CN102939088A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本文中揭示用于治疗病毒感染、包括RNA病毒感染的化合物和相关组合物，和可调节脊椎动物细胞中的RIG-I路径的化合物，包括可活化所述RIG-I路径的化合物。

Description

抗病毒化合物
技术领域
本文中揭示的化合物和方法适用于治疗脊椎动物的病毒感染，包括RNA病毒感染。
背景技术
总的来说，RNA病毒代表美国和世界范围内的重大公共卫生问题。熟知RNA病毒包括流感病毒(包括禽和猪分离株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS冠状病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。
全世界超过1亿7千万人受到HCV感染且其中1亿3千万为具有发展成慢性肝病(肝硬化、癌瘤和肝衰竭)风险的慢性携带者。因此，HCV为造成发达世界中所有肝脏移植中三分之二的原因。最近研究表明HCV感染的死亡率由于慢性感染患者的年龄增加而上升。类似地，季节性流感感染5-20%人口，每年引起200,000例住院治疗和36,000例死亡。
与流感和HCV相比，西尼罗河病毒引起的感染数目最低，2010年在美国引起981例。20%的感染患者发展成重型疾病，引起4.5%死亡率。与流感和HCV不同，没有核准的疗法可以治疗西尼罗河病毒感染，且西尼罗河病毒由于其作为生物恐怖战剂(bioterrorist agent)的潜力而成为药物研发的优先考虑病原体。
在所列RNA病毒中，仅存在用于流感病毒的疫苗。因此，药物疗法对于降低与所述病毒相关的显著发病率和死亡率必不可少。不幸的是，抗病毒药物数目有限，许多抗病毒药物有效性较弱且几乎所有抗病毒药物受病毒抗性快速进化和有限作用范围困扰。此外，用于急性流感和HCV感染的治疗仅中度有效。HCV感染的护理标准(聚乙二醇化干扰素和病毒唑(ribavirin))仅在50%患者中有效且存在许多与组合疗法相关的剂量限制性副作用。两种类别急性流感抗病毒剂(金刚烷和神经氨糖酸苷酶抑制剂)仅在感染后的前48小时内有效，由此限制治疗时机窗。对金刚烷的高抗性已限制金刚烷的使用且神经氨糖酸苷酶抑制剂的大量累积将最终导致过度使用和出现流感的抗性株。
大部分针对所述病毒的药物研发计划以病毒蛋白质为目标。此为当前药物的适用范围狭窄且受到出现病毒抗性影响的主要原因。大部分RNA病毒具有小型基因组且许多编码少于12种蛋白质。因此病毒目标有限。基于前述内容，存在对针对病毒感染的有效治疗的巨大且未满足的需要。
发明内容
本文中揭示的化合物和方法使病毒药物研发的重点从靶向病毒蛋白质转移到研发靶向和增强宿主先天抗病毒反应的药物。所述化合物和方法可能更有效、不易出现病毒抗性、引起较少副作用且有效针对一系列不同病毒(1)。
RIG-I路径与调节对RNA病毒感染的先天免疫反应紧密相关。预期RIG-I激动剂适用于治疗许多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼罗河病毒(West Nile virus)。因此，本发明涉及治疗病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可调节RIG-I路径。
一个实施例包括医药组合物，其包含具有以下结构的化合物
Figure BDA00002586363900021
其中R1和R2各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、CN、OCF3、CF3、Br、Cl、F、烷基羰基、呋喃基、噻吩基、噁唑、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或共同形成环状基团，包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R3为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
R4和R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基、环状杂烷基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯或萘，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；
W为低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、C=O、烷基羰基、O、S、NH、NR6、(CR6R7)n或(C=O)R6；
X为C或N；
Y为H、烷基、OR6或C=O；
Z为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、OH、OR6、NR6R7、NR6CO2R7、NR6(C=O)NR7R8、CO2H、CO2R6、CONH2、CONR6R7、1-脒、2-脒、胍、磺酰基脒、磺酰基胍、N-氰基脒、N-氰基胍、四唑、氨基方形酸、氨基方形酸酰胺、CO2H、CS(OR6)、SO2R6、COR6、CONR6R7、(SO)nNR6R7、NR6(SO)nNR7R8、NR6或SO2R6；
n为0、1或2；
其中虚线表示存在或不存在双键；且
R6、R7和R8各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基或环状杂烷基烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯。
另一个实施例包括医药组合物，其包含上述化合物或其医药学上可接受的盐、互变异构体、异构体和/或前药。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900031
其中R4和R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；且
R6和R7各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10和R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900051
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900052
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；
T为O或S；且
q=0、1或2。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900061
本文中揭示的方法包括治疗或预防脊椎动物病毒感染的方法，其包含投予脊椎动物包含上述化合物的医药组合物。
在另一个实施例中，病毒感染由来自一种或一种以上的以下病毒科的病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、双RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麦花叶病毒科(Bromoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、长线形病毒科(Closteroviridae)、豇豆花叶病毒科(Comoviridae)、囊状噬菌体科(Cystoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、弯曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、单股负链病毒(Mononegavirales)、花叶病毒(Mosaic Viruses)、套病毒(Nidovirales)、野田村病毒科(Nodaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、小双节RNA病毒(Picobirnavirus)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、伴生病毒科(Sequiviridae)、纤细病毒(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、蕃茄丛矮病毒科(Tombusviridae)、整体病毒科(Totiviridae)、芜菁变黄镶嵌病毒科(Tymoviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)或乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)。
在另一个实施例中，病毒感染为流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒、SARS冠状病毒(SARS-coronavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measles virus)、登革热病毒(Dengue virus)、黄热病病毒(yellow fever virus)、蜱传播脑炎病毒(tick-borneencephalitis virus)、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、圣路易脑炎病毒(St.Louisencephalitis virus)、墨累谷病毒(Murray Valley virus)、玻瓦桑病毒(Powassan virus)、罗西奥病毒(Rocio virus)、跳跃病病毒(louping-ill virus)、班奇病毒(Banzi virus)、伊利乌斯病毒(Ilheus virus)、科科贝拉病毒(Kokobera virus)、库宁病毒(Kunjin virus)、阿尔弗病毒(Alfuy virus)、牛腹泻病毒(bovine diarrhea virus)、科萨努尔森林病病毒(Kyasanur forestdisease virus)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。
在所述方法的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900071
其中R4和R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；且
R6和R7各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基。
在所述方法的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900081
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10和R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
在所述方法的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900082
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或两个相邻R12共同形成环状基团，包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
在所述方法的另一个实施例中，化合物具有以下结构
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
T为O或S。
在所述方法的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900101
在所述方法的另一个实施例中，所述方法包括通过另外投予针对流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒、SARS冠状病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病病毒、蜱传播脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、墨累谷病毒、玻瓦桑病毒、罗西奥病毒、跳跃病病毒、班奇病毒、伊利乌斯病毒、科科贝拉病毒、库宁病毒、阿尔弗病毒、牛腹泻病毒、科萨努尔森林病病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的疫苗来对脊椎动物进行疫苗接种。
另一个实施例包括调节真核细胞中的先天免疫反应的方法，其包含投予细胞上述化合物。
在调节真核细胞中的先天免疫反应的另一个实施例中，化合物具有以下结构
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10和R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
在调节真核细胞中的先天免疫反应的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900111
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
在调节真核细胞中的先天免疫反应的另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900121
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
T为O或S。
附图说明
图1展示KIN500的定量结构-活性关系(QSAR)。通过阶段1和阶段2衍生物的实例展示KIN500结构和示范性类似物。阶段1类似物着重于代谢性和最小结构变化且阶段2类似物设计为增加结构多样性。
图2A和2B展示用鼠类脑心肌炎病毒(EMCV)感染后KIN500和阳性对照对细胞活力的影响。
具体实施方式
本发明提供使病毒处理重点从靶向病毒蛋白质转移到研发靶向且增强宿主(患者)先天抗病毒反应的药物的化合物和方法。所述化合物和方法可能更有效、不易出现病毒抗性、引起较少副作用且有效针对一系列不同病毒(1)。
RIG-I路径与调节对RNA病毒感染的先天免疫反应紧密相关。RIG-I为触发对广泛范围的RNA病毒的免疫性所必不可少的细胞溶质病原体识别受体(5-8)。RIG-I为结合于RNA病毒基因组内特征在于尿苷或聚合U/A基元的均聚段的基元的双股RNA解螺旋酶(9)。与RNA的结合诱导构形变化，此解除自体抑制域对RIG-I信号传导的抑制，由此允许RIG-I经由其串联半胱氨酸蛋白酶活化和募集域(CARD)向下游传导信号(4)。RIG-I信号传导依赖于其NTPase活性，但不需要解螺旋酶域(10，11)。RIG-I信号传导在休眠细胞中静止，且抑制域用作对病毒感染起反应来管理信号传导的开闭开关(8)。
RIG-I信号传导经由IPS-1(亦称为Cardif、MAVs和VISA)转导，IPS-1为驻留于外粒线体膜中的必要衔接蛋白(12-15)。IPS-1募集刺激IRF-3的下游活化的大分子信号传导复合物，IRF-3为诱导I型IFN和控制感染的病毒反应性基因的表达的转录因子(16)。直接或经由调节RIG-I路径组分(包括IRF-3)触发RIG-I信号传导的化合物提供作为抗病毒剂或免疫调节剂的有吸引力的治疗应用。
使用高产量筛选方法来识别调节RIG-I路径的化合物，其为对RNA病毒感染的细胞先天免疫反应的关键调节剂。在特定实施例中，证明经验证RIG-I激动剂先导化合物特异性活化干扰素调节因子-3(IRF-3)。在其它实施例中，其展现一种或一种以上的以下性质：其诱导干扰素刺激的基因(ISG)的表达、在基于细胞的分析中具有低细胞毒性、适于类似物研发和QSAR研究、具有类药物生理化学性质且具有针对A型流感病毒和/或C型肝炎病毒(HCV)的抗病毒活性。在某些实施例中，化合物展现所有这些特征。
如下文所论述，这些化合物代表潜在抗病毒治疗剂的新颖类别。尽管本发明不受化合物在体内的特定作用机制约束，但针对化合物对RIG-I路径的调节选择化合物。在某些实施例中，调节为活化RIG-I路径。本文中揭示的化合物和方法在HCV和/或流感病毒的细胞培养模型中起一种或一种以上的以下作用：减少病毒蛋白质、病毒RNA和感染性病毒。在一个实施例中，本文的揭示内容涉及一类具有以下一般结构的化合物：
Figure BDA00002586363900131
其中R1和R2各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、CN、OCF3、CF3、Br、Cl、F、烷基羰基、呋喃基、噻吩基、噁唑、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R3为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
R4和R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基、环状杂烷基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯或萘，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；
W为低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、C=O、烷基羰基、O、S、NH、NR6、(CR6R7)n或(C=O)R6；
X为C或N；
Y为H、烷基、OR6或C=O；
Z为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、OH、OR6、NR6R7、NR6CO2R7、NR6(C=O)NR7R8、CO2H、CO2R6、CONH2、CONR6R7、1-脒、2-脒、胍、磺酰基脒、磺酰基胍、N-氰基脒、N-氰基胍、四唑、氨基方形酸、氨基方形酸酰胺、CO2H、CS(OR6)、SO2R6、COR6、CONR6R7、(SO)nNR6R7、NR6(SO)nNR7R8、NR6或SO2R6；
n为0、1或2；
其中虚线表示存在或不存在双键；且
R6、R7和R8各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基或环状杂烷基烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯。
以上化合物的医药学上可接受的盐、互变异构体、异构体和前药视为属于本发明的范畴。
在另一个实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900151
其中R4和R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；且
R6和R7各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基。
在其它实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900152
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10和R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
在一个实施例中，化合物具有以下结构
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
又，在一些实施例中，化合物具有以下结构
Figure BDA00002586363900171
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
T为O或S。
在一实例实施例中，化合物具有选自以下的结构
Figure BDA00002586363900181
Figure BDA00002586363900201
Figure BDA00002586363900211
Figure BDA00002586363900221
Figure BDA00002586363900231
Figure BDA00002586363900241
如本文中单独或组合使用，术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指包含烷基醚基的官能团。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指经取代和未经取代的烷基、烯基和炔基。术语“烷基”是指包含含有仅由单键连接的1至20个碳原子且无任何环结构的直链或分支链烃的官能团。烷基可如本文中定义任选经取代。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
经取代的烷基、烯基和炔基是指经1至5个来自包括以下基团的群组的取代基取代的烷基、烯基和炔基：H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、F、1-脒、2-脒、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONR'R″、CSNR'R″、SOnNR'R″。
如本文中单独或组合使用，术语“炔基”是指包含含有2至20个碳原子且具有一个或一个以上碳-碳三键且无任何环结构的直链或分支链烃的官能团。炔基可如本文中定义任选经取代。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔基、戊炔-1-基、己炔基、己炔-2-基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基等。
如本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由在两个或两个以上位置连接的直链或分支链饱和烃获得的饱和脂肪族基，例如亚甲基(-C2-)。除非另有说明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”。
如本文中单独或组合使用的术语“烷基羰基”或“烷酰基”是指包含经由羰基连接到母分子部分的烷基的官能团。烷基羰基的实例包括(但不限于)甲基羰基、乙基羰基等。
术语“亚炔基”是指在两个位置连接的碳-碳三键，例如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。除非另有说明，否则术语“炔基”可包括“亚炔基”。
如本文中单独或组合使用的术语“芳基”、“烃基芳基”或“芳基烃”是指包含具有3至12个碳原子的共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的芳香族烃的官能团。芳基可为单环、双环或多环且可任选包括1个至3个其它环结构，例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基。术语“芳基”包括(但不限于)苯基(苯次甲基)、噻吩基、吲哚基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、薁基、联苯、萘基、1-甲基萘基、二氢苊基、苊基、蒽基、芴基、丙烯合萘基、菲基、苯并[a]蒽基、苯并[c]菲基、屈基、荧蒽基、芘基、并四苯基(萘并萘基)、三亚苯基、蒽嵌蒽基、苯并芘基、苯并[a]芘基、苯并[e]荧蒽基、苯并[ghi]苝基、苯并[j]荧蒽基、苯并[k]荧蒽基、碗烯基(corannulenyl)、蔻基、联二蔻基(dicoronylenyl)、螺烯基(helicenyl)、并七苯基、并六苯基、卵苯基、并五苯基、苉基、苝基和联四苯基。经取代的芳基是指经1至5个来自包括以下基团的群组的取代基取代的芳基：H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑、异噻唑基、咪唑基、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉、异喹啉、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONRR、CSNRR、SOnNRR。
如本文中单独或组合使用的术语“低碳数芳基”是指包含具有3至6个碳原子的共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的芳香族烃的官能团。低碳数芳基的实例包括(但不限于)苯基和萘基。
如本文中单独或组合使用的术语“羧基”是指官能团-C(=O)OH或相应“羧酸根”阴离子-C(=O)O-。实例包括(但不限于)甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸。“O-羧基”是指具有通式RCOO的羧基，其中R为有机部分或基团。“C-羧基”是指具有通式COOR的羧基，其中R为有机部分或基团。
如本文中单独或组合使用的术语“环烷基”、“碳环状烷基”或“碳环烷基”是指包含碳环结构中具有仅由碳-碳单键连接的3至12个碳原子的非共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的非芳香族烃的官能团。环烷基可为单环、双环或多环且可任选包括1至3个其它环结构，例如芳基、杂芳基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文中单独或组合使用的术语“低碳环烷基”是指包含碳环结构中具有仅由碳-碳单键连接的3至6个碳原子的非共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的单环非芳香族烃的官能团。低碳环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所用，术语“官能团”是指分子内负责所述分子的特征性化学反应的特定原子团。
如本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”是指包含含有1至20个仅由单键连接的原子的直链或分支链烃的官能团，其中链中至少一个原子为碳且链中至少一个原子为O、S、N或其任何组合。杂烷基可完全饱和或含有1至3个不饱和度。非碳原子可位于杂烷基的任何内部位置且至多两个非碳原子可毗连，例如-CH2-NH-OCH3。此外，非碳原子可任选经氧化且氮可任选经四级铵化。
如本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指包含具有3至12个原子的共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的芳香族烃的官能团，其中环结构中至少一个原子为碳且环结构中至少一个原子为O、S、N或其任何组合。杂芳基可为单环、双环或多环且可任选包括1个至3个其它环结构，例如芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基(benzidolyl)、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咔唑基、色酮基、噌啉基、二氢噌啉基、香豆素基、二苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃基、吲哚嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异吲哚啉基、二氢异吲哚基、异喹啉基、二氢异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、啡啉基、菲啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯啉基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、氧杂蒽基等。
如本文中单独或组合使用的术语“低碳杂芳基”是指包含具有3至6个原子的共轭环状分子环结构的经取代或未经取代的单环或双环芳香族烃的官能团，其中环结构中至少一个原子为碳且环结构中至少一个原子为O、S、N或其任何组合。
如本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指官能团羟基(-OH)。
如本文中单独或组合使用的术语“氧代基(oxo)”是指官能团=O。
如本文中所用，术语“脊椎动物”包括所有活脊椎动物，例如(但不限于)哺乳动物、人类、鸟类、犬类、猫类、家畜、农畜、放养畜群等。
如本文中所用，“医药组合物”包含至少一种本文中揭示的化合物连同适于所选投药模式的一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
医药组合物可由(但不限于)固体形式(包括颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(例如溶液、悬浮液或乳液)构成。医药组合物可经过常规医药操作(例如灭菌)和/或可含有常规佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。
用于经口投予的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如同在正常操作中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外制备成具有肠溶衣。
用于经口投予的液体剂型可包括医药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其含有此项技术中常用的惰性稀释剂，例如水。所述组合物也可包含佐剂，例如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。医药组合物可含有一种以上本发明的实施例。用于经口投予的制剂可经适当调配，以提供活性化合物的控制释放。
对于颊内投予，组合物可呈按照常规方式调配的片剂或锭剂形式。
化合物可经调配以供通过注射(例如通过快速注射或输注)不经肠投予。用于注射的调配物可呈单位剂型提供，例如在玻璃安瓿或多剂量容器(例如玻璃小瓶)中。用于注射的组合物可呈例如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可呈粉末形式，以供使用前用适合媒剂(例如无菌无热原质水)复原。
除上述调配物外，化合物也可调配为储积式制剂(depot preparation)。所述长效调配物可通过植入或肌肉内注射来投予。
对于经鼻或经肺投予或任何其它吸入投予，根据本发明使用的化合物适宜通过使用适合推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体或气体混合物)以加压包装或喷雾器呈递的气雾剂喷雾形式传递。
许多RNA病毒共用生化、调节和信号传导路径。所述病毒包括(但不限于)流感病毒(包括禽和猪分离株)、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒、SARS冠状病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病病毒、蜱传播脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、墨累谷病毒、玻瓦桑病毒、罗西奥病毒、跳跃病病毒、班奇病毒、伊利乌斯病毒、科科贝拉病毒、库宁病毒、阿尔弗病毒、牛腹泻病毒和科萨努尔森林病病毒。本文中揭示的化合物和方法可用于治疗这些病毒。
RNA病毒的相关分类科包括(但不限于)星状病毒科、双RNA病毒科、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科、长线形病毒科、豇豆花叶病毒科、囊状噬菌体科、黄病毒科、弯曲病毒科、肝炎病毒、光滑病毒科、黄症病毒科、单股负链病毒、花叶病毒、套病毒、野田村病毒科、正粘病毒科、小双节RNA病毒、小RNA病毒科、马铃薯Y病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、伴生病毒科、纤细病毒、披膜病毒科、蕃茄丛矮病毒科、整体病毒科和芜菁变黄镶嵌病毒科。本文中揭示的化合物和方法可用于作为医药学上可接受的药物调配物的部分治疗所述病毒科内的病毒。其它相关病毒科包括(但不限于)嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、副粘病毒科和乳头瘤病毒科。
本发明提供包含单独化合物或化合物与抗原组合的疫苗，以用于预防或治疗动物(包括脊椎动物)的疾病的目的。
本发明提供化合物作为佐剂的用途。
本文中揭示的化合物和方法可与当前研发或使用的其它疗法相加或协同。举例来说，病毒唑与干扰素-α当组合使用时提供HCV感染的有效治疗。其组合功效可超过任一药物产品单独使用时的功效。本发明组合物可单独投予或与干扰素、病毒唑和/或正在研发的针对病毒目标(病毒蛋白酶、病毒聚合酶、病毒复制复合物的组装)和宿主目标(病毒加工所需的宿主蛋白酶、病毒目标(例如NS5A)磷酸化所需的宿主激酶和有效利用病毒内部核糖体进入位点所需的宿主因子的抑制剂或IRES)的多种小分子组合或结合投予。
本文中揭示的化合物和方法可与以下(但不限于)组合或结合使用：金刚烷抑制剂、神经氨糖酸苷酶抑制剂、α干扰素、非核苷或核苷聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗组织胺、蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、P7抑制剂、进入抑制剂、IRES抑制剂、免疫刺激剂、HCV复制抑制剂、亲环素A抑制剂(cyclophilin A inhibitor)、A3腺苷激动剂和microRNA抑制剂。
可与本文中揭示的化合物和方法组合或结合投予的细胞激素包括(但不限于)IL-2、IL-12、IL-23、IL-27或IFN-γ。可获得或将可获得的可能与本文中揭示的化合物和方法组合或结合投予的新颖HCV药物包括(但不限于)ACH-1625(阿克莱恩公司(Achillion))；糖基化干扰素(阿里奥斯生物制药公司(Alios Biopharma))；ANA598、ANA773(安纳迪斯制药公司(Anadys Pharm))；ATI-0810(阿瑞思医疗公司(Arisyn Therapeutics))；AVL-181(阿维拉医疗公司(Avila Therapeutics))；
Figure BDA00002586363900291
(贝奥莱斯公司(Biolex))；CTS-1027(珂尼蒂思公司(Conatus))；SD-101(戴纳瓦克斯生物技术公司(Dynavax Technologies))；氯咪唑(Clemizole)(伊格尔生物制药公司(Eiger Biopharmaceuticals))；GS-9190(吉利德科学公司(Gilead Sciences))；GI-5005(全球免疫生物医药公司(GlobalImmune BioPharma))；雷西莫特(Resiquimod)/R-848(优雅制药(Graceway Pharmaceuticals))；阿特费罗α-2b(Albinterferon alpha-2b)(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences))；IDX-184、IDX-320、IDX-375(英迪尼克斯制药公司(Idenix))；IMO-2125(艾德拉制药公司(IderaPharmaceuticals))；INX-189(英黑比特公司(Inhibitex))；ITCA-638(英它西亚医疗公司(Intarcia Therapeutics))；ITMN-191/RG7227(英特缪公司(Intermune))；ITX-5061、ITX-4520(艾瑟克斯制药公司(iTherx Pharmaceuticals))；MB11362(美达贝斯治疗公司(Metabasis Therapeutics))；巴韦西布(Bavituximab)(游隼制药公司(PeregrinePharmaceuticals))；PSI-7977、RG7128、PSI-938(Pharmasset公司)；PHX1766(弗尼米克斯公司(Phenomix))；硝唑尼特(Nitazoxanide)/
Figure BDA00002586363900292
(勒马克实验室(RomarkLaboratories))；SP-30(沙马日天制药公司(Samaritan Pharmaceuticals))；SCV-07(赛生药业公司(SciClone))；SCY-635(西尼克斯公司(Scynexis))；TT-033(塔斯瑞治疗公司(TacereTherapeutics))；伟拉咪定(Viramidine)/他瑞韦林(taribavirin)(维冷特制药公司(ValeantPharmaceuticals))；特拉瑞韦(Telaprevir)、VCH-759、VCH-916、VCH-222、VX-500、VX-813(乌替斯制药公司(Vertex Pharmaceuticals))；和PEG-INFλ(Zymogenetics公司)。
可获得或将可获得的可能与本文中揭示的化合物和方法组合或结合投予的新颖流感和西尼罗河病毒药物包括(但不限于)神经氨糖酸苷酶抑制剂(帕拉米韦(Peramivir)、兰那米韦(Laninamivir))；三合一疗法-神经氨糖酸苷酶抑制剂病毒唑、金刚胺(amantadine)(ADS-8902)；聚合酶抑制剂(法匹拉韦(Favipiravir))；反转录酶抑制剂(ANX-201)；吸入壳聚糖(ANX-211)；进入/结合抑制剂(结合位点模拟剂，复希得(Flucide))；进入抑制剂(流感酶(Fludase))；融合抑制剂(用于西尼罗河病毒的MGAWN1)；宿主细胞抑制剂(羊毛硫抗生素(lantibiotics))；裂解RNA基因组(RNAi、RNAse L)；免疫刺激剂(干扰素，阿尔芬龙-LDO(Alferon-LDO)；神经激肽1激动剂、霍尔佩拉(Homspera)、干扰素阿尔芬龙N，用于西尼罗河病毒)；和TG21。
可获得的可能与本文中揭示的化合物和方法组合或结合投予的其它用于治疗流感和/或肝炎的药物包括(但不限于)：
Figure BDA00002586363900301
这些药剂可并入作为同一医药组合物的一部分或可与本发明化合物分开投予(同时或根据另一治疗方案投予)。此外，本发明的化合物或组合物。
本文中揭示的化合物和方法可与其它化合物和方法相加或协同以允许疫苗研发。由于其抗病毒和免疫增强性质，所述化合物可用于影响预防性或治疗性疫苗接种。化合物无需与其它疫苗组分同时或组合投予便可有效。化合物的疫苗应用不限于预防或治疗病毒感染，而且归因于化合物引起的免疫反应的一般性质也可涵盖所有治疗性和预防性疫苗应用。
如所属领域的技术人员应理解，疫苗可针对病毒、细菌感染、癌症等且可包括(但不限于)活减毒疫苗(LAIV)、不活化疫苗(IIV；死病毒疫苗)、亚单位(裂解疫苗)；亚病毒体疫苗；经纯化蛋白质疫苗；或DNA疫苗中的一者或一者以上。适当佐剂包括(但不限于)以下中的一者或一者以上：水/油乳液、非离子型共聚物佐剂(例如CRL1005(Optivax;维科塞尔有限公司(Vaxcel Inc.),乔治亚州诺克罗斯(Norcross,Ga.))、磷酸铝、氢氧化铝、氢氧化铝和氢氧化镁的水性悬浮液)、细菌内毒素、聚核苷酸、聚电解质、亲脂性佐剂和合成胞壁酰二肽(norMDP)类似物(例如N-乙酰基-去甲基-胞壁酰-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺、N-乙酰基-胞壁酰-(6-O-硬脂酰)-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺或N-乙二醇-胞壁酰-LαAbu-D-异谷氨酰胺(Ciba-Geigy Ltd.))。
包含本发明化合物的医药组合物可调配为多种形式，例如液体、凝胶、冻干形式或压缩固体。优选形式将视所治疗的特定适应症而定且所属领域的技术人员将显而易知。在一个实施例中，所揭示的RIG-I激动剂包括用于经口传递的调配物，其可为采用简单药物化学过程的小分子药物。
投予本发明调配物可以多种方式进行，包括(但不限于)经口、皮下、静脉内、脑内、鼻内、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、鞘内、经阴道、经直肠、眼内或以任何其它可接受的方式。可使用此项技术中熟知的技术(例如泵(例如皮下渗透泵)或植入)通过输注(但也可接受快速注射)连续投予调配物。在一些情况下，调配物可以溶液或喷雾形式直接施用。
医药组合物的实例为设计用于不经肠投药的溶液。尽管在许多情况下医药溶液调配物以适于立即使用的液体形式提供，但所述不经肠调配物也可以冷冻或冻干形式提供。在前一种情况下，组合物在使用前必须解冻。后一种形式通常用于在多种储藏条件下增强组合物中所含活性化合物的稳定性，如所属领域的技术人员认识到冻干制剂通常比其液体对应物更稳定。在使用前通过添加一种或一种以上医药学上可接受的适合稀释剂(例如(但不限于)无菌注射用水或无菌生理食盐水溶液)来复原所述冻干制剂。
不经肠制剂可通过适当时将具有所需纯度的化合物与一种或一种以上此项技术中常用的医药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂(其统称为“赋形剂”，例如缓冲剂、稳定剂、防腐剂、等张剂、非离子型清洁剂、抗氧化剂和/或其它混杂添加剂)混合制备为冻干调配物或水溶液以供储藏。
缓冲剂有助于维持pH值处于接近生理条件的范围内。其通常以约2mM至约50mM范围内的浓度存在。用于本发明的适合缓冲剂包括有机酸和无机酸和其盐，例如柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸单钠-柠檬酸二钠混合物、柠檬酸-柠檬酸三钠混合物、柠檬酸-柠檬酸单钠混合物等)、丁二酸盐缓冲剂(例如丁二酸-丁二酸单钠混合物、丁二酸-氢氧化钠混合物、丁二酸-丁二酸二钠混合物等)、酒石酸盐缓冲剂(例如酒石酸-酒石酸钠混合物、酒石酸-酒石酸钾混合物、酒石酸-氢氧化钠混合物等)、反丁烯二酸盐缓冲剂(例如反丁烯二酸-反丁烯二酸单钠混合物、反丁烯二酸-反丁烯二酸二钠混合物、反丁烯二酸单钠-反丁烯二酸二钠混合物等)、葡糖酸盐缓冲剂(例如葡糖酸-葡糖酸钠混合物、葡糖酸-氢氧化钠混合物、葡糖酸-葡糖酸钾混合物等)、草酸盐缓冲剂(例如草酸-草酸钠混合物、草酸-氢氧化钠混合物、草酸-草酸钾混合物等)、乳酸盐缓冲剂(例如乳酸-乳酸钠混合物、乳酸-氢氧化钠混合物、乳酸-乳酸钾混合物等)和乙酸盐缓冲剂(例如乙酸-乙酸钠混合物、乙酸-氢氧化钠混合物等)。也可使用磷酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂和三甲基胺盐，例如Tris。
可添加防腐剂以阻止微生物生长且通常以约0.2%-1%(w/v)的量添加。用于本发明的适合防腐剂包括(但不限于)苯酚、苯甲醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯化十八烷基二甲基苯甲基铵、卤化苯甲烃铵(例如氯化苯甲烃铵、溴化苯甲烃铵或碘化苯甲烃铵)、氯化六烃季铵、对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇和3-戊醇。
可添加等张剂以确保液体组合物的等张性且包括(但不限于)多元糖醇，优选为三元或更高级糖醇，例如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。考虑其它成分的相对量，多元醇可以0.1重量%与25重量%之间，通常1重量%至5重量%的量存在。
稳定剂是指功能范围为增容剂到使治疗剂溶解或有助于防止变性或与容器壁粘着的添加剂的广泛类别的赋形剂。典型稳定剂可为多元糖醇(上文中列举)；氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丙氨酸、鸟氨酸、L-白氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇，例如乳糖、海藻糖、水苏糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌醇、半乳糖醇、甘油等，包括环醇，例如肌醇；聚乙二醇；氨基酸聚合物；含硫还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸钠、硫甘油、α-单硫甘油和硫代硫酸钠；低分子量多肽(也就是<10个残基)；蛋白质，例如人类血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；单糖，例如木糖、甘露糖、果糖和葡萄糖；双糖，例如乳糖、麦芽糖和蔗糖；三糖，例如棉籽糖，和多糖，例如葡聚糖。以活性化合物重量计，稳定剂的存在量范围通常为0.1至10,000重量份。
其它混杂赋形剂包括增容剂或填充剂(例如淀粉)、螯合剂(例如EDTA)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E)和共溶剂。
活性成分也可截留于例如通过凝聚技术或界面聚合制备的微囊(例如羟甲基纤维素、明胶或聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、胶态药物传递系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中。所述技术揭示于雷明顿：药学技术与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)出版，威科公司(A Wolters Kluwer Company),2005中。
用于体内投予的不经肠调配物通常为无菌的。这可例如通过经由无菌过滤膜过滤容易地实现。
持续释放制剂的适合实例包括含有化合物或组合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质具有适合形式，例如膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(例如
Figure BDA00002586363900321
技术或LUPRON
Figure BDA00002586363900322
(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)构成的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物使得能够长期(例如多达100天或100天以上)释放分子，但某些水凝胶在较短时段内释放化合物。
经口投予化合物和组合物为本发明的一种预期实践。对于经口投予，医药组合物可呈固体或液体形式，例如呈胶囊、片剂、散剂、颗粒、悬浮液、乳液或溶液形式。医药组合物优选制备成含有指定量活性成分的剂量单位形式。用于人类或其它脊椎动物的适合日剂量可根据患者状况和其它因素广泛变化，但可由所属领域的技术人员使用常规方法确定。
在固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如同正常操作，所述剂型也可包含其它物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外制备成具有肠溶衣。
化合物或组合物可与佐剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、褐藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷和/或聚乙烯醇)混合且进行制锭或封装以供常规投药。或者，其可溶解于生理食盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、油(例如玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和投药模式为医药技术中所熟知。载剂或稀释剂可包括时间延迟物质，例如单独或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或此项技术中熟知的其它物质。
以下实例描述所揭示化合物的性质。包括实例以说明本发明的特定实施例。所属领域的技术人员应了解，实例中揭示的技术代表本发明者发现的在实施本发明时发挥良好作用的技术和组合物，且因此可视为构成本发明实践的优选模式。然而，根据本发明，所属领域的技术人员应了解，在不偏离本发明的精神和范畴下，可在所揭示的特定实施例中进行多种变化且仍然获得相同或相似的结果。举例来说，以下实例提供测试本发明化合物的体外方法。其它体外病毒感染模型包括(但不限于)黄病毒，例如牛腹泻病毒、西尼罗河病毒和GBV-C病毒，其它RNA病毒，例如呼吸道合胞体病毒，和HCV复制子系统(32)。此外，任何胜任病毒复制的适当培养细胞均可用于抗病毒分析中。
实例1.使用定量结构-活性关系(QSAR)研究测定先导KIN500的抗病毒活性和药理学学性质
KIN500化合物类别结构的实例为化合物
除非另有说明，否则实例利用以上左侧结构。此类别化合物具有如以下描述的许多分析中所测量的抗病毒活性。KIN500的抗病毒活性概述如下：HCV病灶形成分析(FFA)(IC50)值为19.1μM；流感核蛋白(NP)ELISA(IC50)值为4.6μM；细胞毒性(CC50)值>50μM；和治疗指数(TI)(CC50/IC50)为11。资料展示于以下表5中。
执行尿嘧啶衍生物KIN500的进一步类似物研发，所述衍生物的ISG表达增强18倍且具有针对流感病毒感染的效能。化合物的所有李频斯基(Lipinski)参数均在公认范围内且化合物具有符合高生物可用性机率的可旋转键和极性分子表面积。类似物研发的阶段1执行代谢性修饰和最小结构变化。阶段2围绕阶段1中识别的结构种子扩增结构多样性且测试下文描述的有限数目的核心变体。
如图1所示，KIN500的结构可分为4个区域：区域1，尿嘧啶核心(紫色)；区域2，环状芳基(棕色)；区域3，附接芳基酰胺(红色)；和区域4，芳基亚甲基(绿色)。不存在明显反应性基团；然而，区域3的不稳定甲氧基引起主要代谢性问题。
甲基醚在体内通常经历脱甲基作用且所得酚系苯胺将做好准备被氧化代谢成高反应性邻亚氨基醌或对亚氨基醌。可通过考察在不稳定2或4位排列的代谢性稳定取代基(图1，阶段1代谢性修饰)或通过空间阻碍芳基环上的可氧化位置来容易地解决这个问题。
根据李频司基尺寸约束上限的分子量(Mr491)和区域3和4侧链的旋转灵活性，建构KIN500类似物以定义保留生物活性的最小结构。这些类似物保持区域1尿嘧啶核心不变，同时显著减少或消除区域2、3和4附件(阶段1：最小结构类似物)。
识别最小结构后，在可用区域中引入长度、灵活性/刚性、杂原子含量、芳基/脂肪族基比率等方面不同的侧链的不同阵列(阶段2：扩增结构多样性)。最终，随着充分最佳化尿嘧啶核心周围的区域，修饰或置换核心本身以进一步扩增结构/活性空间(阶段2：核心变体)。所列举的类似物为实例且在观测到特定结构的活性增加时即扩增。
测试KIN500的化学类似物针对HCV基因型2A和A型流感病毒(A/WSN/33)的体外抗病毒活性。使用上述分析在药物处理后评估病毒蛋白质和RNA含量。
在若干轮反复QSAR后，从KIN500结构类别选择最具吸引力的类似物，以表征其体外毒物学和吸收、分布、代谢和排出(ADME)性质且用于进一步机制研究。QSAR研究的设计在于提供具有皮莫耳浓度至纳莫耳浓度效能的化合物，此足以支援临床前开发。
体外药理学。执行体外药理学研究以在一种或一种以上肠渗透性、代谢稳定性和毒性分析中测量最有前景KIN500类似物的性能。关键体外表征研究可包括血浆蛋白质结合；人类和模型生物体中的血清、血浆和全血稳定性；肠渗透性；固有清除率；人类醚-a-go-go(hERG)通道抑制；和遗传毒性。
对于各KIN500类似物，使用基于HPLC-和/或HPLC-质谱的分析方法在各种测试系统中评估药物和代谢物浓度。尽管已针对各分子采用最佳化特定分析方法，但反相层析可单独使用或与四极质谱分析组合使用，以表征分子的身分和纯度。起初，通过HPLC评估药物在递增浓度的来自哺乳动物物种(例如小鼠、食蟹猴和人类)的血清、血浆和全血中随时间推移的稳定性，且测定半衰期。
在一些情况下，通过质谱分析表征主要代谢物。使用平衡透析通过分布分析(partitionanalysis)评估人类血浆蛋白质结合。建构肠渗透性模型时，在人类上皮细胞系TC7中评估顶端到基底外侧通量。通过在人类肝微粒体中培育期间测量母体化合物的消失速率，来估计最有前景类似物子集的肝清除率。如上所述，可分离和表征特定代谢物。
体外毒物学。此毒物学分析的描述为示范性的，且不欲形成限制。执行体外毒物学研究以评估KIN500类似物的潜在心脏和遗传毒性。可使用自动膜片钳，在以转基因方式表达人类Kv11.1基因的重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中评估各化合物对hERG通道电流的影响。以至多达最大血清浓度或溶解度极限的30倍以下的浓度评估各化合物，以测定分子对hERG通道的IC50。在一定浓度范围内评估化合物子集在鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium)菌株TA98和TA100中诱导突变逆转或在培养物中的CHO细胞中促进小核形成的能力。
实例2.EMCV抗病毒分析
Huh7细胞在正常生长条件下生长且用含指示量药物的培养基(含有0.5%DMSO)处理。细胞在药物存在下生长5小时且接着用例如自ATCC#VR-129B获得的250pfu鼠类脑心肌炎病毒(EMCV)感染。使受感染细胞再生长18小时且接着使用MTS分析测量细胞活力。阴性对照细胞用仅含0.5%DMSO的缓冲液处理。干扰素处理物用作病毒抑制的阳性对照且以10IU/mL的最终浓度与药物处理类似地添加，例如干扰素-α：内含子A，来自先灵葆雅公司(Schering-Plough)。使用MTS分析测量细胞活力，例如：CellTiter
Figure BDA00002586363900361
水性单溶液细胞增殖分析(MTS)，来自普洛麦格公司(Promega)#G3580。
结果展示于图2A和2B中且如下：
添加(药物或对照) 感染后的细胞活力
阴性对照 约0.7-0.75
5IU/mL干扰素 约1.7
10IU/mL干扰素 约2.0
20IU/mL干扰素 约2.25
5μM KIN500 约0.75
10μM KIN500 约1.0
20μM KIN500 约1.05
实例3.KIN500化合物的作用机制和抗病毒活性
如上文所论述，KIN500类别化合物在各种细胞培养模型中展现抗病毒活性。进行此实例以关于针对RNA病毒的扩增集合的抗病毒活性进一步定义最佳化KIN500化合物的活性。
细胞培养物感染模型中的抗病毒作用。本文中揭示的KIN500类别化合物具有针对HCV基因型2a和流感病毒株WSN的有效活性。为进一步表征最佳化KIN500分子的抗病毒活性范围，使用细胞培养物感染模型分析不同HCV基因型和流感病毒株。此外，测试最佳化KIN500化合物针对西尼罗河病毒(WNV，新出现的公共卫生问题)的活性。研究包括在感染前2-12小时用化合物处理细胞或在感染后8小时用化合物处理细胞(表2)。评估病毒产生和细胞ISG表达随时间的变化，以分析代表性KIN500化合物的抗病毒作用。使用IFNβ处理作为阳性对照。
通过病灶形成或斑块分析测量病毒产生。在平行实验中，通过qPCR和免疫印迹分析测量病毒RNA和细胞ISG表达。这些实验经设计以验证病毒感染期间的KIN500化合物信号传导作用，且评估化合物引导针对各种病毒株的先天免疫抗病毒程序和在病毒对抗环境中的作用。在各病毒感染系统中进行各化合物的详细剂量-反应分析，以针对预处理和后处理感染模型两者测定与对照细胞相比抑制病毒产生达50%(IC50)和90%(IC90)的有效剂量。
Figure BDA00002586363900371
实例4.相关临床前动物模型中KIN500化合物的体内药物动力学、毒物学和抗病毒性质
临床前药物动力学和耐受性概况测量。评估最有前景KIN500类似物子集的体内药物动力学(PK)概况和耐受性/毒性以便在流感病毒和西尼罗河病毒(WNV)感染的动物模型中进行其抗病毒活性的进一步表征。选择小鼠作为这些研究的测试物种，这是因为小鼠为WNV和流感的最常用啮齿动物模型。
使用反相HPLC-MS/MS检测法测量小鼠血浆中各先导KIN500类似物的浓度。在PK概况测量前，使用主要着重于在少数储藏条件下最大化水溶性和稳定性的有限调配物组分筛选开发各KIN500类似物的初始经口和静脉内调配物。使用此项技术中已知的现有分析方法测量调配物性能。根据三层策略(three tiered strategy)开发先导KIN500化合物的调配物：
■层1：调节pH值(pH3至9)、缓冲液和渗透压浓度
■层2：添加乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)或聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)共溶剂以增强溶解度
■层3：视需要添加N-N-二甲基乙酰胺(DMA，<30%)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，<20%)和/或二甲亚砜(DMSO，<20%)共溶剂或环糊精(<40%)以进一步改良溶解度。
对于在体外抗病毒、机制、ADME和毒物学研究中显示足够效能的所选KIN500类似物，执行初步小鼠PK研究(表3中展示的示范性非限制性研究设计)。在空腹过夜后通过经口管饲(<10ml/kg)或静脉内快速注射(<5ml/kg)以单次剂量投予动物各化合物。各给药组中对多只动物进行给药以使得可在各时间点对3只动物进行取样。在给药前和给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8和24小时通过眶后窦收集血样。根据先前开发的生物分析方法测量药物浓度。使用WinNonlin软件评估药物动力学参数。
Figure BDA00002586363900381
基于探测性PK研究中的性能，进一步评估先导KIN500化合物在小鼠中的初步耐受性和毒性，随后在抗病毒模型中表征先导KIN500化合物。以两个阶段执行耐受性研究：初始剂量递增阶段(至多5种剂量，各间隔5天洗脱期)以测定最大可耐受剂量(MTD，阶段1)，接着进行MTD的七次每日投药以评估急性毒性(阶段2)(表4)。通过经口管饲投予所有剂量。
作为实例，阶段1中研究每种性别5只动物且阶段2中每个给药组包括每种性别15只动物。研究终点包括测定MTD、身体检查、临床观测、血液学、血清化学和动物体重。对所有动物(无论为发现死亡、濒死时或在预定实验结束时实施安乐死)进行宏观病理学。
使用小鼠感染模型评估抗病毒性质和免疫保护
基于KIN500化合物药物动力学、抗病毒和先天免疫作用选择最佳化化合物用于在感染的临床前小鼠模型中进一步评估。测量化合物的先天免疫作用且评估其保护小鼠免受WNV和流感病毒攻毒影响的能力。对于WNV感染模型，用WNV的毒性谱系1病毒株(WNV-TX)对野生型C57Bl/6小鼠进行皮下脚掌感染(29)。对于流感病毒株A/PR/8/34、A/WSN/33和A/Udorn/72，进行非手术气管滴注。
用于某些实验的流感病毒株具有两种不同亚型(H1N1和H3N2)且在C57Bl/6小鼠(30)中展现不同致病性质和临床表现(30)。在一定的攻毒剂量范围(例如10至1,000pfu病毒，单独或与感染前12小时或感染后24小时开始的KIN500化合物处理组合)内监测小鼠的发病率和死亡率且继续每日测定药物的血浆半衰期。进行化合物剂量-反应分析和感染时程研究以评估化合物的以下功效：1)限制血清病毒负荷，2)限制目标器官中的病毒复制和传播，和3)防止病毒致病性。
对于WNV，除血清外，亦评估淋巴结、脾和脑中的病毒负荷；对于流感病毒，评估心脏、肺、肾、肝和脑中的病毒负荷。这些实验的设计中包含测定100pfu WNV-TX或1,000pfu流感病毒的标准攻毒后各化合物抑制50%和90%血清病毒负荷(ED50和ED90)的有效剂量。在化合物处理后以24小时间隔通过病毒RNA的qPCR测定血清病毒负荷。使用感染的WNV神经侵入模型(31)在限制大脑神经系统中的WNV致病性的ED50和ED90下测试化合物作用。
在1pfu WNV-MAD的标准颅内攻毒后(单独或与感染后24小时开始的化合物处理组合)监测小鼠的发病率和死亡率。
概述
Figure BDA00002586363900391
实例5.合成：2-[3-(呋喃-2-基甲基)-2,4-二氧代基-3,4-二氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-1(2H)-基]-N-(2,4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA00002586363900401
化合物3
氨基苯并噻吩1(4.8mmol)溶解于热无水甲苯(10ml)中。向溶液中添加异氰酸酯2(5mmol)且使反应混合物回流30分钟。冷却后，通过过滤收集所得沉淀物，用少量冷乙醇洗涤且从乙醇中再结晶，得到呈白色晶体状的3(65%产率)。
化合物4
在真空中加热化合物3到熔点且在150-200C下继续加热10分钟。冷却后，向固体物质添加少量乙醇。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤且从DMF中再结晶得到4(80%产率)。
化合物A
通过温和加热使化合物4(1.0mmol)溶解于DMF(20ml)中。冷却后，用NaH(于矿物油中的60%分散液，1.5mmol)处理溶液且搅拌20分钟。在氢气完全释出后，添加乙酰氯苯胺5(1.0mmol)于5ml DMF中的溶液到反应混合物中，在室温下搅拌24小时。接着，混合物倾入冰水中且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且从乙醇中再结晶，得到化合物A(85%产率)。
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中所使用的表示成分量、例如分子量的性质、反应条件等的数字应理解为在所有情况下经术语“约”修饰。因此，除非相反指出，否则说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数为近似值，其可视本发明设法获得的所需性质而变化。最低限度且并不尝试限制应用权利要求书范畴的等效物的准则，应至少根据所报道有效数字的数值且通过应用一般舍入技术来解释各数值参数。
尽管阐述本发明的宽广范畴的数值范围和参数为近似值，但尽可能精确地报道特定实例中阐述的数值。然而，任何数值均固有地含有某些由其各别测试测量中发现的标准差所必然引起的误差。
除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则描述本发明的上下文中(尤其上述权利要求书的上下文中)使用的术语“一”、“所述”和类似指示物应解释为涵盖单数和复数两者。本文中引述值的范围仅欲用作个别提及各单独属于所述范围的简略方法。除非本文中另有说明，否则各个别值如同其是在本文中个别引述一般并入说明书中。除非本文中另有说明或另外与上下文明显矛盾，否则可以任何适合次序执行本文中所描述的所有方法。本文中提供的任何和所有实例或示范性语言(例如“例如”)的使用仅欲更好地说明本发明且不对另外所主张本发明的范畴造成限制。不应将说明书中的任何语言解释为指示实施本发明所必需的任何未主张要素。
本文中揭示的本发明的替代性要素或实施例的分组不应解释为限制。各群组成员可个别地或以与群组的其它成员或本文中存在的其它要素的任何组合提及并主张。预期出于便利性和/或专利性理由，一个或一个以上群组成员可纳入群组中或自群组删除。当存在任何所述纳入或删除时，认为说明书包含修改的群组，因此满足所附权利要求书中使用的所有马库西群组(Markush group)的书面描述。
本文中描述本发明的某些实施例，包括本发明者已知用于执行本发明的最佳方式。当然，在阅读前述描述时，这些所描述实施例的变化将对所属领域的技术人员将变得显而易知。本发明者预期所属领域的技术人员适当时可使用所述变化且本发明者预期可以与本文中明确描述不同的方式实施本发明。因此，如适用法律所允许，本发明包括所附权利要求书中所述标的物的所有修改和等效物。此外，除非本文中另有说明或另外与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变化的任何组合。
权利要求书中可使用语言由…组成或基本上由…组成进一步限制本文中揭示的特定实施例。当用于权利要求书中时(无论申请或根据修正添加)，过渡术语“由…组成”排除权利要求书中未说明的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由…组成”使权利要求书的范畴限于指定物质或步骤和本质上不影响基本和新颖特征的物质或步骤。本文中固有地或明确地描述和允许所主张本发明的实施例。
最后，应理解本文中揭示的本发明实施例为本发明的原理的说明。其它可使用的修改属于本发明的范畴。因此，作为实例但不加限制，可根据本文中的教示内容利用本发明的替代性组态。因此，本发明不限于明确展示和描述的内容。
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Claims (20)

1.一种医药组合物，其包含具有以下结构的化合物
Figure FDA00002586363800011
其中R1及R2各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、CN、OCF3、CF3、Br、Cl、F、烷基羰基、呋喃基、噻吩基、噁唑、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R3为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
R4及R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基、环状杂烷基烷基、烷基羰基、杂烷基羰基、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯或萘，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；
W为低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、C=O、烷基羰基、O、S、NH、NR6、(CR6R7)n或(C=O)R6；
X为C或N；
Y为H、烷基、OR6或C=O；
Z为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、OH、OR6、NR6R7、NR6CO2R7、NR6(C=O)NR7R8、CO2H、CO2R6、CONH2、CONR6R7、1-脒、2-脒、胍、磺酰基脒、磺酰基胍、N-氰基脒、N-氰基胍、四唑、氨基方形酸、氨基方形酸酰胺、CO2H、CS(OR6)、SO2R6、COR6、CONR6R7、(SO)nNR6R7、NR6(SO)nNR7R8、NR6或SO2R6；n为0、1或2；
其中虚线表示存在或不存在双键；且
R6、R7及R8各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环状杂烷基或环状杂烷基烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、互变异构体、异构体和/或前药。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800021
其中R4及R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；且
R6及R7各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基。
4.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800031
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10及R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
5.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800032
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
6.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800041
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
t为O或S。
7.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800051
8.一种治疗或预防脊椎动物病毒感染的方法，其包含投予所述脊椎动物根据权利要求2所述的医药组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述病毒感染是由来自一种或一种以上的以下病毒科的病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、双RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麦花叶病毒科(Bromoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、长线形病毒科(Closteroviridae)、豇豆花叶病毒科(Comoviridae)、囊状噬菌体科(Cystoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、弯曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、单股负链病毒(Mononegavirales)、花叶病毒(Mosaic Viruses)、套病毒(Nidovirales)、野田村病毒科(Nodaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、小双节RNA病毒(Picobirnavirus)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、伴生病毒科(Sequiviridae)、纤细病毒(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、蕃茄丛矮病毒科(Tombusviridae)、整体病毒科(Totiviridae)、芜菁变黄镶嵌病毒科(Tymoviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)或乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述病毒感染为流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS冠状病毒(SARS-coronavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measles virus)、登革热病毒(Dengue virus)、黄热病病毒(yellowfever virus)、蜱传播脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、日本脑炎病毒(Japaneseencephalitis virus)、圣路易脑炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、墨累谷病毒(MurrayValley virus)、玻瓦桑病毒(Powassan virus)、罗西奥病毒(Rocio virus)、跳跃病病毒(louping-ill virus)、班奇病毒(Banzi virus)、伊利乌斯病毒(Ilheus virus)、科科贝拉病毒(Kokobera virus)、库宁病毒(Kunjin virus)、阿尔弗病毒(Alfuy virus)、牛腹泻病毒(bovine diarrhea virus)、科萨努尔森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)或人类免疫缺陷病毒HIV。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800061
其中R4及R5各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基，或两者可共同形成环状成分，包括(但不限于)哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S,S-二氧化物、氮呯或二氮呯；且
R6、R7及R8各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、杂烷基、杂芳基或环状杂烷基。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800062
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10及R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800071
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800081
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
T为O或S。
15.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包含通过另外投予针对以下病毒的疫苗来对脊椎动物进行疫苗接种：流感病毒、C型肝炎病毒、西尼罗河病毒、SARS冠状病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病病毒、蜱传播脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、墨累谷病毒、玻瓦桑病毒、罗西奥病毒、跳跃病病毒、班奇病毒、伊利乌斯病毒、科科贝拉病毒、库宁病毒、阿尔弗病毒、牛腹泻病毒、科萨努尔森林病病毒或人类免疫缺陷病毒HIV。
17.一种调节真核细胞中的先天免疫反应的方法，其包含投予所述细胞根据权利要求2所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800092
其中R9为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR10、SOR10、SO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R11、CSNR10R11、SOnNR10R11，或两个相邻R9共同形成选自呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物的环状结构；
m为0、1、2、3、4或5；且
R10及R11各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800101
其中R12为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R12共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
R4R5为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；
V为O或S；且
p为0、1、2、3、4或5。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物具有以下结构
Figure FDA00002586363800111
其中R13为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、吗啉基、哌啶基、二噁烷基、吡喃基、杂芳基、呋喃基、噻吩基、四唑、噻唑、异噻唑、咪唑、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、哌嗪、喹啉、异喹啉、SR4、SOR4、SO2R4、CO2R4、COR4、CONR4R5、CSNR4R5、SOnNR4R5，或如果两个相邻R13共同形成环状基团，那么包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；
r为1至5；且
T为O或S。
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