JP2009506004A - p38MAPキナーゼ阻害剤としての縮合ピラゾール - Google Patents
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Abstract
p38MAPキナーゼ阻害剤として効果的な縮合ピラゾール、該化合物を製造する方法、およびp38MAPキナーゼを介した疾患の処置のために該化合物を使用する方法。
Description
本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法、それを含む医薬製剤、およびそれを使用する方法に関する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAP)は、二重リン酸化により基質を活性化するプロリン指向性セリン/トレオニンキナーゼのファミリーである。そのキナーゼは、栄養および浸透ストレス、UV光、増殖因子、エンドトキシンならびに炎症性サイトカインなどの様々なシグナルにより活性化される。MAPキナーゼの一つの群が、様々なアイソフォーム(例えば、p38α、p39β、p38γおよびp38δ)を含むp38キナーゼ群である。p38キナーゼは、転写因子および他のキナーゼのリン酸化および活性化を担い、物理的および化学的ストレス、前炎症性サイトカインならびに細菌性リポ多糖により活性化される。
より重要なこととして、p38リン酸化の産物が、TNFおよびIL−1などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−2の産生を仲介することが示された。これらのサイトカインはそれぞれ、数多くの疾患状態に関係があるとされてきた。例えば、TNF−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰または無制限な産生が、慢性関節リウマチの病因の発端的役割を担うものとして関係があるとされてきた。より近年になり、TNF産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびぜん息の処置において広範な用途を有することが示された。
TNFは、とりわけ、ウイルス感染、例えばHIV、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス(例えば単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV−2)、サイトメガロウイルス(CMV)、帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バー・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス−6(HHV−6)、ヒトヘルペスウイルス−7(HHV−7)、ヒトヘルペスウイルス−8(HHV−8))、仮性狂犬病および鼻気管炎でも関係があるとされてきた。
同じく、IL−1は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下などの多くの病理生理学的応答において役割を担う。
加えて、p38の関与は、卒中、アルツハイマー病、骨関節炎、肺傷害、敗血症性ショック、血管形成、皮膚炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎で関係があるとされてきた。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。
p38キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、低減および緩和することにおいて有利である。
本発明は、
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
5−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−2,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチル]−アミン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−エタンスルホニルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルバルデヒド;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−メタノール;
4−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
1−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル−メチル]−アミノ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ジメチル−アミン;
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−3−メチル−ウレア;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−3−メチルアミノ−スルホンアミド;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノール;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−;(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オン;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−アセトアミド;
3−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−イソチアゾリジン−2−イル)−エチル]−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルアミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
N−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−アセトアミド;
3−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−1,5,5−トリメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−2−オール;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルメチル]−メチル−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(2−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ジメチル−アミン;
3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;及び
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン
からなる群から選択される化合物を提供する。
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
5−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−2,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチル]−アミン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−エタンスルホニルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルバルデヒド;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−メタノール;
4−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
1−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル−メチル]−アミノ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ジメチル−アミン;
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−3−メチル−ウレア;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−3−メチルアミノ−スルホンアミド;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノール;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−;(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オン;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−アセトアミド;
3−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−イソチアゾリジン−2−イル)−エチル]−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルアミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
N−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−アセトアミド;
3−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−1,5,5−トリメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−2−オール;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルメチル]−メチル−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(2−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ジメチル−アミン;
3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;及び
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様は、
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;及び
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;及び
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様は、
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;及び
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;及び
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様は、1種以上の本発明の化合物および薬学的に許容され得るその担体、希釈剤、および/または賦形剤を含む医薬配合物を提供する。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビボでp38に対する効果的活性を示す。それは、サイクリン依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに対してp38キナーゼに選択性である。それゆえ、本発明の化合物は、前炎症性サイトカイン(例えばTNFおよびIL−1)を介した疾患の処置に用いることができる。こうして本発明の別の態様は、治療上効果的な量の本発明の化合物1種以上を患者に投与することで、p38を介した疾患または状態を処置する方法を提供する。
本開示に引用された全ての刊行物は、その全体が本明細書に参考として援用される。
他に断りがなければ、本願(明細書および特許請求の範囲を含む)において用いられる以下の用語は、以下の定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」および「the」は、文脈内で他のことが明示されていない限りは、複数形を包含する。
「アルキル」は、炭素原子1〜6個の直鎖状飽和一価炭化水素部分、または炭素原子3〜6個の分枝状飽和一価炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
「アルキレン」は、炭素原子1〜6個の直鎖状飽和二価炭化水素部分、または炭素原子3〜6個の分枝状飽和二価炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されたアルキル部分である、式:−ORで示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、式:Ra−O−Rb−(式中、Raは、本明細書に定義されたアルキルであり、Rbは、本明細書に定義されたアルキレンである)で示される部分を意味する。例示のアルコキシアルキル基としては、例えば、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル、および1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルが挙げられる。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式:Ra−SO2−Rb−(式中、Raは、本明細書に定義されたアルキルであり、Rbは、本明細書に定義されたアルキレンである)で示される部分を意味する。例示のアルキルスルホニルアルキル基としては、3−メタンスルホニルプロピル、2−メタンスルホニルエチル、2−メタンスルホニルプロピルなどが挙げられる。
「アミノ」は、基:−NR’R''(式中、R’およびR''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである)を意味する。つまり本明細書で用いられる「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
「アルキルアミノアルキル」は、基:−R−NHR’(式中、Rは、アルキレンであり、R’は、アルキルである)を意味する。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノアルキル」は、基:−R−NR’R''(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンであり、R’およびR''は、本明細書に定義されたアルキルである)を意味する。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
「アルキルスルファニル」は、式:−SR(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)で示される部分を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式:−SO2R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)で示される部分を意味する。
「アミノアルコキシ」は、基:−OR−R’(式中、R’は、本明細書に定義されたアミノであり、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式:−NR’SO2−R(式中、Rは、アルキルであり、R’は、水素またはアルキルである)で示される部分を意味する。
「アリール」は、置換基1個以上、好ましくは1、2または3個で場合により置換された一価単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、置換基のそれぞれは、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群より選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールとしては、非限定的に、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどが挙げられ、そのそれぞれは、置換されていても、または非置換であってもよい。
「アラルキル」は、式:Ara−Rz−(式中、Araは、本明細書に定義された場合により置換されたアリールであり、Rzは、本明細書に定義されたアルキレンである)で示される部分を指す。
「置換されたアラルキル」または「場合により置換されたアラルキル」は、それぞれ、アリール部分が置換された、または場合により置換されたアラルキルを指す。
「シクロアルキル」は、環炭素3〜7個の飽和一価環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシルなどを指す。シクロアルキルは、場合により置換基1個以上、好ましくは置換基1、2または3個で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリールならびにヘテロアリールからなる群から選択される。
「シクロアルキルアルキル」は、式:Rc−Rd−(式中、Rcは、本明細書に定義されたシクロアルキルであり、Rdは、本明細書に定義されたアルキレンである)で示される部分を指す。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書では相互交換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロゲン化物は、フルオロおよびクロロであり、フルオロが特に好ましいハロゲン化物である。
「ハロアルキル」は、同一または異なるハロ原子1個以上で置換されたアルキル、例えば、−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを意味する。
「ヘテロアルキル」は、水素原子1個以上、好ましくは1、2または3個が、−ORa、−NRbRc(式中、RbおよびRcが、両者とも独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであれば、nは、0または1であり、そうでなければ、0である)および−S(O)nRd(nは、0〜2の整数である)からなる群から独立して選択される置換基で置換された、本明細書に定義されたアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点は、炭素原子を介していると理解し、ここで、Raは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;RbおよびRcは、互いに独立して水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニルまたはアルコキシアルキルスルホニルであり;nが、0である場合、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールであり;nが、1または2である場合、Rdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、または場合により置換されたフェニルである。代表的な例としては、非限定的に、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル、3−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。したがってヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルの部分集合である。
「ヘテロアリール」は、N、O、またはS(好ましくはNまたはO)から選択される環ヘテロ原子を1、2、または3個含み、残りの環原子がCである、芳香族環を少なくとも1個有する、環原子が5〜12個の一価単環または二環部分を意味し、ヘテロアリール部分の結合点は、芳香族環上にあると理解する。ヘテロアリール環は、置換基1個以上、好ましくは置換基1、2または3個で独立して任意に置換されており、置換基のそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される。より具体的には、用語「ヘテロアリール」としては、非限定的には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ[1,2−a]−ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、およびそれらの誘導体が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、式:Arz−Ry−(式中、Arzは、本明細書に定義されたヘテロアリールであり、Ryは、本明細書に定義されたアルキレンである)で示される部分を指す。
「ヘテロシクリル」は、環原子が3〜8個の飽和または不飽和非芳香族環部分を意味し、その環原子1または2個は、N、O、またはS(O)n(式中、nは、0〜2の整数である)、好ましくはNまたはOであり、残りの環原子は、Cであり、C原子1または2個は、場合によりカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル環は、置換基1個以上、好ましくは1、2、または3個で独立して場合により置換されていてもよく、置換基のそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アラルキル、−(X)n−C(O)Re(式中、Xは、OまたはNRfであり、nは、0または1であり、Reは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(nが0の場合)、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、または場合により置換されたフェニルであり、Rfは、Hまたはアルキルである)、−アルキレン−C(O)Rg(式中、Rgは、アルキル、−ORhまたはNRiRjであり、Rhは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、RiおよびRjは、独立して水素またはアルキルである)、ならびに−S(O)nRk(式中、nは、0〜2の整数である)から独立して選択されるため、nが、0である場合、Rkは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、nが、1または2である場合、Rkは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群としては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アラルキル、ならびに−S(O)nRkが挙げられる。特に、用語「ヘテロシクリル」としては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペラジノ、N−メチルピロリジン−3−イル、3−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−1−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラニル)、ピロリニル、イミダゾリニル、N−メタンスルホニルピペリジン−4−イル、およびそれらの誘導体が挙げられ、それらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式:−R−R’(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式:−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式:−OR−R’(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式:−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式:−NR−R’(式中、Rは、水素または本明細書に定義されたアルキルであり、R’は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式:−R−NR’−R''(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンであり、R’は、水素または本明細書に定義されたアルキルであり、R''は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの部分集合を指し、特に、同一炭素原子が、ヒドロキシ基を1個以上含まないことを条件とする、ヒドロキシ基1個以上、好ましくは1、2または3個で置換された、本明細書に定義されたアルキル部分を指す。代表的な例としては、非限定的に、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチルおよび2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されたシクロアルキル部分の部分集合を指し、具体的には、シクロアルキル部分の水素原子1個以上、好ましくは1、2または3個が、ヒドロキシ置換基で置換された、本明細書に定義されたシクロアルキル部分を指す。代表的な例としては、非限定的に、2−、3−、または4−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられる。
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに関連する意味を有し、即ち求核体により置換され得る原子または基であり、ハロ(例えばクロロ、ブロモおよびヨード)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ(例えば、2,4−ジニトロフェノキシ)、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関して用いられる場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR(式中、Rは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)、−(CR'R'')n−COOR(式中、nは、0〜5の整数であり、R'およびR''は、独立して水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)、もしくは−(CR'R'')n−CONRaRb(式中、nは、0〜5の整数であり、R'およびR''は、独立して水素またはアルキルであり、RaおよびRbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)から選択されるか、または本明細書の他の箇所に示されたとおり、置換基1〜4個、好ましくは1または2個により独立して、場合により置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキリルまたはヘテロシクリルを意味する。
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でない、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような賦形剤1種以上を包含する。
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得て、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、(1)無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)を用いて形成される酸付加塩;もしくは有機酸(例えば酢酸、ピロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など)を用いて形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン)により置換されている場合、もしくは有機塩基(例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなど)と配位している場合に形成される塩が挙げられる。
「保護基」は、分子マスク中の反応基に結合すると反応性を低下または妨害する原子の群を指す。保護基の例は、Green and Futs, Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John. Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(SES)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(NVOC)などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基が、アシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテルに加え、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
疾患の「処置」としては:(1)疾患を予防する、即ち疾患に暴露されたか、もしくはかかり易いが、まだ疾患の症状を体感していないか、もしくはその症状を示していない哺乳類に、疾患の臨床症状を発症させないこと;(2)疾患を阻害すること、即ち疾患もしくはその臨床症状の発症を抑制もしくは低減すること;または(3)疾患を緩和すること、即ち疾患もしくは臨床症状を後退させること、が挙げられる。
「治療上効果的な量」は、疾患を処置するために哺乳類に投与される場合には、疾患のそのような処置を実行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置される哺乳類の年齢、体重などに応じて変動する。
本明細書で用いられる用語「先に定義されたもの」および「本明細書に定義されたもの」は、本明細書内で相互に交換可能に用いられ、変数を指す場合、変数の広い定義に加えて、もしあれば、好ましい定義、より好ましい定義および最も好ましい定義を参考として援用する。
「モジュレータ」は、標的と相互作用する分子を意味する。その相互作用としては、非限定的に、本明細書に定義したアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
「任意の」または「場合により」は、引き続き記載されたイベントまたは状況が起こるかもしれないが必ずしもではないこと、およびその説明がそのイベントまたは状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
「疾患状態」は、いずれかの疾患、状態、症状または適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、DCM、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど、それらに関連して記載された反応の条件下で不活性の溶媒を意味する。本発明の反応に用いられる溶媒は、反する説明がない限り、不活性溶媒である。
「溶媒和物」は、理論量または非理論量いずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の結晶性固体状態の溶媒分子を取り込むことで、溶媒和物を形成させる傾向を有する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水1分子以上と、物質1分子との組合せにより形成されており、その場合、水は、H2Oの分子状態を保持し、そのような組合せにより、水和物を1種以上形成することができる。
「対象」は、哺乳類または非哺乳類を意味する。哺乳類は、非限定的に、ヒト、ヒトでない霊長類(例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル類);家畜(例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ);ペット(例えばウサギ、イヌおよびネコ);げっ歯類をはじめとする実験動物(例えばラット、マウス、モルモット)などの哺乳類の構成員を意味する。非哺乳類の例としては、非限定的にトリなどが挙げられる。その用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。
用語「先に定義されたもの」および「本明細書に定義されたもの」は、変数を指す場合、変数の広い定義に加えて、もしあれば、好ましい定義、より好ましい定義および最も好ましい定義を参考として援用する。
化学反応を参照する場合の用語「処理」、「接触」および「反応」は、適切な条件下で試薬を2種以上添加または混合して、必要となる生成物および/または所望の生成物を生成させることを意味する。必要となる生成物および/または所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加される2種の試薬の組み合わせから直接得られるものではないこと、即ち、混合物中で生成される中間体が1種以上存在し得て、それが最終的に、必要となる生成物および/または所望の生成物を形成させ得ることを理解すべきである。
一般に、本願に用いられる命名法は、現代のIUPAC系統的命名法のためのAUTONOM(商標)v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づいている。本明細書に示された化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を用いて作製した。本明細書の構造内の炭素、酸素または窒素上に示された原子価の空白部分はいずれも、水素の存在を示す。キラル中心が構造内に存在するが、具体的な鏡像異性体が示されていない場合、その構造は、キラル中心に関連する両方の鏡像異性体を包含する。
本発明の化合物を、表1に示す。
本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩としては、無機酸(例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など)の塩、および有機酸(例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など)の塩が挙げられる。つまりそのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同じく予測されるのは、アミノ酸の塩(例えばアルギン酸塩)およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である(例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の手法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成させることにより製造することができる。遊離塩基形態は、従来の手法で、塩形態を塩基と接触させて、遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、各塩形態とは、特定の物理的性質(例えば極性溶媒への溶解度)が若干異なるが、その他については塩は、本発明の目的では各遊離塩基と等しい。
本発明の化合物は、以下に図示および記載された例示的合成反応スキームで示した様々な方法により製造することができる。
これらの化合物の製造に用いられる出発原料および試薬は、一般に、商業的な供給業者(例えば、Aldrich Chemical Co.,)から入手できるか、または参考文献(例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals;および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40 )に示された手順に従って、当業者に知られる方法により製造される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成し得る方法の幾つかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改良が可能であり、それは本願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望なら従来の技術(非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど)を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理学的定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特徴づけることができる。
本明細書に記載された反応は、反することが記載されない限り、好ましくは約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃の反応温度範囲、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温(または周囲温度)、例えば約20℃で、大気圧の不活性雰囲気下で実施される。
本発明の化合物を製造する具体的な方法の一つを、以下のスキームI(式中、R1は、表1の化合物の4位置換基の一つを表し、qは、0、1または2であり、R2は、表1の化合物のフェニル置換基を表す)に示す。
スキーム1において、クロロチオピリミジン:aを、塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)または当業者に周知の他の適切な塩基)を用いて脱プロトン化する。脱プロトン化したピリミジン:aを、ベンゾアルデヒド:bまたはその誘導体と反応させ、アルコール:cを生成させる。このアルコール:cを、例えば酸化マンガンにより、酸化して、ピリミジンフェニルケトン:dを生成させる。ケトン:dをヒドラジンと反応させて、ピラゾロピリミジン:eの形態の閉環生成物を得る。ピラゾロピリミジン:e上のチオ基を、例えばオキソン、メタクロロ過安息香酸または当業者に公知の他の酸化剤を用いて酸化させ、スルホニルピラゾロピリミジン誘導体:fを生成させる。その後、ピラゾロピリミジン誘導体:f上のスルホニル基を、求核性アリール基:g(例えば場合により置換されたフェノキシドまたは場合により置換されたチオフェノキシド)で置換して、本発明の化合物を生成させる。特定の実施形態において、R1は、求核性反応体により置換して4位に置換基を誘導する脱離基(例えばハロ)を表してもよい。
本発明の化合物を生成させる別の方法を、以下のスキームII(式中、R1は、表1の化合物の4位置換基の一つを表し、qは、0、1または2であり、R2は、表1の化合物上のフェニル置換基を表す)に示す。この方法では、出発原料は、アセトフェノン:i(例えばクロロアセトフェノン)またはその誘導体である。スキームIIでは、アセトフェノン:iを、塩基(例えば水素化ナトリウムまたは当業者に公知の他の適切な塩基)を用いて脱プロトン化する。脱プロトン化したアセトフェノン:iを炭酸ジアルキル(図示しない)(例えば、炭酸ジメチル)と反応させて、縮合生成物(例えばβ−ケトエステル化合物:j)を生成させる。その後、β−ケトエステル化合物:jを、酸無水物(図示しない)(例えば無水酢酸)の存在下でオルトエステル(図示しない)(例えばオルトギ酸トリエチル)と反応させて、アクリラート誘導体:kを得る。ピリミジン環を形成させるために、アクリラート誘導体:kを、塩基(例えばアルコキシド)の存在下でチオ尿素(図示しない)と反応させ、次にヨウ化メチルでアルキル化させて、チオピリミジン:lを形成させる。その後、チオピリミジン:lを、オキシ塩化リンで処理して、(アルキルスルファニルヒドロキシ)ピリミジンクロロフェニルケトン:dを得る。その後、上記のスキームIに示した手順を用いて、このケトン:dを化合物:hに変換する。
表題化合物を、スキームIII(式中、R1は、表1の化合物の5位置換基の一つを表し、qは、0、1または2であり、R2は、表1の化合物上のフェニル置換基を表す)で示したとおり製造してもよい。強塩基を用いて、ピラジン誘導体:o(例えば2,6−ジクロロピラジンなどのジハロピラジン化合物)を脱プロトン化してもよい。ピラジンの脱プロトン化用の適切な塩基としては、先に議論したピリミジンの脱プロトン化に適した塩基が挙げられる。代表的には、金属アミド化合物(例えばリチウムアミド化合物、好ましくは立体障害性塩基、例えばLiTMP)を、脱プロトン化反応に用いる。対応するアミン化合物をアルキルリチウム化合物と反応させることにより、リチウムアミド塩基(例えば2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(LiTMP)またはLDA)を生成させる。リチウムアミド塩基を生成させる適切な反応条件は、当業者に周知である。
その後、脱プロトン化したピラジン(図示しない)を、フェニル環部分の所望の置換基に応じて、ベンゾアルデヒド:pまたはその誘導体と反応させて、ピラジンフェニルメチルアルコール:qを得てもよい。この第二級アルコール:qをピラジンフェニルケトン化合物:rに酸化する。アルコールをカルボニル部分に変換する適切な酸化剤は、当業者に周知である。例示的な酸化剤としては、酸化マンガン(IV)およびクロムベースの化合物(例えばPCC、PDC、および三酸化クロム)が挙げられる。加えて、他の酸化条件(例えばSwern酸化条件)を利用して、アルコールからケトンを生成させることができる。
酸化反応の後、ケトン:rを適切な求核性化合物(例えばチオフェノキシドまたはフェノキシド化合物:s)と反応させて、ピラジン環部分のクロロ基の一つを置換し、フェノキシピラゾロケトン:tを得る。先のスキームIで先に記載されたものと類似の手法でにケトン:uをヒドラジンと反応させて、ピラゾリン環部分を形成させ、化合物:uを得る。
本発明の化合物は、以下に示すスキームIV(式中、R1は、表1の化合物の4位置換基の一つを表し、qは、0、1または2であり、R2は、表1の化合物上のフェニル置換基を表す)により製造してもよい。この方策では、当業者に公知の適切な酸化剤の1種(例えば酢酸中の過酸化水素)を用いてピリジン化合物:Vの窒素原子を酸化して、ピリジンN−オキシド:wを形成させる。ピリジンオキシド化合物:wを代表的なニトロ化反応条件下でニトロ化して、4−ニトロピリジンオキシド化合物:xを得る。アリールまたはヘテロアリール求核体(例えばフェノキシド誘導体:y(または他のアリールオキシド、ヘテロアリールオキシド、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アリールチオフェンオキシド、またはヘテロアリールチオフェンオキシド))を用いたこのニトロピリジンオキシド化合物:xの置換反応により、ニトロフェノキシ置換のピリジンオキシド化合物:zを得る。
水素化を介した化合物:zのニトロ基の還元により、アミノピリジンN−オキシド:aaを得、そのN−オキシド部分を三塩化リンで還元して、アミノピリジン化合物:bbを得てもよい。アミノ基を、例えばアセチル基で保護して、保護アミノピリジン:ccを得るが、その後、それを温和な塩基性条件下、無水酢酸で処理して、ピラゾリン環系を形成させ、ピラゾロピリジン化合物:ddを得てもよい。ピラゾリン環部分を形成させる適切な試薬および反応条件は、当業者に周知である。試薬および反応条件の特定の組合わせを、一つだけスキームIVに示す。
更に、ピラゾリン窒素原子からアセチル基を除去して、非保護ピラゾロピリジン:eeを得ることにより、ピラゾロピリジン化合物:ddを更に修飾することができる。ピラゾロピリジン:eeをヨウ素化することにより、ヨードピラゾロピリジン:ffを得るが、その後、それを例えばBOC基で保護して、保護ヨードピラゾロピリジン:ggを得てもよい。その後、ヨードピラゾロピリジン:ggをアリールまたはヘテロアリール基:hhとクロスカップリングして、保護ピラゾロピリジン:iiを生成させてもよく、それを脱保護してピラゾロピリジン化合物:jjを得てもよい。
当業者は、先のスキームへの特定の改良が予測され、それが本発明の範囲に含まれることが理解されよう。例えば、特定のステップは、特定の反応条件に適合しない官能基の保護基の使用を含む。
本発明の化合物は、以下のスキームV(式中、PGは、保護基であり、各例で同一または異なっていてもよく、R1は、表1の化合物の4位置換基の1種を表し、qは、0、1または2であり、R2は、表1の化合物上のフェニル置換基を表す)に示すピラゾール化合物から製造してもよい。
スキームVにおいて、ニトロピラゾールカルボン酸化合物:kkをエステル化して、ニトロピラゾールエステルを得、次に環窒素原子の1つを保護して、保護された位置異性体:mm、nnの混合物を得、それらを分離する。保護基は、例えば2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基を含んでいてもよい。その後、2位保護されたピラゾール化合物:mmを還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは当業者に公知の適切な還元剤)で処理して、アルコール:ooを得る。アルコール:ooを酸化マンガン(IV)または先に議論した他の適切な酸化剤で酸化して、ピラゾールカルバルデヒド化合物:ppを得る。α−アリールオキシエステル:qqのアニオンでのアルデヒド:ppの縮合反応により、α−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステル:rrを得る。還元剤(例えば塩化アンモニウムの存在下での鉄または当業者に公知の他の適切な還元条件)でα−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステル:rrのニトロ基を還元すると、それに伴って環が形成され、β−ヒドロキシ基を除去すると、ピラゾロピリジノン誘導体:ssが得られる。その後、アミド窒素をアルキル化剤(例えばヨウ化アルキルまたはヨウ化ヘテロアルキル:R1I)を用いた従来の条件下でアルキル化して、N−アルキルピラゾロピリジノン:ttを得る。R1I上に存在する官能基(例えばヒドロキシ基)を保護して、次に脱保護してもよい。
N−アルキル化されたピラゾロピリジノン:tのピラゾリン環部分を脱保護し、次に炭酸カリウムの存在下または当業者に公知の他の適切なヨウ素化条件下で、一塩化ヨウ素で処理して、ヨードピラゾロピリジノン:uuを得る。その後、ヨードピラゾロピリジノン:uuのピラゾール1−位をBocまたは類似の保護基で保護して、適切なアリールまたはヘテロアリール化合物:vvとクロスカップリングさせて(例えば、パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸でSuzukiカップリングさせて)、保護されたアリールオキシヨードピラゾロピリジノン:wwを得る。その後、ピラゾリン環の窒素原子上の保護基を除去して、本発明によるピラゾロピリジノン化合物:xxを得る。
本発明の化合物を生成させるより具体的な詳細を、以下の実施例の部分に記載する。
本発明は、本発明の化合物、その各異性体、異性体のラセミ体もしくは非ラセミ体混合物、または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の少なくとも1種を、薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療および/または予防成分の少なくとも1種と共に含む医薬組成物を包含する。
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤に許容される投与様式で、治療上効果的な量、投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いられる化合物の能力、投与経路および形態、投与に関する適応症、ならびに担当する医療従事者の好みおよび経験など多数の因子によるが、代表的には、1日あたり1〜500mg、好ましくは1日あたり1〜100mg、最も好ましくは1日あたり1〜30mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度に経験がなくとも、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患に関する本発明の化合物の治療上効果的な量を確認することが可能であろう。
一般に、本発明の化合物は、経口(頬側および舌下など)、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口(筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内など)投与に適したものなどの医薬配合物、または吸入もしくは通気による投与に適した形態として投与される。投与の好ましい手法は、一般に、従来の日用量レジメンを用いた経口であり、苦痛の度合いにより調整し得る。
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤1種以上と共に、医薬組成物および単位用量の形態に変えてもよい。その医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分を含むか、またはそれを含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、単位用量形態は、適切な効果的量の活性成分を、用いられる所望の日用量範囲に比例して含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用で固形(例えば錠剤または充填カプセル)、半固形、粉末、徐放性配合物、液体(例えば、溶液、懸濁剤、乳濁液)、エリキシル、もしくは充填カプセルとして;または経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で;または非経口使用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたりに活性成分を約1ミリグラム含む配合物、より広範には約0.01〜約100ミリグラム含む配合物が、適切な代表的単位用量形態である。
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与形態で配合されてもよい。該医薬組成物および投与形態は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含まれていてもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固形形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用し得る1種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は一般に、微粒子活性成分を含む混合物である微粒子固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および寸法に圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約1〜約70%含む。適切な担体としては、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材とを含む配合物を包含し、担体を含むまたは含まない活性成分が担体に取り囲まれて、それと会合しているカプセルを提供する。同様にカシェおよびロゼンジも包含する。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェおよびロゼンジは、経口投与に適した固体形態であってもよい。
経口投与に適した他の形態としては、乳濁剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁剤、または使用前に短時間で液状製剤に変換される固形製剤が挙げられる。乳濁剤は、溶液(例えばポリプロピレングリコール水溶液)中で調製されてもよく、または乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア)を含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、水中の微粒子活性成分を粘性材料(例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤)と共に分散させることにより調製することができる。固形製剤としては、溶液、懸濁剤および乳濁液が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば大量瞬時投与または連続注入による)用に配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量注入液中に単位用量形態で存在してもよく、または添加した防腐剤と共に多回投与容器中に存在してもよい。該組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、溶液、または乳濁剤のような形態(例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液)をとってもよい。油性または非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えばオリーブ油)、および注射可能な有機エステル(例えばオレイン酸エチル)が挙げられ、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳濁剤、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤を含んでいてもよい。あるいは該活性成分は、粉末形態であるか、滅菌固体の無菌分離により得るか、または溶液から凍結乾燥して使用前に適切な賦形剤(例えば滅菌のパイロジェンフリー水)で再生してもよい。
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮貼付薬として表皮への局所投与用に配合されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤と共に配合されてもよい。ローションは、水性または油性基剤と共に配合されてもよく、一般に、乳濁剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も1種以上含む。口内の局所投与に適した配合物としては、着香した基剤(通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント)中に活性剤を含むロゼンジ;不活性の基剤(例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア)中に活性成分を含む香錠;および適切な液状担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
本発明の化合物は、坐剤として投与されるために配合されてもよい。低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など)を最初に融解して、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、溶融した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注いで放冷して固化させる。
本発明の化合物は、経膣投与用に配合されてもよい。活性成分に加えてそのような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧剤は、適切であることが当該技術分野で公知である。
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合されてもよい。溶液または懸濁剤を、従来の手段で(例えば、点滴注入器、ピペットまたは噴霧器を用いて)鼻腔に直接適用する。該配合物は、単回投与または多回投与の形態で提供されてもよい。点滴注入器またはピペットの後者の場合、これを、適切な所定量の溶液または懸濁剤を患者が投与することにより実行してもよい。噴霧器の場合、例えば定量噴霧ポンプを用いて実行してもよい。
本発明の化合物は、特に呼吸管および鼻腔内投与でのエアロゾル投与用に配合されてもよい。該化合物は、一般に、例えば約5ミクロン以下の小さな粒度を有している。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば超微粉砕により得られてもよい。活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン)、二酸化炭素、または他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便には、界面活性剤、例えばレシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末(例えば、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン(PVP)中の該化合物の粉末混合物)の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器により投与することができるゼラチンまたはブリスタパックの、例えばカプセルまたはカートリッジの単位投与形態で存在してもよい。
所望なら、配合物は、活性成分の徐放性または放出制御性投与に適応する腸溶性コーティングを用いて製剤されてもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬送達デバイス中に配合されてもよい。これらの送達デバイスは、該化合物の持続性放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が困難な場合に有利となる。経皮送達デバイス中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。該当する化合物を、浸透増強剤、例えばアゾーン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と混合してもよい。持続性放出送達システムを、手術または注射により皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜(例えばシリコーンゴム)または生分解性ポリマー(例えばポリ乳酸)中に該化合物を封入している。
該医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された製剤であってもよく、その包装は、別々の量の製剤、例えば小包装の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジそのものであってもよく、またはこれらのいずれかが、適切な数で包装形態中に存在してもよい。
他の適切な医薬担体およびそれらの配合物は、Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合物は、以下の実施例に記載されている。
本発明の化合物は、非限定的に、ヒトまたは他の哺乳類による過剰または非制限的なTNFまたはp38キナーゼ産生により増悪または誘発されるそのような哺乳類の障害または疾患状態の処置に有用である。したがって本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象または患者に効果的な量、投与することを含む、p38を介した疾患の処置方法を提供する。
本発明の化合物は、非限定的に、対象の炎症を処置するのに、そして発熱を処置する解熱剤としての使用に有用である。本発明の化合物は、非限定的に、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、および他の関節炎の状態をはじめとする関節炎を処置するのに有用である。そのような化合物は、成人呼吸促窮迫症候群、肺サルコイドーシス、ぜん息、けい肺、および慢性肺炎をはじめとする肺障害または肺炎の処置に有用である。該化合物は、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連の合併症)、肺炎、およびヘルペスウイルスをはじめとするウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。該化合物は、骨吸収疾患(例えば骨粗しょう症)、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、再灌流傷害、自己免疫疾患(例えば移植片対宿主反応および同種移植片拒絶)、心臓血管疾患(例えば動脈硬化、血栓症、うっ血性心不全、および心臓の再灌流傷)、腎臓再灌流傷害、肝臓疾患、腎炎および感染による筋痛症の処置にも有用である。
アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、皮膚関連の状態(例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕形成)の処置にも有用である。加えて、本発明の化合物は、胃腸の状態(炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎)を処置するのに有用である。該化合物は、眼科疾患(例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症、および眼の組織への急性傷害)の処置にも有用である。該化合物は、新生物;転移;眼科的状態(例えば角膜移植拒絶、眼の血管新生、傷害または感染後の血管新生をはじめとする網膜血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および新生血管性緑内障);潰瘍性疾患(例えば胃潰瘍);病理的であるが非悪性の状態(例えば、乳児血管腫をはじめとする血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死);糖尿病性腎炎および心筋症;ならびに女性の生殖系の障害(例えば子宮内膜症)などの血管形成の処置にも使用できる。該化合物は、更に、シクロオキソゲナーゼ−2の産生を予防するのにも用いることができ、鎮痛性を有する。それゆえ、本発明の化合物は、疼痛の処置に有用である。
本発明の化合物の他の使用としては、HCV、重度のぜん息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および抗TNF化合物で処置され得る他の疾患が挙げられる。
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、哺乳類、げっ歯類などをはじめとするコンパニオンアニマル、外来種の動物および家畜の獣医師処置にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
本発明の化合物は、他の従来の抗炎症剤に代えて、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、NSAID、DMARDS、免疫抑制剤、5−リポオキシゲナーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニストおよびLTA4ヒドロラーゼ阻害剤を一部または完全に併用する治療法で用いることもできる。
本明細書で用いられる用語「TNFを介した障害」は、TNFそのものの抑制により、またはTNFが別のモノカイン(例えば非限定的に、IL−1、IL−6またはIL−8)を放出することにより、TNFが役割を担ういずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。それゆえ、例えばIL−1が主たる成分であり、その産生または作用が、TNFに応答して増悪または分泌される疾患状態は、TNFを介した障害とみなされる。
本明細書で用いられる用語「p38を介した障害」は、p38そのものの抑制により、またはp38が別の因子(例えば非限定的に、IL−1、IL−6またはIL−8)を放出することにより、p38が役割を担ういずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。それゆえ、例えばIL−1が主たる成分であり、その産生または作用が、p38に応答して増悪または分泌される疾患状態は、p38を介した障害とみなされる。
TNF−βは、TNF−α(カケクチンとしても公知である)と綿密な構造的相同性を有し、それぞれが類似の生物学的応答性を誘導し、同一の細胞受容体に結合するため、TNF−αおよびTNF−βの合成は両者とも、本発明の化合物により阻害され、つまり本明細書では、他に具体的に記述されない限りは、集合的に「TNF」と呼ぶ。
以下の製造および実施例は、当業者にはより明白に理解することができ、本明細書を実践することができる。それらは、本明細書の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にその例示および代表とみなすべきである。
他に断りがなければ、融点(即ち、MP)をはじめとする全ての温度は、摂氏温度(℃)である。必要となる生成物および/または所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加された2種の薬剤の混和から直接得られるとは限らず、即ち混合物中で生成され、最終的に必要となる生成物および/または所望の生成物を形成させる1種以上の中間体であってもよいことを理解すべきである。以下の略語を実施例で用いた:DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;gc:ガスクロマトグラフィー;HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド;hplc:高速液体クロマトグラフィー;mCPBA:m−クロロ過安息香酸;MeCN:アセトニトリル;TEA:トリエチルアミン;THF:テトラヒドロフラン;LDA:リチウムジイソプロピルアミン;TLC:薄層クロマトグラフィー:RT:室温;min:分。
実施例1:スキームIの手順に従った、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジンの合成
工程1:
(4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノールの調製。
乾燥THF中(300mL)の4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(20g、124.51mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃で、THF中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド、すなわち、LDA、(109mL、1.75当量)の溶液を、カニューレを介して、ゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に15分間撹拌し、その後2−クロロベンズ−アルデヒド(29.5mL、2.1当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温め、層を分配し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。ヘキサン中の5%〜20%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(10.8g、(M+H)+=301)を橙黄色の半固体として得た。
(4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノールの調製。
乾燥THF中(300mL)の4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(20g、124.51mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃で、THF中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド、すなわち、LDA、(109mL、1.75当量)の溶液を、カニューレを介して、ゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に15分間撹拌し、その後2−クロロベンズ−アルデヒド(29.5mL、2.1当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温め、層を分配し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。ヘキサン中の5%〜20%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(10.8g、(M+H)+=301)を橙黄色の半固体として得た。
工程2.
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
トルエン(150mL)中の(2−クロロフェニル)−(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)メタノール(10.8g、35.75mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(31.2g、10当量)を加えた。得られた混合物を、攪拌しながら、合計2.5時間加熱還流した。次に、反応物を3.5cmセライトパッドにより熱いまま濾過した。セライトパッドを高温の酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して、粗油状物を得た。ヘキサン中の2%〜10%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の粘性半固体として得た(5.3g、(M+H)+=299)。
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
トルエン(150mL)中の(2−クロロフェニル)−(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)メタノール(10.8g、35.75mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(31.2g、10当量)を加えた。得られた混合物を、攪拌しながら、合計2.5時間加熱還流した。次に、反応物を3.5cmセライトパッドにより熱いまま濾過した。セライトパッドを高温の酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して、粗油状物を得た。ヘキサン中の2%〜10%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の粘性半固体として得た(5.3g、(M+H)+=299)。
工程3.
3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
エタノール(25mL)中の(2−クロロフェニル)−(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノン(5.3g、17.72mmol)の溶液に、無水ヒドラジン(1.12ml、2当量)を撹拌しながら滴下した。次に、反応物を20分間撹拌し、その後それを氷浴中で冷却し、沈殿した固体を濾過により除去した。固体を冷エタノールですすいだ。濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それを酢酸エチル(80mL)、THF(10mL)、メタノール(5mL)、及び水(80mL)で希釈した。この混合物を分配し、層を分離した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(2.81g、(M+H)+ = 277)を黄色の粉末として得た。
3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
エタノール(25mL)中の(2−クロロフェニル)−(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノン(5.3g、17.72mmol)の溶液に、無水ヒドラジン(1.12ml、2当量)を撹拌しながら滴下した。次に、反応物を20分間撹拌し、その後それを氷浴中で冷却し、沈殿した固体を濾過により除去した。固体を冷エタノールですすいだ。濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それを酢酸エチル(80mL)、THF(10mL)、メタノール(5mL)、及び水(80mL)で希釈した。この混合物を分配し、層を分離した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(2.81g、(M+H)+ = 277)を黄色の粉末として得た。
工程4.
3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4d]ピリミジンの調製
THF(46mL)及びメタノール(28mL)中の3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.8g、10.37mmol)の冷却(氷浴)溶液に、水(38mL)中のOxone(10.9g)の溶液を滴下した。混合物を室温で40時間撹拌した。反応をTLC分析を使用して監視した。混合物の容量をロータリエバポレーターにより、約80%減少させ、その後酢酸エチル(80mL)、水(40mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(15mL)を加え、層を分配し、分離した。有機層をブライン(50mL)で更に洗浄し、酢酸エチル(80mL)で逆抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を赤褐色の粉末として得た(2.90g、(M-H)-=307)。
3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4d]ピリミジンの調製
THF(46mL)及びメタノール(28mL)中の3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.8g、10.37mmol)の冷却(氷浴)溶液に、水(38mL)中のOxone(10.9g)の溶液を滴下した。混合物を室温で40時間撹拌した。反応をTLC分析を使用して監視した。混合物の容量をロータリエバポレーターにより、約80%減少させ、その後酢酸エチル(80mL)、水(40mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(15mL)を加え、層を分配し、分離した。有機層をブライン(50mL)で更に洗浄し、酢酸エチル(80mL)で逆抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を赤褐色の粉末として得た(2.90g、(M-H)-=307)。
工程5.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
マイクロ波反応容器中の2,4−ジフルオロフェノール(379mg、3当量)の純試料に、0℃で、THF(2.9mL、3.05当量)中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド溶液を滴下した。混合物を5分間撹拌し、次に室温に温めた。固体の3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.971mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器に置き、120℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)及び水(40mL)で希釈した。混合物を分配し、有機層を回収した。水層を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。DCM中の1.8%メタノールを用いて溶離する分取TLCにより精製し、続いて塩化メチレン/ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た(553mg、(M+H)+=359, 融点= 173.4-176.4℃)。
実施例1の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例2:スキームIに示した方法での[3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−フルオロフェニル)アミンの合成
3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(280mg、0.91mmol、実施例1の工程4から)及び2−フルオロアニリン(1.0g、10当量)の混合物を、アルゴン雰囲気下、油浴中で、140℃にて加熱した。2時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサン中の35%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより精製し、続いて高温の塩化メチレン/ヘキサンから粉砕して、標記化合物を白色の粉末として得た(35mg、(M+H)+=340, 融点=230.2-232.4℃)。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例3:3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェニルスルファニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成
2,4−ジフルオロチオフェノール(116μL、0.972mmol)の0℃の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M溶液、988μL、0.988mmol)を加え、得られた黄色の懸濁液をTHF 5mLで希釈し、0℃で5分間撹拌した。冷却浴を除去し、懸濁液を室温で更に15分間撹拌し、次に3−(2−クロロフェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg、0.324mmol)を粉末として加えた。得られた褐色の懸濁液を17時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に濃縮した。黄色の固体残渣を酢酸エチル20mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液20mLで希釈した。水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いる分取TLCを使用して精製して、標記化合物を得た(64mg、(M+H)+=375, 融点= 177.6-183.2℃)。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例4:スキームIIの手順に従った3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジンの合成
工程1.
3−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸、メチルエステルの調製。
ベンゼン(275mL)及び炭酸ジメチル(50mL)中の水素化ナトリウム(30.8g、770mmol、油中60%)の懸濁液に、炭酸ジメチル(28mL)中の2−クロロ−アセトフェノン(40mL、308mmol)の溶液を添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に、反応混合物をゆっくりと注意深く、60℃に加熱した[注:反応は発熱性であった:反応を制御するために氷浴による冷却が必要となる場合がある]。15分間撹拌後、反応混合物を111℃で1時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノールを加えて、過剰量の水素化ナトリウムを破壊した。その物質を氷(300mL)中の塩酸水溶液(10%,308mL)の冷溶液に注いだ。得られた混合物をエーテル(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水(350mL)で洗浄した。水層をエーテル(250mL)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。真空下での蒸留により精製して、生成物を淡色の清澄な油状物として得た(53.6g;沸点 = 120-121 ℃, (M+H)+=213)。
3−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸、メチルエステルの調製。
ベンゼン(275mL)及び炭酸ジメチル(50mL)中の水素化ナトリウム(30.8g、770mmol、油中60%)の懸濁液に、炭酸ジメチル(28mL)中の2−クロロ−アセトフェノン(40mL、308mmol)の溶液を添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に、反応混合物をゆっくりと注意深く、60℃に加熱した[注:反応は発熱性であった:反応を制御するために氷浴による冷却が必要となる場合がある]。15分間撹拌後、反応混合物を111℃で1時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノールを加えて、過剰量の水素化ナトリウムを破壊した。その物質を氷(300mL)中の塩酸水溶液(10%,308mL)の冷溶液に注いだ。得られた混合物をエーテル(250mL)で希釈した。有機層を分離し、水(350mL)で洗浄した。水層をエーテル(250mL)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。真空下での蒸留により精製して、生成物を淡色の清澄な油状物として得た(53.6g;沸点 = 120-121 ℃, (M+H)+=213)。
工程2.
2−(2−クロロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸、エチルエステルの調製。
3−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸、メチルエステル(20g、94mmol)を含有するフラスコに、オルトギ酸トリエチル(37.5mL、225.6mmol)及び無水酢酸(63mL、667mmol)を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら、合計2時間130℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それを直接次の工程で使用した。
2−(2−クロロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸、エチルエステルの調製。
3−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸、メチルエステル(20g、94mmol)を含有するフラスコに、オルトギ酸トリエチル(37.5mL、225.6mmol)及び無水酢酸(63mL、667mmol)を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら、合計2時間130℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それを直接次の工程で使用した。
工程3.
(2−クロロ−フェニル)−(4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノンの調製。
無水エタノール(80mL)中の2−(2−クロロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸、エチルエステル(23.9g、23.9mmol)の溶液に、チオ尿素(7.14g、23.9mmol)、続いてメタノール(20.4mL、89.3mmol)中の25%ナトリウムメトキシドの溶液を加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、次にヨードメタン(11.99mL、21.5mmol)で処理した。その物質を40℃に温め、3時間撹拌した。水(10mL)を加え、その物質を10分間室温に冷却した。水50mLを更に加え、得られた溶液から生成物をゆっくりと結晶化した。生成物を濾過により回収した(18.72g、(M+H)+ = 281)。
(2−クロロ−フェニル)−(4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノンの調製。
無水エタノール(80mL)中の2−(2−クロロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸、エチルエステル(23.9g、23.9mmol)の溶液に、チオ尿素(7.14g、23.9mmol)、続いてメタノール(20.4mL、89.3mmol)中の25%ナトリウムメトキシドの溶液を加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で希釈し、次にヨードメタン(11.99mL、21.5mmol)で処理した。その物質を40℃に温め、3時間撹拌した。水(10mL)を加え、その物質を10分間室温に冷却した。水50mLを更に加え、得られた溶液から生成物をゆっくりと結晶化した。生成物を濾過により回収した(18.72g、(M+H)+ = 281)。
工程4.
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(4−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)メタノン(18.72g、66mmol)及びピコリン(3.95mL、39.6mmol)の冷却(氷浴)混合物に、添加漏斗を介して塩化ホスホリル(37.3mL、396mmol)を滴下した。得られた混合物を氷浴から除去し、80℃に2時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷(250mL)に注いだ。酢酸エチルを加え、層を分配し、分離した。有機層を更に飽和重炭酸ナトリウム(150mL)、続いてブライン(150mL)の溶液で2回連続的に洗浄した。水層を酢酸エチル(2×150mL)で逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の固体として得た(17.36g、(M+H)+ = 299。
工程5.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)メタノンを、上記実施例1、工程3、4及び5に記載の手順と類似の手順を使用して、所望の目的物のピラゾロ−ピリミジンに変換した。
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
(4−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−(2−クロロフェニル)メタノンを、上記実施例1、工程3、4及び5に記載の手順と類似の手順を使用して、所望の目的物のピラゾロ−ピリミジンに変換した。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例5:スキームIIIの手順に従った3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピラジンの合成
工程1.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(200mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、26.5mmol)の−20℃の溶液に、アルゴン下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(11.5mL、66.5mmol、1.22当量)を加えた。得られた溶液を0.5時間かけて0℃に温めた。次に、溶液を−78℃に冷却し、THF中の2,6−ジクロロピラジン(8.24g、55.3mmol、1.0当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(9.3mL、83mmole、1.5当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に1時間撹拌し、塩酸(18mL、220mmol、4当量)/エタノール(75mL)/THF(90mL)の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノールを得た(12.8g、44mmol、収率80%)。質量分析、M+1 = 290.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(200mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、26.5mmol)の−20℃の溶液に、アルゴン下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(11.5mL、66.5mmol、1.22当量)を加えた。得られた溶液を0.5時間かけて0℃に温めた。次に、溶液を−78℃に冷却し、THF中の2,6−ジクロロピラジン(8.24g、55.3mmol、1.0当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(9.3mL、83mmole、1.5当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に1時間撹拌し、塩酸(18mL、220mmol、4当量)/エタノール(75mL)/THF(90mL)の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノールを得た(12.8g、44mmol、収率80%)。質量分析、M+1 = 290.
工程2.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(7.1g、24.5mmol)のDCM溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン(IV)(25g、245mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンを得た(6.02g、21mmol、収率85%)。質量分析、M+1 = 288.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(7.1g、24.5mmol)のDCM溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン(IV)(25g、245mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンを得た(6.02g、21mmol、収率85%)。質量分析、M+1 = 288.
工程3.
[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(2.1g、7.3mmol、1.0当量)のDMF(25mL)溶液に、窒素下、2,4−ジフルオロフェノール(0.7mL、7.3mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)メタノンを得た(2.46g、6.45mmol、収率88%)。質量分析、M+1 = 382.
[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(2.1g、7.3mmol、1.0当量)のDMF(25mL)溶液に、窒素下、2,4−ジフルオロフェノール(0.7mL、7.3mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)メタノンを得た(2.46g、6.45mmol、収率88%)。質量分析、M+1 = 382.
工程4.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジンの調製。
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジンの調製。
エタノール中の[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノン(0.73g、1.9mmol、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.8mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素下、0.5時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(0.285g、0.8mmol、収率42%)を固体として得た。融点 = 240.5- 241.5 ℃。質量分析、M+1 = 359.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例6:スキームIVの手順に従った3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジンの合成
工程1.
2−クロロ−5−メチルピリジン−1−オキシドの調製。
氷酢酸155mL中の2−クロロ−5−メチルピリジン(10mL)の溶液に、30%過酸化水素水溶液19mLを加えた。混合物を80℃で8時間撹拌した。混合物を水100mLで希釈し、次に真空下で濃縮した。残渣を無水炭酸ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルム200mLで振とうした。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2−クロロ−5−メチル−ピリジン−N−オキシド10.8g(82%)を得た。質量分析 M+H = 144.
2−クロロ−5−メチルピリジン−1−オキシドの調製。
氷酢酸155mL中の2−クロロ−5−メチルピリジン(10mL)の溶液に、30%過酸化水素水溶液19mLを加えた。混合物を80℃で8時間撹拌した。混合物を水100mLで希釈し、次に真空下で濃縮した。残渣を無水炭酸ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルム200mLで振とうした。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2−クロロ−5−メチル−ピリジン−N−オキシド10.8g(82%)を得た。質量分析 M+H = 144.
工程2.
2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシドの調製。
硝酸165mL及び硫酸209mLの混合物に、2−クロロ−5−メチルピリジン−1−オキシド56.4gをゆっくりと加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、氷に加えた。炭酸ナトリウムを加えて、pHを約pH2〜pH3に調整した。得られた黄色の固体を濾過により分離し、氷水で洗浄した。合わせた濾液を高温のクロロホルムで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド59.1g(80%)を得た。質量分析 M+H = 189.
2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシドの調製。
硝酸165mL及び硫酸209mLの混合物に、2−クロロ−5−メチルピリジン−1−オキシド56.4gをゆっくりと加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、氷に加えた。炭酸ナトリウムを加えて、pHを約pH2〜pH3に調整した。得られた黄色の固体を濾過により分離し、氷水で洗浄した。合わせた濾液を高温のクロロホルムで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド59.1g(80%)を得た。質量分析 M+H = 189.
工程3.
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシドの調製。
THF 50mL中の水素化ナトリウム(0.47g、油中60%)の懸濁液に、THF 10mL中の2,4−ジフルオロフェノール1mLの溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド(2.0g)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、還流下で8時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、明黄色の固体を塩化メチレンを用いる抽出で単離した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、1:1)により精製して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド1.65g(収率55%)を得た。質量分析 M+H = 283.
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシドの調製。
THF 50mL中の水素化ナトリウム(0.47g、油中60%)の懸濁液に、THF 10mL中の2,4−ジフルオロフェノール1mLの溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド(2.0g)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、還流下で8時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、明黄色の固体を塩化メチレンを用いる抽出で単離した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、1:1)により精製して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド1.65g(収率55%)を得た。質量分析 M+H = 283.
工程4.
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミンの調製。
無水エタノール250mL中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド(12.0g)の溶液に、10%Pd担持炭素触媒2.0gを加えた。Parr水素化装置により、40psiで30分間、水素化を行った。溶液をセライトパッドで濾過し、乾燥し、濃縮して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミン10.1g(収率94%)を得た。質量分析 M+H = 254.
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミンの調製。
無水エタノール250mL中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド(12.0g)の溶液に、10%Pd担持炭素触媒2.0gを加えた。Parr水素化装置により、40psiで30分間、水素化を行った。溶液をセライトパッドで濾過し、乾燥し、濃縮して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミン10.1g(収率94%)を得た。質量分析 M+H = 254.
工程5.
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミンの調製。
無水クロロホルム75mL中の2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミン(4.0g)の溶液に、クロロホルム20mL中の三塩化リン(4.1mL)の溶液を、撹拌しながら、0〜5℃で滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、次に3時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、塩基性化し(NaOH)、抽出し(CHCl3)、Na2SO4で乾燥して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミン3.5g(収率94%)を得た。質量分析 M+H = 238.
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミンの調製。
無水クロロホルム75mL中の2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イルアミン(4.0g)の溶液に、クロロホルム20mL中の三塩化リン(4.1mL)の溶液を、撹拌しながら、0〜5℃で滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、次に3時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、塩基性化し(NaOH)、抽出し(CHCl3)、Na2SO4で乾燥して、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミン3.5g(収率94%)を得た。質量分析 M+H = 238.
工程6.
N−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミドの調製。
塩化メチレン80mL中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミン(3.6g)の溶液に、無水酢酸4.7gを加えた。混合物を蒸気浴で24時間加熱し、次に5%炭酸ナトリウム水溶液200mLに注いだ。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、N−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミド4.2g(収率99%)を得た。質量分析 M+H = 279.
N−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミドの調製。
塩化メチレン80mL中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4イルアミン(3.6g)の溶液に、無水酢酸4.7gを加えた。混合物を蒸気浴で24時間加熱し、次に5%炭酸ナトリウム水溶液200mLに注いだ。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、N−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミド4.2g(収率99%)を得た。質量分析 M+H = 279.
工程7.
1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノンの調製。
ベンゼン40mL中のN−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミド(2.3g)、無水酢酸(2.6g)、酢酸(2.7mL)及び酢酸カリウム(1.7g)の混合物を還流した。ベンゼン10mL中の亜硝酸イソアミル(1.5mL)の溶液を2時間かけて還流溶液に加え、還流を更に18時間続けた。反応混合物を冷却し、5%炭酸ナトリウム水溶液50mLで3時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、8%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノン0.27g(収率11%)を得た。質量分析 M+H = 290.
1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノンの調製。
ベンゼン40mL中のN−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルピリジン−4−イル]アセトアミド(2.3g)、無水酢酸(2.6g)、酢酸(2.7mL)及び酢酸カリウム(1.7g)の混合物を還流した。ベンゼン10mL中の亜硝酸イソアミル(1.5mL)の溶液を2時間かけて還流溶液に加え、還流を更に18時間続けた。反応混合物を冷却し、5%炭酸ナトリウム水溶液50mLで3時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、8%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノン0.27g(収率11%)を得た。質量分析 M+H = 290.
工程8.
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
20%塩酸水溶液15mL中の1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノン(0.26g)の混合物を蒸気浴で3時間加熱し、冷却し、NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン0.21g(収率95%)を得た。質量分析 M+H = 248.
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
20%塩酸水溶液15mL中の1−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]エタノン(0.26g)の混合物を蒸気浴で3時間加熱し、冷却し、NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン0.21g(収率95%)を得た。質量分析 M+H = 248.
工程9.
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
DMF中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.10g)の室温の溶液に、ヨウ素0.11g及び水酸化カリウム0.049gを加えた。5時間後、10%ヨウ素を更に加え、反応混合物を更に1時間撹拌した。混合物を1M重亜硫酸ナトリウム(50mL)溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン0.11g(収率71%)を得た。質量分析 M+H = 374.
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
DMF中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.10g)の室温の溶液に、ヨウ素0.11g及び水酸化カリウム0.049gを加えた。5時間後、10%ヨウ素を更に加え、反応混合物を更に1時間撹拌した。混合物を1M重亜硫酸ナトリウム(50mL)溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン0.11g(収率71%)を得た。質量分析 M+H = 374.
工程10.
N−t−Boc誘導体の形成。
THF中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.10g)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.15g及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン1.6mgを加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下1時間還流し、冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘキサン(1/9)を用いて溶離して、6−(2,4−ジ−フルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンのN−BOC誘導体0.11g(収率86%)を得た。質量分析 M+H = 474.
N−t−Boc誘導体の形成。
THF中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.10g)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.15g及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン1.6mgを加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下1時間還流し、冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘキサン(1/9)を用いて溶離して、6−(2,4−ジ−フルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンのN−BOC誘導体0.11g(収率86%)を得た。質量分析 M+H = 474.
工程11.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−カルボン酸,tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン5mL及びメタノール1mL中の1−BOC−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.071g)及び2−クロロフェニルボロン酸の溶液を室温で15分間撹拌した。この溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(52mg)及び1M炭酸ナトリウム0.3mLを加えた。得られた混合物を5時間加熱還流し、冷却し、濾過し、有機層を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離剤としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−カルボン酸,tert−ブチルエステル45mg(収率66%)を得た。質量分析 M+H = 458.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−カルボン酸,tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン5mL及びメタノール1mL中の1−BOC−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.071g)及び2−クロロフェニルボロン酸の溶液を室温で15分間撹拌した。この溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(52mg)及び1M炭酸ナトリウム0.3mLを加えた。得られた混合物を5時間加熱還流し、冷却し、濾過し、有機層を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離剤としてのヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−カルボン酸,tert−ブチルエステル45mg(収率66%)を得た。質量分析 M+H = 458.
工程12.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンの調製。
メタノール中の0.5Mナトリウムメトキシド溶液3mL中の3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−カルボン酸,tert−ブチルエステル(14.0mg)の混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン10.0mg(収率91%)を得た。質量分析 M+H = 356.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例7:3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジンの合成
工程1.
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノールの調製
2,6−ジクロロピリジン(10.0g、67.6mmol)を乾燥THF220mLに溶解し、アルゴン下、反応混合物を−78℃に冷却した。LDA(60mL、118mmol、ヘプタン中2M)を、カニューレを介し、12分間かけて反応混合物に加え、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。2−クロロベンズアルデヒド(16mL、141.96mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム80mL及び水200mLを加えて、反応をクエンチし、水性混合物を、一回目はEtOAc 300mLで、二回目はEtOAc 250mLで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、5%〜20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール12.2gを黄色の油状物として得た。質量分析 M+H = 290.
工程1.
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノールの調製
2,6−ジクロロピリジン(10.0g、67.6mmol)を乾燥THF220mLに溶解し、アルゴン下、反応混合物を−78℃に冷却した。LDA(60mL、118mmol、ヘプタン中2M)を、カニューレを介し、12分間かけて反応混合物に加え、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。2−クロロベンズアルデヒド(16mL、141.96mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム80mL及び水200mLを加えて、反応をクエンチし、水性混合物を、一回目はEtOAc 300mLで、二回目はEtOAc 250mLで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、5%〜20%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール12.2gを黄色の油状物として得た。質量分析 M+H = 290.
工程2.
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(12.2g、42.3mmol)を乾燥トルエン200mLに溶解し、二酸化マンガン87gを加えた。反応混合物を2.5時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のEtOAc 80mL(少量ずつ)で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を除去して、(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン14.05gを黄色の粘性油状物として得た。質量分析 M+H : 288.
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(12.2g、42.3mmol)を乾燥トルエン200mLに溶解し、二酸化マンガン87gを加えた。反応混合物を2.5時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のEtOAc 80mL(少量ずつ)で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を除去して、(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン14.05gを黄色の粘性油状物として得た。質量分析 M+H : 288.
工程3.
6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(3.0g、10.47mmol)をエタノール/THF(4:1)25mLに溶解し、氷浴中で冷却した。Hunig塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1.8mL、10.47mmol)を反応混合物に加え、続いてヒドラジン0.36mL(11.52mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に70℃で1.5時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc 150mL、THF 10mL及びMeOH 10mLに取った。この混合物に、飽和塩化アンモニウム20mL及び水110mLを加えた。有機相を回収し、水相を更にEtOAc 100mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去して、6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン1.18gを黄色の固体として得た。質量分析 M-H = 262.
6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(3.0g、10.47mmol)をエタノール/THF(4:1)25mLに溶解し、氷浴中で冷却した。Hunig塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1.8mL、10.47mmol)を反応混合物に加え、続いてヒドラジン0.36mL(11.52mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に70℃で1.5時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc 150mL、THF 10mL及びMeOH 10mLに取った。この混合物に、飽和塩化アンモニウム20mL及び水110mLを加えた。有機相を回収し、水相を更にEtOAc 100mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去して、6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン1.18gを黄色の固体として得た。質量分析 M-H = 262.
工程4.
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジンの調製。
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジンの調製。
2,4−ジフルオロフェノール(517mg、4mmol)を、窒素下、10mLマイクロ波反応管内に置き、氷浴中で冷却した。カリウムt−ブトキシド(THF中1.0M溶液4mL)を滴下し、溶液を0℃で5分撹拌した。反応混合物を室温に温め、6−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(350mg、1.33mmol)を一度に加えた。次に、反応物をマイクロ波で160℃に9時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をブライン、続いて水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレン中の0.5%MeOHを使用するフラッシュカラムにより残渣を溶離した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶化して、3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン78mgを白色の固体として得た。質量分析 M+H = 358.
上記実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例8:6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンの合成
工程1.
(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(THF中1.75M溶液53.3mL)を0℃に冷却した。3,5−ジフルオロニコチノニトリル(5.0g、35.6mmol)を、0℃で20分間かけて、反応混合物に加えた。2M H2SO4 60mLを加えて、反応をクエンチし、混合物を室温に温めた。反応混合物をEtOAc 40mL 50mLで抽出し、5M NaOH 12mLを加えて、水相を塩基性化した。次に、水相をEtOAc 70mLで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。MgSO4を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン/EtOAc(0:1〜4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(40mm×15cm)により残渣を精製して、(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン7.9gを得た。質量分析 M+H = 250.
工程1.
(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(THF中1.75M溶液53.3mL)を0℃に冷却した。3,5−ジフルオロニコチノニトリル(5.0g、35.6mmol)を、0℃で20分間かけて、反応混合物に加えた。2M H2SO4 60mLを加えて、反応をクエンチし、混合物を室温に温めた。反応混合物をEtOAc 40mL 50mLで抽出し、5M NaOH 12mLを加えて、水相を塩基性化した。次に、水相をEtOAc 70mLで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。MgSO4を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン/EtOAc(0:1〜4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(40mm×15cm)により残渣を精製して、(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン7.9gを得た。質量分析 M+H = 250.
工程2.
[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
粉末炭酸セシウム(1.8g、5.7mmol)をDMF 8mLに懸濁し、2,4−ジフルオロフェノール(0.45mL、4.8mmol)を反応混合物に加えた。次に、DMF 7mLに溶解した(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(1.2g、4.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にEtOAc 60mLで希釈し、水30mLで2回、飽和ブライン30mLで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。20:1〜4:1ヘキサン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィー(40mm×7.5cm)により、得られた残渣を精製して、[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.37gを油状物として得た。質量分析 M+H = 360.
[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
粉末炭酸セシウム(1.8g、5.7mmol)をDMF 8mLに懸濁し、2,4−ジフルオロフェノール(0.45mL、4.8mmol)を反応混合物に加えた。次に、DMF 7mLに溶解した(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(1.2g、4.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にEtOAc 60mLで希釈し、水30mLで2回、飽和ブライン30mLで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。20:1〜4:1ヘキサン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィー(40mm×7.5cm)により、得られた残渣を精製して、[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.37gを油状物として得た。質量分析 M+H = 360.
工程3.
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンの調製。
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンの調製。
[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(560mg、1.5mmol)をEtOH 17mLに加え、すべての固体が溶解するまで、反応混合物を加熱した。反応混合物を冷却し、(N,N−ジイソプロピル)エチルアミン(0.21mL、2.3mmol)及びヒドラジン(0.1mL、3.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次にEtOAc 60mLに取り、水20mLで4回洗浄し、乾燥した(MgSO4)。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。4:〜1:1 ヘキサン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィー(40mm×7.5cm)により残渣を精製して、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン0.03gを得た。質量分析 M+H = 354. 融点: 143.2-144.9 ℃.
上記実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例9:6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリダジンの合成
工程1.
(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(1.032g、4.67mmol、WO 2004031174に記載の通り調製)を乾燥THF 25mLに溶解し、反応混合物を乾燥氷/アセトン浴中で15分間冷却した。2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液7mL、7.00mmol)を加え、反応混合物を、窒素下、−78℃で8時間撹拌した。シリカゲル(11.0g)を加え、反応混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜20%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン1.029g(3.65mmol、78%)を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 283.
工程1.
(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(1.032g、4.67mmol、WO 2004031174に記載の通り調製)を乾燥THF 25mLに溶解し、反応混合物を乾燥氷/アセトン浴中で15分間冷却した。2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液7mL、7.00mmol)を加え、反応混合物を、窒素下、−78℃で8時間撹拌した。シリカゲル(11.0g)を加え、反応混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜20%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン1.029g(3.65mmol、78%)を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 283.
工程2.
(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.75g、2.66mmol)、乾燥THF25mL及びNaSCH3(0.207g、2.81mmol)を、窒素下、室温で17時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル(25mL)を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜33%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.510g(65%)を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 296.
(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
(4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.75g、2.66mmol)、乾燥THF25mL及びNaSCH3(0.207g、2.81mmol)を、窒素下、室温で17時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル(25mL)を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜33%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.510g(65%)を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 296.
工程3.
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.101g、0.342mmol、DMF(2mL)、2,4−ジニトロフェノール(0.040mL、0.42mmol)及び水素化ナトリウム(0.017g、鉱油懸濁液0.42mmol)を、窒素下、室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を68℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル20mLを加えた。有機混合物を水20mLで2回、飽和ブライン20mLで1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。MgSO4を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%〜33%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.107g(81%)を白色の固体として得た。M+H = 389.
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの調製
(6−クロロ−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.101g、0.342mmol、DMF(2mL)、2,4−ジニトロフェノール(0.040mL、0.42mmol)及び水素化ナトリウム(0.017g、鉱油懸濁液0.42mmol)を、窒素下、室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を68℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル20mLを加えた。有機混合物を水20mLで2回、飽和ブライン20mLで1回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。MgSO4を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%〜33%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン0.107g(81%)を白色の固体として得た。M+H = 389.
工程4.
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]−ピリダジンの調製。
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]−ピリダジンの調製。
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルファニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン(0.076g、0.196mmol)、DCM(2mL)、及びメタクロロ過安息香酸(77%mCPBA 0.055g、0.25mmol)を室温で1時間一緒に撹拌した。反応混合物をDCM 5mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mLで3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF2mL及びメタノール2mLの混合物に溶解し、ヒドラジン(0.0075mL、0.24mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.045mmol、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にEtOAc 10mLと水10mLに分配した。有機層を飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%〜33%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製して、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリダジン及び[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチルスルホニル−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンの混合物0.030gを得た。この混合物を、65℃に加熱しながら、再び過剰量のヒドラジンで18時間処理して、反応を完了させ、続いて処理し、上記に記載の通りにクロマトグラフィーに付して、6−(2,4−ジ−フルオロ−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリダジン6mgを淡黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 355.
工程3の2,4−ジフルオロフェノールを2,4−ジフルオロアニリンで置き換え、水素化ナトリウムを省く代わりに濃HClを加え、同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリダジン−6−イル]−アミンを調製した。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例10:スキームVの手順に従った6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンの合成
工程1.
5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジンの調製
2,4−ジフルオロフェノール(22mL、241.34mmol)を乾燥THF140mLに溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(9.43g、235.85mmol、油中60%懸濁液)を少量ずつ加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン(25.0g、109.7mmol)を10分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液30mL及び水100mLを加えて、反応をクエンチした。水性混合物をEtOAc 100mLで3回抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(2%〜6%EtOAc/ヘキサンにより残渣を精製した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶化して、5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン12.6gを白色の固体として得た。質量分析 M+H =416.
工程1.
5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジンの調製
2,4−ジフルオロフェノール(22mL、241.34mmol)を乾燥THF140mLに溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(9.43g、235.85mmol、油中60%懸濁液)を少量ずつ加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン(25.0g、109.7mmol)を10分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液30mL及び水100mLを加えて、反応をクエンチした。水性混合物をEtOAc 100mLで3回抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(2%〜6%EtOAc/ヘキサンにより残渣を精製した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶化して、5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン12.6gを白色の固体として得た。質量分析 M+H =416.
工程2.
1−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−3−メチル−ブタン−1−オンの調製
5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン(0.5g、1.2mmol)をTHF 25mLに溶解し、0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(0.8mL、1.44mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、イソバレリルクロリド(1.47mL、12.0mmol)を加え、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液35mL及び水25mLでクエンチした。水性混合物をEtOAc 25mLで3回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の20%EtOAcを使用するシリカゲルを通して残渣を溶離して、1−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン0.429g(85%)を得た。質量分析 M+H = 421.
1−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−3−メチル−ブタン−1−オンの調製
5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン(0.5g、1.2mmol)をTHF 25mLに溶解し、0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(0.8mL、1.44mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、イソバレリルクロリド(1.47mL、12.0mmol)を加え、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液35mL及び水25mLでクエンチした。水性混合物をEtOAc 25mLで3回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の20%EtOAcを使用するシリカゲルを通して残渣を溶離して、1−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン0.429g(85%)を得た。質量分析 M+H = 421.
工程3.
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
1−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−3−メチル−ブタン−1−オン(0.427g、1.0mmol)を10:1 ジオキサン:EtOH 10mLに溶解し、ヒドラジン(0.032mL)を加えた。反応混合物を90℃に4時間加熱し、次に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液25mL及び水25mLを加えてクエンチした。水性混合物をEtOAc 25mLで3回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の20%EtOAcを使用してシリカゲルを通して残渣を溶離して、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン65mgを油状物として得た。質量分析 M+H = 305.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例11:6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成
工程1.
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン(213mL、2.3mol)を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で1.8℃に冷却した。ジメチルホルムアミド(71.4mL、0.92mol)を、撹拌しながら、45分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌し、続いて40℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を57℃に加熱し、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4,6−ジオール(50.0g、0.307mol)を、5.0gずつ90分間かけて加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、次に撹拌しながら110℃に17.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水1リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド25.2gを得た。質量分析 M+H = 224.
工程1.
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン(213mL、2.3mol)を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で1.8℃に冷却した。ジメチルホルムアミド(71.4mL、0.92mol)を、撹拌しながら、45分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌し、続いて40℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を57℃に加熱し、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4,6−ジオール(50.0g、0.307mol)を、5.0gずつ90分間かけて加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、次に撹拌しながら110℃に17.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水1リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド25.2gを得た。質量分析 M+H = 224.
工程2.
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(7.54g、0.0338mol)をジオキサン80mLに加え、室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(6.03mL、0.0340mol)を加え、混合物を撹拌しながら氷浴中で10分間冷却した。無水ヒドラジン(1.08mL、0.0338mmol)を3分間かけて滴下し、更に5分間撹拌を続けた。氷浴を除去し、反応混合物を撹拌しながら2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HCl 20mL及びEtOAc 100mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてEtOAcで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、固体を乾燥して、粗4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン3.13gを得た。質量分析 M+H = 201.
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(7.54g、0.0338mol)をジオキサン80mLに加え、室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(6.03mL、0.0340mol)を加え、混合物を撹拌しながら氷浴中で10分間冷却した。無水ヒドラジン(1.08mL、0.0338mmol)を3分間かけて滴下し、更に5分間撹拌を続けた。氷浴を除去し、反応混合物を撹拌しながら2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HCl 20mL及びEtOAc 100mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてEtOAcで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、固体を乾燥して、粗4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン3.13gを得た。質量分析 M+H = 201.
工程3.
6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(11.02g、0.0549mol)をTHF 160mL及びMeOH 350mLの混合物に溶解し、TEA(7.66mL、0.055mol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で撹拌しながら、パラジウム担持活性炭(10%Pd 2.0g、0.001mol)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下、2時間撹拌し、その後反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、更にパラジウム担持活性炭2.0gを反応混合物に加えた。反応混合物を、H2下、再び2時間撹拌し、その後フラスコをアルゴンでパージし、更にパラジウム担持活性炭2.0gを加え、反応混合物を、水素下、64時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを温かいMeOH 200mLで2回、温かい塩化メチレン200mLで2回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをヘプタンに懸濁し、濾過し、乾燥して、6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン5.36gを得た。質量分析 M+H = 167.
6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(11.02g、0.0549mol)をTHF 160mL及びMeOH 350mLの混合物に溶解し、TEA(7.66mL、0.055mol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で撹拌しながら、パラジウム担持活性炭(10%Pd 2.0g、0.001mol)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下、2時間撹拌し、その後反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、更にパラジウム担持活性炭2.0gを反応混合物に加えた。反応混合物を、H2下、再び2時間撹拌し、その後フラスコをアルゴンでパージし、更にパラジウム担持活性炭2.0gを加え、反応混合物を、水素下、64時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを温かいMeOH 200mLで2回、温かい塩化メチレン200mLで2回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをヘプタンに懸濁し、濾過し、乾燥して、6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン5.36gを得た。質量分析 M+H = 167.
工程4.
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(5.36g、0.0322mol)を乾燥DMF 210mLに溶解し、得られた反応混合物を撹拌しながら窒素下に置いた。Ni−ヨードスクシンイミド(9.16g、0.0387mol)を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら80℃に16時間加熱した。10%NaHCO3水溶液100mL、EtOAc 350mL及び水150mLを加えて、反応をクエンチした。有機相を除去し、残留水相をEtOAc 250mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をヘプタン20mL中で撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン6.66gを得た。質量分析 M+H = 293.
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(5.36g、0.0322mol)を乾燥DMF 210mLに溶解し、得られた反応混合物を撹拌しながら窒素下に置いた。Ni−ヨードスクシンイミド(9.16g、0.0387mol)を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら80℃に16時間加熱した。10%NaHCO3水溶液100mL、EtOAc 350mL及び水150mLを加えて、反応をクエンチした。有機相を除去し、残留水相をEtOAc 250mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をヘプタン20mL中で撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン6.66gを得た。質量分析 M+H = 293.
工程5.
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体1.364g、0.0341mol)を、窒素下、乾燥DMF 50mLに加え、反応混合物を5℃に冷却した。乾燥DMF 100mL中の3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(6.64g、0.0227mol)の溶液を加え、氷冷却浴を除去し、反応混合物を、窒素下、15分間撹拌した。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(4.21mL、0.024mol)を加え、反応混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物から揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液70mL、水50mL、及びEtOAc 250mLに加えた。有機相を除去し、水相をEtOAc 250mLで1回洗浄した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘプタン/EtOAc(4:1)を用いるシリカゲルカラムによる溶離により、得られた残渣を精製して、3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン6.43gを得た。
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体1.364g、0.0341mol)を、窒素下、乾燥DMF 50mLに加え、反応混合物を5℃に冷却した。乾燥DMF 100mL中の3−ヨード−6−メチルスルファニル−1H−インダゾール(6.64g、0.0227mol)の溶液を加え、氷冷却浴を除去し、反応混合物を、窒素下、15分間撹拌した。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(4.21mL、0.024mol)を加え、反応混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物から揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液70mL、水50mL、及びEtOAc 250mLに加えた。有機相を除去し、水相をEtOAc 250mLで1回洗浄した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘプタン/EtOAc(4:1)を用いるシリカゲルカラムによる溶離により、得られた残渣を精製して、3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン6.43gを得た。
工程6.
3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(11.63g、0.0275mol)を乾燥THF 250mLに溶解し、撹拌した。3−クロロ過安息香酸(77%MCPBA 12.96g、0.578mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10%NaHCO3水溶液85mL、水100mL及びEtOAc 220mLに加えた。水相を分配し、EtOAc 220mLで1回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン15.0gを得た。
3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−ヨード−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(11.63g、0.0275mol)を乾燥THF 250mLに溶解し、撹拌した。3−クロロ過安息香酸(77%MCPBA 12.96g、0.578mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10%NaHCO3水溶液85mL、水100mL及びEtOAc 220mLに加えた。水相を分配し、EtOAc 220mLで1回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン15.0gを得た。
工程7.
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体3.88g、0.097mol)を、窒素下、乾燥DMF 150mLに加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。2,4−ジフルオロフェノール(8.85mL、0.092mol)を10分間かけて滴下し(温度を5〜10℃に維持)、その後反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて室温で15分間撹拌した。乾燥DMF 100mL中の3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(11.91g、0.026mol)の溶液を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら、140℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を、10%塩化アンモニウム水溶液200mL、水50mL、及びEtOAc 250mLに加えた。水相を分配し、EtOAc 250mLで1回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。ヘキサン EtOAc(20:1〜10:1)を用いてシリカゲルを通して、油状物を溶離して、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン6.23gを得た。
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体3.88g、0.097mol)を、窒素下、乾燥DMF 150mLに加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。2,4−ジフルオロフェノール(8.85mL、0.092mol)を10分間かけて滴下し(温度を5〜10℃に維持)、その後反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて室温で15分間撹拌した。乾燥DMF 100mL中の3−ヨード−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(11.91g、0.026mol)の溶液を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら、140℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を、10%塩化アンモニウム水溶液200mL、水50mL、及びEtOAc 250mLに加えた。水相を分配し、EtOAc 250mLで1回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。ヘキサン EtOAc(20:1〜10:1)を用いてシリカゲルを通して、油状物を溶離して、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン6.23gを得た。
工程8.
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(89mg)をMeOH 3mLに溶解した。HCl水溶液(2mL、18.5%)を加え、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、栓をしたフラスコに移し、90℃にw時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc 12mLに取り、5N NaOH 25mLで塩基性にし、水、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン26mgを得た。質量分析 M+H = 373.
実施例12:4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールの合成
工程1.
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールの調製
実施例11の6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.5g、0.99mmol)を乾燥ジオキサン10mに溶解し、反応混合物を真空下で処理して脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.115g、0.1mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。EtOH 3mL中の4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルボロン酸(0.311g、2.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を脱ガスし、アルゴンでパージし、10分間撹拌した。次に、水1mL中の炭酸カリウム(0.411g、3.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を再び脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、90℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:0〜2:1)に付して、4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノール0.308g(0.64mmol、64%)を得た。
工程1.
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールの調製
実施例11の6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.5g、0.99mmol)を乾燥ジオキサン10mに溶解し、反応混合物を真空下で処理して脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.115g、0.1mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。EtOH 3mL中の4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルボロン酸(0.311g、2.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を脱ガスし、アルゴンでパージし、10分間撹拌した。次に、水1mL中の炭酸カリウム(0.411g、3.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を再び脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、90℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:0〜2:1)に付して、4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノール0.308g(0.64mmol、64%)を得た。
工程2.
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールの調製。
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールの調製。
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノールを、実施例11の工程8に記載の手順を使用して、HClで処理して、4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノール0.20gを得た。質量分析 M+H = 355.
上記実施例の手順により調製した化合物を表1に示す。
実施例13:3−{4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの合成
実施例12の4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノール(0.125g、0.26mmol)を、乾燥DMF(3.0mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液0.021g、0.31mmol)と一緒にマイクロ波管内に置いた。2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチルp−トルエンスルホナート(0.91g、0.31mmol)を加え、管を密閉し、マイクロ波により85℃に5分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の4N HCl 3mLに溶解し、密閉管に移し、90℃に90分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配し、重炭酸ナトリウム水溶液(〜pH9)を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン/MeOH 93:7を使用する分取TLCプレートにより残渣を精製して、3−{4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−3−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール0.016g(0.04mmol、14.5%)を得た。質量分析 M+H = 429.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例14:6−(2−クロロ−フェノキシ)−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンの合成
工程1.
4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジンの調製
4−クロロ−2−メタンスルファニル−ピリミジン(15.0g、98.38mmol)をMeOH 220mLに溶解し、0℃に冷却した。350mLに溶解したOXONE(ペルオキシ一硫酸カリウム、97g)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物の約2/5の容量を減圧下で除去し、10%重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。混合物をEtOAc 300mLで分配し、有機相を分離した。水相をEtOAc 200mLで2回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン15.23gを得た。質量分析 M+H = 193.
工程1.
4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジンの調製
4−クロロ−2−メタンスルファニル−ピリミジン(15.0g、98.38mmol)をMeOH 220mLに溶解し、0℃に冷却した。350mLに溶解したOXONE(ペルオキシ一硫酸カリウム、97g)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物の約2/5の容量を減圧下で除去し、10%重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。混合物をEtOAc 300mLで分配し、有機相を分離した。水相をEtOAc 200mLで2回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン15.23gを得た。質量分析 M+H = 193.
工程2.
4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジンの調製
乾燥THF 150mL中の2−クロロフェノール(10.5g)の溶液に、アルゴン下、0℃で、THF中のカリウムt−ブトキシド88mLの1.0M溶液を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。乾燥THF 160mL中の4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン(14.2g、2.6mmol)の溶液をゆっくりと25分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液60mLを加えてクエンチし、減圧下で蒸発させて、THFを除去した。水200mL及びEtOAc 200mLを加え、有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン10.2gを得た。質量分析 M+H = 242.
4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジンの調製
乾燥THF 150mL中の2−クロロフェノール(10.5g)の溶液に、アルゴン下、0℃で、THF中のカリウムt−ブトキシド88mLの1.0M溶液を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。乾燥THF 160mL中の4−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン(14.2g、2.6mmol)の溶液をゆっくりと25分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液60mLを加えてクエンチし、減圧下で蒸発させて、THFを除去した。水200mL及びEtOAc 200mLを加え、有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン10.2gを得た。質量分析 M+H = 242.
工程3.
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノールの調製
4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン(432mg、1.79mmol)を乾燥THF 10mに溶解し、反応混合物を、窒素下、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M溶液1.6mL)を加え、反応混合物を8分間撹拌した。チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(0.31mL)を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを加えて、反応をクエンチし、減圧下で蒸発させて、THFを除去した。水(40mL)及びEtOAc(60mL)を加え、有機相を回収し、水相をEtOAc 40mLで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン中の1.8%MeOHを使用する分取TLCにより残渣を精製して、[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノール98mgを得た。質量分析 M+H = 354.
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノールの調製
4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン(432mg、1.79mmol)を乾燥THF 10mに溶解し、反応混合物を、窒素下、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M溶液1.6mL)を加え、反応混合物を8分間撹拌した。チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(0.31mL)を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを加えて、反応をクエンチし、減圧下で蒸発させて、THFを除去した。水(40mL)及びEtOAc(60mL)を加え、有機相を回収し、水相をEtOAc 40mLで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン中の1.8%MeOHを使用する分取TLCにより残渣を精製して、[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノール98mgを得た。質量分析 M+H = 354.
工程4.
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノンの調製
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノール(98mg、0.28mmol)を乾燥トルエン15mLに溶解し、MnO2 250mgを加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、Dean Stark装置を使用して水を除去した。高温の反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを高温のEtOAc 3.5mLで5回洗浄した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させて、[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン82mgを油状物として得た。質量分析 M+H = 352.
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノンの調製
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノール(98mg、0.28mmol)を乾燥トルエン15mLに溶解し、MnO2 250mgを加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、Dean Stark装置を使用して水を除去した。高温の反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを高温のEtOAc 3.5mLで5回洗浄した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させて、[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン82mgを油状物として得た。質量分析 M+H = 352.
工程5.
6−(2−クロロ−フェノキシ)−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
6−(2−クロロ−フェノキシ)−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製。
[4−クロロ−2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン(82mg、0.23mmol)をエタノール10mL及びTHF 0.5mLの混合物に溶解し、無水ヒドラジン15mgを加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に80℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレン中の1.8%MeOHを使用する分取スケールTLCにより残渣を精製して、6−(2−クロロ−フェノキシ)−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン36mgを得た。質量分析 M+H = 329. 融点 = 221.3-223.1 ℃.
実施例15:3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジンの合成
工程1.
[6−クロロ−5−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピラジン−2−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルの調製
DMF 5mL中の水素化ナトリウム(0.175g、7mmol)及び(2−クロロ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノン(0.86g、2.99mmol)の溶液に、(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.503g、2.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水及びHCl水溶液を加えてクエンチした。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗[6−クロロ−5−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピラジン−2−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル1.19gを得た。質量分析 M+H = 419.
工程1.
[6−クロロ−5−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピラジン−2−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルの調製
DMF 5mL中の水素化ナトリウム(0.175g、7mmol)及び(2−クロロ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−ピラジン−2−イル)−メタノン(0.86g、2.99mmol)の溶液に、(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.503g、2.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水及びHCl水溶液を加えてクエンチした。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗[6−クロロ−5−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピラジン−2−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル1.19gを得た。質量分析 M+H = 419.
工程2.
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの調製
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジンの調製
ヒドラジン(54mg、1.7mmol)を、0℃で、THF 50mL中の[6−クロロ−5−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピラジン−2−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.59g、1.4mmol)の溶液に加え、反応混合物を撹拌し、室温に温めた。水酸化リチウム(27mg、5.0mmol)を加え、反応混合物を室温で64時間撹拌した。次に、濃HCl水溶液(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン0.151gを得た。質量分析 M+H = 340.
上記実施例に従って調製した化合物を表1に示す。
実施例16:スキームIの手順に従った(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オールの合成
工程1.
(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(130mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(5.0g、25.64mmol)の溶液に、窒素下、−78℃で、THF中の2.0M LDA(23.0mL、1.8当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−78℃で更に20分間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(7.2mL、2当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物(14.2g)を油状物として得た。ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(8.60g、(M+H)+=336, 融点= 109.5-112.5℃)を得て、それを放置し結晶化させて、白色の固体を得た。
工程1.
(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(130mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(5.0g、25.64mmol)の溶液に、窒素下、−78℃で、THF中の2.0M LDA(23.0mL、1.8当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−78℃で更に20分間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(7.2mL、2当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物(14.2g)を油状物として得た。ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(8.60g、(M+H)+=336, 融点= 109.5-112.5℃)を得て、それを放置し結晶化させて、白色の固体を得た。
工程2.
(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノンの調製
トルエン(300mL)中の(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノール(8.6g、25.6mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(22.3g、10当量)を加え、得られた混合物を、撹拌しながら、合計5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次に3.5cmセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物8.84gを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中の2%酢酸エチルに移行し、最後にヘキサン中の5%酢酸エチルに到る勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(1.388g、(M+H)+=333)。
(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノンの調製
トルエン(300mL)中の(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノール(8.6g、25.6mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(22.3g、10当量)を加え、得られた混合物を、撹拌しながら、合計5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次に3.5cmセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物8.84gを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中の2%酢酸エチルに移行し、最後にヘキサン中の5%酢酸エチルに到る勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(1.388g、(M+H)+=333)。
工程3.
4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンの調製。
THF(20mL)中の(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノン(875mg、2.62mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.69mL、1.5当量)の混合物に、0℃で、THF(20mL)中のヒドラジン(83μL、1当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。添加の終了後、反応物を2時間かけて徐々に室温に温めた。TLCによる分析は、依然として出発物質が残留していることを示した。THF(10mL)中のヒドラジン(17μL)の溶液3mLを更に反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(4×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた粉末として得た(867mg、(M+H)+=311)。
4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンの調製。
THF(20mL)中の(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノン(875mg、2.62mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.69mL、1.5当量)の混合物に、0℃で、THF(20mL)中のヒドラジン(83μL、1当量)の溶液を撹拌しながら滴下した。添加の終了後、反応物を2時間かけて徐々に室温に温めた。TLCによる分析は、依然として出発物質が残留していることを示した。THF(10mL)中のヒドラジン(17μL)の溶液3mLを更に反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(4×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた粉末として得た(867mg、(M+H)+=311)。
工程4.
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
THF(5mL)中の4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.964mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2当量)の混合物に、THF中の(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(0.217g、3当量)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×70mL)及びブライン(1×70mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(328mg、(M+H)+=350)。
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
THF(5mL)中の4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.964mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2当量)の混合物に、THF中の(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(0.217g、3当量)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×70mL)及びブライン(1×70mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(328mg、(M+H)+=350)。
工程5.
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4d]−ピリミジン4−イルアミノ]プロパン−2−オールの調製
THF(15mL)及びメタノール(5mL)中の(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オール(320mg、0.915mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(431mg、2.1当量)を加え、得られた混合物を室温で30時間撹拌した。反応をTLC分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル(170mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(325mg、(M+ H)+= 382)。
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4d]−ピリミジン4−イルアミノ]プロパン−2−オールの調製
THF(15mL)及びメタノール(5mL)中の(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オール(320mg、0.915mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(431mg、2.1当量)を加え、得られた混合物を室温で30時間撹拌した。反応をTLC分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル(170mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(325mg、(M+ H)+= 382)。
工程6.
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オールの調製
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オールの調製
マイクロ波反応容器内のDMSO(2mL)中の2,4−ジフルオロフェノール(0.15mL、4当量)の0℃の溶液に、THF中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(1.61mL、4.1当量)を加えた。得られた溶液を室温に温め、10分間撹拌し、次に反応混合物をマイクロ波反応器に置き、150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物(370mg)を得た。DCM中の5%メタノールを用いて溶離する分取TLCにより精製して、標記化合物を白色の粉末として得た(109mg、(M+H)+=432, 融点=254.6-258.2℃)。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例17:スキームIIの手順に従った3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの合成
工程1.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステルの調製。
塩化アセチル(50mL)を、0℃で、撹拌しながら、エタノール(450mL)に滴下した。添加の終了後、氷浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10g、63.65mmol)を加え、得られた均質な混合物を室温で合計48時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。溶媒を減圧下で除去し、次に酢酸エチルで4回共蒸発させた。残渣を高真空下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た(11.426g、(M-H)+ =184, 融点= 128.0-130.1 ℃)。
工程1.4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステルの調製。
塩化アセチル(50mL)を、0℃で、撹拌しながら、エタノール(450mL)に滴下した。添加の終了後、氷浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10g、63.65mmol)を加え、得られた均質な混合物を室温で合計48時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。溶媒を減圧下で除去し、次に酢酸エチルで4回共蒸発させた。残渣を高真空下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た(11.426g、(M-H)+ =184, 融点= 128.0-130.1 ℃)。
工程2.
4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル及び4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステルの調製。
DMF(80mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(6.4g、34.58mmol)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(2.07g、1.5当量)を加え、得られた混合物を0℃〜室温で1時間撹拌した。この混合物に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(9.17mL、1.5当量)を加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水(6×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物10gを得た。ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(3.82g)を無色の油状物として、ならびに4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(4.055g)を明黄褐色の油状物として得た。(M-H)+ = 314.
4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル及び4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステルの調製。
DMF(80mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(6.4g、34.58mmol)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(2.07g、1.5当量)を加え、得られた混合物を0℃〜室温で1時間撹拌した。この混合物に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(9.17mL、1.5当量)を加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水(6×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物10gを得た。ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(3.82g)を無色の油状物として、ならびに4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(4.055g)を明黄褐色の油状物として得た。(M-H)+ = 314.
工程3.
[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノールの調製。
THF(200mL)中の4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(10g、31.7mmol)の0℃の溶液に、メタノール(24mL)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(9.59g、8当量)を1度に加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中の飽和塩化アンモニウム水溶液(600mL)及び酢酸エチル(800mL)の混合物に加えた。4N HClの溶液を撹拌しながら0℃で加えて、水層のpHを約4に調整した。有機層を分離し、ブライン(1×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(7.76g)を赤みを帯びた油状物として得た。M+ = 273.
[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノールの調製。
THF(200mL)中の4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸,エチルエステル(10g、31.7mmol)の0℃の溶液に、メタノール(24mL)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(9.59g、8当量)を1度に加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中の飽和塩化アンモニウム水溶液(600mL)及び酢酸エチル(800mL)の混合物に加えた。4N HClの溶液を撹拌しながら0℃で加えて、水層のpHを約4に調整した。有機層を分離し、ブライン(1×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(7.76g)を赤みを帯びた油状物として得た。M+ = 273.
工程4.
4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの調製。
クロロホルム(500mL)中の[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノール(7.776g、28.38mmol)の溶液に、二酸化マンガン(29.18g、9当量)を加えた。得られた混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を再び3時間加熱還流し、クロロホルムを更に使用し、3cmセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗物質4.55gを得て、ヘキサン中の2〜4%酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た(1.55g)。M+ = 271
4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの調製。
クロロホルム(500mL)中の[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノール(7.776g、28.38mmol)の溶液に、二酸化マンガン(29.18g、9当量)を加えた。得られた混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を再び3時間加熱還流し、クロロホルムを更に使用し、3cmセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗物質4.55gを得て、ヘキサン中の2〜4%酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た(1.55g)。M+ = 271
工程5:
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−3−[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]プロピオン酸メチルエステルの調製。
ジエチルエーテル(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.3mL、2.1当量)の−78℃の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.84mL、2.1当量)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。この混合物に、ジエチルエーテル(2mL)中の(2,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(425mg、2.1当量)の溶液をシリンジを介して加え、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後ジエチルエーテル(2mL)中の4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(271mg、1mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。−78℃の反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次に酢酸エチル(150mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物(709mg)として得た。ヘキサン中の25%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより粗生成物を精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た(257mg、高粘度の無色の油状物)。M+ = 473.
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−3−[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]プロピオン酸メチルエステルの調製。
ジエチルエーテル(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.3mL、2.1当量)の−78℃の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.84mL、2.1当量)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。この混合物に、ジエチルエーテル(2mL)中の(2,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(425mg、2.1当量)の溶液をシリンジを介して加え、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後ジエチルエーテル(2mL)中の4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(271mg、1mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。−78℃の反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次に酢酸エチル(150mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物(709mg)として得た。ヘキサン中の25%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより粗生成物を精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た(257mg、高粘度の無色の油状物)。M+ = 473.
工程6:
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
エタノール(2mL)及び水(1mL)中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−3−[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル(125mg、0.264mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(74mg、5.2当量)、続いて鉄粉(Fisher Brand,Electrolytic)を加えた。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、一晩還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈し、エタノールを更に用い、3cmセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を高粘度の黄褐色の油状物として得た(98mg、(M+H)+=394)。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
エタノール(2mL)及び水(1mL)中の2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−3−[4−ニトロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]プロピオン酸メチルエステル(125mg、0.264mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(74mg、5.2当量)、続いて鉄粉(Fisher Brand,Electrolytic)を加えた。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、一晩還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈し、エタノールを更に用い、3cmセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を高粘度の黄褐色の油状物として得た(98mg、(M+H)+=394)。
工程7:
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
DMF(1mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オン(98mg、0.249mmol)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体)(15mg、1.5当量)を加え、得られた混合物を30分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(25μL、1.5当量)を加え、混合物を、0℃から室温に温めながら、更に1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄褐色の粉末として得た(118mg、(M+H)+=408)。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
DMF(1mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オン(98mg、0.249mmol)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体)(15mg、1.5当量)を加え、得られた混合物を30分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(25μL、1.5当量)を加え、混合物を、0℃から室温に温めながら、更に1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄褐色の粉末として得た(118mg、(M+H)+=408)。
工程8:
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
クロロホルム(25mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オン(118mg、0.289mmol)の溶液に、一塩化ヨウ素(141mg、3当量)、続いて炭酸カリウム(200mg、5当量)を加え、得られた混合物を(暗所で)撹拌しながら、24時間加熱還流した。一塩化ヨウ素(過剰量)更に加え、得られた溶液を、還流下、更に16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、Na2S2O3(aq)の水溶液(2×)、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物(97mg)として得た。ヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(12mg、(M+H)+=462)。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
クロロホルム(25mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オン(118mg、0.289mmol)の溶液に、一塩化ヨウ素(141mg、3当量)、続いて炭酸カリウム(200mg、5当量)を加え、得られた混合物を(暗所で)撹拌しながら、24時間加熱還流した。一塩化ヨウ素(過剰量)更に加え、得られた溶液を、還流下、更に16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、Na2S2O3(aq)の水溶液(2×)、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物(97mg)として得た。ヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た(12mg、(M+H)+=462)。
工程9:
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ−[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
THF(5mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]−ピリジン−5−オン(12mg、0.0298mmol)の溶液に、BOC2O(16mg、2.5当量)及びDMAP(触媒量)を加えた。得られた混合物を30分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×25mL)、0.5N HCl(2×20mL)及びブライン(1×25mL)で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た(18mg、(M+H)+=504)。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ−[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
THF(5mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]−ピリジン−5−オン(12mg、0.0298mmol)の溶液に、BOC2O(16mg、2.5当量)及びDMAP(触媒量)を加えた。得られた混合物を30分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×25mL)、0.5N HCl(2×20mL)及びブライン(1×25mL)で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た(18mg、(M+H)+=504)。
工程10:
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン(1.3mL)及びメタノール(0.26mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ−[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(18mg)の溶液に、炭酸ナトリウムの1M水溶液(76μL、2当量)、2−クロロフェニルボロン酸(12mg、2当量)、及びPd(PPh3)4(13mg、0.3当量)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物((M+H)+=488)を得て、それを精製せずに以下の工程に使用した。
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン(1.3mL)及びメタノール(0.26mL)中の6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨード−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ−[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(18mg)の溶液に、炭酸ナトリウムの1M水溶液(76μL、2当量)、2−クロロフェニルボロン酸(12mg、2当量)、及びPd(PPh3)4(13mg、0.3当量)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、2時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物((M+H)+=488)を得て、それを精製せずに以下の工程に使用した。
工程11:
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−オンの調製。
メタノール(7mL)中の0.5Mナトリウムメトキシドの溶液中の粗3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.0298mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を、減圧下、55℃で除去し、得られた残渣を酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて溶離する分取TLCにより精製して、標記化合物(5.2mg、(M+H)+=388)を白色の粉末として得た。
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例18:ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミドの合成
工程1:3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4イルアミンの調製。
4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン200mg(実施例1の工程4)を、メタノール中の7Nアンモニア5mLに溶解し、溶液を密閉管中で80℃にて一晩撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル60mL中で抽出した。溶液を最初に水で、次にブラインで洗浄し、乾燥して、真空下で溶媒を除去した後、3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4イルアミン190mg(90%)を明黄褐色の固体として得た。MS: 292 (M+H)。粗3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−スルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4イルアミンを更に精製しないで次の工程で使用した。
4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン200mg(実施例1の工程4)を、メタノール中の7Nアンモニア5mLに溶解し、溶液を密閉管中で80℃にて一晩撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル60mL中で抽出した。溶液を最初に水で、次にブラインで洗浄し、乾燥して、真空下で溶媒を除去した後、3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4イルアミン190mg(90%)を明黄褐色の固体として得た。MS: 292 (M+H)。粗3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−スルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4イルアミンを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程2:
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミドの調製
ピリジン−2−カルボン酸(78mg、0.64mmol)を塩化チオニル5mL中に置き、3時間還流した。次に、過剰量の塩化チオニルを真空下で除去し、粗酸塩化物を無水THF 2mLに懸濁した。酸塩化物の溶液を、無水THF 6mL中の3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(190mg、0.64mmol)及びジイソプロピルアミン(247mg、1.92mmol)の混合物に加えた。反応混合物を15時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル60mLとブライン15mLに分配した。有機層を、3N HClで3回、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた後、ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミド140mg(MS: 397.1 (M+H))を得た。
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミドの調製
ピリジン−2−カルボン酸(78mg、0.64mmol)を塩化チオニル5mL中に置き、3時間還流した。次に、過剰量の塩化チオニルを真空下で除去し、粗酸塩化物を無水THF 2mLに懸濁した。酸塩化物の溶液を、無水THF 6mL中の3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(190mg、0.64mmol)及びジイソプロピルアミン(247mg、1.92mmol)の混合物に加えた。反応混合物を15時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル60mLとブライン15mLに分配した。有機層を、3N HClで3回、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた後、ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミド140mg(MS: 397.1 (M+H))を得た。
工程3:
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミドの調製
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ{3,4ピリミジン−4−イル}−アミド(140mg、0.35mmol)をTHF 9mL及びメタノール3mLに溶解した。この溶液に、mCPBA[190mg(77%)、0.84mmol]を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル60mLに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、粗ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミド105mg(MS: 429.1 (M+H))を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミドの調製
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ{3,4ピリミジン−4−イル}−アミド(140mg、0.35mmol)をTHF 9mL及びメタノール3mLに溶解した。この溶液に、mCPBA[190mg(77%)、0.84mmol]を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル60mLに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、粗ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミド105mg(MS: 429.1 (M+H))を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
工程4:
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミドの調製
ピリジン−2−カルボン酸[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミドの調製
無水NMP(2mL)中のピリジン−2−カルボン酸[3−2(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミド(105mg、0.24mmol)に、NMP 0.5mL中の無水炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)及び2,4−ジフルオロ−フェノール(47mg、0.36mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル50mLとブライン20mLに分配した。有機層をブラインで更に2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物を、最初に塩化メチレン中の5%メタノールで、次にヘキサン中の50%酢酸エチルを使用して、2回クロマトグラフィーに付して、標記化合物18mgを白色の固体として得た。MS: 479 (M+H).
上記実施例に従って調製した更なる化合物を表1に示す。
実施例19:(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの合成
工程1.
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン(213mL、2.3mol)を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で1.8℃に冷却した。ジメチルホルムアミド(71.4mL、0.92mol)を、撹拌しながら、45分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌し、続いて40℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を57℃に加熱し、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4,6−ジオール(50.0g、0.307mol)を90分間かけて5.0gずつ加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、次に撹拌しながら17.5時間110℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水1リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド25.2gを得た。質量分析 M+H = 224.
工程1.
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン(213mL、2.3mol)を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で1.8℃に冷却した。ジメチルホルムアミド(71.4mL、0.92mol)を、撹拌しながら、45分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で30分間撹拌し、続いて40℃で20分間撹拌した。次に、反応混合物を57℃に加熱し、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4,6−ジオール(50.0g、0.307mol)を90分間かけて5.0gずつ加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、次に撹拌しながら17.5時間110℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水1リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド25.2gを得た。質量分析 M+H = 224.
工程2.
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(7.54g、0.0338mol)をジオキサン80mLに加え、室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(6.03mL、0.0340mol)を加え、混合物を、撹拌しながら、氷浴中で10分間冷却した。無水ヒドラジン(1.08mL、0.0338mmol)を3分間かけて滴下し、撹拌を更に5分間続けた。氷浴を除去し、反応混合物を、撹拌しながら、2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HCl 20mL及びEtOAc 100mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてEtOAcで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、固体を乾燥して、粗4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン3.13gを得た。質量分析 M+H = 201.
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(7.54g、0.0338mol)をジオキサン80mLに加え、室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(6.03mL、0.0340mol)を加え、混合物を、撹拌しながら、氷浴中で10分間冷却した。無水ヒドラジン(1.08mL、0.0338mmol)を3分間かけて滴下し、撹拌を更に5分間続けた。氷浴を除去し、反応混合物を、撹拌しながら、2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N HCl 20mL及びEtOAc 100mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてEtOAcで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をEtOAc 150mLで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、固体を乾燥して、粗4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン3.13gを得た。質量分析 M+H = 201.
工程3.
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(497mg、2.477mmol)を乾燥DMF 5mLに溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液109mg)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。次に、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.52mL、2.922mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の5%EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン391mgを得た。
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(497mg、2.477mmol)を乾燥DMF 5mLに溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液109mg)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。次に、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.52mL、2.922mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の5%EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン391mgを得た。
工程4.
(R)−1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(391mg、1.182mmol)を乾燥THF 5mLに溶解した。TEA(239mg、2.363mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。次に、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(93mg、1.241mmol)を加え、反応混合物を64時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(469mg)を得た。質量分析 M+H = 370.
(R)−1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
4−クロロ−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(391mg、1.182mmol)を乾燥THF 5mLに溶解した。TEA(239mg、2.363mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。次に、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(93mg、1.241mmol)を加え、反応混合物を64時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(469mg)を得た。質量分析 M+H = 370.
工程5.
(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(456mg、1.239mmol)をTHF 6mL及びMeOH 2mLの混合物に溶解した。メタクロロ過安息香酸(77%MCPBA 447mg、2.592mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール529mgを得た。質量分析 M+H = 402.
(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
1−[6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(456mg、1.239mmol)をTHF 6mL及びMeOH 2mLの混合物に溶解した。メタクロロ過安息香酸(77%MCPBA 447mg、2.592mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール529mgを得た。質量分析 M+H = 402.
上記実施例に従って調製した更なる化合物を表1に示す。
工程6.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
2,4−ジフルオロフェノール(510mg、3.922mmol)を乾燥DMF 5mLに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液152mg、3.791mmol)を加えた。反応混合物を25分間撹拌し、次に、(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(525mg、1.307mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、100℃に4時間に加熱し、次に室温で16時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中8%MeOH)により残渣を精製して、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール258mgを得た。質量分析 M+H = 452.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
2,4−ジフルオロフェノール(510mg、3.922mmol)を乾燥DMF 5mLに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液152mg、3.791mmol)を加えた。反応混合物を25分間撹拌し、次に、(R)−1−[6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(525mg、1.307mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、100℃に4時間に加熱し、次に室温で16時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中8%MeOH)により残渣を精製して、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール258mgを得た。質量分析 M+H = 452.
工程7.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(258mg)をMeOH 8mLに溶解し、6M HCl 0.6mLを加えた。反応混合物を80℃に3.5時間加熱し、次に、冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%MeOH)により残渣を精製して、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール116mgを得た。質量分析 M+H = 322.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(258mg)をMeOH 8mLに溶解し、6M HCl 0.6mLを加えた。反応混合物を80℃に3.5時間加熱し、次に、冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中10%MeOH)により残渣を精製して、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール116mgを得た。質量分析 M+H = 322.
工程8.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
N−ヨードスクシンイミド(35mg、0.157mmol)をDMF 3mLに溶解し、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(42mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱し、その後更にN−ヨードスクシンイミド35mgを加えた。80℃で更に2時間加熱した後、更にN−ヨードスクシンイミド35mgを加えた。反応混合物を80℃で更に5時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール64mgを得た。質量分析 M+H = 448.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
N−ヨードスクシンイミド(35mg、0.157mmol)をDMF 3mLに溶解し、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(42mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱し、その後更にN−ヨードスクシンイミド35mgを加えた。80℃で更に2時間加熱した後、更にN−ヨードスクシンイミド35mgを加えた。反応混合物を80℃で更に5時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール64mgを得た。質量分析 M+H = 448.
工程9.
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(200mg、0.447mmol)、5−フルオロ−2−エトキシフェニルボロン酸(246mg)、K3PO4(285mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)CH2Cl2(73mg)をマイクロ波バイアル中のジオキサン2mLに加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を180℃に10分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン中の10%MeOHを使用してシリカゲルを通して残渣を濾過し、次に塩化メチレン中の10%MeOHを使用する分取スケールTLCにより精製して、(R)−1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール62.9mgを得た。質量分析 M+H = 460.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例20:(S)−3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオールの合成
工程1.
3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
ジオキサン10mL中の(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−エタノール(2.12g)に、0℃で、水素化ナトリウム(0.656g)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次に、4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、3.213mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、次に、室温に冷却した。水(150mL)及び酢酸エチル(300mL)を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで4回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%〜30%EtOAc)により残渣を精製して、3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.03gを得た。質量分析 M+H = 407. 融点. = 119.5 - 122.3 ℃.
工程1.
3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
ジオキサン10mL中の(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−エタノール(2.12g)に、0℃で、水素化ナトリウム(0.656g)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次に、4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、3.213mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、次に、室温に冷却した。水(150mL)及び酢酸エチル(300mL)を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで4回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%〜30%EtOAc)により残渣を精製して、3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.03gを得た。質量分析 M+H = 407. 融点. = 119.5 - 122.3 ℃.
工程2.
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.2g、2.95mmol)を、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.342gを得た。質量分析 M+H = 440. 融点. = 161.0-162.3 ℃.
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.2g、2.95mmol)を、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.342gを得た。質量分析 M+H = 440. 融点. = 161.0-162.3 ℃.
工程3.
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
粉末KOH(1.0g)を2,4−ジフルオロフェノール4mLに取り、得られた混合物を120℃で15分間加熱した。(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.34g、0.305mmol)を加え、反応混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とEtOAc(300mL)に分配し、層を分離した。有機層を2N NaOH水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取スケールTLC(塩化メチレン中50%MeOH)により残渣を精製して、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.395mgを得た。質量分析 M+H = 489. 融点. = 70.1-75.9℃.
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
粉末KOH(1.0g)を2,4−ジフルオロフェノール4mLに取り、得られた混合物を120℃で15分間加熱した。(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.34g、0.305mmol)を加え、反応混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とEtOAc(300mL)に分配し、層を分離した。有機層を2N NaOH水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取スケールTLC(塩化メチレン中50%MeOH)により残渣を精製して、(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1.395mgを得た。質量分析 M+H = 489. 融点. = 70.1-75.9℃.
工程4.
(S)−3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオールの調製
(S)−3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオールの調製
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル−メトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.395g)をジオキサン30mLに取り、4N HCl 25mLを加えた。反応混合物を室温で25分間撹拌し、次に反応混合物を水(100mL)とEtOAc(300mL)に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中の30%EtOAcを用いてシリカゲルを通して残渣を溶離して、(S)−3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール886.4mgを得た。質量分析 M+H = 449. 融点. = 179.2-181.3 ℃.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例21:C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの合成
工程1.4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(10.0g、0.032mol)を乾燥DMF 100mLに加え、得られた溶液を0℃に冷却した。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(6.8mL、0.038mol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。次に、水素化ナトリウム(1.40g、0.0333mol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%〜10%ヘキサン)により残渣を精製して、4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン8.55gを得た。
工程1.4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(10.0g、0.032mol)を乾燥DMF 100mLに加え、得られた溶液を0℃に冷却した。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(6.8mL、0.038mol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。次に、水素化ナトリウム(1.40g、0.0333mol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0%〜10%ヘキサン)により残渣を精製して、4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン8.55gを得た。
工程2.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
乾燥THF 5mL中のN,N−ジメチルメタンスルホンアミド(419mg、3.40mmol)の溶液に、5℃で、n−BuLi(ヘキサン3.50mmol中1.6M溶液2.2mL)を滴下した。この撹拌溶液に、乾燥THF 1mL中の4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.500g、1.13mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、この時間の間室温に温めた。水10mL及び1.2M HCl 1mLを加えて、反応をクエンチし、得られた水溶液を塩化メチレン20mLで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により残渣を精製して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−スルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド421mgを得た。
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
乾燥THF 5mL中のN,N−ジメチルメタンスルホンアミド(419mg、3.40mmol)の溶液に、5℃で、n−BuLi(ヘキサン3.50mmol中1.6M溶液2.2mL)を滴下した。この撹拌溶液に、乾燥THF 1mL中の4−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.500g、1.13mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、この時間の間室温に温めた。水10mL及び1.2M HCl 1mLを加えて、反応をクエンチし、得られた水溶液を塩化メチレン20mLで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により残渣を精製して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−スルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド421mgを得た。
工程3.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド(421mg、0.997mmol)を、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド398mgを得た。質量分析 M+H = 560.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド(421mg、0.997mmol)を、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド398mgを得た。質量分析 M+H = 560.
工程4.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド(398mg)を、KOHの存在下、実施例4の工程6の手順を使用して、2,4−ジフルオロフェノールで処理して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド287mgを得た。質量分析 M+H = 610.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド(398mg)を、KOHの存在下、実施例4の工程6の手順を使用して、2,4−ジフルオロフェノールで処理して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチル−シラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド287mgを得た。質量分析 M+H = 610.
工程5.
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド(273mg、0.447mmol)をクロロホルム5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLを加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残渣をMeOH 7mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(109mg、4.47mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc100mLとブライン100mに分配し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜40%EtOAc)により残渣を精製して、C−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジ−フルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド167mgを得た。質量分析 M+H = 481.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例22:(R)−1−[3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの合成
工程1.
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノールの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(8.0g、41.01mmol)を乾燥THF 500mLに溶解し、−78℃に冷却した。LDA(ヘキサン中2.0M溶液36.9mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。シクロペンタンカルボキシアルデヒド(8.05g、82.02mmol)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜40%EtOAc)により残渣を精製して、シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール9.76gを得た。質量分析 M+H = 294.
工程1.
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノールの調製
4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(8.0g、41.01mmol)を乾燥THF 500mLに溶解し、−78℃に冷却した。LDA(ヘキサン中2.0M溶液36.9mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。シクロペンタンカルボキシアルデヒド(8.05g、82.02mmol)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜40%EtOAc)により残渣を精製して、シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール9.76gを得た。質量分析 M+H = 294.
工程2.
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノンの調製
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール(8.1g、27.62mmol)を乾燥アセトン100mLに溶解し、窒素下、0℃で撹拌した。CrO3(11.05g、110.497mmol)を少量ずつ3分間かけて加えた。反応混合物を20分間撹拌した。イソプロパノール15mLを加えて、反応をクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、セライトをアセトンで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノン3.1gを得た。質量分析 M+H = 292.
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノンの調製
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノール(8.1g、27.62mmol)を乾燥アセトン100mLに溶解し、窒素下、0℃で撹拌した。CrO3(11.05g、110.497mmol)を少量ずつ3分間かけて加えた。反応混合物を20分間撹拌した。イソプロパノール15mLを加えて、反応をクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、セライトをアセトンで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノン3.1gを得た。質量分析 M+H = 292.
工程3.
4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノン(2.0g、6.868mmol)を乾燥THF 25mLに溶解し、窒素下、0℃で撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.392mL、13.763mmol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。ヒドラジン(0.205mL、6.525mmol)を滴下し、反応物を16時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2.09gを得た。質量分析 M+H = 270.
4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
シクロペンチル−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−メタノン(2.0g、6.868mmol)を乾燥THF 25mLに溶解し、窒素下、0℃で撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.392mL、13.763mmol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。ヒドラジン(0.205mL、6.525mmol)を滴下し、反応物を16時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2.09gを得た。質量分析 M+H = 270.
工程4.
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールの調製
4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、1.860mmol)を乾燥THF 25mLに溶解し、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(1.758mL、22.32mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール0.56gを得た。質量分析 M+H = 309.
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールの調製
4−クロロ−3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(500mg、1.860mmol)を乾燥THF 25mLに溶解し、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(1.758mL、22.32mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール0.56gを得た。質量分析 M+H = 309.
工程5.
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールの調製。
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールを、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール0.60gを得た。質量分析 M+H = 340.
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールの調製。
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールを、実施例1の工程5の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール0.60gを得た。質量分析 M+H = 340.
工程6.
(R)−1−[3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−[3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−(3−シクロペンチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オールを、KOHの存在下、実施例4の工程6の手順を使用して、2,4−ジフルオロフェノールで処理して、(R)−1−[3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール0.56mgを得た。質量分析 M+H = 390.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例23:(R)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オールの合成
工程1.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(200mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、26.5mmol)の−20℃の溶液に、アルゴン下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(11.5mL、66.5mmol、1.22当量)を加えた。得られた溶液を0.5時間かけて0℃に温めた。次に、溶液を−78℃に冷却し、THF中の2,6−ジクロロピラジン(8.24g、55.3mmol、1.0当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(9.3mL、83mmole、1.5当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に1時間撹拌し、塩酸(18mL、220mmol、4当量)/エタノール(75mL)/THF(90mL)の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(12.8g、44mmol、収率80%)を得た。質量分析 M+1 = 290.
工程1.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)−メタノールの調製。
乾燥THF(200mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、26.5mmol)の−20℃の溶液に、アルゴン下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(11.5mL、66.5mmol、1.22当量)を加えた。得られた溶液を0.5時間かけて0℃に温めた。次に、溶液を−78℃に冷却し、THF中の2,6−ジクロロピラジン(8.24g、55.3mmol、1.0当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、その後2−クロロベンズアルデヒド(9.3mL、83mmole、1.5当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に1時間撹拌し、塩酸(18mL、220mmol、4当量)/エタノール(75mL)/THF(90mL)の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(12.8g、44mmol、収率80%)を得た。質量分析 M+1 = 290.
工程2.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(7.1g、24.5mmol)のDCM溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン(IV)(25g、245mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(6.02g、21mmol、収率85%)を得た。質量分析, M+1 = 288.
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノール(7.1g、24.5mmol)のDCM溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン(IV)(25g、245mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(6.02g、21mmol、収率85%)を得た。質量分析, M+1 = 288.
工程3.
[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(2.1g、7.3mmol、1.0当量)のDMF(25mL)溶液に、窒素下、2,4−ジフルオロフェノール(0.7mL、7.3mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で一撹拌し、次に濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)メタノン(2.46g、6.45mmol、88%収率)を得た。質量分析. M+1 = 382.
[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノンの調製。
(2−クロロフェニル)−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)メタノン(2.1g、7.3mmol、1.0当量)のDMF(25mL)溶液に、窒素下、2,4−ジフルオロフェノール(0.7mL、7.3mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で一撹拌し、次に濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてDCM/ヘキサン(1:1)を使用するクロマトグラフィーにより精製して、[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)メタノン(2.46g、6.45mmol、88%収率)を得た。質量分析. M+1 = 382.
工程4.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジンの調製。
エタノール中の[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノン(0.73g、1.9mmol、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.8mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素下、0.5時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(0.285g、0.8mmol、収率42%)を固体として得た。融点 = 240.5- 241.5 ℃. 質量分析. M+1 = 359.
3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジンの調製。
エタノール中の[3−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシル)ピラジン−2−イル]−(2−クロロフェニル)−メタノン(0.73g、1.9mmol、1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.19mL、3.8mmol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、窒素下、0.5時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(0.285g、0.8mmol、収率42%)を固体として得た。融点 = 240.5- 241.5 ℃. 質量分析. M+1 = 359.
工程5.
5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピラジンの調製
四塩化炭素500mL中の3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(2.70g、7.5mmol)の懸濁液を、撹拌しながら、室温にて16時間塩素ガスで泡立てた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(塩化メチレン/ヘキサン 2:3〜1:0)により精製して、5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン1.21gを得た。質量分析. M+1 = 394.
5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピラジンの調製
四塩化炭素500mL中の3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(2.70g、7.5mmol)の懸濁液を、撹拌しながら、室温にて16時間塩素ガスで泡立てた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(塩化メチレン/ヘキサン 2:3〜1:0)により精製して、5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン1.21gを得た。質量分析. M+1 = 394.
工程6.
(R)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(R)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン(0.66g、1.7mmol)の撹拌エタノール(100mL)懸濁液に、窒素下、室温で、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(0.63g、8.4mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、還流下、16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付して(ヘキサン中2%MeOH)、(R)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ]−プロパン−2−オール82mgを得た。質量分析, M+1 = 433.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例24:(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの合成
工程1.
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノールの調製
2,4,6−トリフルオロピリジン(7.5g、56.36mmol)を乾燥THF 9mLに取り、反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M溶液42.3mL)を滴下し、溶液を10分間撹拌した。2−クロロ−ベンズアルデヒド(9.5mL、1.5当量)をシリンジを介して滴下し、反応混合物を15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、5%〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール8.02gを得た。質量分析, M+1 = 275.
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノールの調製
2,4,6−トリフルオロピリジン(7.5g、56.36mmol)を乾燥THF 9mLに取り、反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M溶液42.3mL)を滴下し、溶液を10分間撹拌した。2−クロロ−ベンズアルデヒド(9.5mL、1.5当量)をシリンジを介して滴下し、反応混合物を15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、5%〜10%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール8.02gを得た。質量分析, M+1 = 275.
工程2.
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(8.02g、29.3mmol)を乾燥トルエン80mLに取り、二酸化マンガン(26g)を加えた。反応混合物を2.5時間還流し、その後MnO22.5gを更に加えた。反応混合物を更に1時間還流し、更にMgO2 2.5gを加えた。反応混合物を3時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のEtOAc(少量ずつ)で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜10%EtOAc)に付して、(2−クロロフェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン2.55gを得た。質量分析 M-H = 270.
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノンの調製
(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノール(8.02g、29.3mmol)を乾燥トルエン80mLに取り、二酸化マンガン(26g)を加えた。反応混合物を2.5時間還流し、その後MnO22.5gを更に加えた。反応混合物を更に1時間還流し、更にMgO2 2.5gを加えた。反応混合物を3時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のEtOAc(少量ずつ)で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜10%EtOAc)に付して、(2−クロロフェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン2.55gを得た。質量分析 M-H = 270.
工程3.
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン及び(S)−(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製。
(S)−(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(2.0g、7.36mmol)を乾燥THF30mLに取り、アルゴン下、撹拌しながら、−78℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)及び(S)−1−アミノ−2−プロパノール(0.64mL)を加え、反応混合物を、撹拌しながら、ゆっくりと−10℃に温めた。反応混合物を−10℃で16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム及び水を加えてクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、5%〜30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン652mgを第1画分、ならびに(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンを第2画分で得た。各異性体につき、質量分析 M+H = 327。H1 NMRを個々の異性体の純度を確認するために使用した。
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン及び(S)−(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製。
(S)−(2−クロロ−フェニル)−(2,4,6−トリフルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(2.0g、7.36mmol)を乾燥THF30mLに取り、アルゴン下、撹拌しながら、−78℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)及び(S)−1−アミノ−2−プロパノール(0.64mL)を加え、反応混合物を、撹拌しながら、ゆっくりと−10℃に温めた。反応混合物を−10℃で16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム及び水を加えてクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、5%〜30%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン652mgを第1画分、ならびに(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンを第2画分で得た。各異性体につき、質量分析 M+H = 327。H1 NMRを個々の異性体の純度を確認するために使用した。
工程4.
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製
(S)−2,4−ジフルオロフェノール(0.77mL)をフラスコ内に置き、撹拌しながら、0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液 8.1mL)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温に温めた。乾燥THF 5mL中の(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン(650mg、1.79mmol)の溶液を撹拌溶液に滴下し、滴下後、5分間撹拌を続けた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールTLC(ヘキサン中30%EtOAc)により残渣を精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン795mgを得た。質量分析 M+H = 437.
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製
(S)−2,4−ジフルオロフェノール(0.77mL)をフラスコ内に置き、撹拌しながら、0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液 8.1mL)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温に温めた。乾燥THF 5mL中の(2−クロロ−フェニル)−[4,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン(650mg、1.79mmol)の溶液を撹拌溶液に滴下し、滴下後、5分間撹拌を続けた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールTLC(ヘキサン中30%EtOAc)により残渣を精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン795mgを得た。質量分析 M+H = 437.
工程5.
(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−IH−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−IH−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−2−オール(690mg、1.6mmol)を、ジオキサン15mL及びEtOH 2mLの混合物に取った。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)及び無水ヒドラジン(0.15mL)を加え、反応混合物を、撹拌しながら、ゆっくりと90℃に加熱した。反応混合物を90℃で6時間撹拌し、次に室温に冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで分配し、続いて水相を更なる酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取スケールTLC(塩化メチレン中3.5%MeOH)により精製し、次に、塩化メチレン/ヘキサンから再結晶化して、(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−2−オール246mgを得た。質量分析, M+1 = 432. 融点 = 171.2-172℃.
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例25:(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの合成
工程1.
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製
(S)−2,4−ジフルオロフェノール(0.45mL)をフラスコ内に置き、撹拌しながら、氷浴により0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液 3.1mL)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。THF 8mL中の(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン(610mg、1.87mmol)の溶液を滴下した。滴下後、氷浴を除去し、反応混合物を2時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールTLC(ヘキサン中30%EtOAc)により残渣を精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンならびに異性体(2−クロロ−フェニル)−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの混合物864mgを微量の生成物として得た。この粗生成物混合物を分離しないで直接次の工程で使用した。
工程1.
(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの調製
(S)−2,4−ジフルオロフェノール(0.45mL)をフラスコ内に置き、撹拌しながら、氷浴により0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液 3.1mL)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。THF 8mL中の(2−クロロ−フェニル)−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン(610mg、1.87mmol)の溶液を滴下した。滴下後、氷浴を除去し、反応混合物を2時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールTLC(ヘキサン中30%EtOAc)により残渣を精製して、(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンならびに異性体(2−クロロ−フェニル)−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンの混合物864mgを微量の生成物として得た。この粗生成物混合物を分離しないで直接次の工程で使用した。
工程2.
(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールの調製
粗(S)−(2−クロロ−フェニル)−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン(837mg、1.92mmol)を、実施例9の工程5の手順を使用して、ヒドラジンで処理して、(S)−1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール148mgを得た。質量分析, M+1 = 432. 融点 = 237.9-
この実施例の手順により調製した化合物を上記表1に示す。
実施例 26: p38(MAP)キナーゼのインビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロでのp38MAPキナーゼ阻害活性を、Ahn et al., J. Biol. Chem., 266, 4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、p−38キナーゼによる、γ−33P−ATPからミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。
本発明の化合物のインビトロでのp38MAPキナーゼ阻害活性を、Ahn et al., J. Biol. Chem., 266, 4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、p−38キナーゼによる、γ−33P−ATPからミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。
組換えp38MAPキナーゼのリン酸化型は、E. coli中でSEK−1及びMEKKと共に共発現させ(Khokhlatchev et al, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照)、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
リン酸化p38MAPキナーゼは、キナーゼ緩衝液(20mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、pH7.2、25mM β−グリセロールリン酸、5mMエチレングリコール−ビス(ベータ−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mMジチオトレイトール、40mM塩化マグネシウム)中に希釈した。DMSOに溶解した試験化合物又はDMSOのみ(対照)を加え、試料を30℃で10分間インキュベートした。MBP及びγ−33P−ATPを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。30℃で更に20分間インキュベート後、0.75%リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜(Millipore, Bedfrod, MA)を用いて、リン酸化MBPを残留γ−33P−ATPから分離して、シンチレーションカウンター(Packard, Meriden, CT)を用いて定量した。
上記手順を使用して、本発明の化合物がp38MAPキナーゼのインヒビターであることを見出した。例えば、1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オールは約0.001のp38 IC50(uM)を示した。
実施例27:処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の本発明の化合物を意味する。
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の本発明の化合物を意味する。
成分を混合し、それぞれ約100mgを含有するカプセルに調剤する。1カプセルが1日用量のほぼ全てとなる。
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤(活性化合物約20mg含有)を形成する。
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量を加え、0.2μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量2.5gを含有する型に注ぐ。
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約60℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約60℃で加え、成分を乳化し、次に、約100gになる十分量の水を加えた。
鼻孔スプレー配合物
活性化合物を約0.025〜0.5%含む水性懸濁液の数種を、鼻孔スプレー配合物として製造した。配合物は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を添加してpHを調整してもよい。代表的には配合物を動作あたり約50〜100μl送達する鼻孔スプレー用調量ポンプにより、鼻孔スプレー配合物を送達してもよい。代表的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとにスプレー2〜4回である。
活性化合物を約0.025〜0.5%含む水性懸濁液の数種を、鼻孔スプレー配合物として製造した。配合物は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を添加してpHを調整してもよい。代表的には配合物を動作あたり約50〜100μl送達する鼻孔スプレー用調量ポンプにより、鼻孔スプレー配合物を送達してもよい。代表的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとにスプレー2〜4回である。
本発明を、具体的な実施形態を参照しながら記載したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり均等物と置換し得ることを、当業者は理解すべきである。加えて、多くの改変を施して、特定の状況、材料、組成物、工程、工程ステップまたはステップを本発明の客観的な精神および範囲に適合させてもよい。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲に含まれるものする。
Claims (7)
- 1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2−メチル−プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
5−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−エチル}−2,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−[2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−エチル]−アミン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−エタンスルホニルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルバルデヒド;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−メタノール;
4−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−エチル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミン;
1−{[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル−メチル]−アミノ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−ジメチル−アミン;
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−イル−アミノ]−プロパン−2−オール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−エチル}−3−メチル−ウレア;
1−{2−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−エチル}−3−メチルアミノ−スルホンアミド;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[2−クロロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノール;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−プロパン−2−オン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−;(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−プロパン−2−オン;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−アセトアミド;
3−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−イソチアゾリジン−2−イル)−エチル]−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルアミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
N−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−アセトアミド;
3−{2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−1,5,5−トリメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−プロパン−2−オール;
1−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルメチル]−メチル−アミン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
(2−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ジメチル−アミン;
3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5−オン;及び
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]−ピラジン−5−オン
からなる群から選択される化合物。 - 前記化合物が、
1−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−オール;
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニルアミン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
3−[3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−N*6*−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N*5*−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロヘキシル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−シクロペンチル−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール;
3−[2−クロロ−5−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−{5−クロロ−4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール;及び
1−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−{4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
1−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
2−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル−アミノ]−プロパン−1,3−ジオール;及び
1−[3−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物を含む組成物。
- p38を介した障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 患者に治療上効果的な量の請求項1記載の化合物を投与すること含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸促迫症候群、または慢性閉塞性肺疾患から選択される、p38を介した障害を処置する方法。
- 本明細書に記載された発明。
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