокси-2-(4-хинолил)этил
2098 сн N сн сн сн 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил
2099 сн N сн сн сн 1-карбокси-2-циклогексилэтил
2100 сн N сн сн сн 2-гидрокси-2-(6-хинолил)этил
2101 сн N сн сн сн 2- (бензиламино)-2-фенилэтил
2102 сн N сн сн сн 2-амино-2-(2-нафтил)пропил
2103 сн N сн сн сн 2-(фениламино)этил
2104 сн N сн сн сн дифенилметил
2105 сн N сн сн сн 2, 2-дифенилэтил
2106 сн N сн сн сн 2-фенил-2-(2-пиридил)этил
2107 сн N сн сн сн 2-фенил-2-(3-пиридил)этил
2108 сн N сн сн сн 2-фенил-2-(4-пиридил)этил
2109 сн N сн сн сн 2-фенокси-2-фенилэтил
2110 сн N сн сн сн 2-(бензилокси)-2-фенилэтил
2322 сн сн N сн сн 1-фенил-3-пирролидинил
2323 сн сн N сн сн 1- (2-фторфенил)-3-пирролидинил
2324 сн сн N сн сн 1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил
- 29 006964
2325 СН СН N СН СН 1-(4-фторфенил)-3-пирролидинил
2326 СН СН N СН СН 1- (2-хлорфенил)-3-пирролидинил
2327 СН СН N СН СН 1- (3-хлорфенил)-3-пирролидинил
2328 СН СН N СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пирролидинил
2329 СН СН N СН СН 1-(2-метилфенил)-3-пирролидинил
2330 СН СН N СН СН 1-(3-метилфенил)-3-пирролидинил
2331 СН СН N СН СН 1-(4-метилфенил)-3-пирролидинил
2332 СН СН N СН СН 1-(2-метоксифенил)-3-пирролидинил
2333 СН СН N СН СН 1-(3-метоксифенил)-3-пирролидинил
2334 СН СН N СН СН 1-(4-метоксифенил)-3-пирролидинил
2335 СН СН N СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-3пирр оЛИДИНИл
2336 СН СН N СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-3пирр олиДИНИЛ
2337 СН СН N СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-3пирролидинил
2338 СН СН N СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил
2339 СН СН N СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
2340 СН СН N СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
2341 СН СН N СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3пирролидинил
2342 СН СН N СН СН 1-(2-пиридил)-3-пирролидинил
2343 СН СН N СН СН 1- (3-пиридил)-3-пирролидинил
2344 СН СН N СН СН 1- (4-пиридил)-3-пирролидинил
2345 СН СН N СН СН 1- (2-пиримидинил)-3-пирролидинил
2346 СН СН N СН СН 5-окео-1-фенил-3-пирролидинил
2347 СН СН N СН СН 1-фенил-3-пиперидил
2348 СН СН N СН СН 1-(2-фторфенил)-3-пиперидил
2349 СН СН N СН СН 1-(3-фторфенил)-3-пиперидил
2350 СН СН N СН СН 1- (4-фторфенил)-3-пиперидил
2351 СН СН N СН СН 1-(2-хлорфенил)-3-пиперидил
2352 СН СН N СН СН 1- (3-хлорфенил)-3-пиперидил
2353 СН СН N СН СН 1-(4-хлорфенил)-3-пиперидил
2354 СН СН N СН СН 1-(2-метилфенил)-3-пиперидил
2355 СН СН N СН СН 1- (3-метилфенил)-3-пиперидил
2356 СН СН N СН СН 1-(4-метилфенил)-3-пиперидил
2357 СН СН N СН СН 1-(2-метоксифенил)-3-пиперидил
- 30 006964
2358 СН СН N СН СН 1-(3-метоксифенил)-3-пиперидил
2359 СН СН N СН СН 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидил
2360 СН СН N СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2361 СН СН N СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2362 СН СН N СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2363 СН СН N СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-3-пиперидил
2364 СН СН N СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2365 СН СН N СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2366 СН СН N СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2367 СН СН N СН СН 1-(2-пиридил)-3-пиперидил
2368 СН СН N СН СН 1-(3-пиридил)-3-пиперидил
2369 СН СН N СН СН 1-(4-пиридил)-3-пиперидил
2370 СН СН N СН СН 1-фенил-4-пиперидил
2371 СН СН N СН СН 1-(2-фторфенил)-4-пиперидил
2372 СН СН N СН СН 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил
2373 СН СН N СН СН 1-(4-фторфенил)-4-пиперидил
2374 СН СН N СН СН 1-(2-хлорфенил)-4-пиперидил
2375 СН СН N СН СН 1-(3-хлорфенил)-4-пиперидил
2376 СН СН N СН СН 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидил
2377 СН СН N СН СН 1-(2-метилфенил)-4-пиперидил
2378 СН СН N СН СН 1-(3-метилфенил)-4-пиперидил
2379 СН СН N СН СН 1-(4-метилфенил)-4-пиперидил
2380 СН СН N СН СН 1-(2-метоксифенил)-4-пиперидил
2381 СН СН N СН СН 1-(3-метоксифенил)-4-пиперидил
2382 СН СН N СН СН 1-(4-метоксифенил)-4-пиперидил
2383 СН СН N СН СН 1-(2-трифторметилфенил)-4-пиперидил
2384 СН СН N СН СН 1-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил
2385 СН СН N СН СН 1-(4-трифторметилфенил)-4-пиперидил
2386 СН СН N СН СН 1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил
2387 СН СН N СН СН 1-(2-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
2388 СН СН N СН СН 1-(3-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
2389 СН СН N СН СН 1-(4-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
2390 СН СН N СН СН 1-(2-пиридил)-4-пиперидил
2391 СН СН N СН СН 1-(3-пиридил)-4-пиперидил
2392 СН СН N СН СН 1-(4-пиридил)-4-пиперидил
- 31 006964
2393 СН сн N сн сн 3-гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил
2394 СН сн N сн сн 3-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
2395 СН сн N СН сн 3-э токсикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
2396 СН сн N СН сн 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4пиперидил
2397 СН сн N сн сн 4-фенилциклогексил
2398 СН сн N сн СхЧ 4-(2-фторфенил)циклогексил
2399 СН сн N сн сн 4-(3-фторфенил)циклогексил
2400 СН сн N сн сн 4-(4-фторфенил)циклогексил
2401 СН сн N сн сн 4-(2-хлорфенил)циклогексил
2402 СН сн N сн сн 4-(3-хлорфенил)циклогексил
2403 СН сн N сн сн 4-(4-хлорфенил)циклогексил
2404 СН сн N сн сн 4-(2-метилфенил)циклогексил
2405 СН сн N сн сн 4- (3-метилфенил)циклогексил
2406 СН сн N сн сн 4-(4-метилфенил)циклогексил
2407 сн сн N сн сн 4- (2-метоксифенил)циклогексил
2408 сн сн N сн сн 4- (3-метоксифенил)циклогексил
2409 сн сн N сн сн 4-(4-метоксифенил)циклогексил
2410 сн сн N сн сн 4-(2-трифторметилфенил)циклогексил
2411 сн сн N сн сн 4- (3-трифторметилфенил)циклогексил
2412 сн сн N сн сн 4- (4-трифторметилфенил)циклогексил
2413 сн сн N сн сн 4-(3,5-дифторфенил) циклогексил
2414 сн сн N сн сн 4-(3-ацетилфенил)циклогексил
2415 сн сн N сн сн 4-(3-цианофенил)циклогексил
2416 сн сн N сн сн 4-(2-дифторметоксифенил)циклогексил
2417 сн сн N сн сн 4-(3-дифторметоксифенил)циклогексил
2418 сн сн N сн сн 4-(4-дифторметоксифенил)циклогексил
2419 сн сн N сн сн 4-(2-пиридил)циклогексил ’
2420 сн сн N сн сн 4-(3-пиридил)циклогексил
2421 сн СН N сн сн 4-(4-пиридил)цикло ге ксил
2422 сн сн N сн сн 4- (4-фтор-3-пиридил)циклогексил
2423 сн сн N сн сн 4-(3-хинолил)циклогексил
2424 сн сн N сн сн 4-(3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил
2425 сн сн N сн сн 3-фенилциклогексил
2426 сн сн N сн сн 3-фенилциклопентил
- 32 006964
2427 СН СН N СН СН 6-фенил-З-тетрагидропиранил
2428 СН СН N СН СН 6- (3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил
2429 СН СН N СН СН 2-фенилциклопропил
2430 СН СН N СН СН 2-(2-пиридил)циклопропил
2431 СН СН N СН СН 2-(3-пиридил)циклопропил
2432 СН СН N СН СН 2-(4-пиридил)циклопропил
2433 СН СН N СН СН 2- (3-фторфенил)циклопропил
2434 СН СН N СН СН 2-инданил
2435 СН СН N СН СН 2-тетрагидронафтил
2436 СН СН N СН СН 6-метокси-2-тетрагидронафтил
2437 СН СН N СН СН бензил
2438 СН СН N СН СН фенетил
2439 СН СН N СН СН 3-фенилпропил
2440 СН СН N СН СН 4-фенилбутил
2441 СН СН N СН СН 2-метоксифенетил
2442 СН СН N СН СН 3-метоксифенетил
2443 СН СН N СН СН 4-метоксифенетил
2444 СН СН N СН СН 4-фторфенетил
2445 СН СН N СН СН 4-бромфенетил
2446 СН СН N СН СН 4-хлорфенетил
2447 СН СН N СН СН 3-трифторметилфенетил
2448 СН СН N СН СН 3,4-диметоксифенетил
2449 СН СН N СН СН 3-пропоксифенетил
2450 СН СН N СН СН 3,5-дифторфенетил
2451 СН СН N СН СН 4-диметиламинофенетил
2452 СН СН N СН СН 3-дифторметоксифенетил
2453 СН СН N СН СН 2-метилфенетил
2454 СН СН N СН СН 4-ацетилфенетил
2455 СН СН N СН СН 4-диметиламино-2-метоксифенетил
2456 СН СН N СН СН циклогексилэтил
2457 СН СН N СН СН 2- (2-пиридил)этил
2458 СН СН N СН СН 2-(3-пиридил)этил
2459 СН СН N СН СН 2- (4-пиридил)этил
2460 СН СН N СН СН 2- (2-хинолил)этил
2461 СН СН N СН СН 2-(3-хинолил)этил
- 33 006964
2462 СН СН N СН СН 2-(4-хинолил)этил
2463 СН СН N СН СН 2- (6-хинолил)этил
2464 СН СН N СН СН 2- (2-индолил)этил
2465 СН СН N СН СН 2-(3-индолил)этил
2466 СН СН N СН СН 2- (7-аза-З-индолил)этил
2467 СН СН N СН СН 2-(бензимидазолил)этил
2468 СН СН N СН СН 2-(бензоксазолил)этил
2469 СН СН N СН СН 2-(бензотиазолил)этил
2470 СН СН N СН СН 2- (1-нафтил)этил
2471 СН СН N СН СН 2-(2-нафтил)этил
2472 СН СН N СН СН 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил
2473 СН СН N СН СН 1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил
2474 СН СН N СН СН 1- (этоксикарбонил)-2-фенилэтил
2475 СН СН N СН СН 1-карбокси-2-фенилэтил
2476 СН СН N СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-фенилэтил
2477 СН СН N СН СН 1-(феноксиметил)-2-фенилэтил
2478 СН СН N СН СН 1-(бензилоксиметил)-2-фенилэтил
2479 СН СН N СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил
2480 СН СН N СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2фенилэтил
2481 СН СН N СН СН 1-(фенилкарбамоил)-2-фенилэтил
2482 СН СН N СН СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2-фенилэтил
2483 СН СН N СН СН 1-(Ν-бензиламинометил)-2-фенилэтил
2484 СН СН N СН СН 1-(Ν-бензил-Н-метиламинометил)-2фенилэтил
2485 СН СН N СН СН 1-(анилинометил)-2-фенилэтил
2486 СН СН N СН СН 1-(Ν-метиланилинометил)-2-фенилэтил
2487 СН СН N СН СН 1-(Ν-метиламинометил)-2-фенилэтил
2488 СН СН N СН СН 1- (Ν-этиламинометил)-2-фенилэтил
2489 СН СН N СН СН 1-(Ν-изобутиламинометил)-2-фенилэтил
2490 СН СН N СН СН 1-(Ν-циклопропилметиламинометил)-2фенилэтил
2491 СН СН N СН СН 1-(аминометил)-2-фенилэтил
2492 СН СН N СН СН 1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил
2493 СН СН N СН СН 1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил
2494 СН СН N СН СН 1-бензил-2-(4-пиридилметиламино)этил
- 34 006964
2495 СН СН N СН СН 2-фенил-1-(2- пиридилметилкарбамоил)этил
2496 СН СН N СН СН 2-фенил-1-(3 — пиридилметилкарбамоил)этил
2497 СН СН N СН СН 2-фенил-1-(4- пиридилметилкарбамоил)этил
2498 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-фенилэтил
2499 СН СН N СН СН бензоилметил
2500 СН СН N СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2- (3индолил)этил
2501 СН СН N СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2циклогексилэтил
2502 СН СН N СН СН 1-(феноксиметил)-2-(3-индолил)этил
2503 СН СН N СН СН 2-(2-метоксифенокси)этил
2504 СН СН N СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
2505 СН СН N СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2циклогексилэтил
2506 СН СН N СН СН 1-(фенилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
2507 СН СН N СН СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2циклогексилэтил
2508 СН СН N СН СН 1-(бензилоксикарбонил)-2-(3пиридил)этил
2509 СН СН N СН СН 1-(бензиламинометил)-2-(3пиридил)этил
2510 СН СН N СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил
2511 СН СН N СН СН 1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4фторфенил)этил
2512 СН СН N СН СН 1-(бензилкарбамоил)-2-(7-аза-Зиндолил)этил
2513 СН СН N СН СН 1-(бензилоксиметил)-2-(2-индолил)этил
2514 СН СН N СН СН 1- Щ-бензил^-метиламинометил) -2- (3пиридил)этил
2515 СН СН N СН СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-(3пиридил)этил
2516 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(4диметиламинофенил)этил
2517 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(2-хинолил)этил
2518 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(3-хинолил)этил
2519 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(4-хинолил)этил
2520 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(3, 5-дифторфенил)этил
2521 СН СН N СН СН 1-карбокси-2-циклогексилэтил
2522 СН СН N СН СН 2-гидрокси-2-(6-хинолил)этил
2523 СН СН N СН СН 2-(бензиламино)-2-фенилэтил
2524 СН СН N СН СН 2-амино-2-(2-нафтил)пропил
- 35 006964
2-(фениламино)этил дифенилметил
2,2-дифенилэтил
2-фенил-2-(2-пиридил)этил
2-фенил-2-(3-пиридил)этил
2-фенил-2-(4-пиридил)этил
2-фенокси-2-фенилэтил
2-(бензилокси)-2-фенилэтил
1-фенил-З-пирролидинил
1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил
1- (3-фторфенил)-3-пирролидинил
1-(4-фторфенил)-3-пирролидинил
1- (2-хлорфенил)-3-пирролидинил
1- (3-хлорфенил)-3-пирролидинил
1- (4-хлорфенил)-3-пирролидинил
1-(2-метилфенил)-3-пирролидинил
1-(3-метилфенил)-3-пирролидинил
1-(4-метилфенил)-3-пирролидинил
1-(2-метоксифенил)-3-пирролидинил
1-(3-метоксифенил)-3-пирролидинил
1-(4-метоксифенил)-3-пирролидинил
1- (2-трифторметилфенил)-3пирролидинил_______________________
1-(3-трифторметилфенил)-3пирролидинил_______________________
1- (4-трифторметилфенил)-3пирролидинил_______________________
1— (3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил
1-(2-дифторметоксифенил)-3пирр олидинил_______________________
1-(3-дифторметоксифенил)-3пирролидинил_______________________
1-(4-дифторметоксифенил)-3пирролидинил______________________
1-(2-пиридил)-3-пирролидинил
1-(3-пиридил)-3-пирролидинил
1-(4-пиридил)-3-пирролидинил
1- (2-пиримидинил)-3-пирролидинил
5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил
- 36 006964
2769 СН СН СН N СН 1-фенил-3-пиперидил
2770 СН СН СН N СН 1- (2-фторфенил)-3-пиперидил
2771 СН СН СН N СН 1- (3-фторфенил)-3-пиперидил
2772 СН СН СН N СН 1-(4-фторфенил)-3-пиперидил
2773 СН СН СН N СН 1- (2-хлорфенил)-3-пиперидил
2774 СН СН СН N СН 1- (3-хлорфенил)-3-пиперидил
2775 СН СН СН N СН 1- (4-хлорфенил)-3-пиперидил
2776 СН СН СН N СН 1-(2-метилфенил)-3-пиперидил
2777 СН СН СН N СН 1-(3-метилфенил)-3-пиперидил
2778 СН СН СН N СН 1- (4-метилфенил)-3-пиперидил
2779 СН СН СН N СН 1- (2-метоксифенил)-3-пиперидил
2780 СН СН СН N СН 1-(3-метоксифенил)-3-пиперидил
2781 СН СН СН N СН 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидил
2782 СН СН СН N СН 1- (2-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2783 СН СН СН N СН 1-(3-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2784 СН СН СН N СН 1- (4-трифторметилфенил)-3-пиперидил
2785 СН СН СН пг- СН 1- (3,5-дифторфенил)-3-пиперидил
2786 СН СН СН N СН 1- (2-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2787 СН СН СН N СН 1-(3-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2788 СН СН СН N СН 1-(4-дифторметоксифенил)-3-пиперидил
2789 СН СН СН N СН 1- (2-пиридил)-3-пиперидил
2790 СН СН СН N СН 1- (3-пиридил)-3-пиперидил
2791 СН СН СН N СН 1- (4-пиридил)-3-пиперидил
2792 СН СН СН N СН 1-фенил-4-пиперидил
2793 СН СН СН N СН 1-(2-фторфенил)-4-пиперидил
2794 СН СН СН N СН 1- (3-фторфенил)-4-пиперидил
2795 СН СН СН N СН 1-(4-фторфенил)-4-пиперидил
2796 СН СН СН N СН 1- (2-хлорфенил)-4-пиперидил
2797 СН СН СН N СН 1-(3-хлорфенил)-4-пиперидил
2798 СН СН СН N СН 1- (4-хлорфенил)-4-пиперидил
2799 СН СН СН N СН 1-(2-метилфенил)-4-пиперидил
2800 СН СН СН N СН 1-(3-метилфенил)-4-пиперидил
2801 СН СН СН N СН 1-(4-метилфенил)-4-пиперидил
2802 СН СН СН N СН 1- (2-метоксифенил)-4-пиперидил
2803 СН СН СН N СН 1-(3-метоксифенил)-4-пиперидил
- 37 006964
2804
СН
СН
СН
СН
1-(4-метоксифенил)-4-пиперидил
2805
2806
2807
2808
2809
2810
2811
2812
2813
2814
2815
2817
2818
2820
2821
2822
2823
2824
2825
2826
2827
2828
2829
2830
2831
2832
2833
2834
2835
2836
2837
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
1-(2-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(4-трифторметилфенил)-4-пиперидил
1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил
1-(2-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1-(3-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1-(4-дифторметоксифенил)-4-пиперидил
1-(2-пиридил)-4-пиперидил
1-(3-пиридил)-4-пиперидил
1-(4-пиридил)-4-пиперидил
3-гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил
З-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
3-этоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил
3- изопропоксикарбонил-1-фенил-4- пиперидил_______________________
4- фенилциклогексил
4- (2-фторфенил)циклогексил
4-(3-фторфенил)циклогексил
4-(4-фторфенил)циклогексил
4-(2-хлорфенил)циклогексил
4-(3-хлорфенил)циклогексил
4- (4-хлорфенил)циклогексил
4-(2-метилфенил)циклогексил
4-(З-метилфенил)циклогексил
4-(4-метилфенил)циклогексил
4-(2-метоксифенил)циклогексил
4-(3-метоксифенил)циклогексил
4-(4-метоксифенил)циклогексил
4-(2-трифторметилфенил)циклогексил
4-(3-трифторметилфенил)циклогексил
4-(4-трифторметилфенил)циклогексил
- (3,5-дифторфенил)циклогексил
4-(3-ацетилфенил)циклогексил
4-(3-цианофенил)циклогексил
- 38 006964
2838 СН СН СН N СН 4- (2-дифторметоксифенил)циклогексил
2839 СН СН СН N СН 4- (3-дифторметоксифенил)циклогексил
2840 СН СН СН N СН 4-(4-дифторметоксифенил)циклогексил
2841 СН СН СН N СН 4-(2-пиридил)циклогексил
2842 СН СН СН N СН 4- (3-пиридил)циклогексил
2843 СН СН СН N СН 4-(4-пиридил)циклогексил
2844 СН СН СН N СН 4- (4-фтор-З-пиридил)циклогексил
2845 СН СН СН N СН 4- (3-хинолил)циклогексил
2846 СН СН СН N СН 4- (3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил
2847 СН СН СН N СН 3-фенилциклогексил
2848 СН СН СН N СН 3-фенилциклопентил
2849 СН СН СН N СН 6-фенил-З-тетрагидропиранил
2850 СН СН СН N СН 6-(3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил
2851 СН СН СН N СН 2-фенилциклопропил
2852 СН СН СН N СН 2-(2-пиридил)циклопропил
2853 СН СН СН N СН 2-(3-пиридил)циклопропил
2854 СН СН СН N СН 2-(4-пиридил)циклопропил
2855 СН СН СН N СН 2-(3-фторфенил)циклопропил
2856 СН СН СН N СН 2-инданил
2857 СН СН СН N СН 2-тетрагидронафтил
2858 СН СН СН N СН 6-метокси-2-тетрагидронафтил
2859 СН СН СН N СН бензил
2860 СН СН СН N СН фенетил
2861 СН СН СН N СН 3-фенилпропил
2862 СН СН СН N СН 4-фенилбутил
2863 СН СН СН N СН 2-метоксифенетил
2864 СН СН СН N СН 3-метоксифенетил
2865 СН СН СН N СН 4-метоксифенетил ‘
2866 СН СН СН N СН 4-фторфенетил
2867 СН СН СН N СН 4-бромфенетил
2868 СН СН СН N СН 4-хлорфенетил
2869 СН СН СН N СН 3-трифторметилфенетил
2870 СН СН СН N СН 3,4-диметоксифенетил
2871 СН СН СН N СН 3-пропоксифенетил
2872 СН СН СН N СН 3,5-дифторфенетил
- 39 006964
2873 СН СН СН N СН 4-диметиламинофенетил
2874 СН СН СН N СН 3-дифторметоксифенетил
2875 СН СН СН N СН 2-метилфенетил
2876 СН СН СН N СН 4-ацетилфенетил
2877 СН СН СН N СН 4-диметиламино-2-метоксифенетил
2878 СН СН СН N СН циклогексилэтил
2879 СН СН СН N СН 2- (2-пиридил)этил
2880 СН СН СН N СН 2-(3-пиридил)этил
2881 СН СН СН N СН 2- (4-пиридил)э тил
2882 СН СН СН N СН 2-(2-хинолил)этил
2883 СН СН СН N СН 2- (3-хинолил)этил
2884 СН СН СН N СН 2-(4-хинолил)этил
2885 СН СН СН N СН 2-(6-хинолил)этил
2886 СН СН СН N СН 2-(2-индолил)этил
2887 СН СН СН N СН 2-(3-индолил)этил
2888 СН СН СН N СН 2- (7-аза-З-индолил)этил
2889 СН СН СН N СН 2-(бензимидазолил)этил
2890 СН СН СН N СН 2- (бензоксазолил)этил
2891 СН СН СН N СН 2-(бензотиазолил)этил
2892 СН СН СН N СН 2- (1-нафтил)этил
2893 СН СН СН N СН 2- (2-нафтил)этил
2894 СН СН СН N СН 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил
2895 СН СН СН N СН 1-(метоксикарбонил)-2-фенилэтил
2896 СН СН СН N СН 1-(этоксикарбонил)-2-фенилэтил
2897 СН СН СН N СН 1-карбокси-2-фенилэтил
2898 СН СН СН N СН 1- (бензилоксикарбонил)-2-фенилэтил
2899 СН СН СН N СН 1-(феноксиметил)-2-фенилэтил
2900 СН СН СН N СН 1- (бензилоксиметил)-2-фенилэтил
2901 СН СН СН N СН 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил
2902 СН СН СН N СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2фенилэтил
2903 СН СН СН N СН 1-(фенилкарбамоил)-2-фенилэтил
2904 СН СН СН N СН 1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2-фенилэтил
2905 СН СН СН N СН 1-(Ν-бензиламинометил)-2-фенилэтил
2906 СН СН СН N СН 1-(Ц-бензил-Ц-метиламинометил)-2фенилэтил
- 40 006964
2907
2908
2909
2910
2911
2912
2913
2914
2915
2916
2917
2918
2919
2920
2921
2922
2923
2924
2925
2926
2927
2928
2929
2930
2931
2932
2933
2934
2935
2936
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
СН
1-(анилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиланилинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-метиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-этиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-изобутиламинометил)-2-фенилэтил
1-(Ν-циклопропилметиламинометил)-2фенилэтил___________________________ 1-(аминометил)-2-фенилэтил
1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил
1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил
1-бензил-2-(4-пиридилметиламино)этил
2-фенил-1-(2пиридилметилкарбамоил)этил 2-фенил-1-(3пиридилметилкарбамоил)этил
2-фенил-1-(4пиридилметилкарбамоил)этил 2-гидрокси-2-фенилэтил бензоилметил
1-(бензилоксикарбонил)-2-(3индолил)этил_______________________
1-(бензилоксикарбонил)-2циклогексилэтил___________________
1-(феноксиметил)-2-(3-индолил)этил
2-(2-метоксифенокси)этил
1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2циклогексилэтил_____________________
1-(фенилкарбамоил)-2-циклогексилэтил
1-(Ν-метилфенилкарбамоил)-2циклогексилэтил______________________
1- (бензилоксикарбонил)-2-(3пиридил)этил____________________________
1-(бензиламинометил)-2-(3пиридил)этил___________________________
1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил
1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4фторфенил)этил________________________
1-(бензилкарбамоил)-2-(7-аза-Зиндолил)этил___________________________
1-(бензилоксиметил)-2-(2-индолил)этил
1-(Ц-бензил-Ц-метиламинометил)-2-(3пиридил)этил
- 41 006964
2937 СН СН СН N СН 1-(Ν-метилбензилкарбамоил)-2-(3пиридил)этил
2938 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(4диметиламинофенил)этил
2939 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(2-хинолил)этил
2940 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(3-хинолил)этил
2941 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(4-хинолил)этил
2942 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил
2943 СН СН СН N СН 1-карбокси-2-циклогексилэтил
2944 СН СН СН N СН 2-гидрокси-2-(6-хинолил)этил
2945 СН СН СН N СН 2-(бензиламино)-2-фенилэтил
2946 СН СН СН N СН 2-амино-2-(2-нафтил)пропил
2947 СН СН СН N СН 2- (фениламино)этил
2948 СН СН СН N СН дифенилметил
2949 СН СН СН N СН 2,2-дифенилэтил
2950 СН СН СН N СН 2-фенил-2-(2-пиридил)этил
2951 СН СН СН N СН 2-фенил-2-(3-пиридил)этил
2952 СН СН СН N СН 2-фенил-2-(4-пиридил)этил
2953 СН СН СН N СН 2-фенокси-2-фенилэтил
2954 СН СН СН N СН 2-(бензилокси)-2-фенилэтил
Из приведенных выше соединений предпочтительными примерами являются транс-3'-оксо-Щтранс-4-фенилциклогексил)спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-Щ(38)-1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-Щ(38)-1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-Щ(38)-1-(4-фторфенил)-3-пирролидинил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-Щ1-(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-Щ1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-Щ1-(4-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-3'-оксо-Щ 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)спиро[циклогексан-1,1 '(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-Щ1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-Щ1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-Щ1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-Щ1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-Щ6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3'-оксо-Щ(38)-5-оксо-1 -фенил-3-пирролидинил]спиро[циклогексан-1,1 '(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-Щ(38)-1 -(2-фторфенил)-3-пирролидинил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1 (3Н),1 'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-Щ(38)-1 -(3-фторфенил)-3-пирролидинил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1 (3Н),1 'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3-оксо-Щтранс-4-фенилциклогексил)спиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-3-оксо-Щтранс-4-фенилциклогексил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-3-оксо-Щтранс-4-фенилциклогексил)спиро[7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид,
- 42 006964 транс-3-оксо-№[(3§)-1-фенил-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-3-оксо-№[(38)-1-(3-трифторметилфенил)-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3 -оксо-№[(3 §)-1 -(2-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3 -оксо-№[(3 §)-1 -(3-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(4-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[(3 §)-1 -(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1 (3Н), 1 'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[3 -(3-фторфенил)тетрагидропиран-6-ил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(2-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[(8)-1-бензил-2-(бензиламино)этил]-3 '-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-№бензгидрил-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3' Н) -изобензофуран]-4-карбоксамид,
3-оксо-№( 1-фенил-3-пиперидил)спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1 '-карбоксамид,
3-оксо-№[(3 §)-1-фенил-3 -пирролидинил] спиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1 '-карбоксамид, транс-№[1 -(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1 '(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамид, транс-№[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамид, транс-№[1 -(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'карбоксамид, транс-3 '-оксо-№[5-оксо-1 -(2-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3 '-оксо-№[5-оксо-1-(3-фторфенил)-3 -пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3 -оксо-№[5-оксо-1 -(3-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-№[транс-4-(3-трифторметилфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3 '-оксо-№[2-оксо-1-фенил-4-пиперидил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид, транс-3 '-оксо-№[2-оксо-1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-№[транс-2-(2-фторфенил)циклопропил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамид, транс-№[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид или транс-№[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид и т.п.
Ниже проиллюстрированы способы получения соединений данного изобретения.
Соединения (Ι-б) данного изобретения можно получить, например, следующими способами получения или способами, показанными в примерах, но способы получения соединений (Ι-6) данного изобретения не ограничиваются этими воплощениями.
Способ получения 1. Соединение формулы (V)
- 43 006964
Ар ΚΝΗ2 (V) (где Ар представляет собой углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в цепи, который является необязательно замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей из динизшего алкиламино, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила, -Кар, необязательно защищенной оксогруппы, необязательно защищенного амина, необязательно защищенного низшего алкиламина и необязательно защищенного гидрокси и необязательно вкючать атом кислорода или азота;
Аг1р представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, низшего алкила, галоген-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила, -ррАг2р, необязательно замещенной оксогруппы, необязательно замещенного гидрокси-низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкиламино и необязательно замещенного карбокси;
Аг2р представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галогеннизшего алкила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, ди-низшего алкиламино, низшего алканоила, арила, необязательно замещенного гидрокси-низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси и необязательно защищенного низшего алкиламино;
Рр представляет собой простую связь или необязательно замещенный карбонил;
Кар представляет собой низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ди-низшего алкиламино, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного низшего алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, и цикло-низшего алкила, арил и гетероарил, где последние три группы необязательно замещены фтором.
К0р представляет собой водород или низший алкилен, присоединенный к любому допустимому положению Ар) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы (VI) соон
(где I, и, ν и м представляют собой независимо метин или атом азота, где указанный метин является необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси и необязательно замещенного гидрокси, и по меньшей мере два из I, и, ν и м представляют собой метин) или ее реакционноспособным производным с получением соединения формулы (ΐν-2)
(где Ар, Аг1р, К0р, I, и, ν и м имеют такие же значения, как определено выше), необязательно с последующим удалением защитной группы (групп) из соединения (ΐν-2), посредством чего может быть получено соединение формулы (ΐ-ά)
(где А, Аг1, К0, Т, и, V и имеют такие же значения, как определено выше).
- 44 006964
В вышеуказанной реакции, в случае, когда реагирующее вещество содержит амино, гидрокси карбокси, оксо, карбонильную или подобные группы, которые не учавствуют в реакции, реакция может осуществляться после защиты указанных амино, гидрокси, карбокси, оксо или карбонильной группы аминозащитными группами, гидроксизащитными группами, карбоксизащитными группами или оксоили карбонильными защитными группами, указанные защитные группы могут быть удалены после завершения реакции.
«Аминозащитные группы» включают, например, аралкил (например, бензил, параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, бензгидрил, тритил); низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил); бензоил; арилалканоил (например, фенилацетил, феноксиацетил); низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил); аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, паранитробензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил); низший алкилсилил (например, триметилсилил, третбутилдиметилсилил); из которых предпочтительными примерами являются ацетил, пивалоил, бензоил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное.
«Гидроксизащитные группы» включают, например, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил); низший алкилсилил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил); низший алкоксиметил (например, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил); тетрагидропиранил; триметилсилилэтоксиметил; аралкил (например, бензил, параметоксибензил, 2,3-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, тритил); ацил (например, формил, ацетил); из которых предпочтительными примерами являются метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, тритил, триметилсилилэтоксиметил, третбутилдиметилсилил, ацетил и подобные.
«Карбоксизащитная группа» включает, например, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил); галоген-низший алкил (например, 2,2,2-трихлорэтил); низший алкенил (например 2-пропенил); аралкил (например, бензил, параметоксибензил, паранитробензил, бензгидрил, тритил), из которых предпочтительными примерами являются метил, этил, трет-бутил, 2-пропенил, бензил, параметоксибензил, бензгидрил и подобные.
«Оксо- или карбонильная защитная группа» включает, например, ацеталь (например, этиленкеталь, триметиленкеталь, диметилкеталь), кетали и подобные.
Реакцию между соединением формулы (V) и карбоновой кислотой формулы (VI) обычно проводят, используя от 0,5 до избыточного мольного количества, предпочтительно от 1 до 1,5 моль карбоновой кислоты формулы (VI) в расчете на 1 моль соединения формулы (V).
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, и предпочтительными примерами такого инертного растворителя являются метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин и т.п. или их смесь и т.п.
Предпочтительно вышеописанную реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, и примерами такого конденсирующего агента являются ^№-дициклогексилкарбодиимид, НИ-диизопропилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, гексафторфосфат бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония, гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфония, дифенилфосфорилазид, 1,1'-карбонилдиимидазол и т.п.
Количество используемого указанного конденсирующего агента обычно составляет от 1 моля до избыточного мольного количества, предпочтительно от 1 до 1,5 моль в расчете на 1 моль соединения формулы (VI).
Температура реакции обычно находится в пределах от -50 до 100°С, предпочтительно от -20 до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 7 дней, предпочтительно от 1 до 24 ч.
Соединение формулы (Σ-2) также получают взаимодействием соединения формулы (V) с активированным производным карбоновой кислоты формулы (VI) вместо карбоновой кислоты формулы (VI).
Примеры активированных производных карбоновой кислоты формулы (VI) включают галогенангидриды, смешанные ангидриды, активированные сложные эфиры, активированные амиды и т. п.
Галогенангидриды карбоновой кислоты формулы (VI) можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы (VI) с галогенирующим агентом в соответствии с обычным способом. Галогенирующий агент включает, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксалилхлорид, фосген и т.п.
Смешанные ангидриды карбоновой кислоты формулы (VI) можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы (VI) с алкилхлоркарбонатом, таким как этилхлоркарбонат и т.п.; хлоридом алифатической карбоновой кислоты, таким как пивалоилхлорид и т.п. в соответствии с обычным способом.
Активированные сложные эфиры карбоновой кислоты формулы (VI) можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы (VI) с №гидроксисоединением, таким как №гидроксисукцинимид, №гидроксифталимид, 1-гидроксибензотриазол и т.п.; соединением фенола, таким как 4-нитрофенол, 2,4динитрофенол, 2,4,5-трихлорфенол, пентахлорфенол и т.п., и т.п. в присутствии конденсирующего аген
- 45 006964 та, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и т.п. в соответствии с обычным способом.
Активированные амиды карбоновой кислоты формулы (VI) можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы (VI), например, с 1,1'-карбонилдиимидазолом, 1,1'-карбонилбис(2-метилимидазолом) в соответствии с обычным способом.
Реакцию между соединением формулы (V) и активированным производным карбоновой кислоты формулы (VI) обычно проводят, используя от 0,5 моль до избыточного мольного количества, предпочтительно от 1 до 1,5 моль активированного производного карбоновой кислоты формулы (VI) в расчете на 1 моль соединения формулы (V).
Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, и предпочтительными примерами такого инертного растворителя являются метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин и т.п. или их смесь и т.п.
Несмотря на то, что указанная выше реакция проходит в отсутствие основания, предпочтительно проводить реакцию в присутствии основания, чтобы обеспечить плавное протекание реакции.
Примерами таких оснований являются органические основания (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или неорганические основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия).
Предпочтительное количество указанного основания обычно составляет от 1 моль до избыточного мольного количества в расчете на 1 моль соединения формулы (V). Хотя если основание представляет собой жидкость, такое основание также может быть использовано в качестве растворителя.
Температура реакции обычно находится в пределах от -50 до 100°С, предпочтительно от -20 до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 5 мин до 7 дней, предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Соединение формулы (Ι-б) можно получить обработкой полученного продукта обычным способом после удаления указанной защитной группы(групп), если у продукта есть защитная группа, или непосредственной обработкой полученного продукта обычным способом, если защитная группа отсутствует.
Удаление защитной группы(групп) и процедуру обработки можно проводить в соответствии со способом, описанным ниже.
Стандартные способы обработки применяются после завершения реакции с получением неочищенного продукта соединения формулы ЦУ-1). Полученное соединение формулы ЦУ-2), неочищенное или очищенное в соответствии с традиционными способами, подвергают, если это желательно, необходимой последовательности действий для удаления защиты аминогруппы, гидроксигруппы, карбоксильной, оксо- или карбонильной группы, получая, таким образом, соединение формулы (Ι-б).
Хотя способ для удаления указанных защитных групп зависит от конкретной защитной группы, стабильности целевого соединения (Ι-б) и т.д., его осуществляют, например, путем сольволиза, используя кислоту или основание, т.е., например, способом, в котором используется от 0,01 моль до большого избытка кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, соляной кислоты и подобной, или от эквивалентного количества до большого количества основания, предпочтительно гидрохлорида калия, гидрохлорида кальция и им подобных; химическим восстановлением, используя комплекс гидрида металла; или каталитическим восстановлением, используя катализатор палладий на угле, никелевый катализатор Ренея и т.д., в соответствии, например, со способом, описанным в литературе (ТгсИссбус Сгоирх ίη ΟΓ§ηηκ δν'ηΐΗοδίδ, Τ.Α.Οτββη, Ιοίιη АПеу δοηκ, (1981)) или аналогичными методами.
Соединения формулы (Ι-б) могут быть легко выделены и очищены обычными методами разделения, и примерами таких методов являются экстракция растворителем, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография и т. п.
Данные соединения можно преобразовать в фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры обычным способом, и наоборот, также можно провести преобразование солей или сложных эфиров в свободные соединения в соответствии с обычным способом.
Соединения формулы (V) или (VI) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературных источниках Парапете ΡαΙοηΙ υηеxат^ηеб ΡυΗ1ίса!юп № 94/263737-Α, υ.δ. ΡαίΌηΐ № 3301857, Югд.СНет, 40, р. 1427 (1975), Ιη1Ότηαίίοηα1 ΡαίΌηΐ ΡιιΝχαίίοη АО 95/28389 и т.п.), или аналогичными им способами, или способами, представленными ниже в примерах, необязательно в комбинации.
Фармакологическое испытание (испытание ингибирования связывания ΝΡΥ)
Последовательность, кодирующую Υ5 рецептор человека ΝΡΥ (см. международную патентную публикацию № ΑΟ 96/16542), клонировали в векторы экспрессии рс^NΑ3, рΚс/ΚδУ (изготовитель Ιηνί(годео Ιηα) и рСI-ηеο (изготовитель Ρ^οтеда Ιηα). Полученные таким образом векторы экспрессии трансфицировали в клетки-хозяева ΟΟδ-7, СНО и ΕΜ(ΐΚ-) (Лтег1сан Τуре СиНиге Οο1Παίοη) катионнолипидным методом (Ρ^οсееб^ηд8 ο£ (Не Ν3(ίοηη1 Αсабету ο£ δ^ι^5 ο£ (Не υηί46 δίаΐе8 ο£ Αте^^са, νο1. 84: р. 7413 (1987)) с получением клеток, экспрессирующих Υ5 рецептор ΝΡΥ.
Образец мембраны, полученный из клеток, которые экспрессировали Υ5 рецептор ΝΡΥ, инкубировали вместе с анализируемым соединением и [125Ι] пептидом ΥΥ (изготовитель ΝΕΝ) (20000 импульсов в
- 46 006964 минуту) в буфере для анализа (25 мМ Ττίδ буфер, рН 7,4, содержащий 10 мМ хлорид магния, 1 мМ фенилметилсульфонилфторид, 0,1% бацитрацин и 0,5% бычий сывороточный альбумин) при 25°С в течение 2 ч, затем фильтровали через стеклянный фильтр ОР/С и промывали 5 мМ Ττίδ буфером (рН 7,4), содержащим 0,3% Β8Ά. Радиоактивность осажденного на фильтре вещества измеряли на стеклянном фильтре. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 1 мкМ пептида ΥΥ и определяли 50% ингибирующую концентрацию анализируемого соединения (1С50) против специфического связывания пептида ΥΥ (Епбоеппо1оду, νοί. 131: р. 2090 (1992)). Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Ингибирование связывания рецепторов ΝΡΥ
соединения 1С50 (нМ)
Пример 1 2,5
Пример 5 1,7
Пример 2 7 3, 6
Пример 32 1,7
Как показано выше, соединения настоящего изобретения проявляли сильное ингибирующее действие на связывание пептида ΥΥ (аналог ΝΡΥ) с Υ5 рецепторами ΝΡΥ.
Соединения формулы (I) могут быть введены перорально или парентерально и могут быть введены путем составления в подходящую для введения лекарственную форму, в качестве терапевтического средства для различных заболеваний, связанных с ΝΡΥ, например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов, артериосклероз и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадки, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, заболеваний, связанных с нарушением циркадного ритма, шизофрения и т. п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональные нарушения, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия и т. п., половых и репродуктивных дисфункций, желудочно-кишечных заболеваний, таких как нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы и т.п., в частности, предпочтительно, булимии, ожирения, различных типов диабета и т.п. Для клинического применения соединения настоящего изобретения можно вводить, после их составления вместе с фармацевтически приемлемыми добавками в подходящую лекарственную форму, в соответствии с определенным способом введения. Что касается указанных добавок, то добавками, которые обычно используются в области фармацевтических композиций, являются, например, желатин, лактоза, сахароза, оксид титана, крахмал, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, вазелин, метансиликаталюминат магния, безводный фосфат кальция, лимонная кислота, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлоза, сорбит, сложный эфир сорбитановой жирной кислоты, полисорбат, сложный эфир сахарной жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, легкий силициловый ангидрид, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуммиарабик, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин или гидроксипропилциклодекстрин и т. п.
Композиции лекарственных средств, полученные смешением соединения данного изобретения с указанными добавками, включают, например, твердые композиции (например, таблетки, капсулы, гранулы, порошок, суппозитории) ; или жидкие композиции (например, сиропы, эликсиры, инъекции). Такие композиции могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными в области приготовления фармацевтических композиций. Жидкие композиции могут быть в форме препаратов, которые при использовании растворяют или суспендируют в воде или другой подходящей среде. В случае композиций, в частности, вводимых путем инъекции, их можно растворять или суспендировать в физиологическом солевом растворе или растворе глюкозы, если необходимо, необязательно вместе с буфером или консервантом.
Все указанные композиции могут содержать 1,0-100 мас.%, предпочтительно 1,0-60 мас.%, соединений данного изобретения, и также могут содержать другие терапевтически эффективные соединения.
Соединения данного изобретения могут быть использованы в комбинации с другими средствами, применяемыми для лечения метаболических нарушений и/или нарушений питания. Каждый компонент таких комбинаций можно вводить отдельно в разное время или совместно, в виде отдельной формы или в комбинированной единой форме во время курса терапии. Поэтому данное изобретение следует понимать как охватывающее все такие режимы одновременного или раздельного введения, и термин «введение» следует интерпретировать соответственно. Объем комбинаций соединений данного изобретения с другими средствами, используемыми для лечения метаболических нарушений и/или нарушений питания, включает, в принципе, любую комбинацию любой фармацевтической композиции, полезной для лечения метаболических нарушений и/или нарушений питания.
- 47 006964
При клиническом применении соединений настоящего изобретения, например, дневная доза для взрослого человека составляет 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,03-3 мг/кг при одновременном или раздельном введении, в случае перорального введения и 0,001-10 мг/кг, предпочтительно 0,001-0,1 мг/кг при одновременном или раздельном введении, в случае парентерального введения, хотя дозу и частоту введения можно варьировать в зависимости от пола, возраста, массы тела, тяжести симптомов и типа и пределов желаемых эффектов лечения.
Обычный лечащий врач или ветеринар сможет легко определить и предписать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для профилактики, уменьшения или прекращения развития заболеваний.
Наилучший способ воплощения изобретения
Настоящее изобретение описано далее подробно со ссылками на следующие примеры, но изобретение никоим образом не должно ограничиваться ими.
Пример 1. Получение транс-3'-оксо-М-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамида.
Гидрохлорид 4-фенилциклогексиламина (64 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (115 мг) добавляли к раствору транс-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоновой кислоты (74 мг) в пиридине (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли выпариванием. Остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (50,7 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ м.д.): 1,72-1,89 (2Н, м), 1,56-1,82 (4Н, м), 1,92-2,20 (8Н, м), 2,28-2,40 (2Н, м), 2,45-2,58 (2Н, м), 3,82-3,96 (1Н, м), 5,44 (1Н, шир. д), 7,17-7,33 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,58-7,69 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Соединения примеров 2-76 получали, следуя методике, описанной в примере 1, за исключением того, что используемые в примере 1 транс-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоновую кислоту и гидрохлорид 4-фенилциклогексиламина заменяли соответствующими исходными веществами каждого желаемого соединения.
Пример 2. Транс-N-[(3 §)-1 -(2-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1 '(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6, δ м.д.): 1,69-1,77 (2Н, м), 1,83-2,18 (8Н, м), 2,47-2,53 (1Н, м), 3,17-3,23 (1Н, м), 3,28-3,34 (1Н, м), 3,43-3,47 (1Н, м), 3,55-3,62 (1Н, м), 4,35-4,38 (1Н, м), 6,65-6,76 (2Н, м), 6,977,08 (2Н, м), 7,58-7,64 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=6,9 Гц).
Пример 3. Транс-N-[(3 §)-1 -(3-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ м.д.): 1,74-1,80 (2Н, м), 2,00-2,15 (5Н, м), 2,23-2,38 (3Н, м), 2,48-2,52 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, 1=9,9, 3,6 Гц), 3,35-3,47 (2Н, м), 3,59-3,65 (1Н, м), 4,66-4,68 (1Н, м), 5,73-5,77 (1Н, м), 6,23-6,45 (3Н, м), 7,17 (1Н, дт, 1=8,2, 6,9 Гц), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,63-7,69 (1Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=7,6, 0,8 Гц).
Пример 4. Транс-N-[(3 §)-1 -(4-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13, δ м.д.): 1,74-1,82 (2Н, м), 1,99-2,39 (8Н, м), 2,48-2,52 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, 1=9,9, 3,3 Гц), 3,26-3,34 (1Н, м), 3,41-3,48 (1Н, м), 3,56 (1Н, дд, 1=9,9, 5,9 Гц), 4,65-4,72 (1Н, м), 5,77-5,80 (1Н, м), 6,48-6,54 (2Н, м), 6,93-7,00 (2Н, м), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=7,6, 0,9 Гц).
Пример 5. Транс-И-[1 -(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1 '(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΘΌ, δ м.д.): 1,80-1,92 (2Н, м), 1,99-2,37 (10Н, м), 2,60-2,70 (1Н, м), 3,71-3,89 (4Н, м), 4,04-4,20 (1Н, м), 7,37-7,50 (2Н, м), 7,52-7,64 (2Н, м), 7,69-7,89 (4Н, м).
Пример 6.
Транс-N-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΘΌ, δ м.д.): 1,78-1,92 (2Н, м), 1,98-2,38 (10Н, м), 2,59-2,69 (1Н, м), 3,67-3,88 (4Н, м), 4,07-4,20 (1Н, м), 7,28 (1Н, дт, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,43-7,68 (4Н, м), 7,70-7,79 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
Пример 7. Транс-И-[1 -(4-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1 '(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΘΌ, δ м.д.): 1,77-1,93 (2Н, м), 1,98-2,41 (10Н, м), 2,60-2,71 (1Н, м), 3,70-3,91 (4Н, м), 4,11-4,26 (1Н, м), 7,30-7,43 (2Н, м), 7,55-7,66 (1Н, м), 7,71-7,81 (2Н, м), 7,81-7,94 (3Н, м).
Пример 8. Транс-3'-оксо-И-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)спиро[циклогексан-1,Г(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
- 48 006964
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСГ. δ м.д.): 1,70-1,91 (3Η, м), 1,96-2,19 (5Н, м), 2,19-2,39 (2Н, м), 2,49 (1Н, кв, 1=5,0 Гц), 2,73 (1Н, дд, 1=16,3, 7,9 Гц), 2,79-3,03 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, 1=16,3, 5,0 Гц), 4,37-4,42 (1Н, м), 5,62 (1Н, шир. д, 1=7,6 Гц), 6,99-7,21 (4Н, м), 7,46-7,70 (3Η, м), 7,86 (1Н, дд, 1=7,6, 1,0 Гц).
Пример 9. Транс -Ν-[1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3 -оксоспиро Н-азаизобензофуран-ЦЗЩД 'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС!;. δ м.д.): 1,61 (2Н, дкв, 1=11,6, 4,0 Гц), 1,70-1,95 (2Н, м), 1,95-2,23 (6Н, м), 2,23-2,45 (2Н, м), 2,53 (1Н, квинтет, 1=5,1 Гц), 2,81-3,03 (2Н, м) , 3,65 (2Н, шир. д, 1=12,9 Гц), 3,90-4,07 (1Н, м), 5,72 (1Н, шир. д, 1=7,7 Гц), 6,52 (1Н, дт, 1=8,2, 2,3 Гц), 6,58 (1Н, дт, 1=12,3, 2,3 Гц), 6,69 (1Н, дт, 1=8,3, 2,3 Гц), 7,17 (1Н, кв, 1=7,9 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=7,3, 4,6 Гц), 8,03 (1Η, д, 1=7,9 Гц), 8,89 (1Η, д, 1=4,6 Гц).
Пример 10. Транс-N-[1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Η),1'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС!;. δ м.д.): 1,59 (2Н, дкв, 1=11,5, 4,0 Гц), 1,70-2,60 (8Н, м), 2,80-3,03 (2Н, м), 3,55-3,79 (2Н, м), 3,90-4,09 (1Н, м), 5,63 (1Н, шир. д, 1=7,9 Гц), 6,30-6,81 (3Η, м), 7,10-7,24 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 8,84 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 9,14 (1Н, с).
Пример 11. Транс-И-[1-(3 -фторфенил)-4-пиперидил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Η),1'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, Спек δ м.д.): 1,50-1,70 (2Н, м), 1,70-1,96 (2Н, м), 1,96-2,27 (6Н, м), 2,27-2,61 (3Η, м), 2,82-3,02 (2Н, м), 3,57-3,78 (2Н, м), 3,94-4,09 (1Н, м), 5,64 (1Н, шир. д, 1=7,9 Гц), 6,44-6,78 (3Η, м), 7,10-7,23 (1Н, м), 7,77 (1Н, дд, 1=5,0, 1,1 Гц), 8,86 (1Н, д, 1= 5,0 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=1,1 Гц).
Пример 12. Транс-N-[1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[7-азаизобензофуран-1(3Η),1'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,49-1,69 (2Н, м), 1,80-2,53 (11Н, м), 2,82-3,03 (2Н, м), 3,53-3,78 (2Н, м), 3,95-4,17 (1Н, м) , 5,70 (1Н, шир. д, М,6 Гц), 6,43-6,76 (3Η, м), 7,11-7,24 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=7,8, 4,9 Гц), 8,15 (1Н, дд, 1=7,8, 1,6 Гц), 8,84 (1Н, дд, 1=4,9, 1,6 Гц).
Пример 13. Транс-Н-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран1(3Η),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, Спек δ м.д.): 1,71-1,95 (3Η, м), 1,95-2,23 (5Н, м), 2,23-2,42 (2Н, м), 2,50 (1Н, кв, 1=5,0 Гц), 2,66 (1Н, дд, 1=16,0, 7,8 Гц), 2,77-3,01 (2Н, м), 3,07 (1Н, дд, 1=16,0, 5,0 Гц), 3,77 (3Η, с), 4,244,42 (1Н, м), 5,96 (1Н, шир. д, 1=7,7 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=8,4, 2,5 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,12 (1Η, с).
Пример 14. Транс-3'-оксо-И-[^)-5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил]спиро[циклогексан-1,Г(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, Д\1СО-с1... δ м.д.): 1,68-1,76 (2Н, м), 1,86-2,11 (6Н, м), 2,40-2,54 (2Н, м), 2,92 (1Н, дд, 1=17,ί, 8,2 Гц), 3,60-3,67 (1Н, м), 4,16 (1Н, дд, 1=10,2, 7,0 Гц), 4,46-4,51 (1Н, м), 7,10-7,16 (3Η, м), 7,337,40 (2Н, м), 7,57-7,67 (4Н, м), 7,74-7,84 (2Н, м), 8,46 (1Н, д, 1=6,7 Гц).
Пример 15. Транс-И-[(3 δ)-1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран1(3Η), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС!;. δ м.д.): 1,80-2,00 (3Η, м), 2,00-2,20 (4Н, м), 2,30-2,40 (3Η, м), 2,52 (1Н, квинтет, 1=5,2 Гц), 3,30-3,40 (2Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 4,60-4,70 (1Н, м), 5,94 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 6,65-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м), 7,70-7,80 (1Н, м), 8,86 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 16. Транс-И-[(3 δ)-1-(3-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран1(3Η),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС!;. δ м.д.): 1,75-1,90 (2Н, м), 2,00-2,20 (5Н, м), 2,30-2,40 (3Η, м), 2,51 (1Н, квинтет, 1=4,9 Гц), 3,20 (1Н, дд, 1=10,2, 3,4 Гц), 3,30-3,50 (2Н, м), 3,61 (1Н, дд, 1=10,0, 6,0 Гц), 4,60-4,70 (1Н, м), 5,93 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,25 (1Н, дт, 1=12,1, 2,3 Гц), 6,30-6,36 (1Н, м), 6,36-6,45 (1Н, м), 7,15 (1Н, дт, 1=8,2, 6,9 Гц), 7,70-7,80 (1Н, м), 8,80-8,90 (1Н, м), 9,04 (1Н, с).
Пример 17. Транс-3-оксо-N-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[5-азаизобензофуран-1(3Η),1'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, Спек δ м.д.): 1,18-1,93 (2Н, м), 1,49-1,74 (2Н, м), 1,72-1,88 (2Н, м), 1,91-2,22 (8Н, м), 2,27-2,42 (2Н, м), 2,45-2,59 (2Н, м), 3,79-3,97 (1Н, м), 5,33-5,48 (1Н, м), 7,12-7,35 (5Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,84 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 9,15 (1Н, с).
Пример 18. Транс-3-оксо-N-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Η),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,15-1,41 (2Н, м), 1,43-1,84 (2Н, м), 1,86-2,24 (10Н, м), 2,28-2,60 (4Н, м), 3,78-4,00 (1Н, м), 5,29-5,50 (1Н, м), 7,08-7,37 (5Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=1,2 Гц).
Пример 19. Транс-3-оксо-N-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[7-азаизобензофуран-1(3Η),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
- 49 006964
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,18-1,43 (2Н, м), 1,43-1,77 (2Н, м), 1,77-2,62 (14Н, м), 3,80-4,00 (1Н, м), 5,34-5,51 (1Н, м), 7,09-7,48 (5Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=7,8, 4,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,84 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц).
Пример 20. Транс-3-оксо-Н-[(38)-1-фенил-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Гциклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,75-1,88 (2Н, м), 1,95-2,20 (6Н, м), 2,30-2,54 (4Н, м), 3,20-3,62 (4Н, м), 4,62-4,72 (1Н, м), 5,70-5,80 (1Н, м), 6,60 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,74 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,20-7,32 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 21. Транс-3-оксо-Л-[(38)-1 -(3-трифторметилфенил)-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4' -карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,75-2,57 (11Н, м), 3,18-3,71 (4Н, м), 4,62-4,78 (1Н, м), 5,68-5,80 (1Н, м), 6,68-6,80 (2Н, м), 6,90-7,00 (1Н, м), 7,25-7,38 (1Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 22. Транс-3 -оксо-Л-[(3 8)-1 -(2-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,70-1,90 (2Н, м), 2,00-2,20 (5Н, м), 2,20-2,40 (3Н, м), 2,51 (1Н, квинтет, 1=4,9 Гц), 3,00-3,10 (2Н, м), 3,42 (1Н, дд, 1=10,9, 3,6 Гц), 3,77 (1Н, дд, 1=10,9, 5,9 Гц), 4,60-4,70 (1Н, м), 5,83 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 6,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,55-6,65 (1Н, м), 7,64 (1Н, ддд, 1=9,0, 7,0, 2,0 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=5,4, 1,6 Гц), 8,10-8,20 (1Н, м), 8,84 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 9,14 (1Н, с).
Пример 23. Транс-3 -оксо-Л-[(3 8)-1 -(3-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,70-1,90 (2Н, м), 2,00-2,20 (5Н, м), 2,25-2,45 (3Н, м), 2,54 (1Н, квинтет, 1=5,3 Гц), 3,23 (1Н, дд, 1=9,9, 3,0 Гц), 3,30-3,50 (2Н, м), 3,63 (1Н, дд, 1=9,7, 5,9 Гц), 4,60-4,70 (1Н, м), 6,17 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,70-6,90 (1Н, м), 7,00-7,20 (1Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=5,3, 0,9 Гц), 7,90-8,00 (2Н, м), 8,85 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 9,15 (1Н, с).
Пример 24. Транс-Ы-[транс-4-(4-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,13-1,41 (2Н, м), 1,41-1,68 (2Н, м), 1,72-2,26 (10Н, м), 2,26-2,60 (4Н, м), 3,78-4,00 (1Н, м), 5,32-5,51 (1Н, м), 6,81-7,07 (2Н, м), 7,07-7,37 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=5,4, 1,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=1,2 Гц).
Пример 25. Транс-Л-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,19-1,41 (2Н, м), 1,49-1,73 (2Н, м), 1,73-2,27 (10Н, м), 2,39-2,70 (4Н, м), 3,79-4,00 (1Н, м), 5,32-5,48 (1Н, м), 6,82-7,03 (3Н, м), 7,19-7,34 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=4,8, 0,9 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=0,9 Гц).
Пример 26. Транс-Л-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [4-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,19-1,41 (2Н, м), 1,49-1,73 (2Н, м), 1,73-2,25 (10Н, м), 2,25-2,42 (2Н, м), 2,42-2,60 (2Н, м), 3,77-3,96 (1Н, м), 5,36-5,56 (1Н, м), 6,82-7,03 (1Н, м), 7,19-7,34 (1Н, м), 7,54 (1Н, дд, 1=7,8, 4,5 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=4,5 Гц).
Пример 27. Транс-Л-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [7-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,19-1,41 (2Н, м), 1,49-1,76 (2Н, м), 1,78-2,60 (14Н, м), 3,80-4,00 (1Н, м), 5,35-5,53 (1Н, м) , 6,82-7,03 (3Н, м), 7,18-7,35 (1Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=7,8, 4,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,84 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц).
Пример 28. Транс-Л-[(3 8)-1 -(3,5-дифторфенил)-3 -пирролидинил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,80-1,90 (2Н, м), 1,95-2,20 (5Н, м), 2,30-2,45 (3Н, м), 2,53 (1Н, квинтет, 1=4,6 Гц), 3,10-3,20 (1Н, м), 3,30-3,50 (2Н, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 4,60-4,70 (1Н, м), 5,60-5,70 (1Н, м), 6,50-6,60 (2Н, м), 6,60-6,70 (1Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 9,03 (1Н, с).
Пример 29. Транс-Л-[1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Гциклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 1,45-1,61 (2Н, м), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,00-2,21 (6Н, м), 2,31-2,45 (2Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,88-3,00 (2Н, м), 3,60-3,71 (2Н, м), 3,95-4,10 (1Н, м), 5,48 (1Н, шир. д, 1=7,5 Гц), 6,18-6,29 (1Н, м), 6,29-6,43 (2Н, м), 7,77 (1Н, дд, 1=5,0, 1,1 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=1,1 Гц).
Пример 30. Транс-Л-[3-(3-фторфенил)тетрагидропиран-6-ил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,43-2,10 (13Н, м), 3,24 (1Н, т, 1=10,5 Гц), 4,02-4,20 (1Н, м), 4,24 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 5,20-5,40 (1Н, м), 6,88-7,03 (1Н, м), 7,03-7,16 (2Н, м), 7,20-7,39 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=5,1, 1,2 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=1,2 Гц).
- 50 006964
Пример 31. Транс-Ы-[транс-4-(2-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,22-1,46 (2Н, м), 1,52-2,28 (12Н, м), 2,28-2,60 (3Н, м), 2,76-2,97 (1Н, м), 3,80-4,00 (1Н, м), 5,35-5,53 (1Н, м), 6,92-7,41 (4Н, м), 7,76 (1Н, дд, >4,8, 1,2 Гц), 8,86 (1Н, д, ^=4,8 Гц), 9,04 (1Н, д, 1=1,2 Гц).
Пример 32. Транс-Ы-[(8)-1-бензил-2-(бензиламино)этил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,50-1,74 (2Н, м), 1,60-2,10 (5Н, м), 2,16-2,27 (1Н, м), 2,39-2,47 (1Н, м), 2,68-2,75 (2Н, м) , 2,86 (2Н, д, .16.6 Гц), 3,79 (2Н, с), 4,28-4,39 (1Н, м), 5,85 (1Н, д, ^=8,4 Гц), 7,137,37 (10Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,51 (1Н, д, ^=7,8 Гц), 7,63 (1Н, т, ^=7,8 Гц), 7,86 (1Н, д, ^=7,8 Гц).
Пример 3 3. Транс-Ы-бензгидрил-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,70-1,80 (2Н, м), 2,10-2,40 (6Н, м), 2,64 (1Н, квинтет, ^=4,9 Гц), 6,16 (1Н, д, .1 7.6 Гц), 6,28 (1Н, д, .1 + Гц), 7,20-7,40 (10Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м), 7,60-7,70 (1Н, м), 7,807,90 (1Н, м).
Пример 34. Транс -Ν-[1-(3 -трифторметилфенил)-4-пиперидил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,56-1,65 (2Н, м), 1,80-1,88 (2Н, м), 2,04-2,21 (6Н, м), 2,35-2,44 (2Н, м), 2,50-2,53 (1Н, м), 2,91-3,00 (2Н, м), 3,62-3,73 (2Н, м), 4,00-4,16 (1Н, м), 5,58-5,60 (1Н, м), 7,067,13 (3Н, м), 7,27-7,37 (4Н, м), 7,76 (1Н, д, .16’ Гц), 8,87 (1Н, д, ^=4,9 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 3 5. Транс-№[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,18-1,31 (2Н, м), 1,70-1,82 (2Н, м), 2,00-2,21 (5Н, м), 2,22-2,38 (2Н, м), 2,46-2,56 (1Н, м), 2,89-2,98 (1Н, м), 6,89 (1Н, шир. с), 6,83-6,91 (2Н, м), 6,97 (1Н, д, .162 Гц), 7,19-7,29 (1Н, м), 7,52 (1Н, т, .162 Гц), 7,55-7,69 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, ^=7,8 Гц).
Пример 36. Транс-№[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,12-1,28 (2Н, м), 1,71-1,82 (2Н, м), 1,99-2,20 (5Н, м), 2,21-2,38 (2Н, м), 2,46-2,54 (1Н, м), 2,81-2,90 (1Н, м), 5,86 (1Н, шир, с), 6,98 (2Н, т, ^=8,7 Гц), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,52 (1Н, т, .1 7.2 Гц), 7,58-7,70 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, .1 7.8 Гц).
Пример 37. Транс-№[1-(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,56-1,74 (2Н, м), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,01-2,23 (6Н, м), 2,32-2,48 (2Н, м), 2,48-2,57 (1Н, м), 2,77-2,90 (2Н, м), 3,38-3,50 (2Н, м), 3,90-4,07 (1Н, м), 5,51 (1Н, м), 6,90-7,10 (4Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,87 (1Н, д, 4 5.0 Гц), 9,05 (1Н, с).
Пример 38. Транс-3'-оксо-№[5-оксо-1 -(2-фторфенил)-3 -пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1' (3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,68-1,81 (2Н, м), 1,96-2,15 (4Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 2,43-2,54 (2Н, м), 2,99 (1Н, дд, 1=17,4, 7,6 Гц), 3,73 (1Н, дд, 1=10,6, 2,4 Гц), 4,16 (1Н, дд, 1=10,6, 6,0 Гц), 4,65-4,76 (1Н, м), 6,80 (1Н, шир. с), 7,09-7,21 (2Н, м), 7,23-7,32 (1Н, м), 7,32-7,42 (1Н, м), 7,47-7,57 (2Н, м), 7,597,68 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, ^=7,5 Гц).
Пример 39. Транс-3'-оксо-№[5-оксо-1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро[циклогексан-1,1' (3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,71-1,94 (2Н, м), 2,01-2,34 (6Н, м), 2,52-2,64 (2Н, м), 2,98-3,11 (1Н, м), 3,77 (1Н, дд, 1=10,5, 2,9 Гц), 4,23 (1Н, дд, 1=10,5, 6,4 Гц), 4,65-4,77 (1Н, м), 6,78-7,13 (2Н, м), 7,177,33 (2Н, м), 7,42-7,69 (4Н, м), 7,80-7,88 (1Н, м).
Пример 40. Транс-3-оксо-№[5-оксо-1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,76-1,91 (2Н, м), 2,06-2,23 (4Н, м), 2,25-2,40 (2Н, м), 2,50-2,62 (2Н, м), 3,07 (1Н, дд, 1=17,6, 8,1 Гц), 3,77 (1Н, дд, 1=10,7, 2,4 Гц), 4,24 (1Н, дд, 1=10,6, 6,2 Гц), 4,67-4,79 (1Н, м), 6,79-6,92 (2Н, м), 1,16-7,35 (2Н, м), 1,46-7,54 (1Н, м), 7,75 (1Н, д, 4 5.0 Гц), 8,87 (1Н, д, 4 5.0 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 41. Транс -№[транс-4-(3-трифторметилфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'-карбоксамид.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;. δ м.д.): 1,26-1,40 (2Н, м), 1,59-1,72 (2Н, м), 1,80-1,88 (2Н, м), 1,97-2,20 (7Н, м), 2,36-2,63 (4Н, м), 3,88-3,93 (1Н, м), 5,42 (1Н, д, ^=8,4 Гц), 7,40-7,47 (4Н, м), 7,76 (1Н, д, .16.6 Гц), 8,87 (1Н, д, .1 4.9 Гц), 9,04 (1Н, с).
Пример 42. Транс-3'-оксо-№[2-оксо-1 -фенил-4-пиперидил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
- 51 006964 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,65-1,85 (1Н, м), 1,95-2,20 (5Н, м), 2,20-2,40 (3Н, м), 2,43-2,60 (2Н, м), 2,92-3,00 (1Н, м), 3,60-3,80 (2Н, м), 4,40-4,45 (1Н, м), 5,68-5,70 (1Н, м), 7,20-7,23 (3Н, м), 7,387,42 (2Н, м), 7,45-7,56 (2Н, м), 7,62-7,66 (1Н, м), 7,86-7,87 (1Н, м).
Пример 43. Транс-3'-оксо-№-[2-оксо-1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,60-1,90 (1Н, м), 1,95-2,20 (5Н, м), 2,22-2,60 (5Н, м), 2,96-3,00 (1Н, м), 3,62-3,80 (2Н, м), 4,38-4,50 (1Н, м), 5,70-5,80 (1Н, м), 7,20-7,30 (4Н, м), 7,40-7,42 (2Н, м), 7,727,80 (1Н, м), 8,84-8,85 (1Н, м), 9,01 (1Н, с).
Пример 44. Транс-№-[транс-2-(2-фторфенил)циклопропил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,Г(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,20-1,37 (2Н, м), 1,70-1,82 (2Н, м), 2,01-2,38 (7Н, м), 2,48-2,57 (1Н, м), 3,00-3,09 (1Н, м), 5,92 (1Н, шир. с), 6,99-7,21 (4Н, м), 7,51 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,56-7,69 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 3=7,5Гц).
Пример 45. Транс-№-[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,17-1,32 (2Н, м), 1,75-1,89 (2Н, м), 2,00-2,25 (5Н, м), 2,31-2,58 (3Н, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 5,84 (1Н, шир. с), 6,80-7,03 (3Н, м), 7,20-7,32 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=5,1, 0,9 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=0,9 Гц).
Пример 46. Транс-№-[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,12-1,30 (2Н, м), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,01-2,22 (5Н, м), 2,31-2,48 (2Н, м), 2,48-2,57 (1Н, м), 2,82-2,91 (1Н, м), 5,84 (1Н, шир. с), 6,98 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,12-7,22 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 9,04 (1Н, с).
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистическим действием в отношении ΝΡΥ и поэтому являются полезными в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с ΝΡΥ, например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов, артериосклероз и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадки, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, расстройства, связанные с нарушением циркадного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональная аномалия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия и т.п., половых и репродуктивных дисфункций, желудочно-кишечных заболеваний, таких как нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы.

Claims (11)

1. Соединение формулы (1-6) где А представляет углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, С1-6алкиламино, ди-С1-6 алкиламино, гидрокси, С1-6алкокси, С2-7алкоксикарбонила, С1-6алкилена, арила, выбранного из группы, состоящей из фенила и нафтила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь] пиридила и -Ка, и необязательно прерванный атомом кислорода или азота;
Аг1 представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила или нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила,
- 52 006964
1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, цикло-С3-6 алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкилтио, карбоксила, С2-7алканоила, С2-7алкоксикарбонила и -Ц- Аг2;
Аг2 представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси, С1-6 алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С2-7алканоила, и арила, выбранного из группы, состоящей из фенила и нафтила;
О представляет простую связь или карбонил;
Ка представляет С1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей амино, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино и гидрокси, и цикло-С3-6алкил, арил, выбранный из группы, состоящей из фенила или нафтила, и гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, где последние три группы необязательно замещены фтором;
К0 представляет водород или С1-6алкилен, присоединенный к произвольному, способному к связыванию положению А;
Т, и, V и представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, гидрокси и С1-6 алкокси, и по меньшей мере два из Т, и, V и представляют указанную группу метина или его соль или сложный эфир.
2. Соединение по п.1, в котором все из Т, и, V и представляют незамещенный метин.
3. Соединение по п.1, в котором один из Т, и, V и представляет атом азота.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором арил в качестве Аг1 представляет фенил.
5. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Аг1 представляет гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, С1-6 алкила, галоген-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, цикло-С3-6алкила, С2-6алкенила, С!-6алкокси, галогенС1-6алкокси, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкилтио, карбоксила, С2-7алканоила, С2-7 алкоксикарбонила и -Ο-Аг2, где каждый О и Аг2 имеют значения, определенные в п.1.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из транс-3 '-оксо-№(транс-4-фенилциклогексил)спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-№[(3 8)-1 -(2-фторфенил)-3-пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-№[(3 8)-1 -(3-фторфенил)-3-пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-№[(3 8)-1 -(4-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-Ν-Ν -(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида,
- 53 006964 транс-N-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-N-[1 -(4-фторфенил)-4-пиперидил]-3'-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-3'-оксо-№(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-И-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [4-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-И-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [5-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-И-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-И-[1 -(3-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [7-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-№(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-3 -оксоспиро [5-азаизобензофуран-1 (3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-3'-оксо-Ы-[(38)-5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-И-[(3 8)-1 -(2-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 'циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-N-[(3 8)-1 -(3-фторфенил)-3 -пирролидинил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 'циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-3-оксо-Н-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),Г-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-3-оксо-Н-(транс-4-фенилциклогексил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Г-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-3 -оксо-И-(транс-4-фенилциклогексил)спиро [7-азаизобензофуран-1 (3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-3-оксо-Н-[(38)-1-фенил-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Г-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-3-оксо-Н-[(38)-1-(3-трифторметилфенил)-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран1(3Н), 1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-3 -оксо-И-[(3 8)-1 -(2-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-3 -оксо-И-[(3 8)-1 -(3-пиридил)-3-пирролидинил]спиро [5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[транс-4-(4-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Г-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[транс-4-(3-фторфенил)циклогексил]-3 -оксоспиро [7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-И-[(3 8)-1 -(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Ы-[1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-И-[3 -(3-фторфенил)тетрагидропиран-6-ил]-3 -оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[транс-4-(2-фторфенил)циклогексил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),Г-циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-Н-[(8)-1-бензил-2-(бензиламино)этил]-3 '-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-И-бензгидрил-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-N-[1 -(3-трифторметилфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1 (3Н),1'-циклогексан]-4' -карбоксамида, транс-Н-[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамида, транс-Н-[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3 '-оксоспиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамида,
- 54 006964 транс-П-[1-(2-фторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'карбоксамида, транс-3'-оксо-П-[5-оксо-1 -(2-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-3'-окео-П-[5-оксо-1 -(3-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро [циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-3-оксо-П-[5-оксо-1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил]спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'циклогексан]-4' -карбоксамида, транс-П-[транс-4-(3-трифторметилфенил)циклогексил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1 (3Н), 1'циклогексан]-4'-карбоксамида, транс-3'-окео-П-[2-оксо-1-фенил-4-пиперидил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4карбоксамида, транс-3'-окео-П-[2-оксо-1-(3-фторфенил)-4-пиперидил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамида, транс-П-[транс-2-(2-фторфенил)циклопропил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]4-карбоксамида, транс-П-[транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'-карбоксамида или транс-П-[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]-3-оксоспиро [6-азаизобензофуран-1(3Н),1 '-циклогексан]-4'-карбоксамида.
7. Соединение или его соль п.1, где соединение представляет собой транс-3'-оксо-П-(транс-4фенилциклогексил)спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид.
8. Соединение или его соль по п.1, где соединение представляет собой транс-П-[1-(2-фторфенил)-4пиперидил]-3'-оксоспиро[циклогексан-1,1'(3Н')-изобензофуран]-4-карбоксамид.
9. Соединение или его соль по п.1, где соединение представляет собой транс-№[1-(3,5- дифторфенил)-4-пиперидил]-3-оксоспиро[4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид.
(где А представляет углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, С1-6алкиламино, ди-С1-6 алкиламино, гидрокси, С1-6алкокси, С2-7алкоксикарбонила, С1-6 алкилена, арила, выбранного из группы, состоящей из фенила и нафтила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь] пиридила, и -Ка, и необязательно прерванный атомом кислорода или азота;
Аг1 представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила,
1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, цикло-С3-6 алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкилтио, карбоксила, С2-7алканоила, С2-7алкоксикарбонила и -ν-Аг2;
Аг2 представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила,
- 55 006964
1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6алкила, галоген-С1-балкила, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси, С1-6 алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С2-7алканоила и арила, выбранного из группы, состоящей из фенила и нафтила;
О представляет простую связь или карбонил;
Ка представляет С1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей амино, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино и гидрокси, и цикло-Сз-6алкил, арил, выбранный из фенила или нафтила и гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, где последние три группы необязательно замещены фтором;
Т, и, V и представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, гидрокси и С1-6 алкокси, и по меньшей мере два из Т, и, V и представляют указанную группу метина;
К0 имеет такие же значения, как определено ниже), или его соли или сложного эфира, который включает взаимодействие соединения формулы (V) (V) (где Ар представляет углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ди-С1-6алкиламино, С1-6алкокси, С2-7 алкоксикарбонила, С1-6алкилена, арила, выбранного из фенила или нафтила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила,
1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь] пиридила, -Кар, необязательно защищенного оксо, необязательно защищенного амино, необязательно защищенного С1-6алкиламино и необязательно защищенного гидрокси и необязательно прерванный атомом кислорода или азота;
Аг1р представляет арил, выбранный из фенила или нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, С1-6 алкила, галоген-С1-6алкила, цикло-С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, ди-С1-6 алкиламино, С1-6алкилтио, С2-7алканоила, С2-7алкоксикарбонила, -Ор-Агр, необязательно защищенного оксо, необязательно защищенного гидрокси-С1-6алкила, необязательно защищенного С1-6алкиламино и необязательно защищенного карбоксила;
АЖ представляет арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо[3,2-Ь]пиридила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, ди-С1-6
- 56 006964 алкиламино, С2-7алканоила, арила, выбранного из фенила или нафтила, необязательно защищенного гидрокси-С1-6алкила, необязательно защищенного гидрокси и необязательно защищенного Сц6алкиламино;
Ор представляет простую связь или необязательно защищенный карбонил;
Кар представляет Сц6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ди-С1-6алкиламино, необязательно защищенного амино, необязательно защищенного Сц6 алкиламино, необязательно защищенного гидрокси, и цикло-С3-6алкила, арил, выбранный из фенила или нафтила и гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензоизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, фталазинила, нафтилидинила, хиноксалинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила и пиридо [3,2-Ь]пиридила, где последние три группы необязательно замещены фтором;
К0р представляет водород или Сц6алкилен, присоединенный к произвольному, способному к связыванию положению Ар) с соединением формулы (VI) где ΐ, и, ν и а представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, Сц6алкила, Сц6алкокси и необязательно защищенного гидрокси, и по меньшей мере два из ΐ, и, ν и а представляют указанную группу метина;
с получением соединения формулы (ΐν-2) же (где Ар, А1р, К0, ΐ, и, ν и а имеют такие защитной группы (групп) из соединения (ΐν-2).
11. Лекарственное средство, являющееся антагонистом рецептора Υ нейропептида, включающее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, или его соль, или сложный эфир.
12. Средство для лечения булимии, ожирения или диабета, включающее соединение по п.1, или его соль, или сложный эфир в качестве активного ингредиента.
EA200400288A 2001-08-07 2002-08-02 Спиросоединения EA006964B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001239567 2001-08-07
PCT/JP2002/007922 WO2003014083A1 (fr) 2001-08-07 2002-08-02 Composes spiro

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400288A1 EA200400288A1 (ru) 2004-12-30
EA006964B1 true EA006964B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=19070298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400288A EA006964B1 (ru) 2001-08-07 2002-08-02 Спиросоединения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7205417B2 (ru)
EP (1) EP1415986B1 (ru)
JP (1) JP4341404B2 (ru)
KR (1) KR20040023731A (ru)
CN (1) CN1538956A (ru)
AT (1) ATE427935T1 (ru)
AU (1) AU2002323787B2 (ru)
BR (1) BR0211740A (ru)
CA (1) CA2456599A1 (ru)
DE (1) DE60231880D1 (ru)
EA (1) EA006964B1 (ru)
HU (1) HUP0401108A2 (ru)
IL (1) IL160139A0 (ru)
MX (1) MXPA04001144A (ru)
NO (1) NO20040534L (ru)
PL (1) PL367983A1 (ru)
WO (1) WO2003014083A1 (ru)
ZA (1) ZA200400091B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039471B2 (en) 2003-04-24 2011-10-18 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
ES2193875B2 (es) * 2002-04-09 2005-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US20040242572A1 (en) * 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP1778229A4 (en) * 2004-08-10 2009-06-17 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2006023852A2 (en) 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
WO2006028239A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. カルバモイル置換スピロ誘導体
US7863449B2 (en) * 2004-11-29 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
UA94433C2 (en) * 2005-11-10 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Aza-substituted spiro derivative
AU2006330866A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080098070A (ko) 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
JP2009527568A (ja) * 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
JP2009542670A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
WO2008021375A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010501561A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
WO2009108332A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BRPI0919876A8 (pt) 2008-10-30 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para intensificar a qualidade do sono, para tratar insônia, e para tratar ou controlar obesidade em um paciente mamífero que necessita do mesmo.
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2011069298A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
CN102656147A (zh) * 2009-12-11 2012-09-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 可用作ampk调节剂的螺吲哚-环丙烷二氢吲哚酮
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HUE036571T2 (hu) 2013-04-19 2018-07-30 Incyte Holdings Corp Biciklusos heterociklusok mint FGFR inhibitorok
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3259269B9 (en) 2015-02-20 2020-03-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
KR20220100879A (ko) 2019-10-14 2022-07-18 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20230053639A (ko) 2020-08-18 2023-04-21 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 비시클로헵탄 피롤리딘 오렉신 수용체 효능제
CN112939864B (zh) * 2021-01-29 2022-05-06 中国医科大学 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2311523A (en) * 1996-03-25 1997-10-01 Merck & Co Inc Tryptophan urea tachykinin receptor antagonists
US5869489A (en) * 1996-03-25 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
AU1285499A (en) * 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AU756797B2 (en) * 1998-11-10 2003-01-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
TWI279402B (en) * 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) * 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
KR20030036724A (ko) * 2000-09-14 2003-05-09 도레이 가부시끼가이샤 우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제
WO2002048152A2 (en) * 2000-12-12 2002-06-20 Neurogen Corporation Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2003010175A2 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Radiolabeled neuropeptide y y5 receptor antagonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039471B2 (en) 2003-04-24 2011-10-18 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US8637497B2 (en) 2003-04-24 2014-01-28 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US9403775B2 (en) 2003-04-24 2016-08-02 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US9801877B2 (en) 2003-04-24 2017-10-31 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US10226459B2 (en) 2003-04-24 2019-03-12 Incyte Holdings Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20040534L (no) 2004-03-23
CA2456599A1 (en) 2003-02-20
PL367983A1 (en) 2005-03-21
EP1415986B1 (en) 2009-04-08
ATE427935T1 (de) 2009-04-15
US20040259890A1 (en) 2004-12-23
EA200400288A1 (ru) 2004-12-30
KR20040023731A (ko) 2004-03-18
EP1415986A4 (en) 2005-11-02
WO2003014083A1 (fr) 2003-02-20
US7205417B2 (en) 2007-04-17
IL160139A0 (en) 2004-06-20
MXPA04001144A (es) 2004-07-08
EP1415986A1 (en) 2004-05-06
AU2002323787B2 (en) 2008-04-24
HUP0401108A2 (hu) 2004-09-28
BR0211740A (pt) 2004-09-28
JPWO2003014083A1 (ja) 2004-11-25
ZA200400091B (en) 2005-06-07
DE60231880D1 (de) 2009-05-20
JP4341404B2 (ja) 2009-10-07
CN1538956A (zh) 2004-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006964B1 (ru) Спиросоединения
KR100749713B1 (ko) 신규 스피로 화합물
US6803372B2 (en) Spiro compounds
US6649624B2 (en) Spiro compounds
JP3411262B2 (ja) 新規スピロ化合物
JP3553560B2 (ja) 新規スピロ化合物
AU2003221319B2 (en) Spiro compounds with NPY antagonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU