KR20080039440A

KR20080039440A - ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 저해제로서의 융합형 피라졸

Info

Publication number: KR20080039440A
Application number: KR1020087004517A
Authority: KR
Inventors: 니디 아로라; 롤랜드 조셉 빌레도; 놀란 제임스 듀드니; 토비아스 가브리엘; 데이비드 마이클 골드스타인; 쿤드 오양; 마이클 소스; 테레사 알레한드라 트레조-마틴
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-08-25
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2008-05-07
Also published as: EP1919470A1; BRPI0615270A2; CN101242832B; CN101242832A; JP2009506004A; US20070203160A1; KR101011958B1; IL189374A0; CA2620104A1; US7566708B2; WO2007023105A1; MX2008002383A; AU2006283935A1

Abstract

p38 MAP 키나아제 저해제로서 효과적인 융합형 피라졸, 이 화합물의 제조 방법, 및 이 화합물을 p38 MAP 키나아제 매개 질환의 치료에 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 저해제로서의 융합형 피라졸{FUSED PYRAZOLE AS ｐ38 MAP KINASE INHIBITORS}

본 발명은 융합형 피라졸로 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학 제제, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAP)는 이중 인산화 반응에 의해 기질을 활성화시키는 프롤린 유도성 세린/트레오닌 키나아제 족이다. 상기 키나아제는 영양학적 스트레스 및 삼투압 스트레스를 포함하는 다양한 신호, UV광, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토킨에 의해 활성화된다. MAP 키나아제의 한 군은 여러 이종형 (isoform) (예컨대, p38α, p38β, p38γ 및 p38δ)을 포함하는 p38 키나아제 군이다. p38 키나아제는 전사 인자 및 기타 키나아제를 인산화 및 활성화시키는 역할을 하며, 물리적 및 화학적 스트레스, 염증 유발성 사이토킨, 및 박테리아성 지질 다당류에 의해 활성화된다.

더욱 중요하게는, p38 인산화 반응의 생성물은 TNF 및 IL-1 을 포함하는 염증성 사이토킨, 및 사이클로옥시게나아제-2 의 생성을 중재하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이러한 사이토킨들은 각각 다수의 질환 상태 및 조건에 관여한다. 예컨대, TNF-α는 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 주로 생성되는 사이토킨 이다. 그의 과도한 또는 비제한적인 생성은 류마티스 관절염의 발병 원인의 역할을 하는 것으로 나타났다. 더욱 최근에는, TNF 생성의 저해가 염증, 염증성 장 질환, 다발 경화증 및 천식의 치료에 있어 폭넓은 적용성을 가지는 것으로 밝혀졌다.

그 중에서도, TNF는 또한 바이러스성 감염, 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스 제1형 (HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 제2형 (HSV-2), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8), 위(僞)광견병 및 비기관염을 포함하는 헤르페스 바이러스에 관여한다.

유사하게는, IL-1 은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성되며, 류마티스 관절염, 발열 및 골흡수 감소를 포함하는 다수의 병태생리학적 반응에 있어 역할을 한다.

아울러, p38 은 발작, 알츠하이머병, 골관절염, 폐 손상, 패혈성 쇼크, 혈관 형성, 피부염, 건선 및 아토피 피부염에 관여하는 것으로 나타났다 (J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)).

p38 키나아제의 저해에 의한 이러한 사이토킨의 저해는 상기와 같은 다수의 질환 상태를 제어, 저감 및 완화시킨다는 이점이 있다.

본 발명은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-메틸-프로판-2-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

1-[3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(프로판-2-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

5-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-2,4-디메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-에탄설포닐메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데하이드;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-메탄올;

4-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-2-메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민;

1-{[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일-메틸]-아미노}-프로판-2-올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-올;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;

3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;

N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;

4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-디메틸-아민;

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올;

3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-N*6*-(2,4-디플루오로-페닐)-N*5*-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5,6-디아민;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-3-메틸-우레아;

1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-3-메틸아미노-설폰아미드;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페놀;

3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올;

3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-온;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2-하이드록시-프로필)-아미드;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-;(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2,3-디하이드록시-프로필)-아미드;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-온;

3-[2-클로로-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

2-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐}-아세트아미드;

3-tert-부틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,2-디메틸-프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(모르폴린-4-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1,2-디올;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-1,2-디올;

1-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

N-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-아세트아미드;

3-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1,5,5-트리메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;

1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-2-올;

1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-2-올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메틸]-메틸-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

(2-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-디메틸-아민;

3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-(2-하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온; 및

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-이소프로필-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온.

본 발명의 또 다른 양태는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1,2-디올; 및

1-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올.

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올; 및

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올.

본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 제형 및 이의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제이다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 저해제이며, 생체 내 (in vivo)에서 p38에 대한 효과적인 활성을 나타낸다. 그들은 사이클린 의존성 키나아제 및 타이로신 키나아제에 비해 p38 키나아제에 대하여 선택적이다. 따라서 본 발명의 화합물은 전구-염증 유발성 사이토킨, 예컨대 TNF 및 IL-1 에 의해 중재되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 그리하여, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는, p38 중재 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.

본원에 인용된 모든 간행물은 본문에 참고문헌으로서 전문이 포함되어 있다.

달리 기술되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본원에 사용된 이하의 용어들은 하기와 같은 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 명시되어 있지 않은 한, 단수형의 표현에는 복수의 의미가 포함된다.

"알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 선형 포화 1 가 탄화수소 부분 또는 탄소 원자가 3 내지 6 개인 분지형 포화 1 가 탄화수소 부분, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 의미한다.

"알킬렌"은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 선형 포화 2 가 탄화수소 부분 또는 탄소 원자가 3 내지 6 개인 분지형 포화 2 가 탄화수소 부분, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"알콕시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분임)의 부분을 의미한다. 알콕시 부분의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알콕시알킬"은 화학식 R^a-O-R^b- (이때, R^a는 알킬이고, R^b는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬기에는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.

"알킬설포닐알킬"은 화학식 R^a-SO₂-R^b (이때, R^a은 알킬이고, R^b은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐알킬에는 3-메탄설포닐-프로필, 2-메탄설포닐에틸, 2-메탄설포닐프로필이 포함된다.

"아미노"는 -NR'R" (이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 기를 의미한다. 그리하여 본원에 사용된 바와 같은 "아미노"에는 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"가 포함된다.

"알킬아미노알킬"은 -R-NHR' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 알킬임)기를 의미한다. 알킬아미노알킬에는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다.

"디알킬아미노알킬"은 -R-NR'R" (이때, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)기를 의미한다. 디알킬아미노알킬에는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.

"알킬설파닐"은 화학식 -SR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.

"알킬설포닐"은 화학식 -SO₂R (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 부분을 의미한다.

"아미노알콕시"는 -OR-R' (이때, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)기를 의미한다.

"알킬설포닐아마이도"는 화학식 -NR'SO₂-R (이때, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 부분을 의미한다.

"아릴"은, 각각 바람직하게는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실, 헤테로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 및 임의 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의 치환된 1 가 단환형 또는 2 환형 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 특히 바람직한 아릴 치환체는 할라이드이다. 보다 구체적으로 용어 "아릴"에는, 각각 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아르알킬"은 화학식 Ar^a-R^z (이때, Ar^a은 임의 치환된 아릴이고, R^z은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.

"치환된 아르알킬" 또는 "임의 치환된 아르알킬" 은 아릴 부분이 각각 치환 또는 임의 치환된 아르알킬을 의미한다.

"사이클로알킬"은 고리 탄소가 3 내지 7 개인 포화 1 가 고리형 탄화수소 부분, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실 등을 의미한다. 사이클로알킬은 1 개 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬 치환체는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 헤테로알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R^c-R^d (이때, R^c은 사이클로알킬이고, R^d은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.

"할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 호환성 있게 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할라이드는 플루오로 및 클로로이며, 플루오로가 특히 바람직한 할라이드이다.

"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예컨대 -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 의미한다.

"헤테로알킬"은 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c (이때, R^b 및 R^c가 둘 모두 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이면 n은 0 또는 1 이고, 그렇지 않으면 n 은 0 임) 및 -S(O)_nR^d (이때, n은 0 내지 2 의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 교체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미하며 (단, 헤테로알킬 부분의 부착점은 탄소 원자를 통함), 이때 R^a는 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐아미노, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c는 상호 독립적으로 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노설포닐, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬설포닐 또는 알콕시알킬설포닐이고; n이 0 인 경우 R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 아릴이고, n이 1 또는 2 인 경우 R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐아미노, 알킬설포닐, 아미노, 또는 임의 치환된 페닐이다. 대표적인 예에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그리하여, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬은 헤테로알킬의 아집단이다.

"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S (바람직하게는, N 또는 O)로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 가지는, 고리 원자가 5 내지 12 개인 1 가 단환형 또는 2 환형 부분을 의미하고, 단, 헤테로아릴 부분의 부착점은 방향족 고리 상에 존재한다. 상기 헤테로아릴 고리는 독립적으로, 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 1 개 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의 치환된다. 보다 구체적으로 용어 "헤테로아릴"에는 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이족사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이족사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로아릴알킬"은 화학식 Ar^z-R^y-(이때, Ar^z는 헤테로아릴이고, R^y는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 부분을 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 1 또는 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)_n (이때, n은 0 내지 2 의 정수임), 바람직하게는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이며 나머지 고리 원자가 C인, 고리 원자가 3 내지 8 개인 포화 또는 불포화 비방향족 고리형 부분을 의미하며, 이때 1 또는 2 개의 C 원자는 카르보닐기로 임의 교체될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로, 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아르알킬, -(X)_n-C(O)R^e (이때, X는 O 또는 NR^f이고, n은 O 또는 1 이고, R^e는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 (n이 0 인 경우), 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 또는 임의 치환된 페닐이고, R^f는 H 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)R^g (이때, R^g는 알킬, -OR^h 또는 NRⁱR^j이고, R^h는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, Rⁱ 및 R^j는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 및 -S(O)_nR^k (이때, n은 0 내지 2 의 정수이며, n이 0 인 경우 R^k는 수소, 알킬, 사이클로 알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2 인 경우 R^k는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노임)로부터 선택되는 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릴 치환체의 군에는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아르알킬, 및 -S(O)_nR^k가 포함된다. 특히 용어 "헤테로사이클릴"에는, 각각 임의 치환될 수 있는 테트라하이드로퓨라닐, 피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 4-(1,1-디옥소-테트라하이드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐피페리딘-4-일, 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R' (이때, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 부분을 의미한다.

"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR (이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R' (이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R" (이때, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 부분을 의미한다.

"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 아집단을 의미하고, 특히는, 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 하이드록시기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미하며, 단 동일한 탄소 원자가 1 개 초과의 하이드록시기를 가지지 않는다. 대표적인 예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"하이드록시사이클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분의 아집단을 의미하고, 구체적으로는, 사이클로알킬 부분의 1 개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 하이드록시 치환체로 교체된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분을 의미한다. 대표적인 예에는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에 있어 통상적으로 그와 관련된 의미, 즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기라는 의미를 가지며, 할로 (예컨대, 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시 (예컨대, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등이 포함된다.

"임의 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 관하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR (이때, n은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")_n-CONR^aR^b (이때, n은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R^a 및 R^b는 상호 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된, 또는 그밖에 본원에서 제시된 바와 같은 임의 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 이외의 면에서도 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학적 사용과 더불어 수의학적 사용에도 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 부형제"에는 상기와 같은 부형제 하나 이상이 포함된다.

화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되며 모화합물 (parent compound)의 원하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 그러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 이용하여 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄-프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 4 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위 결합하는 경우에 형성되는 염.

"보호기"는 분자 내 반응성기에 부착되는 경우 그 반응성을 차폐시키거나, 저감시키거나, 또는 방해하는 원자 군을 의미한다. 보호기의 예는 [Green and Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nd ed. 1991)] 및 [Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley 및 Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 하이드록시 보호기에는 벤질, 트리틸 및 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것들이 포함된다.

질환을 "치료하는 것" 또는 그의 "치료"에는 다음이 포함된다: (1) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환에 노출될 수 있거나 발병의 여지가 있을 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지는 않은 포유류에 있어 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것; (2) 질환을 저해하는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지 또는 저감시키는 것; 또는 (3) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상의 퇴화를 야기하는 것.

"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여되는 경우 그러한 질환의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 심각도, 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상기 정의된 바와 같은 것"과 "본원에 정의된 바와 같은 것"은 본원에서 호환성 있게 사용되며, 가변적인 것에 관련된 경우에는 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 것과 더불어, 가변적인 것의 폭넓은 정의를 인용하여 포함한다.

"조절자"는 표적물과 상호 작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호 작용물에는 본원에 정의된 바와 같이, 작용제, 길항제 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"임의" 또는 "임의로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 반드시 발생할 필요가 없을 수도 있으며 그 기재사항이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.

"질환 상태"는 임의의 질환, 조건, 증상 또는 징후를 의미한다.

"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기재된 반응 조건 하에 비활성인 것을 의미하며, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매이다.

"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 어떤 화합물들은 결정질 고체 상태 중에 고정된 몰비의 용매 분자를 포착하여 용매화물을 형성하는 경향을 나타낸다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은, 물이 H₂O의 분자 상태를 유지하게 되는 물질들 중 하나와 1 개 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성시킬 수 있다.

"대상체"는 포유류 및 비포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 기타 유인원, 및 원숭이종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농용 가축; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스, 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물 등 (이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 포유류강(綱)의 임의의 멤버를 의미한다. 비포유류의 예에는 새 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "대상체"는 특별한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

가변적인 것에 관련되는 경우, 용어 "상기 정의된 바와 같은 것" 및 "본원에 정의된 바와 같은 것"은, 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의와 더불어, 가변적인 것의 폭넓은 정의를 인용하여 포함한다.

화학적 반응에 관련되는 경우, 용어 "처리하는 것", "접촉시키는 것" 및 "반응시키는 것"은 적절한 조건 하에 2 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 최초에 첨가되었던 두 시약의 조합으로부터 직접 수득되지는 않을 수 있음이, 즉 목표하는 및/또는 원하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는, 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간생성물이 존재할 수도 있음이 인식되어야 한다.

일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계명 생성에 관한 Beilstein Institute 컴퓨터 처리 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 에 기초한 것이다. 본원에 제시된 화학 구조는 ISIS^®version 2.2 를 사용하여 작성하였다. 본원의 구조에 있어 탄소, 산소 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 의미하는 것이다. 구조 내에 키랄 중심이 존재하나 구체적인 거울상체가 제시되지 않는 경우, 그 구조는 상기 키랄 중심에 관한 두 거울상체를 모두 포함하는 것이다.

본 발명에 따른 화합물을 표 1 에 나타내었다.

#	명칭 (Autonom™)	MP/M+H
1	1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올	447
2	[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-아민	433
3	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-메틸-프로판-2-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	494
4	1-[3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올	404
5	3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘	316
6	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(프로판-2-설포닐-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	480
7	5-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-2,4-디메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온	514
8	2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올
9	[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘4-일]-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민	394
10	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘	333
11	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-에탄설포닐-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	466
12	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르브알데하이드	387
13	[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-일]-메탄올	389
14	4-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-2-메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온	500
15	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	291
16	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민	496
17	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민	496
18	1-{[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-5-일메틸]-아미노}-프로판-2-올	446
19	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	389
20	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-올	375
21	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민	537
22	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민	537
23	3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	460
24	N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드	497
25	N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드	497
26	4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민	375
27	2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올	449
28	2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올	449
29	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-디메틸-아민	404
30	1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로-[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올	432
31	3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일옥시]-프로판-1,2-디올	449
32	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	459
33	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	433
34	3-(2-클로로페닐)-N6-(2,4-디플루오로-페닐)-N5-(2-메탄-설포닐-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5,6-디아민	480
35	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올	448
36	1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-3-메틸-우레아	475
37	1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-3-메틸아미노-설폰아미드	511
38	2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올	449
39	3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	179.2-180.0 ℃
40	3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	459
41	4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페놀	375
42	3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올	450
43	3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올	449
44	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올	447
45	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올	447
46	3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	317
47	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올	252.9-254.1 ℃
48	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-온	261.1-264.4 ℃
49	2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올	449
50	[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논	485
51	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산 (2-하이드록시-프로필)-아미드	460
52	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드	473
53	1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올	493
54	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산 (2,3-디하이드록시-프로필)-아미드	476
55	1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-온	229.1-231.3 ℃
56	3-[2-클로로-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-페닐]-6-(2,4-디-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	251.3-253.4 ℃
57	2-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-페닐}-아세트아미드	252.0-252.9 ℃
58	3-tert-부틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	174.0-175.9 ℃
59	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,2-디메틸-프로필)-1H-피라졸로-[3,4-d]-피리미딘	164.0-165.0 ℃
60	[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1,1-디옥소-1람다6-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-아민	523
61	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(모르폴린-4-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	256.5-257.5 ℃
62	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-일아민	374
63	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르	417
64	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산	403
65	3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1,2-디올	451
66	3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-1,2-디올	450
67	1-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올	187.5-188.3 ℃
68	N-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-5-일]-아세트아미드	416
69	3-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1,5,5-트리메틸-이미다졸리딘-2,4-디온	205.7-207.1 ℃
70	1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-2-올	434
71	1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-2-올	435
72	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-모르폴린-4-일-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	458
73	[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-일메틸]-메틸-아민	402
74	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-피롤리딘-1-일-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	442
75	(2-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-디메틸-아민	448
76	3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘	225.0-227.0 ℃
77	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-(2-하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온	434
78	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-1,4-디-하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온	390
79	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온	449
80	3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-이소프로필-1,4-디-하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온	417

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등과 같은 무기산 유래의 염, 및 지방족 모노- 및 디-카복실산, 페닐 치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸 이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산 유래의 염이 포함된다. 따라서 그러한 염에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 또한 고려된다 (예컨대, [Berge 등, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).

염기성 화합물의 산 부가 염은 자유 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 자유 염기 형태는 통상의 방식으로 상기 염 형태를 염기와 접촉시킨 후 자유 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 자유 염기 형태는 극성 용매 중의 수성과 같은 특정 물리적 특성에 있어 그 각각의 염 형태와 다소 상이하나, 이외의 점에서는 본 발명의 목적에 있어서 염은 그 각각의 자유 염기와 동등하다.

본 발명의 화합물은 이하에 기재되어 있는 예증적인 합성 반응식들에 나타난 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

이러한 화합물의 제조에 사용되는 개시 물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co.와 같은 판매업체들로부터 입수 가능하거나, 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]와 같은 참고문헌들에 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 이하의 합성 반응식들은 단순히 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법들을 예증하는 것이고, 이러한 합성 반응식에 대해서는 다양한 수정이 가해질 수 있으며 이는 본원에 포함된 개시내용을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다.

합성 반응식의 개시 물질 및 중간생성물은 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등 (이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 상기 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성이 파악될 수 있다.

달리 기술되지 않는 한, 본원에 기재된 반응들은 대기압에서, 비활성 대기 하에, 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃의 반응 온도 범위에서, 가장 바람직하고도 용이하게는 약 실온 (또는 주위 온도), 예컨대 약 20 ℃에서 수행된다.

본 발명의 화합물을 제조하는 특정 방법 중 하나는 하기 도식 Ⅰ 에 보여지고, 여기서 R¹ 은표 1 의 화합물의 4-치환체 중 하나를 의미하고, q 는 0, 1 또는 2 이고, R² 는 표 1 의 화합물 중 페닐 치환체를 의미한다.

[도식 I]

도식 I 에서, 클로로티오피리미딘 a 은 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 당업자에게 공지된 기타 적절한 염기를 이용하여 탈양성자화된다. 탈양성자화 피리미딘 a 를 벤즈알데하이드 b 또는 그 유도체와 반응시켜 알코올 c 를 생성한다. 이 알코올 c 를 예를 들어 산화 망간으로 산화시켜 피리미딘 페닐 케톤 d 를 생성한다. 케톤 d 를 히드라진과 반응시켜 폐환 생성물을 피라졸로피리미딘 e 의 형태로 생성한다. 피라졸로피리미딘 e 상의 티오기를, 예를 들어 옥손, 메타-클로로퍼벤조산, 또는 당업자에게 공지된 기타 산화제로 산화시켜 설포닐 피라졸로피리미딘 유도체 f 를 생성한다. 피라졸로피리미딘 유도체 f 상의 설포닐기를 친핵성 아릴기 g, 예컨대 임의 치환 페녹사이드 또는 임의 치환 티오페녹사이드로 교체하여, 본 발명에 따른 화합물을 생성한다. 특정 구현예에서 R¹ 은 4-위치에 치환체를 도입하기 위해 친핵성 반응물로 교체되는 할로와 같은 이탈기를 나타낸다.

본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기 도식 II 에 보여지고, 여기서 R¹ 은 표 1 의 화합물의 4-치환체 중 하나를 나타내고, q 는 0, 1 또는 2 이고, R² 는 표 1 의 화합물 상의 페닐 치환체를 나타낸다. 상기 방법에서, 출발 재료는 아세토페논 i, 예컨대 클로로아세토페논 또는 그 유도체이다. 도식 II 에서, 아세토페논 i 은 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 당업자에게 공지된 기타 적절한 염기를 이용하여 탈양성자화된다. 탈양성자화 아세토페논 i 을 디알킬 카르보네이트 (보여지지 않음), 예컨대, 디메틸 카르보네이트와 반응시켜, β-케토에스테르 화합물 j 과 같은 축합 생성물을 생성한다. β-케토에스테르 화합물 j 을 오르토에스테르 (보여지지 않음), 예컨대, 트리에틸오르토포르메이트와, 무수물 (보여지지 않음), 예컨대, 아세트산 무수물의 존재하에서 반응시켜, 아크릴레이트 유도체 k 를 수득하였다. 피리미딘 고리를 형성하기 위해, 아크릴레이트 유도체 k 를 티오우레아 (보여지지 않음) 와, 알콕사이드와 같은 염기의 존재하에서 반응시키고, 메틸 아이오다이드로 알킬화시켜 티오피리미딘 l 를 형성한다. 이후 티오피리미딘 l 를 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 (알킬설파닐 하이드록시)피리미딘 클로로페닐 케톤 d 를 제공한다. 이 케톤 d 를 상기 도식 I 에 나타낸 공정을 이용하여 화합물 h 로 전환시킨다.

[도식 II]

대상 화합물은 또한 도식 III 에 보여지는 것과 같이 제조할 수 있으며, 여기서 R¹ 은 표 1 의 화합물의 5-치환체 중 하나를 나타내고, q 는 0, 1 또는 2 이고, R² 는 표 1 의 화합물의 페닐 치환체를 나타낸다. 피라진 유도체 o, 예컨대 2,6-디클로로피라진과 같은 디할로피라진 화합물을 강염기를 사용하여 탈양성자화 시킬 수 있다. 피라진의 탈양성자화를 위해 적절한 염기는, 상기한 피리미딘의 탈양성자화에 적절한 염기를 포함한다.

통상적으로, 금속 아미드 화합물, 예컨대 리튬 아미드 화합물, 바람직하게 입체 장애 염기, 예컨대 LiTMP 를 탈양성자화 반응에 사용한다. 해당 아민 화합물과 알킬리튬 화합물을 반응시켜 리튬 아미드 염기, 예컨대 리튬 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 (LiTMP) 또는 LDA 는 해당 아민 화합물을 생성한다. 리튬 아미드 염기를 생성하는데 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

그 후 탈양성자화 피라진 (보여지지 않음) 을, 페닐 고리 부분 상 요구되는 고리 잔기에 따라, 벤즈알데하이드 p 또는 그 유도체와 반응시켜, 피라진 페닐메틸 알코올 q 을 생성한다. 이러한 2 차 알코올 q 를 피라진 페닐 케톤 화합물 r 로 산화시킨다. 알코올을 카르보닐 부분으로 전환시키는데 적합한 산화제는 당업자에게 공지되어 있다. 모범적인 산화제는 산화 망간 (IV) 및 크로뮴 기재 화합물 (예컨대 PCC, PDC, 및 크로뮴 트리옥사이드) 을 포함한다. 또한 기타 산화 조건, 예컨대 스원 산화 조건을 사용하여 알코올로부터 케톤을 생성할 수 있다.

산화 반응 후, 케톤 r 을 적합한 친핵성 화합물, 예컨대 티오페녹사이드 또는 페녹사이드 화합물 s 와 반응시켜, 피라진 고리 부분 상의 클로로기 중 하나를 페녹시 피라졸로 케톤 t 로 교체한다. 화합물 u 를 생성하기 위한 피라졸린 고리 부분의 형성은, 케톤 u 와 히드라진을 상기 도식 I 에 기재된 것과 유사하게 반응시켜 달성한다.

[도식 III]

본 발명의 화합물은 또한 하기 도식 IV 에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R¹ 은 표 1 의 화합물의 4-치환체 중 하나를 나타내고, q 는 0, 1 또는 2 이고, R² 는 표 1 의 화합물 상의 페닐 치환체를 나타낸다. 이 전략에서, 피리딘 화합물 v 의 질소 원자는, 당업자에게 공지된 적합한 산화제 중 임의의 하나, 예를 들어 아세트산 중 과산화수소를 사용하여 산화시켜 피리딘-N-옥사이드 w 를 형성한다. 통상의 질화 반응 조건하에서 피리딘 옥사이드 화합물 w 를 질화시켜 4-니트로피리딘 옥사이드 화합물 x 를 수득한다. 이러한 니트로피리딘 옥사이드 화합물 x 와 아릴 또는 헤테로아릴 친핵성시약, 예컨대, 페녹사이드 유도체 y (또는 기타 아릴- 또는 헤테로아릴옥사이드, 아릴- 또는 헤테로아릴아민, 또는 아릴- 또는 헤테로아릴티오페녹사이드) 의 치환 반응을 통해, 니트로페녹시 치환 피리딘 옥사이드 화합물 z 를 수득한다.

화합물 z 의 니트로기를 수소화시켜 아미노피리딘 N-옥사이드 aa 를 수득하고, N-옥사이드 부분을 포스포러스 트리클로라이드로 환원시켜 아미노피리딘 화합물 bb 를 수득한다. 예컨대 아세틸기로 아미노기를 보호하면 보호된 아미노피리딘 cc 가 수득되고, 그 후 약염기성 조건에서 아세트산 무수물로 처리하여 피라졸린 고리 시스템 형성을 달성하고, 피라졸로피리딘 화합물 dd 를 수득한다. 피라졸린 고리 부분의 형성에 적합한 시약 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 시약과 반응 조건의 특정한 하나의 집합만을 도식 IV 에 나타내었다. 피라졸린 질소 원자에서 아세틸기를 제거하여 피라졸로피리딘 화합물 dd 에서 비보호 피라졸로피리딘 ee 를 수득함으로써 추가로 개질할 수 있다. 피라졸로피리딘 ee 를 요오드화하여 요오도피라졸로피리딘 ff 를 수득하고, 그 후 예컨대 BOC 기로 보호하여 보호된 요오도피라졸로피리딘 gg 를 수득한다. 그 후, 요오도피라졸로피리딘 gg 를 아릴- 또는 헤테로아릴기 hh 와 교차커플링시켜 보호된 피라졸로-피리딘 ii 를 수득한 후, 탈보호시켜 피라졸로피리딘 화합물 jj 를 수득한다.

[도식 IV]

당업자는 상기 도식에 특정한 개질이 고려되고, 본 발명의 범위내 이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어 특정 단계는 특정 반응 조건과 양립하지 않는 작용기에 대해 보호기를 사용하는 것을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 도식 V 에 나타낸 피라졸 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 PG 는 보호기이고 각각 동일 또는 상이할 수 있고, R¹ 은 표 1 의 화합물의 4-치환체 중 하나를 나타내고, q 는 0, 1 또는 2 이고, R² 표 1 의 화합물 상의 페닐 치환체를 나타낸다.

[도식 V]

도식 V 에서 니트로피라졸 카르복실산 화합물 kk 의 에스테르화로 니트로 피라졸 에스테르를 수득하고, 그 후 고리 질소 원자중 하나를 보호하여 보호된 위치이성질체 mm, nn 의 혼합물을 수득한 후 분리한다. 보호기는 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸기를 포함할 수 있다. 그 후, 2-보호된 피라졸 화합물 mm 를 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 당업자에게 공지된 기타 적합한 환원제로 처리하여 알코올 oo 를 수득한다. 알코올 oo 을 산화 망간 (IV) 또는 상기한 기타 적합한 산화제로 산화시켜, 피라졸 카르브알데하이드 화합물 pp 를 제공한다. 알데하이드 p 와 α-아릴옥시 에스테르 qq 의 음이온의 축합 반응으로 α-아릴옥시-β-하이드록시에스테르 rr 를 제공한다. 암모늄 클로라이드의 존재하 또는 당업자에게 공지된 기타 적합한 환원 조건에서 α-아릴옥시-β-하이드록시에스테르 rr 의 니트로기를 환원제, 예컨대 철로 환원시킴으로써, 수반되는 고리 형성 및 β-하이드록시기의 제거를 야기하여 피라졸로피리디논 유도체 ss 를 수득한다. 그 후, 아미드 질소를 통상의 조건에서 알킬화제, 예컨대 알킬 또는 헤테로알킬 요오다이드 R¹I 로 알킬화시켜 N-알킬 피라졸로피리디논 tt 를 수득한다. R¹I 에 존재하는 작용기, 예컨대 하이드록시기는 보호되었다가 그 후 탈보호될 수 있다.

N-알킬화 피라졸로피리디논 t 의 피라졸린 고리를 탈보호하고, 탄산 칼슘 또는 당업자에게 공지된 기타 적합한 요오드화 조건하에서 요오드 모노클로라이드로 처리하여 요오도피라졸로피리디논 uu 를 수득한다. 그 후 요오도피라졸로피리디논 uu 의 피라졸 1-위치를 Boc 등의 보호기로 보호하고, 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 vv (예컨대, 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴 붕산으로 스즈키 커플링) 으로 교차커플링 반응시켜, 보호된 아릴옥시 요오도피라졸로피리디논 ww 를 수득한다. 그 후 피라졸린 고리 질소 원자상의 보호기를 제거하여 본 발명에 따른 피라졸로피리디논 화합물 xx 를 수득한다.

본 발명의 화합물의 제조에 관한 보다 구체적인 상세사항은 이하의 실시예 절에 기재되어 있다.

본 발명에는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 각 이성질체, 이성질체들의 라세미형 또는 비라세미형 혼합물 또는 약학적 허용 가능 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적 허용 가능 담체 및 임의로는 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물이 포함된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 제제에 관한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여 범위는, 치료될 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당의의 선택 및 경험에 따라, 통상 1~500 mg/일, 바람직하게는 1~100 mg/일, 가장 바람직하게는 1~30 mg/일이다. 이러한 질환의 치료에 관한 당업자라면, 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 의지하여, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하를 포함함), 직장, 비 내, 국부, 폐, 질, 또는 비경구 (근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형물로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1 일 투여 계획을 사용한다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 이용하거나 이용하지 않고 통상의 비율의 통상의 성분들로 이루어질 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1 일 투여 범위에 상응하는 임의의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반(半)고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로서; 또는 비경구용 무균 주사 가능형 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 그리하여 정제 당 약 1 mg, 보다 폭넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적절한 대표적인 단위 투여 형태이다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적 허용 가능 염을 포함할 수 있다. 약학적 허용 가능 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 분해제, 또는 캡슐화 물질의 역할도 또한 할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서는, 담체는 일반적으로 미세 분쇄 활성 성분과의 혼합물인 미세 분쇄 고체이다. 정제에 있어서는, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합된 후 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체에는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 카카오 버터 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "제제"에는 담체를 가지거나 가지지 않는 활성 성분이 그에 관련된 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 가지는 활성 화합물의 제형물이 포함되도록 한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환시켜 사용할 수 있는 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 수중에 용해시킨 후 적절한 착색제, 향미료, 안정제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제를 이용하여 미세 분쇄 활성 성분을 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정제, 완충용액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예컨대 거환 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수도 있고, 앰플, 사전 충전 주사기, 소부피 주입의 단위 투여 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중 투여 용기로 제시될 수도 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 전달체 중 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 전달체의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사 가능형 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되며, 이는 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적절한 전달체, 예컨대, 무균 무발열원 수(水)를 이용하여, 구성 용액을 동결건조시켜 수득하거나, 또는 무균 고체를 무균 분리하여 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에의 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가 하에 수성 또는 유성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 입안의 국소 투여에 적합한 제형물에는 유향 베이스, 통상은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 베이스 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (香錠); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 우선 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 카카오 버터의 혼합물을 용융시킨 다음, 활성 성분을 균질하게, 예컨대 교반에 의해 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고체화하였다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 담체를 함유하는 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이액이 당업계에 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 코속 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단에 의해, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하여 비강에 직접 적용된다. 제형물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자에게 적절한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우는, 예컨대 계량형 분사 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물은, 비강 내 투여를 포함하여 특히 호흡관으로의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예컨대 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분이 건조 분말, 예컨대 화합물의 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 녹말, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스과 같은 녹말 유도체, 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 카트리지, 예컨대, 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있도록 하는 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.

원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적합한 장 코팅물을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 피부 접착용 고체 지지체에 부착되는 경우가 많다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 Azone (1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 임플란트는 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리젖산 중에서 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 상기 단위 투여 형태는 분리량의 제제를 함유하는 패키지 제제일 수 있으며, 이는 바이알 또는 앰플 내의 분말, 패킷 정제 및 캡슐 일 수 있다. 또한 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 그들 중 임의의 것의 적절한 수로 이루어진 패키지 형태일 수 있다.

기타 적절한 약학 담체 및 그의 제형물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물은 이하의 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 기타 포유류의 과도한 또는 비제한적인 TNF 또는 p38 키나아제 생성에 의해 악화되거나 야기되는, 상기 포유류의 임의의 장애 또는 질환 상태의 치료에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그리하여, 본 발명은 p38 매개 질환의 치료 방법으로서 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능 염, 용매화물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 대상체의 염증 치료, 및 발열 치료용 해열제로서의 용도에 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스 및 연소성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태 (이에 한정되는 것은 아님)를 포함하는 관절염의 치료에 유용할 것이다. 이와 같은 화합물은 성인성 호흡곤란 증후군, 폐사르코이드증, 천식, 규폐증 및 만성 폐염증성 질환을 포함하는 폐장애 또는 폐염증의 치료에 유용할 것이다. 상기 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성 종양에 부차적인 카켁시아 (cachexia), 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 부차적인 카켁시아, AIDS, ARC (AIDS 관련 복합증), 폐렴, 및 헤르페스 바이러스를 포함하는 바이러스성 및 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 골다공증과 같은 골흡수 질환, 내독소성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식편 거부 반응을 포함하는 자가면역 질환, 죽상경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상을 포함하는 심장 혈관 질환, 신장 재관류 손상, 간질환 및 신장염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.

상기 화합물은 또한 알츠하이머병, 인플루엔자, 다발 경화증증, 암, 당뇨병, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부 관련 상태, 예컨대 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 흉터 조직 형성의 치료에 유용하다. 아울러, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 상태의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 망막염, 망막변성, 포도막염, 눈부심과 같은 안질환, 및 급성 안조직 손상의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 종양 형성을 포함하는 혈관 형성; 전이; 각막 이식 거부 반응, 안혈관 신생, 손상 또는 감염에 따른 혈관 신생을 포함하는 망막 혈관 신생, 당뇨망막병증, 수정체후섬유증식 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과적 상태; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비강 인두의 혈관섬유종 및 무혈관성 골괴사와 같은 병리학적 비악성 상태; 당뇨병성 신장병증 및 심근병증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 사이클로옥시게나아제-2 의 생성을 방해하는 데 사용될 수 있으며, 진통성을 가진다. 따라서 화학식 I의 화합물은 통증 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 기타 용도에는 HCV, 심한 천식, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 암, 다발 골수종, 및 항TNF 화합물로 치료될 수 있는 기타 질환의 치료가 포함된다.

상기 화합물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려동물, 외래동물 및 농용 가축의 수의학적 치료에도 또한 유용하다. 더욱 바람직한 동물에는 말, 개, 및 고양이가 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 통상의 항염증제 대신, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나아제-2 저해제, NSAID, DMARDS, 면역 억제제, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB₄ 길항제 및 LTA₄ 하이드로라아제 저해제를 함께 이용하는 부분 또는 완전 공동치료에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TNF 매개 장애"는 TNF 그 자체에 의해 통제되거나, 또는 TNF가 또 다른 모노킨, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아님)의 분비를 야기하는 역할을 하는 임의의 모든 장애 및 질환 상태를 의미한다. 따라서, 예컨대 IL-1 이 주요 요소이며 그의 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는, 질환 상태는 TNF에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "p38 매개 장애"는 p38 그 자체에 의해 통제되거나, 또는 p38 이 또 다른 인자, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 (이에 한정되는 것은 아님)의 분비를 야기하는 역할을 하게 되는 임의의 모든 장애 및 질환 상태를 의미한다. 따라서, 예컨대 IL-1 이 주요 요소이며 그의 생성 또는 작용이 p38 에 반응하여 악화되거나 분비되는, 질환 상태는 p38 에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.

TNF-β는 TNF-α (카켁틴으로 공지되어 있음)와 가까운 구조적 상동성을 가지며 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하므로 TNF-α 및 TNF-β는 그 합성이 본 발명의 화합물에 의해 저해되며, 따라서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한 본원에서 총괄적으로 "TNF"로 언급된다.

이하의 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하기 이해하고 실시할 수 있도록 제시된다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 단지 예증 및 설명하기 위한 것으로 간주되어야 한다.

달리 기술되지 않는 한, 용융점 (즉, MP)을 포함하여 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 목표하는 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음에 첨가되었던 두 시약들의 조합으로부터 직접적으로 야기되지 않을 수도 있음이, 즉 목표하는 및/또는 원하는 생성물의 형성을 궁극적으로 야기시키는, 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간생성물이 존재할 수도 있음이 인식되어야 한다.

실시예에서는 다음이 약어들이 사용될 수 있다: DCM: 디클로로메탄; DMF: N,N-디메틸포름아마이드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라하이드로퓨란; LDA: 리튬 디이소프로필아민; TLC: 박층 크로마토그래피; RT: 실온; min: 분.

실시예 1: 도식 I 의 공정에 따른 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘의 합성

단계 1. (4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-(2-클로로페닐)-메탄올의 제조.

4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (20 g, 124.51 mmol) 의 건조 THF (300 mL) 중 용액에, -78 ℃, 아르곤하에서 2.0 M 리튬 디이소프로필 아미드, 즉, LDA, (109 mL, 1.75 eq) 의 THF 중 용액을 캐뉼러를 통해 천천히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 생성된 혼합물을 추가 15 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 2-클로로벤즈알데하이드 (29.5 mL, 2.1 eq) 를 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄치시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층을 분할 및 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합 유기층을 염수 용액으로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 오일로 수득하였다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 5 % ~ 20 % 에틸 아세테이트 구배로 용리하여 표제 화 합물을 (10.8 g, (M+H)⁺=301) 주황색 반고체로 수득하였다.

단계 2. (4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-(2-클로로페닐)-메타논의 제조.

(2-클로로페닐)-(4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)메탄올 (10.8 g, 35.75 mmol) 의 톨루엔 (150 mL) 중 용액에 산화 망간 (IV) (31.2 g, 10 eq) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 총 2.5 시간 동안 교반하면서 가열환류하였다. 반응을 3.5 cm 셀라이트 패드로 고온 여과하였다. 셀라이트 패드를 고온 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 농축시켜 미정제 오일을 수득하였다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 2 % ~ 10 % 에틸 아세테이트 구배로 용리하여 표제 화합물을 (5.3 g, (M+H)⁺=299) 황색 점성 반고체로 수득하였다.

단계 3. 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

(2-클로로페닐)-(4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메타논 (5.3 g, 17.72 mmol) 의 에탄올 (25 mL) 중 용액에 무수 히드라진 (1.12 ml, 2 eq) 을 교반하면서 적가하였다. 반응을 20 분 동안 교반한 후, 얼음조에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 고체를 냉 에탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 미정제 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트 (80 mL), THF (10 mL), 메탄올 (5 mL), 및 물 (80 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 분할하고, 층을 분리하였다. 유기층을 수집하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화 합물을 황색 분말로 수득하였다 (2.81 g, (M+H)⁺ = 277).

단계 4. 3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘의 제조

냉각시킨 (얼음조) 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.8 g, 10.37 mmol) 의 THF (46 mL) 및 메탄올 (28 mL) 중 용액에 옥손 (10.9 g) 의 물 (38 mL) 중 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. TLC 분석을 이용하여 반응을 모니터하였다. 로타리 증발기를 이용하여 혼합물의 부피를 약 80 % 감소시킨 후, 에틸 아세테이트 (80 mL), 물 (40 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 (15 mL) 을 첨가하고, 층을 분할 및 분리하였다. 유기층을 추가로 염수 (50 mL) 로 세정하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 역 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 적갈색 분말로 수득하였다　(2.90　g,　(M-H)^-=307).

단계 5. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

마이크로파 반응기 용기내 0 ℃ 의 2,4-디플루오로페놀 (379 mg, 3 eq) 의 순수한 샘플에 1.0 M 칼륨 tert-부톡사이드 의 THF (2.9 mL, 3.05 eq) 중 용액을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 고체 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 0.971 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 에 넣고, 120 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL), 포화 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL) 및 물 (40 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 분할하고, 유기층을 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 제조용 TLC 로 정제하고, DCM 중 1.8 % 메탄올로 용리한 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (553 mg, (M+H)⁺=359, M.P.=173.4~176.4 ℃).

실시예 1 의 공정으로 제조한 화합물을 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 2: 도식 I 에 나타낸 방식으로 [3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2-플루오로페닐)아민 합성

3-(2-클로로페닐)-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (280 mg, 0.91 mmol, 실시예 1 의 단계 4) 및 2-플루오로아닐린 (1.0 g, 10 eq) 의 혼합물을 140 ℃. 오일조 아르곤 대기하에서 가열하였다. 2 시간 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 제조용 TLC 로 정제하고 헥산 중 35 % 에틸 아세테이트로 정제한 후, 메틸렌 클로라이드/헥산에서 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (35 mg, (M+H)⁺=340, M.P.= 230.2~232.4 ℃).

이 실시예의 공정으로 제조한 화합물을 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 3: 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페닐설파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성

2,4-디플루오로티오페놀 (116 ㎕, 0.972 mmol) 의 0 ℃ 용액에 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하고 (THF 중 1.0 M 용액, 988 ㎕, 0.988 mmol), 생성된 황색 현탁액을 5 mL THF 로 희석시키고, 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 현탁액을 추가 15 분 동안 실온에서 교반하고, 3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.324 mmol) 을 분말로 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 고체 잔여물을 20 mL 에틸 아세테이트 및 20 mL 의 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 제조용 TLC 와 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트를 이용한 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, (M+H)⁺=375, M.P.=177.6~183.2 ℃).

실시예 4: 도식 II 의 공정에 따른 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]-피리미딘의 합성

단계 1. 3-(2-클로로페닐)-3-옥소-프로피온산, 메틸 에스테르의 제조.

수소화 나트륨 (30.8 g, 770 mmol, 오일 중 60 %) 의 벤젠 (275 mL), 디메틸 카르보네이트 (50 mL) 중 현탁액에 2-클로로-아세토페논 (40 mL, 308 mmol) 의 디메틸 카르보네이트 (28 mL) 중 용액을 천천히 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 조심스럽게 60 ℃ 로 가열하였다[주의: 반응은 발열반응이며, 반응을 제어하기 위해 얼음조 냉각이 필요할 수 있음]. 15 분 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 111 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 초과량의 수소화 나트륨을 제거하였다. 재료를 얼음 (300 mL) 중 수성 염산 (10 %, 308 mL) 의 냉 용액에 부어 넣었다. 생성된 혼합물을 에테르 (250 mL) 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에테 르 (250 mL) 로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 물 (350 mL) 로 세정하였다. 수성층을 에테르 (250 mL) 로 추출하였다. 에테르 층을 조합하고, 건조 (황산 마그네슘), 여과 및 농축시켜 미정제 오일을 수득하였다. 진공하 증류를 통해 정제하여 생성물을 옅은, 맑은 오일로 수득하였다 (53.6 g; B.P.=120~121 ℃, (M+H)⁺=213).

단계 2. 2-(2-클로로벤조일)-3-에톡시아크릴산, 에틸 에스테르의 제조.

3-(2-클로로페닐)-3-옥소-프로피온산, 메틸 에스테르 (20 g, 94 mmol) 을 담고 있는 플라스크에 트리에틸오르토포르메이트 (37.5 mL, 225.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (63 mL, 667 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 총 2 시간 동안 교반하면서 130 ℃ 로 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3. (2-클로로페닐)-(4-하이드록시-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메타논의 제조.

2-(2-클로로벤조일)-3-에톡시아크릴산, 에틸 에스테르 (23.9 g, 23.9 mmol) 의 무수 에탄올 (80 mL) 중 용액에 티오우레아 (7.14 g, 23.9 mmol) 를 첨가한 후, 메탄올 (20.4 mL, 89.3 mmol) 중 25 % 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열환류하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석시키고, 요오도메탄 (11.99 mL, 21.5 mmol) 으로 처리하였다. 재료를 40 ℃ 로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 재료가 실온으로 냉각되도록 10 분 동안 정치하였다. 또 다른 50 mL 의 물을 첨가하자, 생성물이 천천히 생성된 용액으로부터 결정화되어 나왔다. 생성물을 여과하여 수집하였다 (18.72 g, (M+H)⁺ = 281).

단계 4 (4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-(2-클로로페닐)-메타논의 제조.

냉각시킨 (얼음조) (2-클로로페닐)-(4-하이드록시-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)메타논 (18.72 g, 66 mmol) 및 피콜린 (3.95 mL, 39.6 mmol) 혼합물을 적가하고 포스포릴 클로라이드 (37.3 mL, 396 mmol) 를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 제거하고, 80 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각시키고, 얼음(250 mL) 에 부어 넣었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분할 및 분리하였다. 유기층을 추가로 포화 중탄산 나트륨 (150 mL) 용액, 이어서 염수 용액 (150 mL) 으로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 역 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (17.36 g, (M+H)⁺ = 299).

단계 5. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피 리미딘의 제조.

상기 실시예 1, 단계 3, 4 및 5 에 기재된 것과 유사한 공정으로 피라졸로-피리미딘 목표물 (4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-(2-클로로페닐)메타논을 요구되는 피라졸로-피리미딘 목표물로 전환하였다.

이 실시예의 공정으로 제조한 화합물을 상기 표 1 에 나타내었다

실시예 5: 도식 III 의 공정에 따른 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피라진의 합성

단계 1. (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)-메탄올의 제조.

n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 26.5 mmol) 의 건조 THF (200 mL) 중 용액에 아르곤하에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 첨가하였다 (11.5 mL, 66.5 mmol, 1.22 eq). 생성된 용액을 0.5 시간 동안 0 ℃ 으로 가온시켰다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 2,6-디클로로피라진 (8.24 g, 55.3 mmol, 1.0 eq ) 의 THF 중 용액을 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로벤즈알데하이드 (9.3 mL, 83 mmol, 1.5 eq) 를 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고 염산 (18 mL, 220 mmol, 4 eq)/에탄올 (75 mL)/ THF (90 mL) 혼합물로 켄치시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산 나트륨 용액으로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 미정제 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하고, 용리제로 DCM /헥산 (1:1) 를 사용하여 (2-클로로페닐)-(3,5-디 클로로피라진-2-일)메탄올 (12.8 g, 44 mmol, 80 % 수율) 을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 290.

단계 2. (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논의 제조.

(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (7.1 g, 24.5 mmol) 의 DCM 용액에 고체 산화 망간 (IV) (25 g, 245 mmol) 을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논을 수득하였다 (6.02 g, 21 mmol, 85 % 수율). 질량 분석, M+1 = 288.

단계 3. [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)-메타논의 제조.

(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 (2.1 g, 7.3 mmol, 1.0 eq) 의 DMF (25 mL) 용액에 질소하에서 2,4-디플루오로페놀 (0.7 mL, 7.3 mmol, 1.0 eq) 및 탄산 칼륨 (1.21 g, 8.76 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 오일을 수득하였고, 이를 크로마토그래피로 정제하고 DCM/헥산 (1:1) 으로 용리하여 [3-클로로-5-(2,4-디플루오로-페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)메타논을 수득하였다 (2.46 g, 6.45 mmol, 88 % 수율). 질량 분석, M+1 = 382.

단계 4. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피라진의 제조.

[3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)-메타논 (0.73 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) 의 에탄올 중 용액에 히드라진 하이드레이트를 첨가하였다 (0.19 mL, 3.8 mmol, 2.0 eq). 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 질소하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과하여 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (0.285 g, 0.8 mmol, 42 % 수율) 을 고체로 수득하였다. MP = 240.5 ~ 241.5 ℃. 질량 분석, M+1 = 359.

실시예 6: 도식 IV 의 공정에 따른 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘의 합성

단계 1. 2-클로로-5-메틸피리딘-1-옥사이드의 제조.

2-클로로-5-메틸피리딘 (10 mL) 의 155 mL 의 빙초산 중 용액에 19 mL 의 30 % 수성 과산화수소를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 의 물로 희석시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 무수 탄산 나트륨으로 강한 알칼리성으로 만들고 200 mL 의 클로로포름과 함께 진탕하였다. 고체를 여과하여 제거하고 여과물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 10.8 g 의 2-클로로-5-메틸-피리딘-N-옥사이드 (82 %) 를 수득 하였다. 질량 분석 M+H = 144.

단계 2. 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드의 제조.

165 mL 의 질산 및 209 mL 의 황산의 혼합물에 56.4 g 의 2-클로로-5-메틸피리딘-1-옥사이드를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 첨가하였다. 탄산 나트륨 를 첨가하여 pH 를 약 pH 2 내지 pH 3 으로 조정하였다. 생성된 황색 고체를 여과하여 분리하고, 얼음물로 세정하였다. 조합된 여과물을 뜨거운 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 59.1 g 의 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드 (80 %) 을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 189.

단계 3. 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드의 제조.

수소화 나트륨 (0.47 g, 오일 중 60 %) 의 THF 중 현탁액을 10 mL 의 2,4-디플루오로페놀의 THF 중 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드 (2.0 g) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 8 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용매를 제거하고 담황색 고체를 메틸렌 클로라이드로 추출하여 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1) 1.65 g 의 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드를 수득하였다 (55 % 수율). 질량 분석 M+H = 283.

단계 4. 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1-옥시-피리딘-4-일아민의 제조.

2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥사이드 (12.0 g) 의 250 mL 무수 에탄올 중 용액에 2.0 g 의 10 % 탄소상 백금 촉매를 첨가하였다. 40 psi 의 Parr 수소화반응장치에서 30 분 동안 수소화를 수행하였다. 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 건조, 농축시켜 10.1 g 의 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1-옥시-피리딘-4-일아민 (94 % 수율) 를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 254.

단계 5. 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4일아민의 제조.

2-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1-옥시-피리딘-4-일아민 (4.0 g) 의 75 mL 의 무수 클로로포름 중 용액에, 포스포러스 트리클로라이드 (4.1 mL) 의 20 mL 의 클로로포름 중 용액을 0-5 ℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 3 시간 동안 가열 환류하고, 냉각시키고, 물에 부어 넣고, 염기성화하고 (NaOH), 추출하고(CHCl₃), Na₂SO₄ 로 건조시켜 3.5 g 의 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4일아민 (94 % 수율) 을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 238.

단계 6. N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4-일]아세트아미드의 제조.

2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4일아민 (3.6 g) 의 80 mL 의 메틸렌 클로라이드 중 용액에 4.7 g 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 증기조에서 가열한 후, 200 mL 의 5 % 수성 탄산 나트륨에 부어 넣었다. 수성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조, 농축시켜 4.2 g 의 N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-피리딘-4-일]아세트아미드를 수득하였다 (99 % 수율). 질량 분석 M+H = 279.

단계 7. 1-[6-(2,4-디플루오로페녹시)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]에타논의 제조.

N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4-일]아세트아미드 (2.3 g), 아세트산 무수물 (2.6 g), 아세트산 (2.7 mL) 및 칼륨 아세테이트 (1.7 g) 의 40 mL 의 벤젠 중 혼합물을 환류시켰다. 이소아밀 니트라이트 (1.5 mL) 의 10 mL 벤젠 중 용액을 환류 용액에 두 시간 동안 첨가하고, 추가 18 시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50 mL 의 5 % 수성 탄산 나트륨 용액과 함께 3 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리, 건조, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 8 % 에틸 아세테이트/헥산) 0.27 g 의 1-[6-(2,4-디플루오로페녹시)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]에타논을 수득하였다 (11 % 수율). 질량 분석 M+H = 290.

단계 8. 6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

1-[6-(2,4-디플루오로페녹시)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]에타논 (0.26 g) 의 15 mL 의 20 % 수성 염산 중 혼합물을 3 시간 동안 증기조에서 가열하고, 냉각시키고, NaHCO₃로 중화시키고 CH₂Cl₂ 로 추출하여 0.21 g 의 6-(2,4-디플루오로-페 녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다 (95 % 수율). 질량 분석 M+H = 248.

단계 9. 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.10 g) 의 DMF 중 실온 용액에 0.11 g 의 요오드 및 0.049 g 의 칼륨 하이드록사이드를 첨가하였다. 5 시간 후, 부가적인 10 % 의 요오드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 나트륨 비설파이트 (50 mL) 용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 농축시켜 0.11 g 의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다 (71 % 수율). 질량 분석 M+H = 374.

단계 10. N-t-Boc 유도체의 형성.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.10 g) 의 THF 중 용액에 0.15 g 의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 1.6 mg 의 4-(디메틸아미노)-피리딘을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기하에서 1 시간 동안 환류하고, 냉각, 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 크로마트그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/9) 로 용리하여 6-(2,4-디-플루오로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 0.11 g 의 N-BOC 유도체를 수득하였다 (86 % 수율). 질량 분석 M+H = 474.

단계 11. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 제조.

1-BOC-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.071 g) 및 2-클로로페닐붕산의 5 mL 의 벤젠 및 1 mL 의 메탄올 중 용액을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매 (52 mg) 및 0.3 mL 의 1 M 탄산 나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 가열환류하고, 냉각, 여과하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 세정, 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트로 용리하여 45 mg 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (66 % 수율). 질량 분석 M+H = 458.

단계 12. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡사이드 용액 3 mL 중 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (14.0 mg) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세정, 건조, 농축시켜 10.0 mg 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다 (91 % 수율). 질량 분석 M+H = 356.

실시예 7: 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘의 합성

단계 1. (2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올의 제조

2,6-디클로로피리딘 (10.0 g, 67.6 mmol) 을 220 mL 의 건조 THF 에 용해시키고 반응 혼합물을 아르곤하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. LDA (60 mL, 118 mmol, 헵탄 중 2M) 을 12 분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 2-클로로벤즈알데하이드 (16 mL, 141.96 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 80 mL 포화 암모늄 클로라이드 및 200 mL 의 물을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 및 수성 혼합물을 300 mL 의 EtOAc 로 한번, 두 번째로 250 mL 의 EtOAc 으로 추출하였다. 조합 유기상을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 5 % ~ 20 % EtOAc/헥산으로 용리하여 수율 12.2 g 의 (2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 황색 오일로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 290.

단계 2. (2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논의 제조

(2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (12.2 g, 42.3 mmol) 을 200 mL 의 건조 톨루엔에 용해시키고, 87 g 의 이산화 망간을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하고 셀라이트로 고온 여과하였다. 셀라이트 플러그를 80 mL 의 고온 EtOAc (여러번에 나누어) 로 세정하고, 유기 용매를 조합하였다. 감압하 용매를 제거하여 14.05 g 의 (2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논을 점성 황색 오일로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 288.

단계 3. 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조

(2-클로로페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논 (3.0 g, 10.47 mmol) 을 25 mL 의 에탄올/THF (4:1) 에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. Hunig ??염기 (N,N-디-이소프로필에틸아민, 1.8 mL, 10.47 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고0.36 mL (11.52 mmol) 의 히드라진을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 150 mL 의 EtOAc, 10 mL 의 THF 및 10 mL 의 MeOH 에 용해시켰다. 이 혼합물에 20 mL 의 포화 암모늄 클로라이드 및 110 mL 의 물을 혼합하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 부가적인 100 mL 의 EtOAc 로 세정하였다. 조합 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 제거하여 수율 1.18 g 의 6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 황색 고 체로서 수득하였다. 질량 분석 M-H = 262.

단계 4. 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘의 제조.

2,4-디플루오로페놀 (517 mg, 4 mmol) 을 질소하 10 mL 마이크로파 반응기 튜브에 넣고 얼음조에서 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡사이드 (4 mL 의 THF 중 1.0 M 용액) 을 적가하고, 용액을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (350 mg, 1.33 mmol) 을 한번에 첨가하였다. 반응을 9 시간에 걸쳐 160 ℃ 로 마이크로파를 이용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기상을 염수, 그 다음 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 플래시 컬럼에서 메틸렌 클로라이드 중 0.5 % MeOH 를 사용하여 용리시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화하여 78 mg 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘을 백색 고체로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 358.

상기 실시예의 공정으로 제조한 화합물을 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 8: 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-b]피리딘의 합성

단계 1. (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논의 제조

2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (53.3 mL 의 THF 중 1.75 M 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3,5-디플루오로니코티노니트릴 (5.0 g, 35.6 mmol) 을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 60 mL 의 2M H₂SO₄ 을 첨가하여 반응을 켄치시키고 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 40 mL 50 mL EtOAc 로 추출하고, 수성상에 12 mL 의 5M NaOH 를 첨가하여 염기성화시켰다. 수성상을 70 mL 의 EtOAc 로 2 회 추출하고, 조합 유기층을 물로 세정하고 건조시켰다 (MgSO₄). MgSO₄ 를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (40 mm x 15 cm) 와 헥산/EtOAc 로 정제하여 (0:1 → 4:1) 수율 7.9 g 의 (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 250.

단계 2. [5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논의 제조

분말 세슘 카르보네이트 (1.8g, 5.7 mmol) 를 8 mL 의 DMF 에 현탁시키고, 및 2,4-디플루오로페놀 (0.45 mL, 4.8 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 7 mL 의 DMF 에 용해시킨 (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (1.2 g, 4.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 60 mL 의 EtOAc 로 희석하고 30 mL 의 물로 2 회, 30 mL 의 포화 염수로 1 회 세정하였다. 유기층를 MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (40 mm x 7.5 cm) 20:1 → 4:1 헥산/EtOAc 으로 용리하여 수율 0.37 g 의 [5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논을 오일로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 360.

단계 3. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 제조.

[5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논 (560 mg, 1.5 mmol) 을 17 mL 의 EtOH 에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 (N,N-디이소프로필)에틸아민 (0.21 mL, 2.3 mmol) 및 히드라진 (0.1 mL, 3.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 60 mL 의 EtOAc 를 용해하고, 20 mL 의 물로 4 회 세정하고 건조시켰다 (MgSO₄). 유기 용매를 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (40 mm x 7.5 cm) 4: → 1:1 헥산/EtOAc 로 용리하여 수율 0.03 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 354. Mp: 143.2-144.9 ℃.

실시예 9: 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리다진의 합성

단계 1. (4,6-디클로로-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논의 제조

4,6-디클로로-피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.032 g, 4.67 mmol, WO 2004031174 에 기재된 바와 같이 제조함) 을 25 ml 건조 THF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 건조 얼음/아세톤 조에서 15 분 동안 냉각시켰다. 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (7 mL 의 THF 중 1M 용액, 7.00 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 질소 하 -78 ℃ 에서 교반하였다. 실리카겔 (11.0 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 % → 20 % EtOAc/헥산) 수율 1.029 g (3.65 mmol, 78 %) 의 (4,6-디클로로-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 황색 고체로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 283.

단계 2. (6-클로로-4-메틸설파닐-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논의 제조

(4,6-디클로로-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.75 g, 2.66 mmol), 25 mL 건조 THF, 및 NaSCH₃ (0.207 g, 2.81 mmol) 을 질소하 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (25 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 % → 33 % EtOAc/헥산) 0.510 g (65 %) 의 (6-클로로-4-메틸설파닐-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 황색 고체로 수득하였다. 질량 분석　　M+H = 296.

단계 3. [6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸설파닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논

(6-클로로-4-메틸설파닐-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.101 g, 0.342 mmol, DMF (2 mL), 2,4-디니트로페놀 (0.040 mL, 0.42 mmol) 및 수소화 나트륨 (0.017 g, 0.42 mmol 의 미네랄 오일 현탁액) 을 실온에서 3 시간 동안 질소하에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 68 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 20 mL 의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 혼합물을 20 mL 물로 2 회, 20 mL 의 포화 염수로 1 회 세정하고, 유기층을 MgSO₄ 로 건조시켰다. MgSO₄ 를 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 % → 33 % EtOAc/헥산) 수율 0.107 g (81 %) 의 [6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸설파닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논을 백색 고체로 수득하였다. M+H = 389.

단계 4. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3- c]-피리다진의 제조.

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸설파닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.076 g, 0.196 mmol), DCM (2 mL), 및 메타-클로로 퍼벤조산 (0.055 g 의 77 % mCPBA, 0.25 mmol) 를 함께 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL 의 DCM 로 희석시키고 5 mL 의 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 3 회 세정하였다. 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 2 mL THF 및 2 mL 메탄올 혼합물에 용해시키고, 히드라진 (0.0075 mL, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.045 mmol, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 10 mL EtOAc 및 10 mL 물로 분액조작 하였다. 유기층을 10 mL 의 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 % → 33 % EtOAc/헥산) 수율 0.030 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진 및 [6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸설포닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 다시 초과량 히드라진으 로 65 ℃ 로 가열하면서 18 시간 동안 처리하여 반응을 완결하고, 마무리 작업후 상기한 바와 같이 크로마토그래피를 거쳐 수율 6 mg 의 6-(2,4-디-플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 355.

유사하지만, 단계 3 에서 2,4-디플루오로페놀을 2,4-디플루오로아닐린으로 교체하고, 수소화 나트륨을 생략한 대신 HCl 을 첨가함으로써 (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6-일]-아민을 제조하였다.

실시예 10: 도식 V 의 공정에 따른 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘의 합성

단계 1. 5-브로모-2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘의 제조

2,4-디플루오로페놀 (22 mL, 241.34 mmol) 을 140 mL 의 건조 THF 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (9.43 g, 235.85 mmol, 오일 중 60 % 현탁액) 을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 10 ℃ 에서 교반하였다. 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (25.0 g, 109.7 mmol) 을 10 분 동안 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 30 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 100 mL 의 물을 첨가하여 반응을 켄치시켰다. 수성 혼합물을 100 mL EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 여과물을 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크 로마토그래피로 정제하였다 (2 % → 6 % EtOAc/헥산). 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 12.6 g 의 5-브로모-2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘을 백색 고체로 수득하였다. 질량 분석 M+H =416.

단계 2. 1-[2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온의 제조

5-브로모-2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘 (0.5 g, 1.2 mmol) 을 25 mL THF 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (0.8 mL, 1.44 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 이소발러릴 클로라이드 (1.47 mL, 12.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 35 mL 의 포화 수성 중탄산 나트륨 및 25 mL 물로 켄치시켰다. 수성 혼합물을 25 mL EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합 유기층을 포화 수성 염수로 세정, 건조 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 20 % EtOAc 를 이용하여 실리카겔에서 용리시켜 수율 0.429 g (85 %) 의 1-[2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 421.

단계 3. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조.

1-[2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온 (0.427 g, 1.0 mmol) 을 10 mL 의 10:1 디옥산:EtOH 에 용해시키고, 히드라진 (0.032 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 로 4 시간 동안, 가열한 후 냉각시키고, 25 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 25 mL 물을 첨가하여 켄치시켰다. 수성 혼합물로 25 mL EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합 유기층을 포화 수성 염수로 세정하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 20 % EtOAc 를 이용하여 실리카겔에서 용리시켜 수율 65 mg 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 오일로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 305.

실시예 11: 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성

단계 1. 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르브알데하이드의 제조

포스포러스 옥시클로라이드 (213 mL, 2.3 mol) 나트륨 클로라이드-물 얼음조 에서 질소 하 1.8℃ 로 냉각시켰다. 디메틸 포름아미드 (71.4 mL, 0.92 mol) 를 45 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치시키고 30 분 동안 실온에서 교반한 후 40 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 57 ℃ 로 가열하고, 2-메틸설파닐-피리미딘-4,6-디올 (50.0 g, 0.307 mol) 을 5.0 g 부분으로 나누어 90 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃ 에서 교반하고, 110 ℃ 로 17.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 1 리터의 얼음물에 넣었다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 물 그리고 헵탄으로 세정하고, 건조하여 25.2 g 의 미정제 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르브알데하이드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 224.

단계 2. 4-클로로-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르브알데하이드 (7.54 g, 0.0338 mol) 를 80 mL 의 디옥산에 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 디이소프로필 에틸아민 (6.03 mL, 0.0340 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 10 분 동안 교반하면서 냉각시켰다. 무수 히드라진 (1.08 mL, 0.0338 mmol) 을 3 분에 걸쳐 적가하고 추가 5 분 동안 교반을 계속하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 및 잔여물을 20 mL 의 2 N HCl 및 100 mL EtOAc 에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 여과한 후 고체를 물, 이어서 EtOAc 로 세정하였다. 여과물의 유기상을 수집하고 수성상을 150 mL EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 여과물을 감압하 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산 (1:1) 으로 세정하고 고체를 건조시켜 3.13 g 의 미정제 4-클로로-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 201.

단계 3. 6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

4-클로로-6-메틸설파닐-1H-인다졸 (11.02 g, 0.0549 mol) 을 160 mL THF 및 350 mL MeOH 의 혼합물에 용해시키고, TEA (7.66 mL, 0.055 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 교반하는 동안 활성 탄소상 팔라듐 (2.0 g 의 10 % Pd, 0.001 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 H₂ 대기하에서 교반한 후, 반응 플라스크를 아르곤으로 플러시시키고, 또 다른 2.0 g 의 활성 탄소상 팔라듐을 반응 혼합물에 첨가하였다. 다시 반응 혼합물을 2 시간 동안 H₂하에서 교반 한 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼지시키고, 또 다른 2.0 g 의 활성 탄소상 팔라듐를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소하에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트 패드를 200 mL 의 따뜻한 MeOH 로 2 회 세정하고, 200 mL 의 따뜻한 메틸렌 클로라이드 2 회 세정하였다. 조합된 유기상을 감압하 증발시켰다. 잔여물을 물에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이트를 헵탄에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 수율 5.36 g 의 6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 167.

단계 4. 3-요오도-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

6-메틸설파닐-1H-인다졸 (5.36 g, 0.0322 mol) 을 210 mL 의 건조 DMF 에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 질소하에서 교반하였다. Ni-요오도숙신이미드(9.16 g, 0.0387 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 질소하에서 80 ℃ 로 가열하였다. 100 mL 의 10 % 수성 NaHCO₃, 350 mL EtOAc 및 150 mL 물을 첨가하여 반응을 켄치시켰다. 유기상을 제거하고, 남은 수성상을 250 mL EtOAc 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하 증발시켰다. 생성된 고체를 20 mL 의 헵탄 내에서 교반하고 여과하고 헵탄으로 세정하고 건조시켜 수율 6.66 g 의 3-요오도-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 293.

단계 5. 3-요오도-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

수소화 나트륨 (1.364 g 의 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.0341 mol) 을 50 mL 건조 DMF 에 질소하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 ℃ 로 냉각시켰다. 3-요오도-6-메틸설파닐-1H-인다졸 (6.64 g, 0.0227 mol) 의 100 mL 의 건조 DMF 중 용액을 첨가하고, 얼음 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 질소하에서 15 분 동안 교반하였다. (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (4.21 mL, 0.024 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 질소하에서 교반하였다. 휘발성 물질을 반응 혼합물로부터 감압하에서 제거하고, 생성된 잔여물을 70 mL 수성 포화 암모늄 클로라이드, 50 mL 물, 및 250 mL EtOAc 에 첨가하였다. 유기상을 제거하고 수성상을 250 mL 의 EtOAc 로 1 회 세정하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 생성된 잔여물을 헵탄/EtOAc (4:1) 을 이용하여 실리카겔 컬럼에서 용리하여 정제해내어 수율 6.43 g 의 3-요오도-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘을 수득하였다.

단계 6. 3-요오도-6-메탄설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

3-요오도-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (11.63 g, 0.0275 mol) 를 250 건조 THF 에 용해시키고 교반하였다. 3-클로로퍼벤조산 (12.96 g 의 77 % MCPBA, 0.578 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 85 mL 의 10 % 수성 NaHCO₃, 100 mL 물, 및 220 mL EtOAc 에 첨가하였다. 수성상을 분할해내고 220 mL EtOAc 로 1 회 추출했다. 조합 유기상을 포화 수성 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 수율 15.0 g 의 3-요오도-6-메탄-설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.

단계 7. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제

수소화 나트륨 (3.88 g 의 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.097 mol) 을 150 mL 의 건조 DMF 에 질소하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 2,4-디-플루오로페놀 (8.85 mL, 0.092 mol) 을 10 분 동안 적가하고 (5 및 10 ℃ 로 온도를 유지), 그 후 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-요오도-6-메탄설포닐-1-(2-트리-메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (11.91 g, 0.026 mol) 의 100 mL 건조 DMF 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 로 4 시간 동안 질소하에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하 제거하였다. 상기를 200 mL 의 10 % 수성 암모늄 클로라이드, 50 mL 물, 및 250 mL EtOAc 에 첨가하였다. 수성상을 분할해내고 250 mL EtOAc 로 1 회 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 헥산 EtOAc (20:1 → 10:1) 을 이용하여 실리카겔에서 용리해내어 6.23 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.

단계 8. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (89 mg) 3 mL 의 MeOH 에 용해시켰다. 수성 HCl (2 mL, 18.5 %) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 스토퍼가 있는 플라스크로 옮기고 w 시간 동안 90 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 감압하 증발시키고 잔여물을 12 mL 의 EtOAc 에 용해시키고, 25 mL 의 5 N NaOH 로 염기성화하고, 물, 포화 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 수율 26 mg 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 373.

실시예 12: 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀의 합성

단계 1. 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀의 제조

실시예 11 로부터의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.5 g, 0.99 mmol) 을 10 mL 의 건조 디옥산에 용해시키고, 반응 혼합물을 진공에서 처리하에 탈기시키고 아르곤으로 플 러시시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.115 g, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 4-하이드록시-2-메틸페닐 붕산 (0.311 g, 2.0 mmol) 의 3 mL EtOH 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 퍼지시키고 10 분 동안 교반하였다. 탄산 칼륨 (0.411 g, 3.0 mmol) 의 1 mL 물 중 AA 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기하고 아르곤으로 플러시시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 아르곤하에서 교반하면서 90 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각, 여과하고, 여과물을 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 EtOAc 으로 3 회 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:0 → 2:1) 하여 수율 0.308 g (0.64 mmol, 64 %) 의 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀을 수득하였다.

단계 2. 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀.

4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀을 실시예 11 의 단계 8 에 기재된 공정에 따라 HCl 로 처리하여 0.20 g 의 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 355.

상기 실시예의 공정에 따라 제조한 화합물을 표 1 에 나타내었다.

실시예 13: 3-{4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 합성

실시예 12 의 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀 (0.125 g, 0.26 mmol) 을 마이크로파 튜브에 건조 DMF (3.0 mL) 및 수소화 나트륨 (0.021 g 의 미네랄 오일 중 60 % 현탁액, 0.31 mmol) 와 함께 넣었다. 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔 설포네이트 (0.91 g, 0.31 mmol) 를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 마이크로파로 85 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하였다. 조합 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디옥산 중 3 mL 의 4 N HCl 에 용해시키고, 밀봉 튜브로 옮기고 90 ℃ 로 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트로 분액조작하고 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 염기성화하였다 (pH 9). 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합 유기층을 포화 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과, 감압하 증발시켰다. 잔여물을 제조용 TLC 플레이트로 정제하고 메틸렌 클로라이드/MeOH 93:7 로 용리하여 수율 0.016 g (0.04 mmol, 14.5 %) 의 3-{4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 429.

실시예 14: 6-(2-클로로-페녹시)-3-티오펜-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘의 합성

단계 1. 4-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘의 제조

4-클로로-2-메탄설파닐-피리미딘 (15.0 g, 98.38 mmol) 을 220 mL MeOH 에 용해하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 350 mL 에 용해한 옥손 (칼륨 퍼록시모노설페이트, 97 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 약 2/5 부피를 감압하에 제거하고, 10 % 수성 중탄산 나트륨을 조심하여 첨가하였다. 혼합물을 300 mL EtOAc 로 분액조작하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 200 mL 의 EtOAc 로 2 회 세정하고, 조합 유기층을 염수로 세정 하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 수율 15.23 g 의 미정제 4-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 193.

단계 2. 4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘의 제조

2-클로로페놀 (10.5 g) 의 150 mL 건조 THF 중 용액에 0 ℃ 아르곤하에서 88 mL 의 THF 중 칼륨 t-부톡사이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고 -78℃ 로 냉각시켰다. 4-클로로-2-메탄-설포닐-피리미딘 (14.2 g, 2.6 mmol) 의 160 mL 의 건조 THF 중 용액을 25 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78℃ 에서 교반하고, 60 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 켄치시키고, 감압하에 증발시켜 THF 를 제거하였다. 200 mL 물, 및 200 mL EtOAc 를 첨가하고 유기상을 수집하고, 수성상을 150 mL EtOAc 로 2 회 세정하였다. 조합 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5 % → 10 % EtOAc/헥산) 10.2 g 의 4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 242.

단계 3. [4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄올의 제조

4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘 (432 mg, 1.79 mmol) 을 10 mL 의 건조 THF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소하에서 -78℃ 로 냉각시켰다. LDA (THF 중 2M 용액) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 분 동안 교반하였다. 티 오펜-2-카르복스알데하이드 (0.31 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 10 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 켄치시키고, 감압하에 증발시켜 THF 를 제거하였다. 물 (40 mL) 및 EtOAc (60 mL) 를 첨가하고 유기상을 수집하고, 수성상을 40 mL EtOAc 로 2 회 세정하였다. 조합 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중 1.8 % MeOH 를 사용한 제조용 TLC 로 정제하여 수율 98 mg 의 [4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 354.

단계 4. [4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메타논의 제조

[4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메탄올 (98 mg, 0.28 mmol) 을 15 mL 건조 톨루엔에 용해시키고, 250 mg 의 MnO₂를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 가열환류하고, 물을 딘스탁 장치로 제거하였다. 고온 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 3.5 mL 의 고온 EtOAc 로 5 회 세정하였다. 조합된 유기상을 감압하에서 증발시켜 82 mg 의 [4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메타논을 오일로 수득하였다. 질량 분석 M+H = 352.

단계 5. 6-(2-클로로-페녹시)-3-티오펜-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조.

[4-클로로-2-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-티오펜-2-일-메타논 (82 mg, 0.23 mmol) 을 10 mL 에탄올 및 0.5 mL THF 의 혼합물에 용해시키고, 15 mg 의 무수 히드라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 20 분 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 메틸렌 클로라이드 중 1.8 % MeOH 을 이용하여 제조용 TLC 로 잔여물을 정제하여 수율 36 mg 의 6-(2-클로로-페녹시)-3-티오펜-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 329. Mp = 221.3~223.1 ℃.

실시예 15: 3-(2-클로로페닐)-6-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]-피라진의 합성

단계 1. [6-클로로-5-(2-클로로-벤조일)-피라진-2-일]-(2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조

수소화 나트륨 (0.175 g, 7 mmol) 및 (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)-메타논 (0.86 g, 2.99 mmol) 의 5 mL DMF 중 용액에 (2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.503 g, 2.99 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 및 수성 HCl 을 첨가하여 켄치시켰다. 수성 혼 합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켜 1.19 g 의 미정제 [6-클로로-5-(2-클로로-벤조일)-피라진-2-일]-(2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 419.

단계 2. 3-(2-클로로페닐)-6-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진의 제조

히드라진 (54 mg, 1.7 mmol) 를 [6-클로로-5-(2-클로로-벤조일)-피라진-2-일]-(2-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.59 g, 1.4 mmol) 의 50 mL THF 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온되도록 정치하였다. 리튬 하이드록사이드 (27 mg, 5.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 64 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 수성 HCl (1 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 넣고, 디에틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트로 용리하여 0.151 g 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 340.

상기 실시예에 따라 제조한 화합물을 표 1 에 나타내었다.

실시예 16: 도식 I 의 공정에 따른 (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]프로판-2-올의 합성

단계 1. (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메탄올의 제조.

4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (5.0 g, 25.64 mmol) 의 건조 THF (130 mL) 중 용액에 -78 ℃ 질소하에서 2.0 M LDA (23.0 mL, 1.8 eq) 의 THF 중 용액을 시린지로 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 20 분 동안 교반 한 후 2-클로로벤즈알데하이드 (7.2 mL, 2 eq) 을 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하고 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄치시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축시켜 조 생성물 (14.2 g) 을 오일로 수득하였다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하고 (8.60 g, (M+H)⁺=336, M.P.= 109.5~112.5 ℃) 이를 정치시켜 결정화하여 백색 고체를 수득하였다.

단계 2. (2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메타논의 제조

(2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메탄올 (8.6 g, 25.6 mmol) 의 톨루엔 (300 mL) 중 용액에 산화 망간 (IV) 을 첨가하고 (22.3 g, 10 eq), 생성된 혼합물을 총 5 시간 동안 교반하면서 가열환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 3.5 cm 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 농축시켜 8.84 g 의 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수 헥산에서 구배를 시작하여 헥산 중 2 % 에틸 아세테이트로 진행시키고 최종 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 회색을 띤 분말로 수득하였다 (1.388 g, (M+H)⁺=333).

단계 3. 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘의 제조.

(2-클로로페닐)-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-일)-메타논 (875 mg, 2.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (0.69 mL, 1.5 eq) 의 THF (20 mL) 중 혼합물에 0 ℃ 에서 히드라진 (83 ㎕, 1 eq) 의 THF (20 mL) 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응을 2 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. TLC 로 분석한 결과 출발 재료가 아직 남아 있는 것으로 나타났다. 추가 3 mL 의 히드라진 (17 ㎕) 의 THF (10 mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (4 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시 켜 표제 화합물을 황색을 띤 분말로 수득하였다 (867 mg, (M+H)⁺=311).

단계 4. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 0.964 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.34 mL, 2 eq) 의 THF (5 mL) 중 혼합물에 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 (0.217 g, 3 eq) 의 THF 의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC 분석으로 모니터하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (70 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 70 mL) 및 염수 (1 x 70 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 회색을 띤 고체로 수득하였다 (328 mg, (M+H)⁺=350).

단계 5. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4d]-피리미딘-4-일아미노]프로판-2-올의 제조

(S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]프로판-2-올 (320 mg, 0.915 mmol) 의 THF (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 용액에 m-클로로퍼록시벤조산 (431 mg, 2.1 eq) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 30 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC 분석으로 모니터하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (170 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 (50 mL) 으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산 나트륨 (3 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 회색을 띤 분말로 수득하였다 (325 mg, (M+H)⁺=382).

단계 6. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노]프로판-2-올의 제조

마이크로파 반응기 내 2,4-디플루오로페놀 (0.15 mL, 4 eq) 의 DMSO (2 mL) 중 0 ℃ 용액에 칼륨 tert-부톡사이드의 THF (1.61 mL, 4.1 eq) 중 1.0 M 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 10 분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 희석하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 화합물 (370 mg) 을 수득하였다. 제조용 TLC 로 정제하고, DCM 중 5 % 메탄올으로 용리하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (109 mg, (M+H)⁺=432, M.P.=254.6~258.2 ℃).

실시예 17: 도식 II 의 공정에 따른 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸-1,4-디-하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온의 합성

단계 1. 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르의 제조.

아세틸 클로라이드 (50 mL) 를 에탄올 (450 mL) 에 0 ℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산을 첨가하고 (10 g, 63.65 mmol), 생성된 균질 혼합물을 실온에서 총 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 로 모니터하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트와 함께 4 회 공증발시켰다. 잔여물을 고진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (11.426 g, (M-H)⁺ =184, M.P.=128.0~130.1 ℃).

단계 2. 4-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르 및 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르의 제조.

4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (6.4 g, 34.58 mmol) 의 DMF (80 mL) 중 0 ℃ 용액에 수소화 나트륨 (2.07 g, 1.5 eq) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 실온으로 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(트리-메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드 (9.17 mL, 1.5 eq) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응을 TLC 로 모니터하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분 리하고, 물 (6 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 10 g 의 조 생성물을 수득하였다. 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (3.82g) 를 무색 오일로 수득하고 4-니트로-1-(2-트리-메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (4.055 g) 를 연갈색 오일로 수득하였다. (M-H)⁺ = 314.

단계 3. [4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-메탄올의 제조.

4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (10 g, 31.7 mmol) 의 THF (200 mL) 중 0 ℃ 용액에 메탄올 (24 mL) 그 후 나트륨 보로하이드라이드 (9.59 g, 8 eq) 를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (600 mL) 및 에틸 아세테이트 (800 mL) 을 얼음조 내에서 첨가하였다. 4 N HCl 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하여 수성층의 pH 를 약 4 로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 x 500 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (7.76 g) 을 적색을 띤 오일로 세정하였다.　 M⁺ = 273.

단계 4. 4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르브알데하이드의 제조.

[4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]메탄올 (7.776 g, 28.38 mmol) 의 클로로포름 (500 mL) 중 용액에 이산화 망간 (29.18 g, 9 eq) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시키기고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 3 시간 동안 가열환류하고, 추가 클로로포름을 사용하여 3 cm 셀라이트 플러그로 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4.55 g 의 미정제 재료를 수득하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 2~4 % 에틸 아세테이트 구배로 용리하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.55 g) 로 수득하였다. M⁺ = 271

단계 5: 2-(2,4-디플루오로페녹시)-3-하이드록시-3-[4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조.

디이소프로필아민 (0.3 mL, 2.1 eq) 및 디에틸 에테르 (3 mL) 중 -78 ℃ 용액에 n-부틸리튬의 헥산 (0.84 mL, 2.1eq) 중 2.5 M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (2,4-디플루오로페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (425 mg, 2.1 eq) 의 디에틸 에테르 (2 mL) 중 용액을 시린지로 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였고 그 후 4-니트로-2-(2-트리-메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-카르브알데하이드 (271 mg, 1 mmol) 의 디에틸 에테르 (2 mL) 중 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. -78 ℃ 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유 기층을 분리하고, 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 오일 (709 mg) 로 수득하였다. 조 생성물 제조용 TLC 로 정제하고 헥산 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 입체이성질체 혼합물로 수득하였다 (257 mg, 점성의 무색 오일). M⁺ = 473.

단계 6: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온의 제조.

2-(2,4-디플루오로페녹시)-3-하이드록시-3-[4-니트로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]프로피온산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.264 mmol) 의 에탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 용액에 암모늄 클로라이드 (74 mg, 5.2 eq), 그 후 철 분말 (Fisher Brand, 전해질) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 밤새 환류하고 실온으로 냉각시키기고, 에탄올로 희석시키고 3 cm 셀라이트 베드로 추가 에탄올과 함께 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (40 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (1 x 40 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 점성의 갈색 오일로 수득하였다 (98 mg, (M+H)⁺=394).

단계 7: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1,4-디하이로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온의 제조.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디하이드로 -피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온 (98 mg, 0.249 mmol) 의 DMF (1 mL) 중 0 ℃ 용액에수소화 나트륨을 첨가하고 (오일 중 60 % 분산액) (15 mg, 1.5 eq) 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 메틸 요오다이드 (25 ㎕, 1.5 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃ 에서 실온으로 가온시키며 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (118 mg, (M+H)⁺=408).

단계 8: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-1,4-디하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온의 제조.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4-디하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온 (118 mg, 0.289 mmol) 의 클로로포름 (25 mL) 중 용액에 요오드 모노클로라이드 (141 mg, 3 eq), 이어서 탄산 칼륨 (200 mg, 5 eq) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 가열 환류하 24 시간 동안 교반하였다 (암실에서). 추가 요오드 모노클로라이드 (큰 초과량) 을 첨가하고, 생성된 용액을 환류하 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키기고 DCM 으로 희석시키고, Na₂S₂O₃ ₍ _aq ₎ 의 수성 용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 오일로 수득하였다 (97 mg). 제조용 TLC 로 정제하고, 헥산 중 60 % 에틸 아세테이트로 용 리하여 표제 화합물을 회색을 띤 분말을 수득하였다 (12 mg, (M+H)⁺=462).

단계 9: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-피라졸로-[4,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-1,4-디하이드로-피라졸로[4,3-b]-피리딘-5-온 (12 mg, 0.0298 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액에 BOC₂O (16 mg, 2.5 eq) 및 DMAP (촉매량) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 25 mL), 0.5 N HCl (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 25 mL) 로 연이어 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (18 mg, (M+H)⁺=504).

단계 10: 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-5-옥소-4,5-디-하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-피라졸로-[4,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (18 mg) 의 벤젠 (1.3 mL) 및 메탄올 (0.26 mL) 중 용액에 탄산 나트륨 (76 ㎕, 2 eq), 2-클로로페닐붕산 (12 mg, 2 eq), 및 Pd(PPh₃)₄ (13 mg, 0.3 eq) 의 1 M 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 2 시간 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물 ((M+H)⁺=488) 을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

단계 11: 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-1,4-디하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온의 제조.

0.5 M 나트륨 메톡사이드의 메탄올 (7 mL) 중 용액 내 미정제 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.0298 mmol) 의 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 55 ℃ 에서 제거하고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 x 25 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축, 제조용 TLC 로 정제하고 헥산 중 60 % 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물 (5.2 mg, (M+H)⁺=388) 을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 18: 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디-플루오로-페 녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미드의 합성

단계 1: 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4일아민의 제조.

200 mg 의 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 1 의 단계 4 로부터의) 을 5 ml 메탄올 중 7N 암모니아에 용해시키고, 용액을 80 ℃, 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축한 후, 60 ml 에틸아세테이트로 추출하였다. 용액을 먼저 물 그리고 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 190 mg (90 %)) 의 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4일아민을 연갈색 고체로 수득하였다, MS: 292 (M+H). 미정제 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4일아민을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미드의 제조

피리딘-2-카르복실산 (78 mg, 0.64 mmol) 을 5 ml 티오닐 클로라이드에 넣고 및 3 시간 동안 환류하였다. 초과량 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하고 미정제 산 클로라이드를 2 ml 무수 THF 에 현탁시켰다. 산 클로라이드 용액을 3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (190 mg, 0.64 mmol) 및 디이소프로필아민 (247 mg, 1.92 mmol) 의 6 ml 무수 THF 중 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 생성된 혼합물을 60 ml 에틸아세테이트 및 15 ml 염수로 분액조작 하였다. 유 기층을 3N HCl 로 3 회, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 진공에서 증발시켜 140 mg 의 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. MS: 397.1 (M+H).

단계 3: 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미드의 제조

피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로{3,4피리미딘-4-일}-아미드 (140 mg, 0.35 mmol) 을 9 ml THF 및 3 ml 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 mCPBA [190 mg (77 %), 0.84 mmol] 를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ml 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 3 회, 염수로 1 회 세정하였다. 황산 나트륨으로 유기층을 건조하고, 진공에서 용매를 제거한 후 105 mg 의 미정제 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미드, MS: 429.1 (M+H), 를 수득하고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미드의 제조

무수 NMP (2 ml) 중 피리딘-2-카르복실산[3-2(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일]-아미드 (105 mg, 0.24 mmol) 에 0.5 ml NMP 내 무수 탄산 칼륨 (25 mg, 0.18 mmol) 및 2,4-디플루오로페놀 (47 mg, 0.36 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 120 ℃ 에서 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 50 ml 에틸아세테이트 및 20 ml 염수로 분액조작 하였다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을, 첫 번째로 메틸렌 클로라이드 중 5 % 메탄올으로, 다음 헥산 중 50 % 에틸아세테이트를 사용하여 2 회 크로마토그래피를 하여 18 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: 479 (M+H).

상기 실시예에 따라 제조된 추가적인화합물을 표 1 에 나타내었다.

실시예 19: (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성

포스포러스 옥시클로라이드 (213 mL, 2.3 mol) 를 나트륨 클로라이드-얼음물 조에서 1.8 ℃ 로 질소하에서 냉각시켰다. 디메틸 포름아미드 (71.4 mL, 0.92 mol) 를 교반하면서 45 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하고 실온으로 30 분 동안 교반한 후, 40 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 57℃ 로 가열하고, 2-메틸설파닐-피리미딘-4,6-디올 (50.0 g, 0.307 mol) 5.0 g 분량 씩 90 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃ 에서 교반하고, 110 ℃ 로 17.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 1 리터의 얼음물에 넣었다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 물, 이어서 헵탄으로 세정하고, 건조시켜 25.2 g 의 미정제 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르브알데하이드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 224.

4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르브알데하이드 (7.54 g, 0.0338 mol) 를 80 mL 의 디옥산에 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 디이소프로필 에틸아민 (6.03 mL, 0.0340 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 10 분 동안 교반하면서 냉각시켰다. 무수 히드라진 (1.08 mL, 0.0338 mmol) 을 3 분에 걸쳐 적가하고 추가 5 분 동안 교반을 계속하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 교반하면서 2 시간 동안 가열환류 하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔여물을 20 mL 의 2 N HCl 및 100 mL EtOAc 에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 여과 하고 고체를 물, 이어서 EtOAc 로 세정하였다. 여과물의 유기상을 수집하고 수성상을 150 mL EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 건조 (MgSO₄), 여과하고, 여과물을 감압하 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산 (1:1) 으로 세정하고 고체를 건조시켜 3.13 g 의 미정제 4-클로로-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 201.

단계 3. 4-클로로-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

4-클로로-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (497 mg, 2.477 mmol) 을 5 mL 건조 DMF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 현탁액 109 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (0.52 mL, 2.922 mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 5 % EtOAc 으로 용리하여 391 mg 의 4-클로로-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘을 수득하였다.

단계 4. (R)-1-[6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

4-클로로-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4- d]피리미딘 (391 mg, 1.182 mmol) 을 5 mL 의 건조 THF 에 용해시켰다. TEA (239 mg, 2.363 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. (S)-1-아미노-프로판-2-올 (93 mg, 1.241 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켜 (R)-1-[6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (469 mg) 을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 370.

단계 5. (R)-1-[6-메탄설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

1-[6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (456 mg, 1.239 mmol) 를 6 mL 의 THF 및 2 mL MeOH 의 혼합물에 용해시켰다. 메타-클로로 퍼벤조산 (447 mg 의 77 % MCPBA, 2.592 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켜 529 mg 의 (R)-1-[6-메탄설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올. 질량 분석 M+H = 402.

상기 실시예에 따라 제조된 추가적인 화합물을 표 1 에 나타내었다.

단계 6. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

2,4-디플루오로페놀 (510 mg, 3.922 mmol) 을 5 mL 건조 DMF 에 용해시키고, 수소화 나트륨 (152 mg 의 미네랄 오일 중 60 % 현탁액, 3.791 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하고, (R)-1-[6-메탄설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (525 mg, 1.307 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 로 4 시간 동안 교반하면서 가열한 후, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (메틸렌 클로라이드 중 8 % MeOH) 258 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 452.

단계 7. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

(R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (258 mg) 을 8 mL MeOH 에 용해시키고, 0.6 mL 의 6M HCl 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 3.5 시간 동안 가열시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (메틸렌 클로라이드 10 % MeOH) 116 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 322.

단계 8. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

N-요오도 숙신이미드(35 mg. 0.157 mmol) 를 3 mL 의 DMF 에 용해시키고, (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (42 mg, 0.131 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 2 시간 동안 가열한 후 추가 35 mg 의 N-요오도 숙신이미드를 첨가하였다. 2 시간 더 80 ℃ 에서 가열한 후 추가 35 mg 의 N-요오도 숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 더 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄치시키고 물과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켜 64 mg 의 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 448.

단계 9. (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올 (200 mg, 0.447 mmol), 5-플루오로-2-에톡시페닐 붕산 (246 mg), K₃PO₄ (285 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)^.CH₂Cl₂ (73 mg) 을 마이크로파 바이알 내 2 mL 디옥산에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 180 ℃ 로 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분액조작하고 유기층을 분리하고, MgSO₄ 로 건조, 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 10 % MeOH 를 이용해 실리카겔로 여과 한 후 제조용 TLC 로 정제하고 메틸렌 클로라이드 10 % MeOH 로 용리하여, 62.9 mg 의 (R)-1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 460.

실시예 20: (S)-3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올의 합성

단계 1. 3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

10 mL 디옥산 중 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-에탄올 (2.12 g) 에 수소화 나트륨 (0.656 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.0 g, 3.213 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 4 회 세정하고, 조합 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20 % → 30 % EtOAc) 수율 1.03 g 의 3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 407. Mp. = 119.5 ~ 122.3 ℃.

단계 2. (S)-3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.2 g, 2.95 mmol) 을 실시예 1 의 단계 5 의 공정에 따라 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하여 1.342 g 의 (S)-3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 440. Mp. = 161.0~162.3 ℃.

단계 3. (S)-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸- [1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

분말 KOH (1.0 g) 를 4 mL 의 2,4-디플루오로페놀에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다. (S)-3-(2-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디-옥솔란-4-일메톡시)-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.34 g, 0.305 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL) 및 EtOAc (300 mL) 로 분액조작 하고, 층을 분리하였다. 유기층 2N 수성 NaOH 로 3 회, 염수로 1 회 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 제조용 TLC 로 정제하여(메틸렌 클로라이드 중 50 % MeOH) 1.395 mg 의 (S)-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 489. Mp. = 70.1~75.9 ℃.

단계 4. (S)-3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올의 제조

(S)-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일-메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.395 g) 을 30 mL 디옥산에 용해시키고, 25 mL 의 4N HCl 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 25 분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (300 mL) 로 분액조작 하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중 30 % EtOAc 으로 실리카겔에서 용리하여 886.4 mg 의 (S)-3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로판-1,2-디올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 449. Mp. = 179.2~181.3 ℃.

실시예 21: C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드의 합성

단계 1. 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (10.0 g, 0.032 mol) 을 100 mL 의 건조 DMF 에 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (6.8 mL, 0.038 mol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 수소화 나트륨 (1.40 g, 0.0333 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 과 에틸 아세테이트로 분액조작 하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하였다. 조합 유기층을 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc 중 0 % → 10 % 헥산) 8.55 g 의 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리-메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.

단계 2. C-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드의 제조

N,N-디메틸 메탄설폰아미드 (419 mg, 3.40 mmol) 의 5 mL 건조 THF 중 용액에 5 ℃ 에서 n-BuLi (헥산 중 1.6M 용액 2.2 mL 3.50 mmol) 를 적가하였다. 이 교반 용액에 4-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.500 g, 1.13 mmol) 의 1 mL 건조 THF 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 그 동안 실온으로 가온되도록 정치하였다. 10 mL 물 및 1 mL 의 1.2M HCl 을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 생성된 수성 용액을 20 mL 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출하였다. 조합 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 0 % → 30 % EtOAc) 421 mg 의 C-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드를 수득하였다.

단계 3. C-[3-(2-클로로페닐)-6-메탄설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드의 제조

C-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설파닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드 (421 mg, 0.997 mmol) 를 실시예 1 의 단계 5 의 공정에 따라 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하여 398 mg 의 C-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설포닐-1-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 560.

단계 4. C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드의 제조

C-[3-(2-클로로페닐)-6-메틸설포닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드 (398 mg) 를 실시예 4 의 단계 6 의 공정을 사용하여 KOH 의 존재하 2,4-디플루오로페놀로 처리하여 287 mg 의 C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 610.

단계 5. C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드의 제조

C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드 (273 mg, 0.447 mmol) 를 5 mL 클로로포름에 용해시키고, 2.5 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하 건조되도록 농축시켰다. 잔여물을 7 mL 의 MeOH 에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (109 mg, 4.47 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 100 mL EtOAc 및 100 mL 염수로 분액조작 하고, 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄), 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 0 % → 40 % EtOAc) 수율 167 mg 의 C-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드를 수득하였다. 질량 분석 M+H = 481.

실시예 22: (R)-1-[3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성

단계 1. 사이클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메탄올의 제조

4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘 (8.0 g, 41.01 mmol) 을 500 mL 건조 THF 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. LDA (헥산 중 2.0 M 용액 36.9 mL) 를 적가하고 반응 혼합물을 20 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 사이클로펜탄-카르복스-알데하이드 (8.05 g, 82.02 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 45 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 켄치시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합 유기층을 물로 세정하고 염수로 세정하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고 감압하 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 5 % → 40 % EtOAc) 수율 9.76 g 의 사이클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 294.

단계 2. 사이클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메타논의 제조

사이클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메탄올 (8.1 g, 27.62 mmol) 을 100 mL 건조 아세톤에 용해시키고 질소하에서 0 ℃ 에서 교반하였다. CrO₃ (11.05 g, 110.497 mmol) 를 3 분 동안 여러번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 15 mL 이소프로판올을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨으로 염기성화시켰다. 생성된 용액 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 아세톤으로 세정하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과하고 감압하 농축하여 3.1 g 의 사이클로-펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메타논을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 292.

단계 3. 4-클로로-3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

사이클로펜틸-(4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-메타논 (2.0 g, 6.868 mmol) 을 25 mL 건조 THF 에 용해시키고 0 ℃ 에서 질소하에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.392 mL, 13.763 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 히드라진 (0.205 mL, 6.525 mmol) 을 적가하고, 반응을 16 시간 동안 교반하였고, 그 동안 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분액조작하고 유기상을 분리하고 물, 염수로 세정하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고 감압하에 증발시켜 2.09 g 의 4-클로로-3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 270.

단계 4. (R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올의 제조

4-클로로-3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (500 mg, 1.860 mmol) 을 25 mL 건조 THF 에 용해시키고, (S)-1-아미노-프로판-2-올 (1.758 mL, 22.32 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분액조작하고 유기상을 분리하고 물, 염수로 세정하고, 건조 (MgSO₄), 여과하고 감압하에 증발시켜 0.56 g 의 (R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 309.

단계 5. (R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올의 제조.

(R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 실시예 1 의 단계 5 의 공정에 따라 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하여 0.60 g 의 (R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 340.

단계 6. (R)-1-[3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

(R)-1-(3-사이클로펜틸-6-메틸설포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-프로판-2-올을 실시예 4 의 단계 6 의 공정으로 KOH 의 존재하 2,4-디플루오로 페놀로 처리하여 0.56 mg 의 (R)-1-[3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 분석하였다. 질량 분석 M+H = 390.

실시예 23: (R)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올의 합성

n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 26.5 mmol) 의 건조 THF (200 m) 중 -20 ℃ 용액에 아르곤하에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (11.5 mL, 66.5 mmol, 1.22 eq) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 으로 0.5 시간 동안 가온시켰다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 2,6-디클로로피라진 (8.24 g, 55.3 mmol, 1.0 eq ) 의 THF 용액에 시린지로 천천히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 1 시간 동안 교반하고 2-클로로벤즈알데하이드 (9.3 mL, 83 mmol, 1.5 eq) 를 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고 염산 (18 mL, 220 mmol, 4 eq)/에탄올 (75 mL)/ THF (90 mL) 혼합물로 켄치시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산 나트륨 용액으로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시켜 미정제 오일을 수득하고 크로마토그래피로 정제하고 DCM /헥산 (1:1) 으로 용리하여 (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (12.8 g, 44 mmol, 80 % 수율) 을 수득하였다. 질량 분석 M+1 = 290.

(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 (2.1 g, 7.3 mmol, 1.0 eq) 의 DMF (25 mL) 용액에 질소하에서 2,4-디플루오로페놀 (0.7 mL, 7.3 mmol, 1.0 eq) 및 탄산 칼륨 (1.21 g, 8.76 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 오일을 수득하고 이를 크로마토그래피로 정제하고 DCM/헥산 (1:1) 로 용리하여 [3-클로로-5-(2,4-디플루오로-페녹시)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)메타논을 수득하였다 (2.46 g, 6.45 mmol, 88 % 수율). 질량 분석 M+1 = 382.

[3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)-메타논 (0.73 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) 의 에탄올 중 용액에 히드라진 하이드레이트를 첨가하 였다 (0.19 mL, 3.8 mmol, 2.0 eq). 생성된 혼합물을 질소하에서 0.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과하여 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (0.285 g, 0.8 mmol, 42 % 수율) 을 고체로 수득하였다. MP = 240.5 ~ 241.5 ℃. 질량 분석 M+1 = 359.

단계 5. 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피라진의 제조

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (2.70 g, 7.5 mmol) 의 500 mL 카본 테트라클로라이드의 현탁액에 16 시간 동안 실온에서 교반하면서 염소 가스 방울을 통과시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 (메틸렌 클로라이드/헥산 2:3 → 1:0) 1.21 g 의 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진을 수득하였다. 질량 분석 M+1 = 394.

단계 6. (R)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올

5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b] 피라진 (0.66 g, 1.7 mmol) 의 에탄올 (100 mL) 중 교반한 현탁액에, 질소하 실온에서 (S)-1-아미노-2-프로판올 (0.63 g, 8.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열환류하고 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피하여 (2 % MeOH 헥산 중) 수율 82 mg 의 (R)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 433.

실시예 24: (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성

단계 1. (2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올의 제조

2,4,6-트리플루오로피리딘 (7.5 g, 56.36 mmol) 를 9 mL 의 건조 THF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 교반하면서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. LDA (42.3 mL 의 THF 중 2M 용액) 을 적가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 2-클로로벤즈알데하이드 (9.5 mL, 1.5 eq.) 을 시린지로 적가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 1 회 추출했다. 조합 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 5 % ~ 10 % EtOAc/헥산으로 용리하여 수율 8.02 g 의 (2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올을 수득하였다. 질량 분 석, M+1 = 275.

단계 2. (2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메타논의 제조

(2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메탄올 (8.02 g, 29.3 mmol) 을 80 mL 의 건조 톨루엔에 용해시키고, 이산화 망간 (26 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하고 2.5 g 의 추가 MnO₂를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 환류하고 추가 2.5 g 의 MgO₂를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 셀라이트로 고온 여과하였다. 셀라이트 플러그를 고온 EtOAc (여러번에 나누어) 으로 세정하고, 유기 용매를 조합하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5 % → 10 % EtOAc) 하여 2.55 g 의 (2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메타논을 수득하였다. 질량 분석 M-H = 270.

단계 3. (S)-(2-클로로페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논 및 (S)-(2-클로로페닐)-[2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논의 제조.

(S)-(2-클로로페닐)-(2,4,6-트리플루오로-피리딘-3-일)-메타논 (2.0 g, 7.36 mmol) 을 30 mL 건조 THF 에 -78 ℃ 아르곤하에서 교반하면서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL) 및 (S)-1-아미노-2-프로판올 (0.64 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 천천히 교반하면서 -10 ℃ 로 가온시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가하여 켄치시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 조합 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 5 % ~ 30 % EtOAc/헥산으로 용리하여 수율 652 mg 의 (S)-(2-클로로페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논을 첫 번째 분획에서 수득하고, 1.338 g 의 (2-클로로페닐)-[2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논을 두 번째 분획에서 수득하였다. 질량 분석: 각 이성질체에 대해 M+H = 327. H¹ NMR 를 사용하여 각 이성질체의 순도를 확인하였다.

단계 4. (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-플루오로-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논의 제조

(S)-2,4-디플루오로페놀 (0.77 mL) 을 플라스크에 넣고 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드 (8.1 mL 의 1 M THF 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 가온되도록 정치하였다. (2-클로로페닐)-[4,6-디플루오로-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논 (650 mg, 1.79 mmol) 의 5 mL 건조 THF 중 용액을 교반 용액에 적가하고, 첨가 후 5 분 동안 교반을 계속하였다. 포화 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 제조용 TLC (30 % EtOAc 헥산 중) 로 정제하여 수율 795 mg 의 (S)-(2-클로로 페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-플루오로-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논을 수득하였다. 질량 분석 M+H = 437.

단계 5. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-2-올 (690 mg, 1.6 mmol) 을 15 mL 디옥산 및 2 mL EtOH 의 혼합물에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL) 및 무수 히드라진 (0.15 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 90 ℃ 로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 90 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 켄치시키고 에틸 아세테이트로 분액조작한 후, 추가적 에틸 아세테이트와 함께 수성상을 역 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수 및 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 제조용 TLC 로 정제하고 (메틸렌 클로라이드 중 3.5 % MeOH), 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화하여 246 mg 의 (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 432. Mp = 171.2~172 ℃.

실시예 25: (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 합성

단계 1. (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논의 제조

(S)-2,4-디플루오로페놀 (0.45 mL) 을 플라스크에 넣고 얼음조에서 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드 (3.1 mL 의 1 M THF 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. (2-클로로페닐)-[2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논 (610 mg, 1.87 mmol) 의 8 mL THF 중 용액을 적가하였다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 정치시켜 실온으로 가온시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 조합 유기층을 포화 염수 및 물로 세정하고 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 제조용 TLC (헥산 중 30 % EtOAc) 로 정제하여 수율 864 mg 의 (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논과 이성질체 (2-클로로페닐)-[2-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논 부 생성물을 혼합물로 수득하였다. 이 조 생성물 혼합물을 분리하지 않 고 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2. (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올의 제조

미정제 (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-플루오로-4-(2-하이드록시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-메타논 (837 mg, 1.92 mmol) 을 실시예 9 의 단계 5 의 공정을 사용하여 히드라진으로 처리함으로써 148 mg 의 (S)-1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일아미노]-프로판-2-올을 수득하였다. 질량 분석, M+1 = 432. Mp = 237.9~

실시예 26: 시험관 내 (in vitro) p38 (MAP) 키나아제

[Ahn 등, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)]에 기재된 방법을 약간 수정 사용하여 p-38 키나아제에 의한 γ-³³P-ATP로부터 미엘린 염기성 단백질 (MBP)으로의 전이를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 시험관 내 p38 MAP 키나아제 저해 활성을 측정하였다.

재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화된 형태를 E. coli에서 SEK-1 및 MEKK로 공발현시킨 다음 ([Khokhlatchev 등, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)] 참조), 니켈 컬럼을 사용한 친화도 크로마토그래에 의해 정제하였다.

인산화된 p38 MAP 키나아제를 키나아제 완충용액 (20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, β-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에터)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 40 mM 염화마그네슘)에 용해하였다. DMSO에 용해한 시험 화합물을 또는 DMSO만을 (대조물) 첨가한 후, 시료를 30 ℃에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. MBP 및 γ-³³P-ATP를 함유하는 기질 칵테일을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 30 ℃에서 추가로 20 분 동안 인큐베이션한 후, 0.75 % 인산을 첨가함으로써 반응을 종료시켰다. 이어서 포스포셀룰로오스 막 (Millipore, Bedfrod, MA)을 사용하여 남은 γ-³³P-ATP로부터 인산화된 MBP를 분리하고, 섬광 계수기 (Packard, Meriden, CT)를 사용하여 정량하였다.

상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물이 p38 MAP 키나아제의 저해제임이 밝혀졌다. 예컨대, 1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올은 p38 IC_5O (uM)이 약 0.001 으로 나타났다.

실시예 27: 제형물

이하의 표들에 제시된 바와 같이 여러 경로로의 전달을 위한 약학 제제를 제형하였다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이 상의 본 발명의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물

상기 성분들을 혼합하여 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분산시켰으며; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.

경구 투여용 조성물

상기 성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 그 제형물을 건조시키고 적절한 정제 기기를 이용하여 정제 (활성 화합물 약 20 mg 함유)로 형성시켰다.

경구 투여용 조성물

상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

비경구 제형물

활성 성분을 주사용수의 일부에 용해하였다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반 하에 첨가하여 용액을 등장액으로 만들었다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과하고 무균 조건 하에 패키징하였다.

좌제 제형물

상기 성분들을 함께 용융하고 증기욕 상에서 혼합한 다음, 총 중량이 2.5 g인 주형에 부었다.

국소 제형물

물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고 교반 하에 약 60 ℃로 가열하였다. 이어서 약 60 ℃의 충분량의 물을 격렬한 교반 하에 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 충분량 첨가하여 약 100 g이 되게 하였다.

비강 스프레이 제형물

약 0.025~0.5 % 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형물로서 제조하였다. 상기 제형물은 임의로는 비활성 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수도 있다. 상기 비강 스프레이 제형물은 통상적으로 작업 당 약 50~100 uL의 제형물을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프에 의해 전달될 수 있다. 통상의 투여 계획은 2~4 회 스프레이/4~12 시간이다.

본 발명은 그의 특정 구현예들의 참조 하에 기재되었으나, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 여러 변화가 이루어질 수 있고 등가물로 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다. 아울러, 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들은 본 발명이 목적하는 취지 및 범위에 적합하도록 많은 개질이 이루어질 수 있다. 이러한 개질은 모두 본원에 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 한다.

Claims

하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(2-메톡시-에틸)-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2-메틸-프로판-2-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

1-[3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(프로판-2-설포닐메틸)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘;

5-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-에틸}-2,4-디메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,3-디올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-에탄설포닐메틸-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데하이드;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-메탄올;

4-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-에틸}-2-메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메탄설포닐-프로필)-아민;

1-{[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일-메틸]-아미노}-프로판-2-올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 올;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;

3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘;

N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;

N-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-메탄설폰아미드;

4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-디메틸-아민;

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피 라진-5-일-아미노]-프로판-2-올;

3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘;

3-(2-클로로페닐)-N*6*-(2,4-디플루오로-페닐)-N*5*-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5,6-디아민;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-에틸}-3-메틸-우레아;

1-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-에틸}-3-메틸아미노-설폰아미드;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-[2-클로로-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페놀;

3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-oxy]-프로판-1,2-디올;

3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-프로판-2-온;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5- 카르복실산 (2-하이드록시-프로필)-아미드;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-;(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (2,3-디하이드록시-프로필)-아미드;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-프로판-2-온;

3-[2-클로로-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

2-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐}-아세트아미드;

3-tert-부틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,2-디메틸-프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(모르폴린-4-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1,2-디올;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-1,2-디올;

1-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

N-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-아세트아미드;

3-{2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1,5,5-트리메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;

1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-2-올;

1-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-2-올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘;

[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메틸]-메틸-아민;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;

(2-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-디메틸-아민;

3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-(2-하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]-피라진-5-온;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피라진-5-온; 및

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-이소프로필-1,4-디하이드로-피라졸로[3,4-b]-피라진-5-온.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:

1-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-[3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-올;

4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

3-[3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘;

3-(2-클로로페닐)-N*6*-(2,4-디플루오로-페닐)-N*5*-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5,6-디아민;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

3-사이클로헥실-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

3-사이클로펜틸-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올;

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올;

3-[2-클로로-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-(모르폴린-4-설포닐메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-{5-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1,2-디올; 및

1-[3-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:

3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;

1-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-2-메틸-프로판-2-올;

2-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일-아미노]-프로판-1,3-디올; 및

1-[3-[2-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-2-올.
제 1 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물.
제 1 항에 따른 화합물의 p38 매개 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
관절염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 또는 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는 p38 매개 질환의 치료 방법으로서, 환자에게 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
전술된 바와 같은 발명.