BR112015026307B1

BR112015026307B1 - Compostos heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112015026307B1
Application number: BR112015026307-0A
Authority: BR
Inventors: Wenqing Yao; Fenglei Zhang; Chunhong He; Liang Lu; Jincong Zhuo; Liangxing Wu; Meizhong Xu; Ding-Quan Qian; Yaping Sun
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2013-04-19
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2022-03-22
Also published as: CN105263931A; US11530214B2; SG11201508328PA; US20190062327A1; EP3318564A2; US10947230B2; CA2909207C; KR102469849B1; TW201512195A; PL2986610T3; AU2018208772B2; KR20150143707A; CR20150578A; AU2020250201A1; PH12015502383A1; ECSP15048555A; AU2014253798A1; IL262038B; SI2986610T1; PL2986610T4

Abstract

"COMPOSTOS HETEROCICLOS BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE FGFR, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS". A presente invenção diz respeito a heterocíclicos bicíclicos, e composições farmacêuticas dos mesmos, que são inibidores de uma ou mais enzimas de FGFR e são úteis no tratamento de doenças associadas ao FGFR, tais como o câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a heterociclos bicíclicos e suas composições farmacêuticas, que são inibidores de uma ou mais enzimas FGFR e são úteis no tratamento de doenças associadas a FGFR tal como câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os Receptores do Fator de Crescimento Fibroblástico (FGFR) são tirosina quinases que se ligam a ligantes do fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Existem quatro proteínas FGFR (FGFR1-4) que são capazes de ligar os ligantes e estão envolvidas na regulação de muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento de tecido, angiogênese, cicatrização de feridas e regulação metabólica. Após a ligação do ligante, os receptores se submetem a di- merização e fosforilação, o que leva a estimulação da atividade da proteína quinase e recrutamento de muitas proteínas de docking intracelular. Essas interações facilitam a ativação de uma matriz de vias de sinalização intracelulares que incluem Ras-MAPK, AKT-PI3K, e fosfoli- pase C que são importantes para o crescimento, proliferação e sobrevivência celular (Revisado em Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). A ativação aberrante dessa via tanto através da superexpressão de ligantes FGF ou FGFR como a ativação de mutações nos FGFRs podem levar ao desenvolvimento, progressão e resistência do tumor às terapias convencionais contra o câncer. No câncer humano, alterações genéticas, incluindo a amplificação do gene, translocações cromossômicas e mutações somáticas que levam a ativação receptor independente de ligante têm sido descritas. O sequen- Segue-se folha 1a/131 ciamento de DNA em larga escala de milhares de amostras de tumor quentemente mutados no câncer humano. Muitas dessas mutações ativantes são idênticas às mutações de linha germinal que levam a síndromes de displasia esquelética. Os mecanismos que levam à sina-lização dependente de ligante aberrante em doenças humanas incluem a superexpressão de FGFs e alterações no splicing de FGFR que levam aos receptores com habilidades de de ligação de ligante mais promíscuas (Revisado em Knights and Cook Pharmacology & Thera-peutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Por-tanto, o desenvolvimento do FGFR direcionados aos inibidores pode ser útil no tratamento clínico das doenças que têm atividade elevada de FGF ou FGFR.

[003] Os tipos de câncer nos quais FGF/FGFRs são implicados incluem, mas não estão limitados a: carcinomas (por exemplo, bexiga, mama, do colo do útero, colorretal, endometrial, gástrica, cabeça e pescoço, próstata, ovário, do rim, fígado, pulmão,); malignidades he- matopoiéticas (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma linfocítica crônica, leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda, linfoma não-Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas e Macroglubulinemia de Waldenstrom); e outras neoplasias (por exemplo, glioblastoma, mela-noma e rabdossarcoma). Além de um papel nas neoplasias oncogêni- cas, ativação de FGFR também tem sido implicada em desordens es-queléticas e de condrócitos, incluindo, mas não limitado a, síndromes de acondroplasia e craniossinostose.

[004] Há uma necessidade permanente para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer e outras doenças e os inibidores de FGFR descritos neste documento ajudam a endereçar essa necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção é dirigida aos inibidores de FGFR que têm a Fórmula I:

[006] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que constituinte variáveis são definidos neste documento.

[007] A presente invenção é direcionada, ainda, às composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.

[008] A presente invenção é direcionada, ainda, aos métodos de inibição de uma enzima FGFR que corresponde por em contato a enzima com um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[009] A presente invenção é direcionada, ainda, a um método de tratamento de uma doença associada a atividade ou expressão anormal de uma enzima FGFR que compreende a administração de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do referido.

[0010] A presente invenção é direcionada, ainda, aos compostos da Fórmula I para uso no tratamento de uma doença associada a atividade ou expressão anormal de uma enzima FGFR.

[0011] A presente invenção é direcionada, ainda, para o uso dos compostos da Fórmula I na preparação de um medicamento para uso em terapia.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] A presente invenção é dirigida aos inibidores de FGFR que têm a Fórmula I:

[0013] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0014] W é NR9, O, ou CR10R11;

[0015] R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, ou cicloalquila C3-7;

[0016] R2, R3, e R5 são, cada um, independentemente seleciona dos dentre H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Ca a b cd a 1-6, ciclopropila, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b cd cd c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c cd e b e cd c e cd NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c cd b cd NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;

[0017] R4 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 e1 b1 e1 c1 d1 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, e heterocicloalquila com 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ha- a1 a1 b1 c1 d1 a1 loalquila C1-6, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b1 c1 d1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1;

[0018] R6é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa2, SRa2, b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 e2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , ou S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a;

[0019] em que R6é outro que não seja H quando W for NR9;

[0020] cada R6a é independentemente selecionado dentre Cy1, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy1, halo, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2;

[0021] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalqui- la C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 510 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)- alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R7a;

[0022] cada R7a é independentemente selecionado dentre Cy2, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy2, halo, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3;

[0023] R9 é H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alque- nila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)- alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados dentre R9a;

[0024] cada R9a é independentemente selecionado dentre Cy3, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy3, halo, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4;

[0025] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ari- la C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterociclo- alquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 e4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 d4 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R10a;

[0026] cada R10a é independentemente selecionado dentre Cy3, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy2, halo, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4;

[0027] ou R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual se fixam formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa4, a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 c4 a4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 c4 d4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b4 c4 b4 c4 c4 d4 c4 d4 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R , em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy3, halo, CN, ORa4, a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 c4 a4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 c4 d4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b4 c4 b4 c4 c4 d4 c4 d4 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0028] cada RA é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, alcóxi C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alcóxi C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10- alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 mem- bros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados dentre R7a;

[0029] Cy1, Cy2, e Cy3 são, cada um, independentemente selecionados dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 3-10 membros, CN, NO2, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 c5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0030] cada Ra, Rb, Rc, e Rd é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila C1-4, haloalquila C1-4, a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6; a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3 b3 c3 d3

[0031] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Ra4 b4 c4 d4 a5 b5 c5 d5 , R , R , e R , R , R , R , e R é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C26, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, hetero- cicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3- 10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (hetero- cicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hetero- arila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre alquila C1-4, haloalquila C1-4, a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;

[0032] ou qualquer um de Rc e Rd juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0033] ou qualquer um de Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0034] ou qualquer um dentre Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0035] ou qualquer um de Rc3 e Rd3 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0036] ou qualquer um de Rc4 e Rd4 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0037] ou qualquer um de Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0038] cada Re, Re1, Re2, Re3 , Re4, e Re5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6;

[0039] cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, al- quiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4;

[0040] ou qualquer um de Rc6 e Rd6 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloal- quila C1-4, e haloalcóxi C1-4; e

[0041] cada Re6 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, e CN.

[0042] A presente invenção é direcionada aos inibidores de FGFR que têm a Fórmula I:

[0043] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

[0044] W é NR9, O, ou CR10R11;

[0045] R1 é alquila C1-6, haloalquila C1-6, ou cicloalquila C3-7;

[0046] R2, R3, e R5 são, cada um, independentemente seleciona dos dentre H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Ca a b cd a 1-6, ciclopropila, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b cd cd c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c cd e b e cd c e cd NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c cd b cd NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;

[0047] R4 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 e1 b1 e1 c1 d1 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, e heterocicloalquila com 4-7 membros são, cada uma, opcional-mente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ha- a1 a1 b1 c1 d1 a1 loalquila C1-6, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b1 c1 d1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1;

[0048] R6é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa2, SRa2, b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 e2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , ou S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a;

[0049] em que R6é outro que não seja H quando W for NR9;

[0050] cada R6a é independentemente selecionado dentre Cy1, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy1, halo, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2;

[0051] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10- alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 mem- bros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C14, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R7a;

[0052] cada R7a é independentemente selecionado dentre Cy2, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy2, halo, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3;

[0053] R9 é H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alque- nila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)- alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados dentre R9a;

[0054] cada R9a é independentemente selecionado dentre Cy3, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy3, halo, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4;

[0055] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ari- la C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterociclo- alquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 e4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 d4 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R10a;

[0056] cada R10a é independentemente selecionado dentre Cy3, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados dentre Cy2, halo, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4;

[0057] ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados dentre Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, ha- a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 lo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados den- 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4 tre Cy , halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4;

[0058] cada RA é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, he- terocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (hete- rocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, he- terocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (hete- rocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcio-nalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre R7a;

[0059] Cy1, Cy2, e Cy3 são, cada um, independentemente selecionados dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 3-10 membros, CN, NO2, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 c5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0060] cada Ra, Rb, Rc, e Rd é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre alquila C1-4, haloalquila C1-4, a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6; a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3 b3 c3 d3

[0061] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Ra4 b4 c4 d4 a5 b5 c5 d5 , R , R , e R , R , R , R , e R é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C26, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, hetero- cicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3- 10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (hetero- cicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hetero- arila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes in-dependentemente selecionados dentre alquila C1-4, haloalquila C1-4, a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;

[0062] ou qualquer um de Rc e Rd juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0063] ou qualquer um de Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0064] ou qualquer um de Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0065] ou qualquer um de Rc3 e Rd3 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0066] ou qualquer um de Rc4 e Rd4 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0067] ou qualquer um de Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 mem-bros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que a referida alquila C1-6, ci- cloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e hete- roarila com 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, CN, ORa6, a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b6 c6 b6 c6 c6 d6 c6 d6 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NR R ;

[0068] cada Re, Re1, Re2, Re3 , Re4, e Re5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6;

[0069] cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, al- quiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4;

[0070] ou qualquer um de Rc6 e Rd6 juntamente com o átomo N ao qual são fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloal- quila C1-4, e haloalcóxi C1-4; e

[0071] cada Re6 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, e CN.

[0072] Em algumas modalidades, W é NR9 ou CR10R11.

[0073] Em algumas modalidades, W é NR9.

[0074] Em algumas modalidades, R9 é alquila C1-6.

[0075] Em algumas modalidades, R9 é metila.

[0076] Em algumas modalidades, R9 é arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 510 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)- alquila C1-4, em que o referido arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10- alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 mem- bros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados dentre R9a.

[0077] Em algumas modalidades, R9 é arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3- 10-alquila C1-4, ou (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, em que o referido arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, e (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre halo e alquila C1-4.

[0078] Em algumas modalidades, R9 é fenila, 2H-tetrazol-5-ila, benzila, 1H-pirazol-4-ilmetila, ciclopentila, ou ciclopropilmetila, cada um, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre F e metila.

[0079] Em algumas modalidades, W é CR10R11.

[0080] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, alquila C1-6.

[0081] Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, metila.

[0082] Em algumas modalidades, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c4 c4 d4 c4 a4 e4 c4 d4 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 b4 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc4S(O)2NRc4Rd4, e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c4 b4 c4 c4 d4 c4 a4 e4 c4 d4 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 b4 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc4S(O)2NRc4Rd4, e S(O)2NRc4Rd4.

[0083] Em algumas modalidades, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros.

[0084] Em algumas modalidades, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo ciclopropila.

[0085] Em algumas modalidades, R1 é metila.

[0086] Em algumas modalidades, R2 é halo.

[0087] Em algumas modalidades, R2 é flúor.

[0088] Em algumas modalidades, R3 é H.

[0089] Em algumas modalidades, R4 é ORa1.

[0090] Em algumas modalidades, R4 é metóxi.

[0091] Em algumas modalidades, R5 é halo.

[0092] Em algumas modalidades, R5 é flúor.

[0093] Em algumas modalidades, R6é H.

[0094] Em algumas modalidades, R6é H e W é CR10R11.

[0095] Em algumas modalidades, R6 é H, halo, alquila C1-6, alque- nila C2-6, arila C6-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, al- quenila C2-6, arila C6-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterociclo- alquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[0096] Em algumas modalidades, R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[0097] Em algumas modalidades, R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[0098] Em algumas modalidades, R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[0099] Em algumas modalidades, R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00100] Em algumas modalidades, R6é cloro, metila, etila, CN, etó- xi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4- fluorofenila, benzila, feniletila, 2-fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3- piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H- pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00101] Em algumas modalidades, R6 é metila, etila, CN, etóxi, me- toxietóxi, fenóxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, fenetila, 2-fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4- piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4- ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00102] Em algumas modalidades, R6é metila.

[00103] Em algumas modalidades, R6 é pirazolila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00104] Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um, indepen-dentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, -C(O)RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)- alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R7a.

[00105] Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um, indepen-dentemente selecionados dentre H, 2-hidroxipropila, -C(O)OCH3, 3- fluorofenila, ciclopropila, ciclobutila, 3,3-difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, metila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, piri- din-3-ila, N-metilpiperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, 1-feniletila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, 2- morpholino-4-iletila, piridin-2-ilmetila, N-metilpiperazin-1-iletila, e tetra- hidrofuran-2-ilmetila.

[00106] Em algumas modalidades, um dentre R7 e R8 é H.

[00107] Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um, H.

[00108] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIa:

[00109] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R2 é halo.

[00110] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R2 é flúor.

[00111] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R5 é halo.

[00112] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R5 é flúor.

[00113] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados dentre R6a.

[00114] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, ciclo- alquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, op-cionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independen-temente selecionados dentre R6a.

[00115] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 56 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00116] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00117] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6 é cloro, metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00118] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R6 é metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, fenetila, 2- fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00119] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R9 é alquila C1-6.

[00120] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIa, R9 é metila.

[00121] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIb:

[00122] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fór- mula IIb, R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heteroci- cloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00123] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R6é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, ciclo- alquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, op-cionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independen-temente selecionados dentre R6a.

[00124] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R6é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 56 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00125] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 6 membros, CN, ou ORa2; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila com 5-6 membros, e heterocicloalquila com 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre R6a.

[00126] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fór- mula IIb, R6 é cloro, metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00127] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R6 é metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, fenetila, 2- fenilvinila, 3,6-diidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ila.

[00128] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R9 é alquila C1-6.

[00129] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIb, R9 é metila.

[00130] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIIa:

[00131] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R2 é halo.

[00132] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R2 é flúor.

[00133] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R5 é halo.

[00134] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fór- mula IIIa, R5 é flúor.

[00135] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R6é H.

[00136] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R10e R11 são ambos alquila C1-6.

[00137] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R10e R11 são ambos metila.

[00138] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, CN, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados den- 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4 tre Cy , halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4.

[00139] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros.

[00140] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo ciclopropila.

[00141] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, -C(O)RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10- alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, ou (heteroci- cloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que a referida alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, hete- rocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)- alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados dentre R7a.

[00142] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, 2-hidroxipropila, -C(O)OCH3, 3-fluorofenila, ciclopropila, ci- clobutila, 3,3-difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4-hidroxiciclo- hexila, metila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, piridin-3-ila, N-metilpiperidin-4- ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 1-feniletila, (1-metil- 1H-pirazol-4-il)metila, 2-morpholino-4-iletila, piridin-2-ilmetila, N- metilpiperazin-1-iletila, e tetra-hidrofuran-2-ilmetila.

[00143] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, um dentre R7 e R8 é H.

[00144] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIa, R7 e R8 são, cada um, H.

[00145] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIIb:

[00146] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R6 é H.

[00147] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R10e R11 são ambos alquila C1-6.

[00148] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R10e R11 são ambos metila.

[00149] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, CN, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados den- 3 a4 a4 b4 c4 d4 a4 tre Cy , halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c4 a4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 b4 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c4 d4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc4Rd4.

[00150] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros.

[00151] Em algumas modalidades, em que o composto tem a Fórmula IIIb, R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual são fixados formam um grupo ciclopropila.

[00152] É apreciado ainda que determinadas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

[00153] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substi- tuintes de compostos da invenção são divulgados em grupos ou em intervalos. Especificamente pretende-se que a invenção inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e intervalos. Por exemplo, o termo "alquila C1-6" é especificamente destinado a divulgar, individualmente (sem limitação), metila, etila, alquila C3, alquila C4, alquila C5, e alquila C6.

[00154] Em vários lugares no presente relatório descritivo são descritos vários anéis de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila. A menos que especificado do contrário, esses anéis podem ser fixados ao resto da molécula em qualquer membro do anel, conforme permitido pela valência. Por exemplo, o termo "um anel de piridina" ou "piri- dinila” pode se referir a um anel piridin-2-ila, piridin-3-il ou piridin-4-ila.

[00155] O termo "com n membros", em que n é um número inteiro normalmente descreve o número de átomos formadores do anel em uma fração, onde o número de átomos formadores do anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila com 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila com 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo ciclo- alquila com 10 membros.

[00156] Para os compostos da invenção nos quais aparece uma variável mais de uma vez, cada variável pode ser uma fração diferente selecionada independentemente do grupo que define a variável. Por exemplo, se uma estrutura for descrita como tendo dois grupos R que estão simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar frações diferentes selecionadas independentemente a partir do grupo definido para R.

[00157] Conforme usado neste documento, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído.

[00158] Conforme usado neste documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não- hidrogênio. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo está limitada pela valência.

[00159] Conforme usado neste documento, o termo "Ci-j", em que i e j são inteiros, empregado em combinação com um grupo químico, designa uma escala do número de átomos de carbono no grupo químico com i-j definindo a faixa. Por exemplo, alquila C1-6 se refere a um grupo alquil que têm 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

[00160] Conforme usado neste documento, o termo "alquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de frações alquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, 2- metil-1-butila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila é metila, etil ou propila.

[00161] Conforme usado neste documento, "alquenila" empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquil que tem uma ou mais ligações duplas de carbono- carbono. Em algumas modalidades, a fração alquenila contém de 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n- butenila, sec-butenila e similares.

[00162] Conforme usado neste documento, "alquinila”, empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquil que tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etini- la, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a fração alquinila contém de 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono.

[00163] Conforme usado neste documento, "halo" ou "halogênio", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo é F ou Cl. Em algumas modalidades, halo é F.

[00164] Conforme usado neste documento, o termo "haloalquila”, empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquil que têm até valência total dos substituintes de átomo de halogênio, que pode tanto ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquil incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e similares.

[00165] Conforme usado neste documento, o termo "alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butpóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.

[00166] Conforme usado neste documento, o termo "haloalcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula -O-(haloalquil). Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Um exemplo de um grupo haloalcóxi é -OCF3.

[00167] Conforme usado neste documento, "amino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a NH2.

[00168] Conforme usado neste documento, o termo "alquilamino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula -NH(alquil). Em algumas modalidades, o grupo alquilamino tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de alqui- llamino de exemplo incluem metilamino, etilamino, propilamino (por exemplo, n-propilamino e isopropilamino) e similares

[00169] Conforme usado neste documento, o termo "dialquilamino", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -N(alquil)2. Exemplo de grupos dialquila- mino incluem dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (por exemplo, di(n-propil)amino e di(isopropil)amino) e similares. Em algumas modalidades, cada grupo alquil tem, independentemente, de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.

[00170] Conforme usado neste documento, o termo "alquiltio", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula -S-alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.

[00171] Conforme usado neste documento, o termo "cicloalquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um hidrocarboneto cíclico não aromáticos que inclui os grupos alquila e alceno ciclizado. Os grupos cicloalquil podem incluir os sistemas de anéis mono- ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos, em ponte, ou espiro). Também incluídos na definição de cicloal- quil estão frações que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis de aril ou de heteroaril) fundidos (ou seja, que têm uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo do ciclopentano, cicloexano, cicloexeno e similares, ou derivados de pirido do ciclopentano ou cicloexano. Os átomos de carbono de forma- ção de anel de um grupo de cicloalquil podem ser substituídos opcio-nalmente por oxo. Os grupos cicloalquil também podem incluir cicloal- quilidenos. O termo "cicloalquila” inclui também grupos cicloalquil ca-beça de ponte (por exemplo, frações de hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos contendo pelo menos um carbono cabeça de ponte, tais como admantan-1-il) e espirocicloalquil (por exemplo, frações de hi- drocarbonetos não aromáticos contendo pelo menos dois anéis fundidos em um átomo de carbono simples, tais como espiro[2.5]octano e similares). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem de 3 a 10 membros no anel, 3 a 7 membros no anel, ou 3 a 6 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicí- clico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo de cicloal- quil monocíclico de C3-7. Exemplo de grupos cicloalquil incluem ciclo- propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopenteni- lo, ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-heptatrienila, norbornilo, nor- pinila, norcarnila, tetra-hidronaftalenilo, octa-hidronaftalenila, indanilo, e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopro- pila, cloroformiato, ciclopentílico ou ciclo-hexilo.

[00172] Conforme usado neste documento, o termo "cicloalquilala- quila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula cicloalquil-alquil-. Em algumas modalidades, a porção de alquil tem 1 a 4, 1 a 3, 1 ou 2 ou 1 átomo(s) de carbono. Em algumas modalidades, a porção de alquila é metileno. Em algumas modalidades, a porção de cicloalquil tem 3 a 10 membros de anel ou 3 a 7 membros de anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, a porção de cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, a porção cicloalquila é um grupo cicloalquila C3-7 monocíclico.

[00173] Conforme usado neste documento, o termo "heterocicloal quila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sistema de anéis, que pode, opci-onalmente, conter um ou mais grupos alquinileno ou alquinileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel heteroátomo selecionado independentemente dentre nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo. Os grupos heterocicloalquil podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclico (por exemplo, que têm 2, 3 ou 4 anéis fundidos, em ponte, ou espiro). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Também incluídos na definição de heterociclo- alquil são forções que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis de aril ou heteroaril) fundidos (isto é, que têm uma ligação em comum com) ao anel de heterocicloalquil não aromáticos, por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoleína e similares. Os grupos de heteroci- cloalquil também podem incluir grupos heterocicloalquila de cabeça de ponte (por exemplo, um grupo de heterocicloalquil contendo pelo menos um átomo de cabeça de ponte, tais como azaadmantan-1-ila e similares) e espiroheterocicloalquil (por exemplo, um grupo de heteroci- cloalquil que contém pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-il] e similares). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil tem de 3 a 10 átomos formadores de anel, de 4 a 10 átomos formadores de anel, ou de 3 a 8 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o grupo de heterocicloalquil tem de 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroáto- mos, 1 a 3 heteroátomos, ou 1 a 2 heteroátomos. Os átomos de carbono ou heteroátomos no(s) anel(eis) do grupo heterocicloalquil podem ser oxidados para formar um carbonila, um N-óxido, ou um grupo sulfonil (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Em algumas modalidades, a parcela de heterocicloalqui- la é um grupo heterocicloalquil monocíclico C2-7. Em algumas modali-dades, o grupo heterocicloalquila é um anel de morfolina, anel da pirro- lidina, anel de piperazina, anel de piperidina, anel de diidropiran, anel tetraidropirano, tetrahiropiridina, anel azetidina ou anel de tetra- hidrofurano.

[00174] Conforme usado neste documento, o termo "heterocicloal- quila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula heterocicloalquil-alquil-. Em algumas modalidades, a porção de alquil tem 1 a 4, 1 a 3, 1 ou 2 ou 1 átomo(s) de carbono. Em algumas modalidades, a porção de alquila é metileno. Em algumas modalidades, a porção de heterocicloalquil tem 3 a 10 membros de anel, 4 a 10 membros de anel ou 3 a 7 membros de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, a porção de heterocicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, a parcela de heterocicloalquila é um grupo heterocicloalquil monocíclico C2-7.

[00175] Conforme usado neste documento, o termo "arila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a uma fração de hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, que têm 2 anéis fundidos), tais como, mas não se limitando a, fenila, 1-naftila, 2-naftila e similares. Em algumas modalidades, os grupos aril têm de 6 a 10 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenil ou naftila.

[00176] Conforme usado neste documento, o termo "arilaquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula -aril-alquila. Em algumas modalidades, a porção de alquil tem 1 a 4, 1 a 3, 1 ou 2 ou 1 átomo(s) de carbono. Em algumas modalidades, a porção de alquila é metileno. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, o grupo arila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo arilalqui- la é benzila.

[00177] Conforme usado neste documento, o termo "heteroarila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a uma fração de hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, ter 2 ou 3 anéis fundidos), tendo um ou mais membros de anel de heteroátomo selecionados independentemente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os grupos de heteroarila de exemplo incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, ben- zotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, in- dazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimi- dazolila, indolinila, pirrolila, azolila, quinolinila, isoquinolinila, benzisso- xazolila, imidazo[1,2-b]tiazolil ou similares. Os átomos de carbono ou heteroátomos no(s) anel(éis) do grupo heteroaril podem ser oxidados para formar um carbonila, um N-óxido, ou um grupo sulfonil (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado, desde que seja preservada a natureza aromática do anel. Em uma modalidade, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila de 3 a 10 membros. Em uma outra modalidade, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila de 4 a 10 membros. Em uma outra modalidade, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila de 3 a 7 membros. Em uma outra modalidade, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros.

[00178] Conforme usado neste documento, o termo "heteroarilalqui- la”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere- se a um grupo de fórmula heteroaril-alquil-. Em algumas modalidades, a porção de alquil tem 1 a 4, 1 a 3, 1 ou 2 ou 1 átomo(s) de carbono. Em algumas modalidades, a porção de alquila é metileno. Em algumas modalidades, a porção de heteroarila é um grupo monocíclico ou bicí- clico tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio.

[00179] Os compostos descritos neste documento podem ser assi-métricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os esteroisômeros, tais como enantiômeros e diastereómeros, estão in-cluídos, a menos que indicado em contrário. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados nas formas opticamente ativa ou racêmica. Os métodos de como preparar as formas opticamente ativas a partir de matérias-primas opticamente inativas são conhecidos na técnica, tais como por dissolução de misturas racêmicas ou por síntese estere- osseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e similares também podem estar presentes nos compostos des-critos neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contem-plados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

[00180] A dissolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser realizada por qualquer um dos inúmeros métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui a recristalização fracionada usando um ácido de dissolução quiral que é um ácido orgânico formador de sal opticamente ativo. Agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos op- ticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido láctico ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como ácidos e-canforsulfônico. Outros agentes de dissolução adequados para os métodos de cristalização fracionada incluem as formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, as formas S e R, ou as formas diastereosiomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo- hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano e similares.

[00181] A dissolução de misturas racêmicas também pode ser realizada pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.

[00182] Os compostos da invenção também incluem as formas tau- toméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração con-comitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros proto- trópicos incluem pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de amida-ácido imídico, pares de ena- mina-imina, e formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H- imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H- e 2H- pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou esteri- camente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.

[00183] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[00184] O termo "composto", como usado neste documento, desti- na-se a incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas.

[00185] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, na forma de hidratos e solvatos) ou podem estar isoladas.

[00186] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" significa que o composto é pelo menos parcial ou subs-tancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou do sal dos mesmos. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[00187] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica exces-sivas, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável.

[00188] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. Como usado neste documento, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere- se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto de origem é modificado pela conversão de uma fração de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não-tóxicos do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Os sais farma- ceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos, como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou butanol) ou ace- tonitrila (ACN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais está incorporado neste do-cumento em sua totalidade por referência.

[00189] As seguintes abreviações podem ser usadas neste documento: AcOH (ácido acético); Ac2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmosfera(s)); Boc (t-butoxicarbonila); br (amplo); Cbz (carboxi- benzila); calc. (calculado); d (dubleto); dd (dubleto de dubletos); DCM (diclorometano); DEAD (azodicarboxilato de dietila); DIAD (azidodicar- boxilato de N,N'-di-isopropila); DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etila); EtOAc (acetato de etila); g (gra- ma(s)); h (hora(s)); HATU (hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromato- grafia líquida de alta eficiência); Hz (hertz); J (constante de acopla- mento); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); m (multipleto); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MgSO4 (sulfato de magnésio); MS (espectrometria de massa); Me (metila); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); min. (minu- tos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); NaHCO3 (bi-carbonato de sódio); NaOH (hidróxido de sódio); Na2SO4 (sulfato de sódio); NH4Cl (cloreto de amônio); NH4OH (hidróxido de amônio); nM (nanomolar); RMN (espectroscopia de ressonância magnética nuclear); OTf (trifluorometanossulfonato); Pd (paládio); Ph (fenila); pM (picomolar); PMB (para-metoxibenzil), POCl3 (cloreto de fosforila); RP- HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa); s (sin- gleto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc-butildimetilsilila); terc (terciário); tt (tripleto de tripletos); t-Bu (terc-butila); TFA (ácido trifluoroacéti- co); THF (tetra-hidrofurano); μg (micrograma(s)); μL (microlitro(s)); μM (micromolar); p% (peso percentual).

Síntese

[00190] Os compostos da invenção, incluindo os sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das inúmeras vias sintéticas possíveis.

[00191] As reações para a preparação dos compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com as matérias-primas (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação específica, solventes ade- quados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por um versado na técnica.

[00192] A preparação dos compostos da invenção podem envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados, podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. A química dos grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que está incorporado neste documento em sua totalidade por referência.

[00193] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível em UV), ou espectrometria de massa, ou por croma- tografia, tal como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

[00194] As expressões "temperatura do ambiente" e "temperatura ambiente", e "r.t.", como usadas neste documento, são entendidas na técnica e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação que é aproximadamente a temperatura do ambiente no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.

[00195] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com inúmeras vias de preparação conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para a preparação dos compostos da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo.

[00196] Uma série de derivados de ureia bicíclicos da fórmula 10 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 1. Éster de amino 2 podem ser preparados pelo tratamento de aminas adequadas R9NH2 com éster 1. O éster resultante 2 é submetido a uma sequência de redução-oxidação para gerar aldeído 3. Exemplos de reagentes redutores incluem DIBAL-H (hidreto de di-isobutilalumínio), LAH (hidreto de lítio e alumínio), Super-H (trietilborohidreto de lítio), etc; e exemplos de oxidantes incluem Periodinano de Dess-Martin, MnO2, Oxidação de Swern, etc. O composto de anilina 5 é sintetizado pelo acoplamento do aldeído 3 e anilina 4 através de aminação redutora. Em seguida, a ciclização do composto de diamino 5 pode ser realizada com trifosgênio ou o equivalente, tal como carbonildi-imidazol (CDI), fosgênio, difosgênio, etc., gerando os derivados de ureia bicícli- cos da fórmula 6. O deslocamento do cloreto com 4-metoxibenzilamina (PMB-NH2) com o auxílio de um catalisador de paládio e, em seguida, a desproteção do grupo PMB (4-metoxibenzil) com ácido trifluoroacéti- co (TFA) podem fornecer o composto de aminopiridina 8. A halogena- ção do anel de piridina com um reagente de halogenação apropriado, tal como, por exemplo, NBS (N-bromossuccinimida), NCS (N- clorossuccinimida)NIS (N-iodossuccinimida), etc., pode introduzir um halogênio para mais elaboração. Uma variedade de grupos pode estar ligada através do acoplamento catalisado por paládio, incluindo, mas não se limitando a, acoplamento de Suzuki, acoplamento de Stille, acoplamento de Neigishi, acoplamento de Sonogashira, ect. e acoplamento de Ullmann catalisado por cobre para gerar o composto 10. Esquema 1

[00197] Uma série de derivados de anilina da fórmula 13 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 2. O deslocamento de cloreto 6 com R8-NH2 na presença de catalisador de paládio pode fornecer o composto de aminopiridina 11. A halogenação do anel de piridina com um reagente de halogenação apropriado, tal como NBS, NCS, NIS, etc. pode fornecer o composto 12 para mais elaboração. O acoplamento do composto 12 catalisado por paládio, por exemplo, pelo acoplamento de Suzuki, acoplamento de Stille, acoplamento de Nei- gishi, acoplamento de Sonogashira, etc. ou acoplamento de Ullmann catalisador por cobre pode gerar o composto 13. Esquema 2

[00198] Uma série de derivados de anilina 14 pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 3. O deslocamento de flúor no composto 15 com benzilamina (BnNH2) fornece a anilina 16 que pode ser convertida em bis-éter pela reação com um alcóxido de sódio adequado (NaOR, onde R é alquil) seguido por sa- ponificação para fornecer o ácido 17. O composto 18 pode ser obtido pela descarboxilação do ácido benzoico 17, seguido pela hidrogena- ção para remover o grupo protetor para gerar a anilina 14. Esquema 3

[00199] Uma síntese alternativa do composto 8 é descrita no Esquema 4. O éster 1 é reduzido e oxidado ao aldeído correspondente 19. A aminação redutora neste aldeído com a anilina 4 gera a anilina 20, que pode ser submetida à aminação catalisada por paládio para fornecer o intermediário de anilina 5. A síntese do composto 8 a partir da anilina 5 segue o mesmo procedimento descrito no Esquema 1. Esquema 4

[00200] Os compostos da fórmula 26 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 5. O lactam 24 pode ser preparado a partir dos compostos 22 e 23 usando reações do tipo Buchwald- Hartwig catalisadas por paládio ou reações do tipo Ullmann mediadas por cobre e de N-arilação do tipo Chan-Lam. O lactam a-substituído 25 pode ser obtido pelo tratamento do composto 24 com uma base, tal como, por exemplo, K2CO3 ou Cs2CO3 em DMF ou acetonitrila, e seguido pela adição de haletos R10X e/ou R11X (X é halo, tal como Cl ou Br). O cloreto 25 pode ser convertido na aminopiridina correspondente 26 sob condições de aminação de Buchwald-Hartwig usando reagentes, tais como, por exemplo, Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3 ou Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu, etc. Esquema 5

[00201] Os compostos da fórmula 34 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 6. O éster 27 pode ser preparado pelo deslocamento seletivo de cloreto com alilóxido de sódio. O éster resul-tante 27 é submetido a uma sequência de redução-oxidação para gerar o aldeído 28. Exemplos de reagentes redutores incluem DIBAL-H (hidreto de di-isobutilalumínio), LAH (hidreto de lítio e alumínio), SuperH (trietilborohidreto de lítio), etc; e exemplos de oxidantes incluem Pe- riodinano de Dess-Martin, MnO2, Oxidação de Swern, etc. O composto de anilina 29 é sintetizado pelo acoplamento do aldeído 28 e anilina 4 através de aminação redutora. Após a remoção do grupo alil pelo di- cloreto de paládio, a ciclização do intermediário de amino hidroxil pode ser realizada com trifosgênio ou o equivalente, tal como carbonildi- imidazol (CDI), fosgênio, difosgênio, etc., gerando os derivados de carbamato bicíclicos da fórmula 30. A síntese do composto 34 a partir do carbamato 30 segue o mesmo procedimento como descrito no Esquema 1. Esquema 6

[00202] Uma síntese alternativa do composto 26 é descrita no Esquema 7. O éster 1 é reduzido ao aldeído correspondente 19. Em seguida, a aminação redutora do aldeído 19 com anilina 4 gera o composto 20, que pode ser tratado com 3-cloro-3-oxopropanoato de etil na presença de NaH em THF para fornecer o intermediário de anilina 35. O lactam 24 pode ser preparado pelo tratamento do composto 35 com uma base forte tal como, mas não limitado a, NaH ou Cs2CO3 em DMF, em seguida, seguido por um ácido, por exemplo, descarboxila- ção mediada por HCl. O lactam a-substituído 25 pode ser obtido pelo tratamento do composto 24 com uma base adequada, tal como, NaH ou Cs2CO3 em DMF e seguido pela adição de haletos R10X e/ou R11X (X é halo, tal como Cl ou Br). O cloreto 25 pode ser convertido na ami- nopiridina correspondente 26 sob condições de aminação de Bu- chwald-Hartwig Usando reagentes, tais como, mas não limitado a, Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3 ou Pd(OAc)2/BrettPhos/NaOtBu. Esquema 7

Métodos de Uso

[00203] Os compostos da invenção podem inibir a atividade de uma ou mais enzimas de FGFR. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados para inibir a atividade de uma enzima de FGFR em uma célula ou em um indivíduo ou um paciente em necessidade da inibição da enzima pela administração de uma quantidade inibitória de um composto da invenção à célula, indivíduo ou paciente.

[00204] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são inibidores de um ou mais de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Em algumas modalidades, os compostos da invenção inibem cada um de FGFR1, FGFR2 e FGFR3. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para uma ou mais enzimas de FGFR. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para uma ou mais enzimas de FGFR sobre o VEGFR2. Em algumas modalidades, a seletividade é 2 vezes ou maior, 3 vezes ou maior, 5 vezes ou maior, 10 vezes ou maior, 50 vezes ou maior, ou 100 vezes ou maior.

[00205] Como os inibidores de FGFR, os compostos da invenção são úteis no tratamento de várias doenças associadas à expressão ou atividade anormal de enzimas de FGFR ou ligantes de FGFR.

[00206] Por exemplo, os compostos da invenção são úteis no tratamento de câncer. Exemplos de câncer incluem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de colo do útero, câncer colorretal, câncer do intestino delgado, câncer de cólon, câncer retal, câncer do ânus, câncer do endométrio, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, cânceres da laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios, e boca), câncer renal, câncer hepático (por exemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de pulmão de células pequenas e carcinomas de pulmão de células não-pequenas, carcinoma parvicelu- lar e não-parvicelular, carcinoma brônquico, adenoma brônquico, blastoma pleuropulmonar), câncer ovariano, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer uterino, câncer esofágico, câncer da vesícula biliar, câncer pancreático (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), câncer de estômago, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de células de Merkel), e câncer de cérebro (por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuro-ectodérmicos, tumores pineais).

[00207] Outros exemplo de cânceres incluem malignidades hema- topoiéticas, tais como leucemia ou linfoma, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T do adulto, linfoma de células B, linfoma de células T cutâneo, leucemia mieloide aguda, linfoma Hodgkin ou não-Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial, e mielofibrose primária), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfo- ma mieloide crônico, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacionados à AIDS, e linfoma de Burkitt.

[00208] Outros cânceres tratáveis com os compostos da invenção incluem tumores do olho, glioblastoma, melanoma, rabdossarcoma, linfossarcoma e osteossarcoma.

[00209] Além das neoplasias oncogênicas, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios esqueléticos e de condrócitos, incluindo, mas não se limitando a, acrondroplasia, hipo- condroplasia, dwarfismo, displasia tanatofórica (TD) (formas clínicas TD I e TD II), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Cutis Gyrata de Beare-Stevenson, sín- drome de Pfeiffer, e síndromes de craniossinostose.

[00210] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tra-tamento de distúrbios de hipofosfatemia, incluindo, por exemplo, raqui-tismo hipofosfatêmico ligado ao X, raquitismo hipofosfatêmico autos- sômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante, e osteromalácia induzida por tumor.

[00211] Os compostos da invenção podem ser úteis ainda no tratamento de doenças fibróticas, tais como onde um sintoma de doença ou distúrbio é caracterizado pela fibrose. Exemplos de doenças fibróti- cas incluem cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide e cicatrização de feridas.

[00212] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tra-tamento de psoríase, queloides, distúrbios bolhosos da pele, ateroscle- rose, restenose, distúrbios proliferativos de células mesangiais, glome- rulopatia, nefropatia diabética, doenças renais, e hiperplasia de próstata benigna.

[00213] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tra-tamento de várias doenças oculares, incluindo, por exemplo, degene-ração macular relacionada à idade, degeneração macular seca, oclusão da veia retinal isquêmica, edema da mácula diabética, retinopatia diabética e retinopatia da prematuridade.

[00214] Os compostos da invenção também podem ser úteis na inibição de metástase de tumor.

[00215] Como usado neste documento, o termo "célula" se destina a referir-se a uma célula que seja in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido extirpada de um organismo, tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula viva em um organismo, tal como um mamífero.

[00216] Como usado neste documento, o termo "contato" refere-se a unir as frações indicadas em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" da enzima de FGFR com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo FGFR, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra que contém uma preparação celular ou purificada contendo a enzima de FGFR.

[00217] Como usado neste documento, os termos "indivíduo" ou "paciente", usados de forma permutável, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou pri-matas, e mais preferencialmente, a humanos.

[00218] Como usado neste documento, a frase "quantidade tera- peuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou ao agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo pes-quisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00219] Como usado neste documento, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a 1) prevenção da doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença; 2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, cessar o posterior desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou 3) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).

Terapia de Combinação

[00220] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento, tais como, por exemplo, agentes antivirais, quimiotera- pêuticos ou outros agentes anticâncer, potencializadores imunológi- cos, imunossupressores, radiação, vacinas antitumor e antiviral, terapia com citocinas (por exemplo, IL2, GM-CSF, etc.), e/ou inibidores de tirosina quinase podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a FGFR. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única, ou os agentes podem ser administrados simultânea ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.

[00221] Os agentes antivirais adequados contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem com-preender inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos e nucleotí- dicos (NRTIs), inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídicos (NNRTIs), inibidores da protease e outras drogas antivirais.

[00222] Exemplos de NTRIs adequados incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil[bis(POM)-PMEA]; lobu- cavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (também chamado beta-L-D4C e chamado beta-L-2', 3'-dicleóxi-5- flúor-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e lo- denosina (FddA). NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI- RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU- 142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6- (fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona); e (+)-calanolida A (NSC- 675451) e B. Inibidores da protease adequados típicos incluem saqui-navir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum Projeto N°.11607.

[00223] Agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de câncer incluem agentes quimioterapêuticos, terapias de câncer direcionadas, imunote- rapias ou terapia de radiação. Os compostos desta invenção podem ser eficazes em combinação com agentes anti-hormonais para o tra- tamento de câncer de mama e outros tumores. Exemplos adequados são agentes antiestrogênio, incluindo, mas não se limitando a, tamoxi- feno e toremifeno, inibidores da aromatase, incluindo, mas não se limitando a, letrozol, anastrozol, e exemestano, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, acetato de me- gastrol), e antagonistas do receptor de estrogênio (por exemplo, ful- vestrant). Agentes anti-hormonais adequados usados para o tratamento de próstata e outros cânceres também podem ser combinados com os compostos da presente invenção. Estes incluem antiandrogênios, incluindo, mas não se limitando a, flutamida, bicalutamida, e nilutami- da, análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), incluindo leuprolida, goserelina, triptorelina, e histrelina, antagonistas de LHRH (por exemplo, degarelix), bloqueadores do receptor de an- drogênio (por exemplo, enzalutamida) e agentes que inibem a produção de androgênio (por exemplo, abiraterona).

[00224] Os compostos da presente invenção podem ser combinados ou em sequência com outros agentes contra as quinases de receptor de membrana especialmente para pacientes que desenvolveram resistência primária ou adquirida à terapia direcionada. Esses agentes terapêuticos incluem inibidores ou anticorpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, ou Flt-3 e contra proteínas quinase de fusão associadas a câncer, tais como Bcr-Abl e EML4-Alk. Inibidores contra EGFR incluem gefitinib e erlotinib, e inibidores contra EGFR/Her2 incluem, mas não estão limitados a, dacomitinib, afatinib, lapitinib e neratinib. Anticorpos contra o EGFR incluem, mas não estão limitados a, cetuximab, panitumumab e necitumumab. Inibidores de c- Met podem ser usados em combinação com inibidores de FGFR. Estes incluem onartumzumab, tivantnib, e INC-280. Agentes contra Abl (ou Bcr-Abl) incluem imatinib, dasatinib, nilotinib, e ponatinib e aqueles contra Alk (ou EML4-ALK) incluem crizotinib.

[00225] Inibidores da angiogênese podem ser eficazes em alguns tumores em combinação com inibidores de FGFR. Estes incluem anti-corpos contra VEGF ou VEGFR ou inibidores da quinase de VEGFR. Anticorpos ou outras proteínas terapêuticas contra VEGF incluem be- vacizumab e aflibercept. Inibidores das quinases de VEGFR e outros inibidores antiangiogênese incluem, mas não estão limitados a, suniti- nib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, e vandetanib

[00226] A ativação de vias de sinalização intracelular é frequente no câncer, e agentes que se direcionam a componentes dessas vias foram combinados com agentes que se direcionam ao receptor para aumentar a eficácia e reduzir a resistência. Exemplos de agentes que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem inibidores da via de PI3K-AKT-mTOR, inibidores da via de Raf- MAPK, inibidores da via de JAK-STAT, e inibidores das proteínas cha- peronas e da progressão do ciclo celular.

[00227] Agentes contra a PI3 quinase incluem, mas não estão limitados a, topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inibidores de mTOR, tais como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, e everolimus podem ser combinados com inibidores de FGFR. Outros exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, vemurafenib e dabrafenib (inibidores de Raf) e trametinib, selumetinib e GDC-0973 (inibidores de MEK). Inibidores de uma ou mais JAKs (por exemplo, ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (por exemplo, tanespimicina), quinases dependentes de ciclina (por exemplo, palbociclib), HDACs (por exemplo, panobi- nostat), PARP (por exemplo, olaparib), e proteassomas (por exemplo, bortezomib, carfilzomib) também podem se combinados com os compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, o inibidor da JAK é seletivo para JAK1 sobre a JAK2 e JAK3.

[00228] Outros agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem combinações de quimio-terapia, tais como dubletos à base de platina usados em câncer de pulmão e outros tumores sólidos (cisplatina ou carboplatina mais gemcitabina; cisplatina ou carboplatina mais docetaxel; cisplatina ou carboplatina mais paclitaxel; cisplatina ou carboplatina mais peme- trexed) ou gemcitabina mais partículas ligadas a paclitaxel (Abraxa- ne®).

[00229] Quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, agentes alquilantes (incluindo, sem limitação, mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosoureias e triazenos), tais como mostarda de uracila, clor- metina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, clorambuci- la, pipobromano, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, busulfa- no, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, e temozolomi- da.

[00230] Outros agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: dacarbazina (DTIC), op-cionalmente, juntamente com outras drogas quimioterápicas, tais como carmustina (BCNU) e cisplatina; o “regime de Dartmouth”, que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vinblastina, e DTIC; ou temozolomida. Os compostos, de acordo com a invenção, também podem ser combinados com drogas de imu- noterapia, incluindo citocinas, tais como interferon alfa, interleucina 2, e fator de necrose tumoral (TNF).

[00231] Quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limitação, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de puri- na e inibidores da adenosina deaminase), tal como metotrexato, 5- fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, e gemcitabina.

[00232] Quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem ainda, por exemplo, certos produtos naturais e seus derivados (por exemplo, alcaloides da vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas), tais como vinblastina, vincristi- na, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubici- na, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOLTM), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especi-almente IFN-a), etoposida, e teniposida.

[00233] Outros agentes citotóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, e droloxafina.

[00234] Também adequados são os agentes citotóxicos, tais como epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor da topoisome-rase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina, tais como cis-platina e carboplatina; modificadores da resposta biológica; inibidores do crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento hematopoiéticos.

[00235] Outro(s) agente(s) anticâncer inclui(em) terapêuticos, tais como trastuzumab (Herceptina), anticorpos para coestimular moléculas, tais como CTLA-4, 4-1BB e PD-1, ou anticorpos para citocinas (IL- 10, TGF-β, etc.).

[00236] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração de células imunes, tais como antagonistas para receptores de quimiocinas, incluindo CCR2 e CCR4.

[00237] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imune, tais como adjuvantes ou transferência de células T adotivas.

[00238] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.

[00239] Métodos para a administração segura e eficaz de maioria desses agentes quimioterapêuticos são conhecidos aos versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuti- cos é descrita no "Physicians' Desk Reference" (PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuja di-vulgação está incorporada neste documento por referência como se estabelecida em sua totalidade.

Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem

[00240] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de compo-sições farmacêuticas que referem-se a uma combinação de um com-posto da invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de vias, dependendo de se é desejado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e a membranas mucosas, incluindo a distribuição intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parentérica. Métodos para distribuição ocular podem incluir administração tópica (gotas oculares), subconjun- tival, injeção periocular ou intravítrea ou introdução por cateter em balão ou inserções oftálmicas colocadas cirurgicamente no saco conjun- tival. A administração parentérica inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode ser na forma de uma dose de bolus única, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, es- pessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00241] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais carreadores farma- ceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da invenção, o ingrediente ativo é normalmente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído dentro de tal carreador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido, que age como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, suposi-tórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00242] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser triturado para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser triturado a um tamanho de partícula menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[00243] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelu- lose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes con-servantes, tais como metil- e propil-hidróxi-benzoatos; agentes ado-çantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.

[00244] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais geralmente cerca de 10 para cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisi-camente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito tera-pêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00245] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farma- ceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o real composto administrado, a idade, peso e reposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.

[00246] Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipi- ente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está normalmente disperso unifor-memente por toda a composição para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré- formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00247] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos, de outra forma, para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem da ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00248] As formas líquidas, nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para a administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aroma-tizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[00249] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuti- camente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente ade-quados, como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de ne- bulização pode ser anexado a uma máscara facial, tenda, ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.

[00250] A quantidade do composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a forma de administração e similares. Em aplicações tera-pêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos cessar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. As doses eficazes dependerão da condição da doença sendo tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores, tais como a gravidade da doença, idade, peso e condição geral do paciente e similares.

[00251] As composições administradas a um paciente podem estar na forma das composições farmacêuticas descritas acima. Estas com-posições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização con-vencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto normalmente estará entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9, e mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos do excipientes, carreadores ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[00252] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso específico para o qual o tratamento é feito, a forma de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobia), e via de administração. Por exemplo, os compostos da in-venção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para a administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg do peso corporal por dia. Em algu-mas modalidades, o intervalo da dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. A dosagem é provável de depender de tais variáveis, como o tipo e o grau da progressão da do-ença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.

[00253] Os compostos da invenção também podem ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico, tal como agentes antivi- rais, vacinas, anticorpos, potencializadores imunes, supressores imunes, agentes anti-inflamatórios e similares.

Compostos Marcados e Métodos de Ensaio

[00254] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um corante fluorescente, marcador de spin, compostos da invenção marcados com rádio ou metais pesados que seriam úteis mão apenas no image- amento, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar a enzima de FGFR em amostras de tecido, inclu-indo humano, e para identificar ligantes de enzima de FGFR pela inibição de um composto marcado. Nesse sentido, a presente invenção inclui ensaios de enzima de FGFR que contêm tais compostos marcados.

[00255] A presente invenção inclui ainda compostos isotopicamente marcados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiomar- cado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são subs-tituídos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para 1 1 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 trto), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, 76 77 123 124 125 131 Br, Br, I, I, I e I. O radionuclídeo que está incorporado nos compostos radiomarcados do momento dependerá da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de competição e para a marcação da enzima de FGFR in vitro, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S serão os mais úteis, de forma geral. Pra aplicações de radioimageamento, 11C, 18F, 125 123 124 131 75 76 77 I, I, I, I, Br, Br ou Br serão os mais úteis, de forma geral.

[00256] Entende-se que um "composto marcado" ou "radiomarca- do" seja um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 125I , 35S e 82Br.

[00257] Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica.

[00258] Um composto radiomarcado da invenção pode ser usado em um ensaio de varredura para identificar/avaliar os compostos. Em termos gerais, um composto recém sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiomarcado da invenção à enzima de FGFR. Nesse sentido, a capacidade de um composto de teste em competir com o composto radiomarcado pela ligação à enzima de FGFR correlaciona-se diretamente a sua afinidade de ligação.

Kits

[00259] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados a FGFR, obesidade, diabetes e doutras doenças referidas neste documento, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais dos diversos componentes do kit far-macêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como estará evidente para os versados na técnica. As instruções. tanto como bulas ou como etiquetas, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para a mistura dos componentes, também podem estar incluídas no kit.

[00260] A invenção será descrita em mais detalhes à título dos exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de forma alguma. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não-críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Encontrou-se que os compostos dos Exemplos são inibidores de um ou mais FGFR, como descrito abaixo.

EXEMPLOS

[00261] Os procedimentos experimentais para os compostos da invenção são fornecidos abaixo. As purificações por LC-MS Preparativa de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento dirigido por massa Waters. A configuração do equi-pamento básico, protocolos e software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Ver, por exemplo, “Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); “Optimizing Prepa-rative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purifi-cation”, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram normalmente submetidos à espectro- metria de massa e cromatografia líquida analítica (LCMS) para a verificação de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: 0,025% de TFA em acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto.

[00262] Alguns dos compostos preparados também foram separados em uma escala preparativa por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatogra- fia flash (gel de sílica), como indicado nos Exemplos. As condições da coluna da cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa pre- parativa típica (RP-HPLC) foram como se seguem:

[00263] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 μm, 19 x 100 mm de coluna, eluindo-se com a fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minutos, o gradiente de separação foi oti-mizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico do Composto, como descrito na literatura, ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto.

[00264] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 μm, 19 x 100 mm de coluna, eluindo-se com fase móvel A: 0,15% de NH4OH em água e fase móvel B: 0,15% de NH4OH em acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico do Composto, como descrito na literatura, ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm era de 60 mL/minuto. Exemplo 1 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00265] Etapa 1: 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de etil

[00266] A uma solução de 2, 4-dicloro-5-carbetoxipiridina (10,0 g, 45,4 mmol, comprado da Ark, catálogo N°. AK-25933 ) em acetonitrila (40 mL) foi adicionada metilamina (8,52 mL, 8,0 M em EtOH, 68,2 mmol) em gotas a 0 oC. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 h antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi levado para a etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C9H12ClN2O2 [M+H]+ m/z: 215,1; encontrado 215,1.

[00267] Etapa 2: 6-cloro-4-(metilamino)nicotinaldeído

[00268] A uma solução de 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de etil (11,0 g, 50,2 mmol) em cloreto de metileno (400 mL) foi adicionado 1,0 M de hidreto de di-isobutilalumínio em THF (150 mL, 150 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 h antes de ser interrompida por uma solução de sal de Rochelle. Após agitar por 12 h, a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3x150 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para gerar o álcool bruto. LC-MS calculado para C7H10ClN2O [M+H]+ m/z: 173,0; encontrado 173,0.

[00269] À solução de álcool bruto em cloreto de metileno (300 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (42 g, 500 mmol) e periodina- no de Dess-Martin (42 g, 100 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h antes de ser interrompida com Na2S2O3 (sat. aq, 100 mL) e NaHCO3 (sat. aq, 100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x100 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna flash para gerar o aldeído (6,2 g, 80% de rendimento durante duas etapas). LC-MS cal-culado para C7H8ClN2O [M+H]+ m/z: 171,0; encontrado 171,0.

[00270] Etapa 3: 2-cloro-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-metilpiridin-4-amina

[00271] A uma mistura de 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (CAS #651734-54-2, LakeStar Tech, LSP-210C, Lot: 132-110-05: 1,07 g, 5,68 mmol) em ácido trifluoroacético (7,9 mL, 0,1 mol) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (3,6 g, 17,0 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC por 2 minutos antes de uma solução de 6-cloro-4-(metilamino)- nicotinaldeído (0,97 g, 5,7 mmol) em cloreto de metileno (8,0 mL) ser adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada em vácuo para re-mover o excesso de ácido trifluoroacético. O resíduo foi neutralizado pela solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar a anilina (1,36 g, 68%). LC-MS calculado para C15H17ClF2N3O2 [M+H]+ m/z: 344,1; encontrado 344,1.

[00272] Etapa 4: 7-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00273] A uma mistura de dianilina (206 mg, 0,60 mmol) em THF (6,0 mL) foram adicionados trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmol) e trifosgê- nio (70,0 mg, 0,23 mmol) a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0oC antes de ser interrompida com bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar a ureia (190 mg, 90%). LC-MS calculado para C16H15ClF2N3O3 [M+H]+ m/z: 370,1; encontrado 370,1.

[00274] Etapa 5: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-[(4- metoxibenzil)amino]-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00275] A uma mistura de 4-metoxibenzilamina (2,65 mL, 20,3 mmol), 7-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (1,5 g, 4,0 mmol), acetato de paládio (90 mg, 0,4 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (200 mg, 0,4 mmol) e carbonato de césio (2,6 g, 8,1 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL, 400 mmol) foi aquecido a 100 °C por 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna flash para gerar a anilina. LC-MS calculado para C24H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 471,2; encontrado 471,2.

[00276] Etapa 6: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00277] Uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-[(4- metoxibenzil)amino]-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (1,1 g, 2,3 mmol) em TFA (10,0 mL) foi aquecido a 85 oC por 3 h antes de ser concentrada em vácuo e neutralizada com solução de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x20 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar a anilina (0,55 g, 67%). LC-MS calculado para C16H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 351,1; encontrado 351,1.

[00278] Etapa 7: 7-amino-8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00279] A uma solução de 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (37 mg, 0,106 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foi adicionado NBS (23 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h antes de ser concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar o brometo. LC-MS calculado para C16H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 429,1; encontrado 429,1.

[00280] Etapa 8: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8- dimetil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00281] A uma solução de 7-amino-8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (34,0 mg, 0,080 mmol) em 1,4-dioxano (0,8 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (8,0 mg, 0,01 mmol) e ZnMe2 (2,0 M de solução em tolue- no, 0,11 mL, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 110 oC antes de ser diluída com MeOH (4 mL) e purificada por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto como seu sal de TFA. LC-MS calculado para C17H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 365,1; encontrado 365,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7,73 (s, 3H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,39 (s, 3H), 2,80 ppm (s, 3H). Exemplo 2 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00282] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 1 pelo uso de dietilzinco (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 220809), em vez de dimetilzinco. LC-MS calculado para C18H21F2N4O3 [M+H]+ m/z: 379,1; encontrado 379,1. Exemplo 3 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido-[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila

[00283] A uma solução de 7-amino-8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0233 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (4,0 mg, 0,005 mmol) e cianeto de zinco (8,2 mg, 0,070 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 180 oC antes de ser diluída com MeOH (4 mL) e purificada por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto. LC-MS calculado para C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z: 376,1; encontrado 376,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7,90 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,53 ppm (s, 3H). Exemplo 4 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-etóxi-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00284] A uma solução de 7-amino-8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0233 mmol) em etanol (1,0 mL) foram adicionados cobre (10,0 mg, 0,157 mmol) e hidróxido de potássio (10,0 mg, 0,178 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 150 oC por 3 h e, em seguida, diluída com MeOH (4 mL) e purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 395,1; encontrado 395,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7,57 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,34 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 5 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-metoxietóxi)-1-metil- 3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00285] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 usando 2-metoxietanol em vez de etanol. LC-MS calculado para C19H23F2N4O5 [M+H]+ m/z: 424,2; encontrado 424,1. Exemplo 6 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)- Ona

[00286] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 pelo uso de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (comprado da Oakwood, catálogo N°. 021290), em vez de etanol. LC-MS calculado para C23H31F2N6o4 [M+H]+ m/z: 493,2; encontrado 493,2. Exemplo 7 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-fenóxi-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00287] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 4 usando fenol em vez de etanol. LC-MS calculado para C22H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 443,1; encontrado 443,1. Exemplo 8 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00288] A uma solução de 7-amino-8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Exemplo 1, Etapa 7: 9,0 mg, 0,021 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (6,5 mg, 0,031 mmol, comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 595314) em 1, 4-dioxano (0,6 mL)/água (0,15 mL) foram adicionados carbonato de potássio (8,6 mg, 0,062 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,6 mg, 0,0031 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 110oC antes de ser diluída com MeOH (4 mL) e purificada por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto como seu sal de TFA. LC-MS calculado para C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 431,2; encontrado 431,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 2,67 ppm (s, 3H). Exemplo 9

[00289] 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-etil- 1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00290] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (comprado da Combi-Blocks, catálogo N°. BB-8817), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z: 443,2; encontrado 443,1. Exemplo 10 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00291] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il]etanol, em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol (comprado da Syntech Solution, catálogo N°. BH-3012). LC-MS calculado para C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z: 461,2; encontrado 461,2. Exemplo 11 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-piperidin-4-il- 1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00292] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de ácido {1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il]-4,5-di-hidro-1H-pirazol-4-il}borônico (comprado da Combi-Blocks, catálogo N°. BB-6007), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. Após a reação ser concluída, ela foi diluída com TFA (4 mL) e purificada por RP-HPLC para gerar o produto. LC-MS calculado para C24H28F2N7O3 [M+H]+ m/z: 500,2; en-contrado 500,1. Exemplo 12 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00293] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 525057), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di- hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C19H19F2N6O3 [M+H]+ m/z: 417,1; encontrado 417,1. Exemplo 13 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00294] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (comprado da ChemBridge Corp., catálogo N°. 4003213), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 431,2; encontrado 431,1. Exemplo 14 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-fenil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00295] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de ácido fenilborônico (comprado da Sigma- Aldrich, catálogo N°. 20009), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z: 427,2; encontrado 427,1. Exemplo 15 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-1-metil- 3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00296] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de ácido 4-fluorofenilborônico (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 417556), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C22H20F3N4O3 [M+H]+ m/z: 445,1; encontrado 445,1. Exemplo 16 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-piridin-3-il-3,4- di-hidropirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00297] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de ácido 3-piridilborônico (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 512125), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C21H20F2N5O3 [M+H]+ m/z: 428,1; encontrado 428,1. Exemplo 17 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-piridin-4-il-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00298] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 8 pelo uso de ácido 4-piridilborônico (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 634492), em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. LC-MS calculado para C21H20F2N5o3 [M+H]+ m/z: 428,1; encontrado 428,1. Exemplo 18 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(E)-2-fenilvinil]- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00299] Este composto foi sintetizado a parti do acoplamento de Suzuki do brometo (Exemplo 1, Etapa 7) com ácido (E)-2-fenilvinil borônico (comprado da Sigma-Aldrich, catálogo N°. 473790) pelo mesmo método descrito no Exemplo 2. LC-MS calculado para C24H23F2N4O3 [M+H]+ m/z: 453,2; encontrado 453,1. Exemplo 19 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-feniletil-3,4-di- hidropirido-[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00300] A uma solução de 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-[(E)-2-fenilvinil]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10,0 mg) em MeOH (1 mL) foi adicionado paládio no carvão (10,0 mg). A reação foi mantida sob atmosfera de H2 por 2 h antes de ser filtrada, e purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C24H25F2N4O3 [M+H]+ m/z: 455,2; encontrado 455,1. Exemplo 20 7-amino-8-benzil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00301] Este composto foi sintetizado a partir do acoplamento de Suzuki do brometo (Exemplo 1, Etapa 7) com 2-benzil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (comprado da Ark, catálogo N°. AK- 23881) pelo mesmo método descrito no Exemplo 2. LC-MS calculado para C23H23F2N4O3 [M+H]+ m/z: 441,1; encontrado 441,1. Exemplo 21 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00302] Este composto foi sintetizado a partir do acoplamento de Suzuki do brometo (Exemplo 1, Etapa 7) com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-pirano (comprado da Sigma- Aldrich, catálogo N°. 721352) pelo mesmo método descrito no Exemplo 2. LC-MS calculado para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433,2; encontrado 433,1. Exemplo 22 6-amino-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-1,2-di-hidro- 2,7-naftiridin-3(4H)-ona

[00303] Etapa 1. 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)-1,4-di-hidro-2,7- naftiridin-3(2H)-ona

[00304] A uma pasta fluida agitada de 6-cloro-1,4-di-hidro-2,7- naftiridin-3(2H)-ona (da Anichem, catálogo # NC1485, 250,0 mg, 1,37 mmol) em 1,4-dioxano (3,8 mL), carbonato de potássio (568 mg, 4,11 mmol), (1R,2R)-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (77,9 mg, 0,548 mmol), iodeto de cobre(I) (52,1 mg, 0,274 mmol), e 3,5- dimetoxibromobenzeno (446 mg, 2,05 mmol) foram adicionados se-quencialmente em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então aquecida a 90°C sob atmosfera de N 2. Após 15 h, a reação foi in-terrompida com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com cloreto de me- tileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e, me seguida, concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluindo-se com 0 a 0-40% de EtOAc em DCM) para gerar o produto desejado (120 mg). LC-MS calculado para C16H16ClN2O3 [M+H]+ m/z: 319,1; encontrado 319,1.

[00305] Etapa 2. 6-cloro-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,4-dimetil- 1,4-di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona

[00306] A uma solução agitada de 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)-1,4- di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (109,0 mg, 0,342 mmol) em N,N- dimetilformamida (3,6 mL), carbonato de césio (330 mg, 1,0 mmol) e iodeto de metil (53 μL, 0,85 mmol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente. Após 5 h, a mistura de reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e, em seguida, concentradas para gerar o produto bruto (110 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LC-MS calculado para C18H20ClN2O3 [M+H]+ m/z: 347,1; encontrado 347,1.

[00307] Etapa 3. [7-(3,5-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6,7,8- tetra-hidro-2,7-naftiridin-3-il]carbamato de terc-butila

[00308] Uma mistura agitada de 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)-4,4- dimetil-1,4-di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (100,0 mg, 0,288 mmol), carbamato de t-butil (40,5 mg, 0,346 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (33 mg, 0,058 mmol), Acetato de paládio (6,5 mg, 0,029 mmol), e carbonato de césio (93,9 mg, 0,288 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi aquecida a 90 °C sob a atmosfera de N2. Após 12 h, a reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e, me seguida, concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluindo-se com 0 a 0-40% de EtOAc em DCM) para gerar o produto desejado (22 mg). LC-MS calculado para C23H30N3O5 [M+H]+ m/z: 428,2; encontrado 428,2.

[00309] Etapa 4. 6-amino-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,4- dimetil-1,4-di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona

[00310] A uma solução agitada de [7-(3,5-dimetoxifenil)-5,5-dimetil- 6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-2,7-naftiridin-3-il]carbamato de terc-butil (22,0 mg, 0,0515 mmol) em acetonitrila (1,5 mL), ditetrafluoroborato de 1- (clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (54,7 mg, 0,154 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante fo i então aquecida até a temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com cloreto de metileno. As ca-madas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, concentradas à secura, e então dissolvidas em ácido trifluoroacético (1,0 mL) /cloreto de metileno (1,0 mL, 16 mmol). Após 1 hora, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado em RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo-se com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA, numa taxa de fluxo de 30 mL/min) para gerar o produto desejado (2,0 mg) como seu sal de TFA. LC-MS calculado para C18H20F2N3O3 [M+H]+ m/z: 364,1; encontrado 364,2. Exemplo 23 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1',2'- di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona

[00311] Etapa 1: 4,6-dicloronicotinaldeído

[00312] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5-carbetoxipiridina (Ark Pharm, cat# AK-25933: 10,0 g, 45,4 mmol) em cloreto de metileno (100,0 mL) a -78°C foi adicionado uma solução de di-isobutilalumínio hidreto em cloreto de metileno (50,0 mL, 1,0 M, 50,0 mmol) gota a gota. Depois de 2 horas, a reação foi saciada com uma solução saturada de sal de Rochelle. Após agitação por 12 h, a solução aquosa foi extraída com DCM (3x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas no vácuo para proporcionar o aldeído bruto (7,51 g, 42,9 mmol), que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. LC-MS calculado por C6H4Cl2NO [M+H]+ m/z: 176,0; encontrou 176,0.

[00313] Etapa 2: N-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]-2,6-diflúor-3,5- dimetoxianilina

[00314] A uma solução agitada de 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (CAS #651734-54-2, LakeStar Tech, LSP-210C, Lot: 132-110-05: 9,03 g, 47,7 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (38,0 g, 180 mmol) em cloreto de metileno (60 mL)/ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado 4,6-dicloronicotinaldeído (8,00 g, 45,5 mmol) em pequenas porções em temperatura ambiente. Depois de 1 hora, os compostos voláteis foram removidos in vácuo e saturados de NaHCO3 aquoso (200 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com DCM (3x150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4e con-centradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluindo com 0 a 40% EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (15,0 g). LC-MS calculado para C14H13Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z: 349,0; encontrou 349,1.

[00315] Etapa 3: 3-[[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil](2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato de etila

[00316] A uma solução agitada deN-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]- 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (3,50 g, 10,0. mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionado NaH (60% p/p em óleo mineral, 421 mg, 10,5 mmol) à temperatura ambiente. Após 10 minutos, o cloreto de etil malonil (1,92 mL, 15,0 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de mais de 1 hora, a reação foi interrompida com NH4Cl aquosa saturada e extraída com DCM (3x100ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purifi-cado em sílica gel (eluindo com 0 a 35% EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (4,20 g, 9,1 mmol). LC-MS calculado por C19H19Cl2F2N2O5 [M+H]+ m/z: 463,1; encontrou 463,1.

[00317] Etapa 4: 6-cloro-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-2,7-naftiridina-4-carboxilato

[00318] A uma solução agitada de etil-3-[[(4,6-dicloropiridin-3- il)metil]-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato (1,50 g, 3,24. mmol) em DMF (15. mL) foi adicionado NaH (60% p/p em óleo mineral, 337 mg, 8,42 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi então aquecida até 110°C. Depois de 5 horas, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura então NH4Cl saturada aquosa (50 mL) foi adicionado a formação do precipitado. Após filtração, o sólido foi seco in vácuodar produto bruto ciclizado (0,95 g, 2,23 mmol) que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. LC-MS calculado por C19H18ClF2N2O5 [M+H]+ m/z: 427,1; encontrou 427,0.

[00319] Etapa 5: 6-cloro-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,2-di- hidro-2,7-naftiridin-3(4H)-ona

[00320] A uma solução agitada de 6-cloro-2-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2,7-nafthiridina-4- carboxilato(0,95 g, 2,23 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 2 mL, 8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 100 °C. Após agitação em 100 oC por 4 horas, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, interrompida com NaHCO3 saturada aquosa e extraída com DCM (3x100ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (elu- indo com 0 a 30% EtOAc em DCM) para proporcionar o produto desejado (0,75 g, 2,12 mol). LC-MS calculado para C16H14ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 355,1; encontrou 355,1.

[00321] Etapa 6: 6'-cloro-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1',2'-di- hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona

[00322] A uma solução agitada de 6-cloro-2-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1,4-di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (1,50 g, 4,23 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada sequencialmente carbonato de césio (3,03 g, 9,30 mmol) e 1-bromo-2-cloro-etano (701 μL, 8,46 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente por 5 horas, a mistura de reação foi interrompida com NH4Cl aquosa saturada e extraída com DCM (3x75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluindo com 0 a 50% EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (1,20 g, 3,15 mmol). LC-MS calculado para C18H16ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 381,1; encontrou 381,1.

[00323] Etapa 7: 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]nafthiridin]- 3'-ona

[00324] A uma solução agitada de 6'-cloro-2'-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1',2'-di-hidro-3'H- spiro[ciclopropano-1,4'-nafthiridin[2,7]]- 3 '-(250 mg, 0,657 mmol) e 2-morfolinoetanamina (214 mg, 1,64 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 mL) foram adicionados sequencialmente fosfina diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il) (BrettPhos, Al-drich, cat# 718742: 70,5 mg, 0,131 mmol), sódio terc-butóxido (126 mg, 1,31 mmol) e acetato de paládio (29,5 mg, 0,131 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi purificada com N2 , em seguida, aquecida a 110°C. Após agitação em 110 oC por 45 minutos, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e foi purificada na RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de ace- tonitrila/água, contendo 0,05% TFA, a taxa de fluxo de 60 mL/min) para dar ao produto desejado (150 mg) como seu sal TFA. LC-MS calculado para C24H29F2N4O4 [M+H]+ m/z: 475,2; encontrou 475,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 (s, 1 H), 7,06 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,88 (s, 6 H), 3,82 (br, 4 H), 3,65 (br, 2 H), 3,273,33 (m, 6 H), 1,71 (dd, J = 7,0 Hz, 4,0 Hz, 2 H), 1,43 (dd, J = 7,0 Hz, 4,0 Hz, 2 H) ppm. Exemplo 24 6'-amino-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H-espiro[ciclopropano- 1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00325] A uma solução agitada de 6'-cloro-2'-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-nafthiridin[2,7]]- 3'-ona (Exemplo 23, Etapa 6: 248 mg, 0,651 mmol) e imina benzofe- nona (164 μL, 0,977 mmol) em tolueno (5 mL) foram adicionados em sequência (R)-(+)-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (40,6 mg, 0,0651 mmol), sódio terc-butóxido (125 mg, 1,30 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (23,9 mg, 0,0260 mmol) à tem-peratura ambiente. A mistura resultante foi purificada com N2 e aquecida a 90°C. Após agitação por 2 horas a 90 oC, a mistura da reação foi esfriada para temperatura ambiente e os compostos voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL), em seguida, uma solução de cloreto de hidrogênio em água (1,0 M, 650 μL, 0,65 mmol) foi adicionada. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado na RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água, contendo 0,05% TFA, a taxa de fluxo de 60 mL/min) para dar ao produto desejado (202 mg) como seu sal TFA. LC-MS calculado para C18H18F2N3O3 [M+H]+ m/z: 362,1; encontrou 362,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (s, 1 H),7,77 (br, 2H), 7,07 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 3,89 (s, 6 H), 1,82 (dd, J = 10,0 Hz, 5,0 Hz, 2 H), 1,51 (dd, J = 10,0 Hz, 5,0 Hz, 2 H) ppm. Exemplo 25 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(metilamino)-1',2'-di-hidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona

[00326] A uma solução agitada de 6'-cloro-2'-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-nafthiridin[2,7]]- 3'-ona (Exemplo 23, Etapa 6: 90,0 mg, 0,236 mmol) e metilcarbamato de terc-butil (89,5 mg, 0,682 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adi-cionados sequencialmente diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropil-3,6- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (BrettPhos, Aldrich, gato # 718742: 24,4 mg, 0,0455 mmol), terc-butóxido de sódio (52,4 mg, 0,546 mmol) e acetato de paládio (10,2 mg, 0,0455 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi purificada com N2 e aquecida a 90°C. Após agitação por 45 minutos a 90 oC, a mistura da reação foi esfriada para temperatura ambiente e os compostos voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) e em seguida TFA (1 mL) foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura da reação foi concentrada e o bruto foi purificado na RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água, contendo 0,05% TFA, a taxa de fluxo de 60 mL/min) para dar ao produto desejado (32 mg) como seu sal TFA. LC-MS calculado para C19H20F2N3O3 [M+H]+ m/z: 376,1; encontrou 376,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (s, 1 H), 7,07 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,89 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H) 1,79 (dd, J = 10,0 Hz, 5,0 Hz, 2 H), 1,56 (dd, J = 10,0 Hz, 5,0 Hz, 2 H) ppm. Exemplo 26 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- 1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona

[00327] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com tetra-hidro-2H-pirano-4-amina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z = 446,2; Encontrou: 446,2. Exemplo 27 (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(2-hidroxipropilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]nafthiridin]-3'(2'H)-ona

[00328] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com (S)-1-aminopropan-2-ol substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C21H24F2N3O4 (M+H)+: m/z = 420,2; Encontrou: 420,2. Exemplo 28 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(piridin-2-ilmetilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00329] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com piridin-2-ilmetanamina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C24H23F2N4O3 (M+H)+: m/z = 453,2; Encontrou: 453,2. Exemplo 29 (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(tetra-hidrofuran-3-ilamino)- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00330] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com (S)-tetra-hidrofuran-3-amina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C22H24F2N3O4 (M+H)+: m/z = 432,2; Encontrou: 432,2.

Exemplo 30 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etilamino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)- ona

[00331] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanamina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C25H32F2N5O4 (M+H)+: m/z = 488,2; Encontrou: 488,2. Exemplo 31 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3'-oxo-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano- 1,4'-[2,7]naftiridina]-6'-ilcarbamato de metila

[00332] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com metil carbamato substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C20H20F2N3O5 (M+H)+: m/z = 420,1; Encontrou: 420,1. Exemplo 32 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(piridin-3-ilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00333] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com piridin-3-amina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C23H21F2N4O3 (M+H)+: m/z = 439,2; Encontrou: 439,2. Exemplo 33 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(3-fluorofenilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00334] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com 3-fluoroanilina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C24H21F3N3O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encontrou: 456,2. Exemplo 34 6'-(ciclopentilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00335] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com ciclopentanamina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C23H26F2N3O3 (M+H)+: m/z = 430,2; Encontrou: 430,2. Exemplo 35 (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-((tetra-hidrofuran-2- il)metilamino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)- ona

[00336] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com (S)-(tetra-hidrofuran-2-il) metanami- na substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z = 446,2; Encontrou: 446,2. Exemplo 36 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00337] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com 1-metil-1H-pirazol-4-amina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C22H22F2N5O3 (M+H)+: m/z = 442,2; Encontrou: 442,2. Exemplo 37 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metilamino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)- ona

[00338] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encontrou: 456,2. Exemplo 38 (R)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-feniletilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00339] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com (R)-1-feniletanamina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C26H26F2N3O3 (M+H)+: m/z = 466,2; Encontrou: 466,2. Exemplo 39 6'-(ciclopentilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00340] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com cicloxexanamina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C24H28F2N3O3 (M+H)+: m/z = 444,2; Encontrou: 444,2. Exemplo 40 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(trans-4-hidroxiciclo- hexila mino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00341] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com trans-4-aminociclo-hexanol substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C24H28F2N3O4 (M+H)+: m/z = 460,2; Encontrou: 460,2. Exemplo 41 6'-(ciclopropalamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00342] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com ciclopropanamina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C21H22F2N3O3 (M+H)+: m/z = 402,2; Encontrou: 402,2. Exemplo 42 6'-(ciclobutilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00343] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com ciclobutilnamina substituindo 2- morfolinoetanamina. LCMS calculado para C22H24F2N3O3 (M+H)+: m/z = 416,2; Encontrou: 416,2. Exemplo 43 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(3,3-difluorociclobutilamino)- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00344] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos do Exemplo 23, Etapa 7 com 3,3-difluorociclobutanamina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C22H22F4N3O3 (M+H)+: m/z = 452,2; Encontrou: 452,2. Exemplo 44 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona

[00345] Este composto foi preparado usando procedimentos análo gos do Exemplo 23, Etapa 7 com 1-metilpiperidin-4-amina substituindo 2-morfolinoetanamina. LCMS calculado para C24H29F2N4O3 (M+H)+: m/z = 459,2; Encontrou: 459,2. Exemplo 45 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-metil- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00346] Etapa 1: (4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metanol-

[00347] metilnicotinato (1,75 g, 7,48 mmol, Arca Pharm, cat# AK121795) em cloreto de metileno (30ml) a -78 °C foi adicionado di-isobutilalumínio hidreto (1,0 M em tolueno, 18,0 mL, 18,0 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78 oC por 2 h, em seguida, interrompida com NH4Cl aquosa saturada. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com MeOH em DCM (0-5%) para proporcionar o produto desejado (0,80 g, 56%). LCMS calculado para C7H8Cl2NO (M+H)+: m/z = 192,0; Encontrou: 192,0.

[00348] Etapa 2: N-[(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-2,6-diflúor- 3,5-dimetoxianilina

[00349] Para uma solução agitada de (4,6-dicloro-5-metilpiridin-3- il)metanol (0,80 g, 4,2 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) em 0 oC foi adicionado a N, N-di-isopropiletilamina (1,45 mL, 8,33 mmol), seguido por cloreto de metanosulfonil (0,42 mL, 5,4 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura e agitada por 2h depois interrompida com NaHCO3 saturada aquosa. A mistura foi extraída com DCM (3 x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-di-isopropiletilamina (3,5 mL), em seguida, 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (0,79 g, 4,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 100°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura depois interrompida com NaHCO3 saturada aquosa e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etil em hexanos (0-25%) para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 99%). LCMS calculado para C15H15Cl2 F2N2O2 (M+H)+: m/z = 363,0; Encontrou: 363,0.

[00350] Etapa 3: 4-cloro-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-(4-metoxibenzil)-3-metilpiridin-2-amina

[00351] Uma mistura de N-[(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil]- 2,6- diflúor-3,5-dimetoxianilina (1,5 g, 4,1 mmol), benzenometanamina, 4- metóxi-(1,1 mL, 8,3 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,26 g, 0,42 mmol), acetato de paládio (0,093 g, 0,41 mmol) e carbonato de césio (2,7 g, 8,3 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgado com nitrogênio então aquecido a 150 oC e agitado durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etil em hexanos (0-25%) para proporcionar o produto desejado (1,0 g, 52%). LCMS calculado para C23H25Cl F2N3O3 (M + H)+: m/z = 464,2; Encontrou: 464,1.

[00352] Etapa 4: 5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N4- (2-fluorofenil)-N2-(4-metoxibenzil)-3-metilpiridina-2,4-diamina

[00353] Para uma mistura de 4-cloro- 5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-(4-metoxibenzil)-3-metilpiridin-2-amina (32 mg, 0,070 mmol), acetato de paládio (1,6 mg, 0,0070 mmol), (R)-(+)- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (4,4 mg, 0,0070 mmol), e carbonato de césio (69 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) foi adicionado 2- fluoroanilina (11mg, 0,098 mmol). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio então aquecida a 150oC e agitada durante a noite. Após ar-refecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. LCMS calculado para C29H30F3N4O3 (M+H)+: m/z = 539,2; Encontrou: 539,2.

[00354] Etapa 5: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-7- [(4-metoxibenzil)amino]-8-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)- ona

[00355] Trifosgênio (21 mg, 0,070 mmol) foi adicionado a uma solução do produto bruto da Etapa 4 e N,N-di-isopropiletilamina (73 μL, 0,42 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min em seguida 2N NaOH (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à 30 oC por 1 h arrefecida à temperatura ambiente e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. LCMS calculado para C30H28F3N4O4 (M+H)+: m/z = 565,2; Encontrou: 565,2.

[00356] Etapa 6: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-8-metil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00357] O produto bruto da Etapa 5 foi dissolvido em 1 mL de TFA e a mistura da reação foi agitada em 85 oC por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo. O resíduo foi dis- solvido em acetonitrila então purificado por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar o produto desejado como sal TFA. LCMS calculado para C22H20F3N4O3 (M+H)+: m/z = 445,1; Encontrou: 445,2. Exemplo 46 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-1-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00358] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos por Exemplo 45 com 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Combi-blocos, cat#OR-5103) substituindo 2-fluoroanilina na Etapa 4. LCMS calculado para C18H19F2N8O3 (M+H)+: m/z = 433,2; Encontrou: 433,2. Exemplo 47 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00359] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos como descrito por Exemplo 45 com 1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)metanamina cloridrato (J&W PharmLab, Cat#68R0166) substituindo 2-fluoroanilina na Etapa 4. LCMS calculado para C21H23F2N6O3 (M+H)+: m/z = 445,2; Encontrou: 445,1. Exemplo 48 [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido [4,3-d]pirimidin-7-il]carbamato de metila

[00360] Etapa 1: cloreto carbâmico de [(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3- il)metil](2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenila)

[00361] Para uma solução de N-[(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3- il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (Exemplo 45, Etapa 2: 1,25 g, 3,44 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) a 0 °C fo i adicionado tri- fosgênio (0,61 g, 2,1 mmol), seguido de piridina (840 μL, 10. mmol). A mistura da reação foi agitada a 0 oC por 1 hora e depois diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de 1N HCl. Então, a solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, em seguida concentrados para gerar o produto desejado (1,45 g, 99%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H14Cl3F2N2O3 (M + H)+: m/z = 425,0; Encontrou: 425,0.

[00362] Etapa 2: N-[(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-N-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-N'-metilurea

[00363] Para uma solução de [(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil] (2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil) cloreto de carbâmico (1,45 g, 3,41 mmol) em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionado a metilamina (2M em THF, 3,4 mL, 6,8 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,0 mL, 17 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer ao produto desejado (1,35 g, 94%). LCMS calculado para C17H18Cl2F2N3O3 (M + H)+: m/z = 420,1; Encontrou: 420,0.

[00364] Etapa 3: 7-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil- 3,4-di-hidropirido[4,3-d] pirimidin-2(1H)-ona

[00365] A mistura de N-[(4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil]-N-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-N'-metilurea (0,80 g, 1,9 mmol), carbonato de césio (1,9 g, 5,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (7 mL) em um frasco de reação foi agitado a 110 °C durante a noite. Apó s o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi interrompida com solução de NH4Cl saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida seco sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer ao produto desejado (0,58 g, 79%). LCMS calculado para C17H17ClF2N3O3 (M+H)+: m/z = 384,1; Encontrou: 384,1.

[00366] Etapa 4: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8- dimetil-3,4-di-hidropirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00367] Uma mistura de 7-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8- dimetil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (200 mg, 0,5 mmol), imina benzofenona (110 μL, 0,68 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftil (32 mg, 0,052 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (20 mg, 0,02 mmol) em tolueno (4 mL) foi purgado com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada com 90 oC por 2 horas depois resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário (210 mg). O in-termediário foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL), em seguida, clo-reto de hidrogênio (1 M em água, 0,3 mL. 0,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas em seguida concentradas e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer o produto desejado (150 mg). LCMS calculado para C17H19F2N4O3 (M+H)+: m/z = 365,1; Encontrou: 365,1.

[00368] Etapa 5: metil[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil-2- oxo-1,2,3,4 -tetra-hidropirido [4,3-d]pirimidin-7-il]carbamato

[00369] Para uma solução de 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1,8-dimetil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-(120 mg, 0,33 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado clorofor- miato de metil (38 μL, 0,49 mmol) e trietilamina (230 μL, 1,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante à noite e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por fase reversa HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LCMS calculado para C19H21F2N4O5 (M+H)+: m/z = 423,1; Encontrou: 423,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) ppm. Exemplo 49 7-amino-1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila

[00370] Etapa 1: 2,4-dicloro-5-formilnicotinonitrila

[00371] Uma mistura de malononitrila (2,0 g, 30. mmol) e trimetilor- toacetato (4,0 g, 33 mmol) foi aquecido no refluxo durante 3 horas, então foi arrefecido à temperatura ambiente e concentrado para fornecer (1-metoxietilideno)malononitrila (3,7 g), que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. Uma solução de (1- metoxietilideno)malononitrila (2,0 g, 16 mmol) em N,N- dimetilformamida (4,8 g, 66 mmol) foi adicionado gota a gota ao cloreto de fosforilo (10 g, 66 mmol) em 95 oC. A mistura resultante foi agitada a 95 oC por 3 dias e depois resfriada a temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h em seguida foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma 1h adicional. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer ao produto desejado (1,46 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,44 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H) ppm.

[00372] Etapa 2: 2,4-dicloro-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}nicotinonitrila

[00373] Para uma mistura de triacetoxiborohidreto de sódio (1,0 g, 5,0 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (0,52 g, 2,7 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 min à temperatura ambiente, em seguida, uma solução de 2,4-dicloro-5-formilnicotinonitrila (0,50 g, 2,5 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, neutralizada com uma solução NaHCO3 saturada e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer ao produto desejado (0,87 g, 93 %). LCMS calculado para C15H12Cl2F2N3O2 (M + H)+: m/z = 374,0; Encontrou: 373,9.

[00374] Etapa 3: [(4,6-dicloro-5-cianopiridin-3-il)metil](2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)cloreto carbâmico

[00375] Para uma solução de 2,4-dicloro-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-nicotinonitrila (810 mg, 2,2 mmol) em cloreto de metileno (30ml) a 0°C foi adicionado trifosgênio (0,38 g, 1,3 mmol), seguido de piridina (520 μL, 6,5 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0oC por 1 hora e depois diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de 1N HCl. A mistura foi em seguida extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas para gerar o produto desejado (0,84 g, 89%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H11Cl3F2N3O3 (M + H)+: m/z = 436,0; Encontrou: 435,8.

[00376] Etapa 4: N'-(ciclopropilmetil)-N-[(4,6-dicloro-5-cianopiridin-3- il)metil]-N-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)ureia

[00377] Para uma solução de [(4,6-dicloro-5-cianopiridin-3- il)metil](2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil) cloreto de carbâmico (35 mg, 0,080 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionado ciclopropil- metilamina (8,9 μL, 0,10 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (70 μL, 0,40 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e depois diluída com DCM e lavada com solução aquosa de 1 N HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura, em seguida, seca sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. LCMS calculado para C20H19Cl2F2N4O3 (M+H)+: m/z = 471,1; Encontrou: 471,1.

[00378] Etapa 5: 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrile

[00379] Uma mistura do produto bruto daEtapa 4 e carbonato de potássio (22 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi aquecido para refluxo e agitado durante a noite. A mistura da reação foi arrefecida à temperatura ambiente então diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, em seguida concentrada. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. LCMS calculado para C20H18ClF2N4O3 (M+H)+: m/z = 435,1; Encontrou: 434,7.

[00380] Etapa 6: 1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 7-[(difenilmetileno)-amino]-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidina-8-carbonitrila

[00381] Uma mistura do produto bruto da Etapa 5, bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (5 mg, 0,008 mmol), (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (5 mg, 0,008 mmol), terc-butóxido de sódio (15 mg, 0,16 mmol) e imina benzofenona (20. μL, 0,12 mmol) em tolueno (5 mL) foi evacuada, em seguida, preenchida com nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C e agitada por 3 h. A mistura da reação foi arrefecida à temperatura ambiente então diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, em seguida concentrados. O resíduo foi purificado na coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtO- Ac/Hexanos para proporcionar o produto desejado (13 mg) como sólido amarelo. LCMS calculado para C33H28F2N5O3 (M+H)+: m/z = 580,2; Encontrou: 580,0.

[00382] Etapa 7: 7-amino-1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila

[00383] O produto da Etapa 6 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL), em seguida, 1,0 M de cloreto de hidrogênio na água (0,16 mL, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois diluída com acetonitrilo e purificada pelo HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar ao produto desejado como o sal de TFA. LCMS calculado para C20H20F2N5O3 (M+H)+: m/z = 416,2; Encontrou: 416,2. Exemplo 50 7-amino-1-ciclopentil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila

[00384] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos como descrito do Exemplo 49, com ciclopentanamina substituindo ciclopropilmetilamina na Etapa 4. LCMS calculado para C21H22F2N5O3 (M+H)+: m/z = 430,2; Encontrou: 430,2. Exemplo 51 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila

[00385] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos como descrito pelo Exemplo 49 com 1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)metanamina cloridrato (AstaTech, cat#BL009313) substituindo ciclo- propilmetilamina na Etapa 4. LCMS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encontrou: 456,0. Exemplo 52 7-amino-1-(3,5-difluorobenzil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila

[00386] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos como descrito pelo Exemplo 49, com 1-(3,5- difluorofenil)metanamina substituindo ciclopropilmetilamina na Etapa 4. LCMS calculado para C23H18F4N5O3 (M+H)+: m/z = 488,1; Encontrou: 488,1. Exemplo 53 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila

[00387] Etapa 1: 7-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila

[00388] Uma mistura de [(4,6-dicloro-5-cianopiridin-3-il)metil](2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil) cloreto carbâmico (35 mg, 0,080 mmol), 2- flúor-aminobenzeno (9,8 mg, 0,088 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (42 μL, 0,24 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL) foi agitado a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, em seguida, carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmol) e ace- tonitrila (1 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 90 °C por 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para fornecer ao produto desejado (30 mg, 80%). LCMS calculado para C22H15ClF3N4O3 (M+H)+: m/z = 475,1; Encontrou: 474,9.

[00389] Etapa 2: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila

[00390] Este composto foi preparado a partir de 7-cloro-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila usando condições similares, como descrito pelo Exemplo 49, Etapa 6-7. LCMS calculado para C22H17F3N5O3 (M+H)+: m/z = 456,1; Encontrou: 455,9. Exemplo 54 7-amino-8-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[00391] Para uma solução de 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Exemplo 1, Etapa 6: 15 mg, 0,043 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado a N-clorosuccinimida (17 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h em seguida foi purificado por HPLC-prep (pH 2, acetonitrila/água + TFA) para proporcionar o produto desejado, como o sal do TFA. LC-MS calculado para C16H16ClF2N4O3 [M+H]+ m/z: 385,1; encontrou 385,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 7,75 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,45 (s, 3H) ppm.. Exemplo A FGFR3C Ensaio Enzimático

[00392] A potência inibidora dos compostos exemplificadas foi medida em um ensaio de enzima que mede a fosforilação de peptídeo usando medições de FRET para detectar a formação de produto. Inibidores foram diluídos em série em DMSO e um volume de 0,5 μL foi transferido para poços de uma placa de 384 poços. Para FGFR3, um volume de 10 μL de enzima FGFR3 (Millipore) diluído no tampão de ensaio (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,01% Tween-20, 5mM TDT, pH 7,5) foi adicionado à placa e pré-incubado por 5-10 minutos. Controles adequados (enzima em branco e enzima com ne-nhum inibidor) foram incluídos na placa. O ensaio foi iniciado pela adição de uma solução de 10 μL contendo substrato de peptídeo EQE- DEPEGDYFEWLE biotinilado (SEQ ID NO: 1) e ATP (concentrações finais de 500 nM e 140 μM respectivamente) no tampão de ensaio pa- ra os poços. A placa foi incubada a 25 °C para 1 ho ra. As reações foram terminadas com a adição de 10 μL/poço de retardamento de solução (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0,5 mg/mL BSA, pH 7,8; 30 mM EDTA com reagentes de Lance Perkin Elmer em 3,75 nM PY20 Eu-anticorpo e 180 nM Streptavidin-APC). A placa foi permitida equilibrar para ~1 hr antes da varredura dos poços em um leitor da placa de PheraStar (BMG Labtech).

[00393] FGFR1 e FGFR2 foram medidos em condições equivalentes, com as seguintes alterações na enzima e as concentrações de ATP: FGFR1, 0,02 nM e 210 μM, respectivamente e FGFR2, 0,01 nM e 100 μM, respectivamente. As enzimas foram compradas de Millipore ou Invitrogen.

[00394] GraphPad prism3 foi usado para analisar os dados. Os IC50 valores foram derivados por ajustar os dados para a equação para uma dose-resposta sigmoidal com uma inclinação variável. Y=Inferior + (Superior-Inferior)/(1+10A((LogIC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo da concentração e Y é a resposta. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.

[00395] Os compostos da invenção foram encontrados para serem inibidores de um ou mais das FGFR1, FGFR2 e FGFR3 de acordo com os ensaios acima descritos. IC50 dados são fornecidos abaixo na Tabela 1. O símbolo "+" indica uma IC50 menor que 100 nM. Tabela 1

Exemplo B Ensaios de proliferação/sobrevida celular FGFR

[00396] A capacidade dos compostos exemplos para inibir o crescimento das células dependentes da sinalização FGFR pela sobrevivência pode ser medida usando ensaios de viabilidade. Uma linhagem das células recombinantes sobre-expressando FGFR3 humana foi desenvolvida pela transfecção estável do camundongo pro-B Ba/células F3 (obtidas no Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkul- turen) com uma codificação de plasmídeo de FGFR3 humana de comprimento total. Células sequencialmente foram selecionadodas para a resistência de puromicina e proliferação na presença de heparina e FGF1. Um clone da célula única foi isolado e caracterizado por expressão funcional de FGFR3. Este clone Ba/F3-FGFR3 é usado em ensaios de proliferação celular, e compostos são selecionados por sua capacidade de inibir a proliferação de células/sobrevivência. As células de Ba/F3-FGFR3 são semeadas em 96 poços, placas de cultura da célula negra em 3500 células/poço em RPMI1640 média contendo 2% de FBS, 20 ug/mL de Heparina e 5 ng/mL de FGF1. As células foram tratadas com 10 μL de 10 X concentrações dos compostos serialmente diluídas (diluídas em meio sem soro de pontos DSMO de 5 mM) até um volume final de 100 DL/poço. Após a incubação de 72 horas, 100 μL do reagente da Célula Titer Glo® (Promega Corporation) que mede os níveis de ATP celulares é adicionado a cada poço. Após a incubação de 20 minutos com agitação, a luminescência é lida em um leitor de placa. As leituras luminescentes são convertidas à inibição por cento em relação aos poços de controles tratados com DMSO, e os valores IC50 são calculados usando o software GraphPad Prism ajustando os dados para a equação para uma dose-resposta sigmoidal com uma inclinação variável. Compostos tendo um IC50 de 10 μM ou menos são considerados ativos. Linhas celulares que representam uma variedade de tipos de tumor, incluindo KMS-11 (mieloma múltipla, translocação FGFR3), RT112 (câncer de bexiga, superexpressão de FGFR3), KatoI- II (câncer gástrico, amplificação do gene FGFR2) e H-1581 (pulmão, amplificação do gene FGFR1) são utilizados em ensaios de proliferação semelhante. Em alguns experimentos, reagente de MTS, Reagente de uma Solução Aquosa da Célula Titer 96® (Promega Corporation) é adicionado a uma concentração final de 333 μg/mL em lugar da célula Titer Glo e ler a 490/650 nm num leitor de placa. Compostos tendo um IC50 de 5 μM ou menos são considerados ativos. Exemplo C Ensaios de fosforilação de FGFR baseada na célula

[00397] O efeito inibitório dos compostos na fosforilação de FGFR nas linhas das células relevantes (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, Ka- toIII, linhas de células de câncer H-1581 e linha de celular HUVEC) pode ser avaliada usando os imunoensaios específicos para fosforila- ção FGFR. As células estão famintas no meio com soro reduzido (0,5%) e sem FGF1 de 4 a 18 h, dependendo da linhagem celular, em seguida, tratadas com diferentes concentrações de inibidores individuais para 1-4 horas. Para algumas linhas celulares, tais como Ba/F3- FGFR3 e KMS-11, as células são estimuladas com heparina (20 μg/mL) e FGF1 (10 ng/mL) por 10 min. Extratos proteicos das células inteiras são preparados por incubação em tampão de lise com inibidores de protease e fosfatase [50 mM HEPES (pH 7,5), NaCl de 150 mM, 1,5 mM MgCl2, 10% Glicerol, 1% de Triton X-100 1 mM ortovana- dato de sódio, fluoreto de sódio a 1 mM, aprotinina (2 μg/mL), leupep- tina (2 μg/mL), pepstatina A (2 μg/mL) e fenilmetilsulfonil (1mM) de flúor] a 4 °C. Extratos de proteína são limpos de restos celulares por centrifugação a 14,000 x g durante 10 minutos e quantificados usando o reagente de ensaio de microplacas BCA (ácido bicinconínico) (Thermo Scientific).

[00398] Receptor de fosforilação de FGFR nos extratos de proteína foi determinado utilizando os imunoensaios incluindo western blotting, imunoensaio ligado à enzima (ELISA) ou imunoensaios baseados em grânulo (Luminex). Para detecção de FGFR2 fosforilada, um comercial ELISA kit DuoSet IC humana Phospho-FGF R2α ensaio de ELISA (Sistemas R&D, Minneapolis, MN) pode ser usado. Para o ensaio das células de KatoIII são banhadas em 0,2% FBS do meio de Iscove su-plementado (50,000 células/poço/ por 100 L) em placas de 96 poços de cultura de tecidos inferiores de plano tratados (Corning, Corning, NY), na presença ou ausência de um intervalo de concentração de compostos de teste e incubados durante 4 horas a 37 °C, 5% de CO 2. O ensaio é interrompido com adição de 200 μL de PBS e centrifugação fria. As células lavadas são lisadas no Tampão de Lise Celular (Sinalização Celular, #9803) com Inibidor de Protease (Calbiochem, #535140) e PMSF (Sigma, #P7626) por 30 min no gelo molhado. Lisa- dos celulares foram congelados a -80 °C antes de te star uma alíquota com o kit de ensaio DuoSet IC humana Phospho-FGF R2α ELISA. GraphPad prism3 foi usado para analisar os dados. Os IC50 valores foram derivados por ajustar os dados para a equação para uma dose- resposta sigmoidal com uma inclinação variável.

[00399] Para a detecção de FGFR3 fosforilado, um imunoensaio grânulo baseado foi desenvolvido. Um camundongo de FGFR3 anti- humano mAb (Sistemas R&D, cat#MAB7661) foi conjugado com mi- croesferas Luminex MAGplex, região do grânulo 20 e usado como o anticorpo de captura. As células RT-112 foram semeadas nas placas de cultura de tecido multi-poço e cultivadas até confluência de 70%. As células foram lavadas com PBS e famintas em RPMI + 0,5% FBS para 18 hr. As células foram tratadas com 10 μL de 10X concentrações dos compostos serialmente diluídas por 1 h a 37 °C, 5% de CO2 antes da estimulação com 10 ng/mL de FGF1 humana e 20 μg/mL de Heparina por 10 min. As células foram lavadas com PBS frio e lisadas com Tampão de Extração da Célula (Invitrogen) e centrifugadas. Sobrena- dantes clarificados foram congeladas a -80 ° C até a análise.

[00400] Para o ensaio, lisados celulares são diluídos 1:10 no Dilu- ente de Ensaio e incubados com grânulos de anticorpo limite de captura em uma placa de 96 poços de filtro durante 2 horas à temperatura ambiente num agitador de placa. As placas são lavadas três vezes usando um vácuo múltiplo e incubado com anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) anticorpo policlonal de coelho (Sistemas R&D cat# AF3285) durante 1 h à temperatura ambiente com agitação. As placas são lavadas três vezes. O anticorpo repórter diluídos, anti-rabbit-RPE de cabra do conjugado anticorpo (Invitrogen Cat. # LHB0002) é adicionado e incubado durante 30 minutos, com agitação. As placas são lavadas três vezes. Os grânulos são suspensos em tampão de lavagem com agitação à temperatura ambiente por 5 minutos e em seguida, lido num instrumento de Luminex 200 define a contagem de 50 eventos por amostra, definições de seleção 7500-13500. Dados são expressos como a intensidade de fluorescência média (MFI). MFI dos compostos das amostras tratadas dividem-se por valores de MFI de controles de DMSO para determinar a inibição por cento, e valores IC50 são calcu-lados usando o software GraphPad Prism. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.

Exemplo D Ensaios de sinalização Baseados na Célula com FGFR

[00401] Ativação de FGFR leva à fosforilação das proteínas Erk. Detecção de pErk é monitorada usando o Ensaio de Cellu'Erk HTRF (Homogeneous Time Resolved Flurorescence) (CisBio) de acordo com o protocolo do fabricante. As células KMS-11 são semeadas em placas de 96 poços em 40,000 células/poço em meio RPMI com 0,25% FBS e famintas por 2 dias. O meio é aspirado e as células são tratadas com 30 μL de 1X concentrações dos compostos serialmente diluídos (diluídos em meio sem soro de pontos DSMO de 5 mM) até um volume final de 30 μL/poço e incubadas durante 45 min à temperatura ambiente. As células são estimuladas pela adição de 10 μL de heparina (100 μg/mL) e FGF1 (50 ng/mL) para cada poço e incubados por 10 min à temperatura ambiente. Após a lise, uma alíquota do extrato celular é transferida para placas de 384-poço de baixo volume e 4 μL dos reagentes de detecção são adicionados, seguida da incubação por 3 horas à temperatura ambiente. As placas são lidas em um instrumento de PheraStar com configurações para HTRF. As leituras de fluorescência normalizadas são convertidas à inibição por cento em relação aos poços de controle tratados de DMSO, e valores IC50 são calculados usando o software GraphPad Prism. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.

Exemplo E Ensaio de VEGFR2 Quinase

[00402] 40 μL das reações de enzima são executadas nas 384 pla cas negras de poliestireno do poço durante 1 hora a 25 °C. Poços são pontilhados com 0,8 μL do composto de teste em DMSO. O tampão de ensaio contém 50 mM Tris, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 0,5 μM do substrato de peptídeo EQE- DEPEGDYFEWLE rotulado de (SEQ ID NO: 1), 1 mM ATP, e 0,1 nM enzima (Millipore número do catálogo 14-630). As reações são inter-rompidas por adição de 20 μL de Tampão de Parada (50 mM Tris, pH = 7,8, 150 mM NaCl, 0,5 mg/mL BSA, 45 mM EDTA) com 225 nM LANCE Streptavidin Surelight® APC (Número de catálogo da Perki- nElmer CR130-100) e 4,5 nM LANCE Eu-W1024 anti de anticorpo fos- fotirosina (PY20) (número de catálogo da PerkinElmer AD0067). Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente, as placas são lidas em um leitor de placa PHERAstar FS (BMG Labtech). Valores de IC50podem ser calculadas usando GraphPad Prism encaixando os dados para a equação para uma dose-resposta sigmoidal com uma inclinação variável. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.

[00403] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, estarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Essas modificações também são destinadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo toda a patente, pedidos de patente, e publicações, citada no presente pedido é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é NR9, ou CR10R11; R1 é metila; R2, e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ciclopropila, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd; R3 é H; R4 é metóxi; R6 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, ou S(O)2NRc2Rd2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; em que R6 é outro que não H quando W for NR9; cada R6a é independentemente selecionado a partir de Cy1, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2, em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R7a; cada R7a é independentemente selecionado a partir de Cy2, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3, em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3; R9 é H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a; cada R9a é independentemente selecionado a partir de Cy3, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4, em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; R10 e R11, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, e S(O)2NRc4Rd4, em que dita alquila C1-6 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, e S(O)2NRc4Rd4; cada RA é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-6, alcóxi C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)- alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditas alquila C1-6, alcóxi C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)- alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R7a; Cy1, Cy2, e Cy3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C310, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra, Rb, Rc, e Rd é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila, em que dita alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e ciclopropila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; cada Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que dita alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; ou qualquer um de Rc e Rd em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, heteroarila de 5 a 6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que ditas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; ou qualquer um Rc2 e Rd2, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que ditas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; ou qualquer um Rc3 e Rd3, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, heteroarila de 5 a 6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que ditas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; ou qualquer um Rc4 e Rd4, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, heteroarila de 5 a 6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que ditas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; ou qualquer um Rc5 e Rd5, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, heteroarila de 5 a 6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que ditas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6; cada Re, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-4, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C24, em que dita alquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, são opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquila C1-4amino, di(alquila C1- 4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4; ou qualquer um Rc6 e Rd6, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquila C1-4amino, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4; e cada Re6 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-4, e CN.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é NR9.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R9 é alquila C1-6; ou b) R9 é metila; ou c) R9 é arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditos arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a; ou d) R9 é arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, ou (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditos arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halo e alquila C1-4; ou e) R9 é fenila, 2H-tetrazol-5-ila, benzila, 1H-pirazol-4- ilmetila, ciclopentila, ou ciclopropilmetila cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de F e metila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é CR10R11.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros; ou b) R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R2 é halo; ou b) R2 é flúor.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R5 é halo; ou b) R5 é flúor.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6é H e W é CR10R11.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R6 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou b) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou c) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou d) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou e) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou f) R6 é cloro, metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila; ou g) R6 é metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila; ou h) R6é metila; ou i) R6 é pirazolila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6, -C(O)RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditas alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R7a; ou b) R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, 2-hidroxipropila, -C(O)OCH3, 3-fluorofenila, ciclopropila, ciclobutila, 3,3-difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4- hidroxiciclo-hexila, metila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, piridin-3-ila, N- metilpiperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 1- feniletila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, 2-morfolino-4-iletila, piridin-2- ilmetila, N-metilpiperazin-1-iletila, e tetra-hidrofuran-2-ilmetila; ou c) R7 e R8 é H; ou d) R7 e R8 são, cada um, H.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIa:

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R2 é halo; ou b) R2 é flúor.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 e 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R5 é halo; ou b) R5 é flúor.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou b) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou c) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou d) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou e) R6 é cloro, metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila; ou f) R6 é metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R9 é alquila C1-6; ou b) R9 é metila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIb:

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou b) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou c) R6 é halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou d) R6 é alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, CN, ou ORa2; em que ditas alquila C1-6, alquenila C2-6, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, e heterocicloalquila de 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R6a; ou e) R6 é cloro, metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila; ou f) R6 é metila, etila, CN, etóxi, metoxietóxi, fenóxi, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi, fenila, 4-fluorofenila, benzila, feniletila, 2- fenilvinila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3-piridila, 4-piridila, 1H-pirazol-4- ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4- ila, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, ou 1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 e 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R9 é alquila C1-6; ou b) R9 é metila.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIIa:

.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é halo.

21. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queR2 é flúor.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queR5 é halo.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é flúor.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6é H.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropila.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-6, -C(O)RA, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, ou (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4, em que ditas alquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, (heteroarila de 5 a 10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R7a; ou b) um de R7 e R8 é H; ou c) R7 e R8 são, cada um, H.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, 2-hidroxipropila, -C(O)OCH3, 3-fluorofenila, ciclopropila, ciclobutila, 3,3- difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, metila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, piridin-3-ila, N-metilpiperidin-4-ila, tetra-hidro- 2H-piran-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 1-feniletila, (1-metil-1H-pirazol-4- il)metila, 2-morfolino-4-iletila, piridin-2-ilmetila, N-metilpiperazin-1- iletila, e tetra-hidrofuran-2-ilmetila.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIIb:

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

31. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros; ou b) R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropila.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: a) é selecionado a partir de: 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-1-metil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido-[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-etóxi-1-metil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-metoxietóxi)-1- metil-3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-fenóxi- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il]-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1- piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)- ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-fenil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-1- metil-3,4-di-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-piridin-3- il-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-piridin-4- il-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(E)-2- fenilvinil]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-feniletil- 3,4-di-hidropirido-[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-8-benzil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-1-metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; e 6-amino-2-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-1,2-di- hidro-2,7-naftiridin-3(4H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos acima mencionados; ou b) é selecionado a partir de: 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-1',2'-di-hidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'- ona; 6'-amino-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(metilamino)-1',2'-di- hidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)-1',2'-di-hidro-3'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'-ona; (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(2- hidroxipropilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)- ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(piridin-2-ilmetilamino)- 1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(tetra-hidrofuran-3- ilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; metil 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3'-oxo-2',3'-di-hidro- 1'H-spiro[ciclopropano- 1,4'-[2,7]naftiridina]-6'-ilcarbamato; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(piridin-3-ilamino)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(3-fluorofenilamino)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 6'-(ciclopentilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; (S)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-((tetra-hidrofuran-2- il)metilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-metil-1H-pirazol-4- ilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; (R)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-feniletilamino)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 6'-(ciclo-hexilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(trans-4-hidroxiciclo- hexilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 6'-(ciclopropilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 6'-(ciclobutilamino)-2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'H- spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(3,3- difluorociclobutilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]- 3'(2'H)-ona; 2'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6'-(1-metilpiperidin-4- ilamino)-1'H-spiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8- metil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-1-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil]-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; Metil 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,8-dimetil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido [4,3-d]pirimidin-7-il]carbamato; 7-amino-1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila; 7-amino-1-ciclopentil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila; 7-amino-1-(3,5-difluorobenzil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila; 7-amino-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila; e 7-amino-8-cloro-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos acima mencionados.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2'-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-6'-[(2-morfolin-4-iletil) amino]-1',2'-di-hidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7] naftiridin]-3'-ona; 2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6'-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etilamino)-1'H-espiro [ciclopropano-1,4'-[2,7] naftiridin]-3'(2'H)-ona; (S)-2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6'-((tetra-hidrofuran-2- il) metilamino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridina]-3'(2'H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos acima mencionados.

34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

35. Método de inibição de uma enzima de FGFR, caracterizado pelo fato de que compreende contactar a dita enzima in vitro com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

36. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ou um sal farmaceuticamenete aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para: a) tratamento de câncer em um paciente; ou b) tratamento de câncer em um paciente, em que dito câncer é selecionado a partir de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de endométrio, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T de adulto, linfoma de células B, leucemia mielogênica aguda, Linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma das células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma, e rabdosarcoma.

37. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que é na preparação de uma composição farmacêutica para: a) tratamento de um distúrbio mieloproliferativo em um paciente; ou b) tratamento de um distúrbio mieloproliferativo em um paciente, em que o dito distúrbio mieloproliferativo é selecionado a partir de policitemia vera, trombocitemia essencial, e mielofibrose primária.

38. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que é na preparação de uma composição farmacêutica para: a) tratamento de um distúrbio esquelético ou de condrócitos em um paciente; ou b) tratamento de um distúrbio esquelético ou de condrócitos em um paciente, em que dito distúrbio esquelético ou de condrócitos é selecionado a partir de acondroplasia, hipocondroplasia, nanismo, displasia tanatofórica (DT), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, Síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrata de Beare- Stevenson, síndrome de Pfeiffer e síndrome de craniossinostose.

39. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que é na preparação de uma composição farmacêutica para: a) tratamento de um distúrbio de hipofosfatemia em um paciente; ou b) tratamento de um distúrbio de hipofosfatemia em um paciente, em que dito distúrbio de hipofosfatemia é raquitismo hipofosfatêmico ligado a X, raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante, ou osteomalacia induzida por tumor.