RU2643326C2 - Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний - Google Patents
Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2643326C2 RU2643326C2 RU2014143517A RU2014143517A RU2643326C2 RU 2643326 C2 RU2643326 C2 RU 2643326C2 RU 2014143517 A RU2014143517 A RU 2014143517A RU 2014143517 A RU2014143517 A RU 2014143517A RU 2643326 C2 RU2643326 C2 RU 2643326C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- vitamin
- ethylpiperazin
- dimethoxyphenyl
- phenylamino
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 title claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 21
- 230000003553 hypophosphatemic effect Effects 0.000 title abstract description 12
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 39
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 39
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 39
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 34
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 32
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 32
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 32
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 32
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 29
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 23
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 23
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 13
- 201000003674 autosomal dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003672 autosomal recessive hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005050 Familial Hypophosphatemic Rickets Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 claims description 7
- 208000031878 X-linked hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035724 X-linked hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005072 Oncogenic osteomalacia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 20
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 100
- 102000004042 Fibroblast Growth Factor-23 Human genes 0.000 description 42
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 42
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 34
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 23
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 22
- -1 2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 13
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- 101150099181 Cyp27b1 gene Proteins 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 6
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 5
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 5
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 3
- 208000028060 Albright disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031213 Epidermal nevus syndrome Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001853 McCune-Albright syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 208000020037 osteoglophonic dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000001061 polyostotic fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100027518 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108010073030 25-Hydroxyvitamin D3 1-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026102 Vitamin D3 24-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- LFGDCUQVRIGRAI-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethane-1,2-disulfonic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O LFGDCUQVRIGRAI-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100433782 Drosophila melanogaster Hydr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001136717 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000613820 Homo sapiens Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 101000703512 Homo sapiens Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100061197 Mus musculus Cyp27b1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100281002 Mus musculus Fgf23 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000617395 Mus musculus Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100037571 Neurosecretory protein VGF Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- 101150012700 Slc34a3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000046202 Sodium-Phosphate Cotransporter Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100038440 Sodium-dependent phosphate transport protein 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710168942 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101800003344 Vaccinia growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001863 Variola growth factor Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 235000019347 bone phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical group C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000051312 human SPP1 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100001055 skeletal defect Toxicity 0.000 description 1
- 108091006284 sodium-phosphate co-transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Chemical class 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается применения ингибитора рецептора фактора роста фибробластов (FGF) для лечения гипофосфатемических заболеваний. Вводят эффективное количество 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины (BGJ398). Это обеспечивает нормализацию кальциевого и фосфорного обмена за счет селективного ингибирования FGF23. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 9 ил., 9 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится в основном к 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевине или к ее фармацевтически приемлемой соли или сольвату или к фармацевтической композиции, включающей 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения в лечении заболеваний, опосредованных рецептором фактора роста фибробластов.
Уровень техники
Семейство факторов роста фибробластов (ФРФ) и их сигнальных рецепторов связано с множеством биологических активностей (пролиферацией, выживанием, апоптозом, дифференцировкой, подвижностью), которые контролируют ключевые процессы (развитие, ангиогенез и метаболизм) для роста и поддержания организмов от червей до людей. Было идентифицировано 22 отдельных ФРФ, каждый из которых содержит общий консервативный 120-аминокислотный основной домен с 15-65% идентичностью. ФРФ23 представляет собой ключевой медиатор гомеостаза фосфата костного происхождения, который функционирует в почках для регуляции биосинтеза витамина D и адсорбции фосфата в почках. В эпителиальных клетках проксимальных канальцев почки передача сигнала через ФРФ23 контролирует экспрессию метаболизирующих витамин D ферментов CYP27B1 и CYP24A1, что приводит к снижению биосинтеза и повышению обмена активного метаболита витамина D 1,25-дигидроксивитамина D3 (1,25[ОН]2D3). Кроме того, ФРФ23 ослабляет экспрессию котранспортеров фосфата натрия NPT2A и NPT2C в мембране щеточной каймы клеток проксимального канальца, которые опосредуют реадсорбцию фосфата мочи.
Избыточные уровни или увеличенная функция ФРФ23 приводят к гипофосфатемии наряду с нарушением биосинтеза 1,25(OH)2D3 (витамина D) и связаны с несколькими наследственными гипофосфатемическими заболеваниями со скелетными аномалиями как следствие нарушения минерализации кости, включающими X-сцепленный гипофосфатемический рахит (ХГР), аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (АДГР) и аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит (АРГР). Кроме того, было показано, что в редких случаях секреция ФРФ23 клетками опухоли вызывает гипофосфатемию, приводящую к развитию индуцированной опухолью остеомаляции (ИОО). Повышенные уровни ФРФ23 также обычно наблюдают у пациентов после трансплантации почки, что приводит к тяжелой гипофосфатемии. ФРФ23 играет роль в нескольких других гипофосфатемических синдромах, таких как синдром эпидермального невуса, остеоглофоническая дисплазия и синдром Маккьюна-Олбрайта, ассоциированных с повышенными уровнями ФРФ23. ХГР и другие ФРФ23-опосредованные гипофосфатемические заболевания, такие как АДГР и АРГР, обычно клинически проявляются в раннем детстве в виде низкого роста и искривления ног.
В настоящее время терапевтические подходы к данным заболеваниям в основном ограничиваются добавлением в рацион витамина D и фосфата. Хотя терапия улучшает рост и рахит у пациентов, улучшение носит ограниченный характер и приводит к нарушению роста в постпубертатный период. В зависимости от степени тяжести заболевания из-за продолжающейся. передачи сигнала через ФРФ23, создающей постоянную противодействующую силу, для медикаментозного лечения ХГР и других ФРФ23-связанных гипофосфатемических заболеваний часто требуется введение высоких доз фосфата и витамина D, что создает необходимость тщательного мониторинга и корректировки дозы с целью предотвращения токсических рисков, таких как абдоминальная боль и диарея или вторичный гиперпаратироидизм, гиперкальциемия и эктопические кальцификации.
Следовательно, существует необходимость в надежном и эффективном лекарстве для лечения искривляющих фигуру заболеваний, и прямое воздействие на патологическую передачу сигнала через ФРФ23 посредством блокирования передачи сигнала через рецептор ФРФ может представлять собой терапевтический подход, имеющий преимущество перед принятыми в настоящее время стандартами лечения.
Сущность изобретения В настоящее время было неожиданно обнаружено, что соединение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина, как указано в формуле I (описанной в примере 145 WO 2006/000420), представляющее собой высокоселективный ингибитор рецептора ФРФ, также известное как BGJ389, является особенно клинически активным и может быть использовано для лечения заболеваний, опосредованных другими рецепторами фактора роста фибробластов.
В первом аспекте настоящее изобретение таким образом представляет 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват для применения в лечении Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического. рахита (АДГР), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР), индуцированную опухолью остеомаляции, гипофосфатемии после трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии или синдрома Маккьюна-Олбрайта. В частности, соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват можно применять для лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР) или индуцированной опухолью остеомаляции, гипофосфатемии после трансплантации почки.
Предпочтительно вводить пациентам 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват в виде более чем одной дозы.
При применении соединения 3-(2, 6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата, как описано выше, предпочтительно, чтобы лечение продолжалось по меньшей мере 8 недель, возможно, с перерывами. Время между двумя последовательными дозами соединения может быть более 24 часов, возможно, 48 часов.
Соединение из формулы I можно в дальнейшем применять для лечения в сочетании с другим ингибитором рецептора ФРФ, фосфатом, кальцием, остеопонтином (ΟΠΗ), паратиреоидным гормоном или его аналогом (ПТГ) и/или витамином D или аналогом витамина D, предпочтительно в сочетании с фосфатом, кальцием и/или витамином D или аналогом витамина D, в частности с витамином D или аналогом витамина D.
Во втором аспекте настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино] пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват для применения, как описано выше.
Другим аспектом настоящего изобретения является 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{б-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват для применения для увеличения объема и толщины компактного вещества кости при сравнении с контролем или с объемом и толщиной компактного вещества кости перед началом лечения.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата для увеличения массы тела у пациентов, у которых наблюдается повышенная активность ФРФ23 по сравнению с контролем.
Следующим аспектом настоящего изобретения является применение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата для ингибирования экспрессии ФРФ23 в кости или для ингибирования активности ФРФ23 в кости.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Обработка ингибитором рецептора ФРФ индуцирует биосинтез 1,25(OH)2D3 и уменьшает гипокальциемию и гипофосфатемию у мышей Hyp. Показана регуляция генов-мишеней ФРФ23 в почках Cyp27b1 (А) и Сур24а1 (В) при ингибировании рецептора ФРФ в течение 7 часов in vivo. Данные представлены в виде относительных уровней по сравнению с контрольной группой дикого типа, получавшей наполнитель (относительная экспрессия из 100). (С) Уровни 1,25(OH)2D3 в сыворотке мышей дикого типа и Hyp, обработанных, как описано в А и В, определяли при помощи радиографического анализа рецепторов. Уровни кальция (D) и фосфата (Е) через 24 ч после введения препаратов мышам дикого типа и Hyp, обработанным однократной пероральной дозой BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем. Уровни фосфата и кальция определяли в сыворотке. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Фиг. 2. Обработка ингибитором рецептора ФРФ регулирует экспрессию генов-мишеней ФРФ23 в почках и уменьшает гипокальциемию и гипофосфатемию у мышей Dmp1-null. Регуляция генов-мишеней ФРФ23 в почках Cyp27b1 (А) и Сур24а1 (В) при ингибировании рецептора ФРФ in vivo. Данные показаны в виде относительных уровней по сравнению с контрольной группой дикого типа, получавшей наполнитель (относительная экспрессия из 100) и представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6) - Эффект фармакологического ингибирования рецептора ФРФ на уровень кальция (С) и фосфата (D) в сыворотке у мышей дикого типа и Dmp1-null. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Фиг. 3 показывает регуляцию экспрессии ФРФ23 в кости с помощью передачи сигнала через рецептор ФРФ23. Уровни мРНК ФРФ23 в кости (А) и в сыворотке (В) у мышей дикого типа и Hyp, обработанных BGJ398 в течение 7 ч.
Фиг. 4 показывает, что обработка ингибитором рецептора ФРФ приводит к устойчивому повышению уровней кальция и фосфата в сыворотке. Определение уровней кальция (А) и фосфата (В) в сыворотке мышей дикого типа или Hyp через 48 ч после введения соединения формулы I. (С) Концентрация соединения в почках через 7 ч и 24 ч после обработки.
Фиг. 5. Длительное ингибирование рецептора ФРФ увеличивает массу тела и продольный рост хвоста и восстанавливает гомеостаз минеральных ионов у мышей Hyp. Мышей дикого типа или Hyp обрабатывали ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 5 6 дней и наблюдали за массой тела и удлинением хвоста (С). Общая масса тела (В) и прибавка длины хвоста (D) на протяжении курса лечения. Уровни кальция (Е) и фосфата (F) в конце 8-недельного лечения определяли в сыворотке через 2 4 ч после последнего введения. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Фиг. 6. Уровни ФРФ23, паратиреоидного гормона (ПТГ) и 1,25(OH)2D3 в сыворотке после длительного ингибирования рецептора ФРФ с помощью BGJ398. Мышей дикого типа или Hyp обрабатывали ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней и определяли уровни ФРФ23 (А), ПТГ (В) и 1,25(OH)2D3 (С) в сыворотке через 24 ч после введения последней дозы. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥4). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Фиг. 7. Длительное ингибирование рецептора ФРФ улучшает рост длинных костей у мышей Hyp.Рентгенограмма бедренной (А) и большеберцовой (В) костей мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. Количественная оценка длины бедренной кости (С) и большеберцовой кости (D). Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд недостоверно.
Фиг. 8. Длительное ингибирование рецептора ФРФ улучшает целостность компактного вещества бедренной кости у мышей Hyp. (А) Полученные с помощью компьютерной микротомографии сканированные изображения компактного вещества бедренной кости (область около эпифизарной пластинки) мышей дикого типа или мышей Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. Количественный анализ относительного объема компактного вещества кости (В) и средняя толщина компактного вещества (С). Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Фиг. 9 показывает окрашивание по Голднеру (Goldner) срезов большеберцовой кости у мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней (А). Минерализованная ткань показана белыми стрелками, неминерализованный остеоид показан черными стрелками. (В) Поверхность остеоида/поверхность кости и ширина остеоида (С), определенные гистоморфометрически в эпифизе большеберцовой кости у мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.
Подробное описание изобретения
Известен фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23). Он считается членом семейства факторов роста фибробластов с широким спектром биологических активностей. Последовательность белка и/или кодирующую белок последовательность можно получить из общедоступных баз данных, известных в данной области техники. Человеческий ФРФ32 также известен в данной области техники как ADHR; HYPF; HYDR2; РНРТС.ФРФ23 является фактором, вызывающим заболевание при некоторых гипофосфатемических состояниях. Неожиданно было обнаружено, что фармакологическое ингибирование рецепторов ФРФ с помощью ингибитора рецептора ФРФ 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины (BGJ398) противодействует патологической передаче сигнала через ФРФ23, таким образом представляя собой новый терапевтический подход к лечению связанных с ФРФ23 гипофосфатемических заболеваний. Мы обнаружили, что 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина или ее фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или сольват могут быть очень эффективными при применении в лечении Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР), индуцированной опухолью остеомаляции, гипофосфатемии после трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии или синдрома Маккьюна-Олбрайта. Соединение может быть особенно полезным для лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР) или аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР), гипофосфатемии после трансплантации почки, в частности, X-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР) или аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР).
В данном контексте термин «лечить», «обработка» или «лечение» любого заболевания или нарушения относится в одном воплощении изобретения к улучшению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или прекращению или снижению развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом воплощении изобретения «лечить», «обработка» или «лечение» относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие параметры, которые могут быть не очевидны для пациента. В еще одном воплощении изобретения «лечить», «обработка» или «лечение» относится к регулированию заболевания или нарушения либо физически (например, к стабилизации очевидного симптома), либо физиологически (например, к стабилизации физического параметра), либо обоими способами. В другом воплощении изобретения «лечить», «обработка» или «лечение» относится к предотвращению или отсрочке начала развития или прогрессии заболевания или нарушения.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства соединения при применении в соответствии с настоящим изобретением и которые обычно не являются биологически или иначе неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно образовать с помощью неорганических кислот и органических кислот, например, ацетата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, тартрата, тозилата, трифторацетатной соли или подобного. Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. В одном воплощении изобретения фармацевтически приемлемой солью является монофосфорная кислая соль (или фосфат) соединения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины, которая может быть при необходимости в безводной кристаллической форме. В частном воплощении изобретения солью соединения является любая соль или форма, описанная в WO 2011/071821. В одном воплощении изобретения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина находится в форме свободного основания.
Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения с одной или несколькими молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются молекулы, широко используемые в фармацевтике, известные как нейтральные по отношению к соединению, например вода, этанол и подобные.
Один из N-оксидов соединения 3-(2,6-дихлоро-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины имеет следующую формулу II
Ранее однократная эффективная доза BGJ398 приводила к существенному увеличению уровней 1,25(OH)2D3 в сыворотке как у мышей дикого типа, так и у мышей Hyp через 7 ч после приема BGJ398. Кроме того, также увеличивались уровни кальция и фосфата. Данные результаты указывают на то, что фармакологическое ингибирование рецептора ФРФ достаточно для противодействия нарушенной передаче сигнала через ФРФ23 у млекопитающих. Мы обнаружили, что однократная доза ингибитора рецептора ФРФ уже вызывает эффект в виде противодействия активности ФРФ23 и выравнивания уровней кальция и фосфата в организме. Более того, длительная обработка BGJ398 приводила к полной нормализации уровней как кальция, так и фосфата у мышей Hyp. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения BGJ398 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват вводят пациенту, нуждающемуся в этих препаратах, в более чем одной терапевтически эффективной дозе. Термин «терапевтически эффективная доза» соединения относится к количеству BGJ398, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование киназной активности или улучшение симптомов, облегчение состояний, замедление или отложенную прогрессию, или предотвращение заболевания и т.п .Субъектом может быть любое млекопитающее, в том числе человек. Терапевтически эффективной дозой может быть около 1-250 мг BGJ3 98 для субъекта весом около 50-70 кг или около 1-150 мг, например, доза 125 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг, или около 1-25 мг, или около 1-10 мг BGJ398. Терапевтически эффективная доза соединения в индивидуальном виде или в составе фармацевтической композиции или в сочетании с другими активными ингредиентами, как описано здесь и далее, зависит от видовой принадлежности субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, от подлежащего лечению заболевания или нарушения, или от степени его тяжести.
В другом аспекте настоящего изобретения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват применяют для увеличения объема или толщины компактного вещества кости при сравнении с контролем или с объемом или толщиной компактного вещества кости перед началом лечения. Проведенные эксперименты ясно показали, что объем компактного вещества кости увеличивается с патологических значений до значений, неотличимых от нормальных, при обработке субъекта BGJ398. Кроме того, существенно увеличивалась толщина компактного вещества.
Было отмечено, что введение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины приводит к увеличению набора массы тела пациентов, у. которых наблюдали повышенную активность ФРФ2 3 по сравнению с контролем. «Контроль» относится к значению активности или экспрессии ФРФ23 у отдельного субъекта, нескольких субъектов или в популяции без соответствующего заболевания.
В более широком смысле в одном воплощении изобретения 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина или ее фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или сольват применяют для ингибирования экспрессии ФРФ23 в кости или для ингибирования активности ФРФ23 в кости. «Экспрессия» относится к нуклеиновым кислотам или аминокислотам, образованным при транскрипции и трансляции гена. Например, транскрипционную активность можно оценить любым подходящим способом, включая, например, измерение количества мРНК, транскрибируемой с гена ФРФ2 3, или количества кДНК, образованной в реакции обратной транскрипции с мРНК, транскрибируемой с гена, или количества полипептида или белка, кодируемого геном. В качестве альтернативы для любого гена можно определять количество копий, транскрипцию или трансляцию, применяя известные способы. Например, способ амплификации, такой как ПЦР, может быть полезным. Влияя на экспрессию или активность ФРФ23 в кости, можно регулировать ее структуру и рост, что особенно полезно при заболеваниях, которые проявляются в виде нерегулярного или неэффективного роста и приводят к аномалиям, таким как, например, рахит, но не ограничиваясь им.
Для снижения частоты возникновения вероятного побочного эффекта от системного ингибирования рецептора ФРФ дозу можно вводить с перерывами для минимизации нежелательного вторичного эффекта, который может быть вредным для субъекта. Дозы можно вводить последовательно без перерывов или начиная с количества доз, которое позволяет достичь равновесной концентрации у пациента, нуждающегося в данных препаратах, а затем изменяя время между дозами. Альтернативно, режим дозирования можно адаптировать сразу после первой дозы. Время между двумя последовательными дозами соединения может составлять больше 24 часов, необязательно, 48 часов или даже неделю. В конкретном воплощении изобретения дозу дают повторно, необязательно, еще раз с интервалом в один, два или три дня между двумя последовательными дозами, или только после рецидива.
В предпочтительном воплощении изобретения соединение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину можно применять для лечения в сочетании с другим ингибитором рецептора ФРФ, фосфатом, кальцием, остеопонтином (ΟΠΗ), паратиреоидным гормоном или его аналогом (ПТГ) и/или витамином D или аналогом витамина D, предпочтительно в сочетании с фосфатом, кальцием и/или витамином D или аналогом витамина D, в частности с витамином D или аналогом витамина D. BGJ398 можно применять в сочетании, чтобы получить преимущество в выработке аддитивных или даже синергических эффектов, но также для снижения необходимости применения более высоких доз BGJ398 и, как следствие, ограничения риска развития нежелательных эффектов. Фосфат можно применять в любой форме, которая при пероральном или парентеральном приеме повышает уровень неорганического фосфора (Ф) в крови, который можно измерить, например, в сыворотке с помощью ультрафиолетового способа, применяя, например, наборы реактивов от RANDOX Laboratories LTD, Великобритания, и клинический химический анализатор, такой как анализатор HITACHI 717 (Roche Diagnostics). Кальций также может быть в любой форме, которая в итоге при приеме приводит к увеличению общего уровня кальция в крови, который можно измерить, например, в сыворотке с помощью ультрафиолетового способа, применяя, например, наборы реактивов от RANDOX Laboratories LTD и клинический химический анализатор, такой как анализатор HITACHI 717. Остеопонтин (ΟΠΗ), как известно, относится к секретируемому фосфопротеину 1, костному сиалопротеину I или белку ранней активации Т-лимфоцитов 1. Он считается внеклеточным структурным белком, участвующим в перемоделировании кости. Человеческий остеопонтин известен в данной области техники как SPP1. Известен паратиреоидный гормон (ПТГ) или паратгормон. Он считается гормоном, вовлеченным в регуляцию уровня кальция в крови. Аналог ПТГ представляет собой молекулу, которая по меньшей мере частично сохраняет активность ПТГ и структурно напоминает полный ПТГ, будучи только короче или имея модифицированные или дополнительные заместители, связанные со структурным скелетом ПТГ. Витамин D представляет собой известный гормон, отвечающий за гомеостаз кальция и важный для фенотипа здоровой кости. Его аналог представляет собой структурно похожее соединение, повторяющее химическую структуру витамина D и оказывающее похожее фармакологическое действие. Примером аналога витамина D является кальципотриол.
3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват формулируют в виде фармацевтической композиции, которую в свою очередь можно применять для любого лечения, как описано выше. Фармацевтическая композиция будет, как правило, включать 3-(2,6-дихлрр-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (эксципиентов). Предпочтительно, чтобы количество соединения в фармацевтической композиции было терапевтически эффективным. Необязательно, другой ингибитор рецептора ФРФ, фосфат, кальций, остеопонтин (ΟΠΗ), паратиреоидный гормон или его аналог (ПТН) и/или витамин D или аналог витамина D, предпочтительно в сочетании с фосфатом, кальцием и/или витамином D или аналогом витамина D, в частности с витамином D или аналогом витамина D, добавляют к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтическая композиция может быть сформулирована для определенных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и местное применение, и т.п. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть изготовлена в твердой форме (включающей, но не ограничивающейся, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включающей, но не ограничивающейся, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтическая композиция может быть подвергнута традиционным фармацевтическим процедурам, таким как компактизация, таблетирование, фильтрование, лиофилизация, стерилизация или подобным. Вспомогательное вещество (эксципиент) может быть любым традиционным инертным растворителем, увлажняющим агентом, буферным агентом, связующим, дезинтегрирующим агентом, подсластителем, ароматизатором, а также адъювантами, такими как консервант, стабилизатор, увлажняющим веществом, эмульгатором, растворителями, диспергирующими средами, покрытием, сурфактантом, антиоксидантом, консервантом (например, антибактериальными агентами, противогрибковыми агентами), изотоническим агентом, задерживающим адсорбцию агентом, солью, консервантом, стабилизатором лекарственного препарата, красителем и подобными веществами и их комбинациями.
Пример 1
Обработка ингибитором рецептора ФРФ индуцирует биосинтез 1,25(OH)2D3 и уменьшает гипокальциемию и гипофосфатемию у мышей Hyp. Мыши дикого типа C57BL/6 и Hyp (В6.Cg-PhexHyp/J) были получены из The Jackson Laboratory. Мыши Dmp1-null были созданы Feng et al. (J.Dent.Res. 2003; 82:776-780). Всех мышей содержали в клетках в стандартных лабораторных условиях. Мыши находились на стандартной диете для грызунов без ограничения доступа к воде.
Мышам дикого типа или Hyp вводили однократную пероральную дозу ингибитора рецептора ФРФ BGJ398 в форме свободного основания (50 мг/кг) или наполнитель, и проводили наблюдения через 7 ч после введения соединения. BGJ398 или только наполнитель (ПЭГ-300/5% глюкоза, смесь 2:1) вводили перорально через зонд. При введении однократной дозы использовали мышей в возрасте 5-7 недель. Мышам делали анестезию посредством ингаляции изофлурана и собирали кровь из полой вены. Мышей умерщвляли посредством обескровливания и получали почки и большеберцовые и бедренные кости. Также определяли концентрации BGJ398 в почках через 7 ч.
Готовили образцы почек, выделяли тотальную РНК. Для выделения РНК из большеберцовой и бедренной костей отрезали эпифизы и удаляли костный мозг посредством центрифугирования при 4°С. Ткань гомогенизировали, применяя гомогенизатор Precellyis 24 с шариками, и экстрагировали РНК реактивом тризол. Затем РНК очищали посредством экстракции хлороформом, осаждения изопропанолом и при помощи набора реактивов RNeasy Mini kit. Для почечной РНК около 60 мг ткани гомогенизировали в 1,5 мл буфера RTL (Qiagen) с помощью ротор-статорного гомогенизатора и очищали РНК с помощью набора реактивов RNeasy Mini kit. кДНК на случайных гексамерных праймерах синтезировали с 0,5-2 мкг РНК и обратной транскриптазой MultiScribe MuLV.
Экспрессию генов анализировали с помощью количественной ПЦР в реальном времени (кПЦР). Тесты TaqMan Probe-Based Gene Expression применяли для анализа экспрессии мышиных Cyp27b1 (Mm01165919), Сур24а1 (Mm0048244) и Gapdh (4352339Е). Последовательности праймеров и FAM/TAMRA-меченых зондов (Microsynth) для детекции мышиного Fgf23 были следующими: 5ʹ-TTTGGATCGCTTCACTTCAG (прямой), 5ʹ-GTGATGCTTCTGCGACAAGT (обратный) и 5ʹ-CGCCAGTGGACGCTGGAGAA (зонд). Количественную ПЦР в реальном времени проводили с помощью системы детекции iQ5 Real-Time PCR Detection System, применяя основной набор реактивов для кПЦР для анализа проб и эквивалент 40 или 80 нг РНК каждого образца. Данные нормализовали к экспрессии Gapdh.
Рентгенограммы бедренной и большеберцовой костей получали ех vivo, используя радиоавтографическую систему высокого разрешения (Faxitron МХ-20). Измерения с помощью компьютерной микротомографии проводили ex vivo, применяя систему Scano vivaCT 40 (размер вокселя 6 мкм; высокое разрешение). При анализе компактного и губчатого вещества кости применяли фиксированный пороговый уровень, равный 200 для определения фракции минерализованной кости по 50 срезам. Применяли фильтр Гаусса для избавления от шума (σ=0,7; поддержка=1).
Сыворотку выделяли из цельной крови, применяя центрифужные пробирки с активатором свертывания. 100 мкл сыворотки применяли для определения уровней фосфата и кальция при помощи диагностической профилированной системы VetScan. Концентрацию 1,25(OH)2D3 в сыворотке определяли, применяя набор реактивов для радиографического анализа рецепторов. Уровни ФРФ23 в сыворотке анализировали при помощи твердофазного иммуноферментного анализа ELISA, детектируя интактный ФРФ23 (Kainos).
ФРФ23 выполняет свои гипофосфатемические функции частично посредством транскрипционной регуляции 1,25(ОН)2D3-метаболизирующих ферментов CYP27B1 и CYP24A1 в почках. Поэтому мы наблюдали за экспрессией почечных Cyp27b1 и Сур24а1 после введения однократной дозы BGJ3 98 мышам Hyp и однопометным мышам дикого типа. Несмотря на повышенные уровни ФРФ2 3 у мышей Hyp, экспрессия Cyp27b1 и Сур24а1 и уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке у мышей Hyp не отличались существенно от таковых у мышей дикого типа (фиг. 1А, В и С), возможно, за счет процессов адаптации, что соответствовало предыдущим сообщениям. Как у мышей дикого типа, так и у мышей Hyp обработка BGJ398 в течение 7 часов приводила к повышению уровней Cyp27b1 и к почти полной потере экспрессии Сур24а1 (фиг. 1А и В). В соответствии с этим, нарушение регуляции генов-мишеней ФРФ23 приводило к существенному росту уровней 1,25(OH)2D3 в сыворотке как у мышей дикого типа, так и у мышей Hyp через 7 ч после введения BGJ398 (фиг. 1С).
Через 24 ч после введения дозы, обработка однократной дозой BGJ398 вызывала повышение уровней кальция и фосфата в сыворотке как у мышей дикого типа, так и у мышей Hyp, уменьшая таким образом тяжесть гипокальциемии и гипофосфатемии, наблюдаемых у контрольных мышей Hyp. Уровни кальция в сыворотке обработанных BGJ398 мышей Hyp были неотличимы от таковых у обработанных наполнителем мышей дикого типа. (фиг. 1D), в то время как концентрации фосфата у мышей Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ, были все еще существенно ниже по сравнению с уровнями фосфата в сыворотке мышей дикого типа (фиг. 1Е). Данные на фиг. 1А и В показаны как относительные уровни по сравнению с контрольной группой мышей дикого типа (относительная экспрессия из 100) и представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6).
Как было описано, на фиг. 1 показана регуляция генов-мишеней ФРФ23 в почках Cyp27b1 (А) и Сур24а1 (фиг. 1В) при ингибировании рецептора ФРФ in vivo. Также (С) уровни 1,25(OH)2D3 в сыворотке мышей дикого типа и Hyp, обработанных, как описано в А и В, определяли с помощью радиографического анализа рецепторов. Кроме того, показаны уровни кальция (фиг. 1Е) и фосфата (фиг. 1F) через 24 ч поле введения мышам дикого типа и Hyp однократной пероральной дозы BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителя. Все данные показывают, что обработка ингибитором рецептора ФРФ. индуцирует биосинтез l,25(OH)2D3 и улучшает гипокальциемию и гипофосфатемию у мышей Hyp. Далее результаты указывают на то, что фармакологическое ингибирование рецептора ФРФ достаточно для противодействия нарушенной передаче сигнала через ФРФ2 3 у мышей Hyp.
Пример 2
Обработка ингибитором рецептора ФРФ регулирует экспрессию генов-мишеней ФРФ23 в почках и уменьшает гипокальциемию и гипофосфатемию у мышей Dmp1-null. Регуляция генов-мишеней ФРФ23 в почках Cyp27b1 (фиг. 2А) и Сур24а1 (фиг. 2В) при ингибировании рецептора ФРФ23 in vivo показана на фиг. 2. В дополнение к нашим данным, полученным на модели мышей Hyp без Phex, мы наблюдали похожую регуляцию экспрессии Cyp27b1 и Сур24а1 в почках мышей Dmp1-null, другой модели гипофосфатемии, связанной с ФРФ23 (фиг. 2А и В). Мышам дикого типа или Dmp1-null вводили однократную пероральную дозу ингибитора рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнитель и снова обследовали через 7 ч после введения соединения. Как и ранее, получали образцы почек, выделяли тотальную РНК и анализировали экспрессию генов с помощью кПЦР. Значения экспрессии нормализовали к количеству копий мРНК Gapdh. Данные на А и В показывают относительные уровни по сравнению с контрольной группой дикого типа, получавшей наполнитель, и представляют собой среднее и стандартную ошибку среднего (n≥6).
Для анализа уровней кальция и фосфата мышам вводили однократную пероральную дозу ингибитора рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнитель и обследовали через 24 ч после введения. Уровни фосфата и кальция определяли в сыворотке. Как и у мышей Hyp, фармакологическое ингибирование рецептора ФРФ приводило к повышению уровней кальция и фосфата в сыворотке у мышей Dmp-null (фиг. 2С и D, соответственно). Данные на фиг. 2 представляют собой среднее и стандартную ошибку среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Пример 3
Фиг. 3 показывает регуляцию экспрессии ФРФ23 в кости с помощью передачи сигнала через рецептор ФРФ. Кроме улучшения дефицита минеральных ионов в двух мышиных моделях связанного с ФРФ23 гипофосфатемического рахита мы также обнаружили, что обработка ингибитором рецептора ФРФ оказывает подавляющее действие на уровни ФРФ23 у мышей Hyp, обработанных BGJ398. Мышам вводили однократную пероральную дозу ингибитора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнитель и обследовали через 7 ч после введения. Определяли уровни мРНК ФРФ23 в кости (фиг. 3А) и в сыворотке (фиг. 3В) у мышей дикого типа и Hyp, обработанных BGJ398. Через 7 ч после введения BGJ398 экспрессия ФРФ23 в кости у мышей Hyp и дикого типа почти полностью прекращалась (фиг. 2А). Транскрипционная репрессия ФРФ23 привела к тому, что уровни ФРФ23 в сыворотке у мышей дикого типа стали неопределяемыми, в то время как патологически высокие уровни ФРФ23 у мышей Hyp снизились приблизительно на 50% (фиг. 3В). Экспрессия мРНК показана на фигуре в виде относительных уровней по сравнению с контрольной. группой дикого типа, получавшей наполнитель (относительные уровни из 100), и представлена как среднее и стандартная ошибка среднего (n≥7). Значения экспрессии мРНК ФРФ23 нормализовали к количеству копий мРНК Gapdh. Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.
Пример 4
Фиг. 4 отчетливо показывает, что обработка ингибитором рецептора ФРФ приводит к устойчивому повышению уровней кальция и фосфата в сыворотке. Также как в примере 1, мышам дикого типа или Hyp вводили однократную дозу ингибитора рецептора ФРФ BGJ398 или наполнитель и обследовали через 48 ч после введения соединения. Уровни кальция (фиг. 4А) и фосфата (фиг. 4 В) определяли в сыворотке. Данные представляют собой среднее и стандартную ошибку среднего (n≥3). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно. (С) Концентрация BGJ398 в почках через 7 ч и 24 ч после введения. Значения представляют собой среднее и стандартную ошибку среднего (n≥5).
Пример 5
Длительное ингибирование рецептора ФРФ увеличивает массу тела и продольный рост хвоста и восстанавливает гомеостаз минеральных ионов у мышей Hyp. Исследования длительной обработки проводили для наблюдения за возможным улучшением рахитического фенотипа костей в модели мышей Hyp. Обработку проводили на протяжении 8 недель. Из-за устойчиво повышенных уровней кальция и фосфата, выходящих за пределы клиренса BGJ398 из почек (фиг. 4), мышей обрабатывали три раза в неделю (3 раза в неделю) BGJ398 (50 мг/кг массы тела) или наполнителем на протяжении 56 дней и анализировали так же, как описано выше. Фиг. 5 показывает массу тела (фиг. 5А) и удлинение хвоста (фиг. 5С), согласно наблюдениям. Общая масса тела (фиг. 5 В) и прибавка длины хвоста (фиг. 50) на протяжении лечения также показаны на фиг. 5. Уровни кальция (фиг. 5Е) и фосфата (фиг. 5Г), определенные в конце 8 недель лечения в сыворотке через 24 ч после последнего введения, показаны на фиг. 5. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
По сравнению с однопометными мышами дикого типа, мыши Hyp демонстрировали пониженную массу в возрасте 5 недель, когда начинались курсы лечения. На протяжении лечения фармакологическое ингибирование рецептора ФРФ у мышей Hyp приводило к более выраженному увеличению массы тела по сравнению с контрольной группой, получавшей наполнитель (фиг. 5А). В целом, общая прибавка массы тела у обработанных BGJ398 мышей Hyp была похожа на таковую у мышей дикого типа, обработанных наполнителем (фиг. 5В). Более короткий хвост является выраженным признаком гипофосфатемического рахитического фенотипа мышей Hyp, отражающим нарушение формирования костей. Таким образом, мы наблюдали за ростом длины хвоста на протяжении 8 недель лечения и обнаружили, что обработанные BGJ398 мыши Hyp демонстрировали более выраженное увеличение длины хвоста по сравнению с контрольными мышами Hyp (фиг. 5С). Более того, прибавка длины хвоста у мышей Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ, также была значительно выше по сравнению с однопометными мышами дикого типа, получавшими наполнитель (фиг. 50). Для изучения действия продолжительного ингибирования рецептора ФРФ на гомеостаз фосфата и кальция у мышей Hyp мы анализировали концентрации кальция и фосфата в сыворотке в конце 8-недельного исследования. Мы обнаружили, что в отличие от введения однократной дозы ингибитора, рецептора ФРФ (фиг. Ю и Е) длительная обработка BGJ398 приводила к полной нормализации уровней как кальция, так и фосфата у мышей Hyp (фиг. 5Е и F).
Пример 6
Фиг. 6 показывает уровни ФРФ23, паратиреоидного гормона (ПТГ) и 1,25(OH)2D3 в сыворотке после длительного ингибирования рецептора ФРФ с помощью BGJ398. Мышей дикого типа или Hyp повторно обрабатывали ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 5 6 дней и определяли уровни ФРФ23 (фиг. 6А), паратиреоидного гормона ПТГ (фиг. 6В) и 1,25(OH)2D3 (фиг. 6С) в сыворотке через 24 ч после введения последней дозы. Значения ПТГ определяли посредством выделения сыворотки из цельной крови, применяя центрифужные пробирки с активатором свертывания (Sarstedt). 20 мкл сыворотки применяли для определения уровней ПТГ с помощью набора реактивов для анализа мышиного ПТГ методом твердофазного иммуноферментного анализа РТН ELISA (Immutopics). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Несмотря на временный эффект подавления экспрессии ФРФ23 при ингибировании рецептора ФРФ (см. фиг. 3), длительная обработка BGJ398 приводила к дальнейшему повышению концентраций ФРФ23 в сыворотке у мышей Hyp (фиг. 6А), что сопровождалось нормализацией уровней ПТГ (фиг. 6В), в то время как 1,25(OH)2D3 существенно не отличался между группами терапии (фиг. 6С).
Пример 7
Как показано на фиг. 7, длительное ингибирование рецептора ФРФ улучшает рост длинных костей у мышей Hyp. В совокупности, описанные выше результаты показывают положительный эффект фармакологического ингибирования рецептора ФРФ в контексте нарушенной передачи сигнала через ФРФ23 и указывают на возможное улучшение нарушения образования кости у мышей Hyp. Поэтому мы анализировали эффект длительного (8-недельного) ингибирования рецептора ФРФ на продольный рост бедренной и большеберцовой костей при помощи радиографии и обнаружили, что обработанные BGJ398 мыши Hyp демонстрировали значительное удлинение как бедренной (фиг. 7А и С), так и большеберцовой (фиг. 7В и D) костей по сравнению с контрольной группой, обработанной наполнителем. Ингибирование рецептора ФРФ действительно частично улучшало рост в ширину эпифизарной пластинки как бедренной, так и большеберцовой костей, который обычно наблюдается при рахите (фиг. 7А и В). На фиг. 7.: Рентгенограммы бедренной (фиг. 7А) и большеберцовой (фиг. 7В) костей мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. Количественная оценка длины бедренной (фиг. 7С) и большеберцовой (фиг. 7D) костей. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нд - недостоверно.
Пример 8
Длительное ингибирование рецептора ФРФ улучшает целостность компактного вещества бедренной кости у мышей Hyp. Для более подробного определения действия обработки ингибитором рецептора ФРФ на структуру кости мы проводили анализ с помощью компьютерной микротомографии (микроКТ) компактного вещества бедренной кости (область около эпифизарной пластинки) у мышей дикого типа или мышей Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. (фиг. 8А). Затем проводили количественную оценку относительного- объема компактного вещества кости (фиг. 8В) и определяли среднюю толщину компактного вещества (фиг. 8С). Данный анализ выявил нарушение минерализации области компактного вещества кости у мышей Hyp, заметное по наличию щелей и отверстий в структуре компактного вещества бедренной кости у мышей Hyp (фиг. 8А, отмечено стрелками). По сравнению с мышами дикого типа, мыши Hyp, обработанные наполнителем, демонстрировали пониженный относительный объем кости в области компактного вещества (фиг. 8В) и пониженную среднюю толщину компактного вещества (фиг. 8С). Напротив, компактное вещество обработанных BGJ398 мышей Hyp выглядело интактным (фиг. 8А), относительный объем компактного вещества был неотличим от такового у мышей дикого типа (фиг. 8В) и толщина компактного вещества была существенно увеличена по сравнению с мышами Hyp, обработанными наполнителем (фиг. 8С).
Следовательно, анализ выявил положительный эффект ингибирования рецептора ФРФ на продольный рост и структурную целостность костей у мышей Hyp.
Пример 9
Длительная обработка BGJ398 восстанавливает организацию эпифизарной пластинки у мышей Hyp. Мы также обнаружили положительный эффект обработки BGJ3 98 на организацию эпифизарной пластинки у мышей Hyp на гистологических срезах большеберцовой кости (фиг. 9А). Фиг. 9 показывает окрашивание по Голднеру (Goldner) срезов большеберцовой кости у мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней (фиг. 9А). Минерализованная ткань показана белыми стрелками, неминерализованный остеоид показан темно-серым (отмечен черными стрелками). Структура эпифизарной пластинки показана светлосерым окрашиванием в центральной части срезов (фиг. 9В). Поверхность остеоида/поверхность кости и ширина остеоида (фиг. 9С), определенные гистоморфометрически в эпифизе большеберцовой кости у мышей дикого типа или Hyp, обработанных ингибитором рецептора ФРФ BGJ398 (50 мг/кг) или наполнителем 3 раза в неделю на протяжении 56 дней. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (n≥6). Данные сравнивали при помощи непарного критерия Стьюдента; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001. У обработанных наполнителем мышей Hyp столбчатая организация и направление роста хондроцитов были нарушены в отличие от высокоорганизованной структуры у мышей дикого типа. Кроме того, у контрольных мышей Hyp была нарушена минерализация, на что указывает избыток неминерализованного остеоида. Однако у обработанных BGJ398 мышей Hyp мы наблюдали неожиданную реорганизацию области эпифизарной пластинки (фиг. 9А., левые панели) и преобразование столбчатых стопок хондроцитов наряду с увеличением высоты пролиферативной зоны (фиг. 9В, правые панели). Кроме того, мы заметили усиленную минерализацию в области эпифиза рядом с эпифизарной пластинкой, а также образование первичного губчатого слоя в метафизарной области около эпифизарной пластинки, которое почти отсутствовало у обработанных наполнителем мышей Hyp. Аналогично, гистоморфометрический анализ выявил снижение увеличенного отношения поверхности остеоида/поверхности кости у мышей Hyp при ингибировании рецептора ФРФ (фиг. 9В) и сильное уменьшение ширины остеоида в эпифизарном, метафизарном отделах и компактном слое (фиг. 9С).
Таким образом, наши данные указывают на то, что фармакологическое ингибирование рецепторов ФРФ достаточно для ингибирования нарушенной передачи сигнала через ФРФ23 и для улучшения гипофосфатемического рахитического фенотипа при ХГР и, возможно, других связанных с ФРФ23 гипофосфатемических заболеваний, таких как АРГР. В частности, полная нормализация уровней фосфата и кальция у мышей Hyp при продолжительном введении ингибитора рецептора ФРФ BGJ398 и реорганизация эпифизарной пластинки в рахитических костях являются многообещающими, поскольку создают предпосылку для возможной реверсии гипофосфатемического рахитического фенотипа.
Claims (11)
1. Применение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли для лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР), индуцированной опухолью остеомаляции, гипофосфатемии после трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии или синдрома Маккьюна-Олбрайта.
2. Применение соединения по п.1 для лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (ХГР), аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (АДГР) или аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (АРГР).
3. Применение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли для увеличения объема или толщины компактного вещества кости при сравнении с контролем, или с объемом, или толщиной компактного вещества кости перед началом лечения.
4. Применение 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли для ингибирования экспрессии ФРФ23 в кости или ингибирования активности ФРФ23 в кости.
5. Применение по любому из пп. 1-4, где 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина находится в форме монофосфорной кислой соли.
6. Применение по любому из пп. 1-4, где 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина находится в форме свободного основания.
7. Применение по любому из пп. 1-4, в котором лечение продолжают по меньшей мере 8 недель.
8. Применение по любому из пп. 1-4, в котором доза составляет около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг, или около 1-25 мг, или около 1-10 мг.
9. Применение по п. 8, в котором доза составляет 1-50 мг.
10. Применение по п. 8 или 9, в котором объектом является человек.
11. Применение по любому из пп. 1-4, где 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании с другим ингибитором рецептора ФРФ, фосфатом, кальцием, остеопонтином (ОПН), паратиреоидным гормоном или его аналогом (ПТГ) и/или витамином D или аналогом витамина D, предпочтительно в сочетании с фосфатом, кальцием и/или витамином D или аналогом витамина D, в частности витамином D или аналогом витамина D.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261617889P | 2012-03-30 | 2012-03-30 | |
US61/617,889 | 2012-03-30 | ||
PCT/EP2013/056811 WO2013144339A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-29 | Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014143517A RU2014143517A (ru) | 2016-05-27 |
RU2643326C2 true RU2643326C2 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=47998482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014143517A RU2643326C2 (ru) | 2012-03-30 | 2013-03-29 | Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150072019A1 (ru) |
EP (1) | EP2830626B1 (ru) |
JP (1) | JP6190871B2 (ru) |
KR (1) | KR102126092B1 (ru) |
CN (2) | CN104321058A (ru) |
AU (1) | AU2013241664B2 (ru) |
CA (1) | CA2866229C (ru) |
IN (1) | IN2014DN08969A (ru) |
MX (1) | MX354783B (ru) |
RU (1) | RU2643326C2 (ru) |
WO (1) | WO2013144339A1 (ru) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
SG11201508328PA (en) | 2013-04-19 | 2015-11-27 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EA028614B1 (ru) * | 2014-05-22 | 2017-12-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Русские Фармацевтические Технологии" | Селективные ингибиторы, нарушающие взаимодействие рецептора фактора роста фибробластов и frs2, для профилактики и лечения рака |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016189472A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Novartis Ag | Fgfr inhibitor for use in the treatment of the phosphaturic mesenchymal tumor |
BR112018001053A2 (pt) | 2015-07-20 | 2018-09-11 | Univ Taipei Medical | compostos, composição farmacêutica e método para inibir, prevenir ou tratar um câncer em um indivíduo |
AU2016300175A1 (en) * | 2015-07-24 | 2018-03-01 | Debiopharm International Sa | FGFR expression and susceptibility to an FGFR inhibitor |
WO2018128510A1 (ko) * | 2017-01-06 | 2018-07-12 | 주식회사 레모넥스 | 전이성 난소암, 자궁내막암 또는 유방암의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20180081675A (ko) * | 2017-01-06 | 2018-07-17 | 주식회사 레모넥스 | 전이성 난소암, 자궁내막암 또는 유방암의 예방 또는 치료용 조성물 |
JP6387198B1 (ja) | 2017-04-14 | 2018-09-05 | 堺ディスプレイプロダクト株式会社 | 有機el表示装置の製造方法及び製造装置 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての二環式複素環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US20230011935A1 (en) * | 2019-12-09 | 2023-01-12 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of fgfr inhibitors for treatment of idiopathic short stature |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
US12065494B2 (en) | 2021-04-12 | 2024-08-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent |
JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003123108A (ru) * | 2000-12-26 | 2005-02-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) | Мутантные формы человеческого белка fgf23, снижающие содержание фосфора в крови |
WO2009133101A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods |
WO2011051425A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0512324D0 (en) * | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1882475A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | Novartis AG | Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor |
AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
EP2512476A1 (en) * | 2009-12-18 | 2012-10-24 | Novartis AG | Method for treating haematological cancers |
WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
-
2013
- 2013-03-29 MX MX2014011841A patent/MX354783B/es active IP Right Grant
- 2013-03-29 EP EP13712589.4A patent/EP2830626B1/en active Active
- 2013-03-29 AU AU2013241664A patent/AU2013241664B2/en active Active
- 2013-03-29 US US14/388,978 patent/US20150072019A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-29 CA CA2866229A patent/CA2866229C/en active Active
- 2013-03-29 IN IN8969DEN2014 patent/IN2014DN08969A/en unknown
- 2013-03-29 RU RU2014143517A patent/RU2643326C2/ru active
- 2013-03-29 CN CN201380015597.0A patent/CN104321058A/zh active Pending
- 2013-03-29 KR KR1020147026889A patent/KR102126092B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-29 CN CN201811194059.3A patent/CN109718239B/zh active Active
- 2013-03-29 JP JP2015502373A patent/JP6190871B2/ja active Active
- 2013-03-29 WO PCT/EP2013/056811 patent/WO2013144339A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-22 US US15/272,633 patent/US10028955B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-12 US US16/005,966 patent/US20210308132A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003123108A (ru) * | 2000-12-26 | 2005-02-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) | Мутантные формы человеческого белка fgf23, снижающие содержание фосфора в крови |
WO2009133101A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods |
WO2011051425A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MARSELL R. et al. "Relation between fibroblast growth factor-23, body weight and bone mineral density in elderly men". Osteoporos.Int. 2009 Jul;20(7):1167-73, , найдено 05.07.2017 из PubMed PMID:18974917. * |
MOSEKILDE L. "Primery hyperparathyroidism and the skeleton". Clin Endocrinol(Oxf) 2008 Jul;69(1):1-19, , найдено 05.07.2017 из PubMed PMID:18167138. * |
MOSEKILDE L. "Primery hyperparathyroidism and the skeleton". Clin Endocrinol(Oxf) 2008 Jul;69(1):1-19, реферат, найдено 05.07.2017 из PubMed PMID:18167138. MARSELL R. et al. "Relation between fibroblast growth factor-23, body weight and bone mineral density in elderly men". Osteoporos.Int. 2009 Jul;20(7):1167-73, реферат, найдено 05.07.2017 из PubMed PMID:18974917. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2866229A1 (en) | 2013-10-03 |
CN104321058A (zh) | 2015-01-28 |
JP6190871B2 (ja) | 2017-08-30 |
US20170007606A1 (en) | 2017-01-12 |
CN109718239A (zh) | 2019-05-07 |
MX2014011841A (es) | 2015-02-10 |
EP2830626B1 (en) | 2019-01-02 |
IN2014DN08969A (ru) | 2015-05-22 |
CA2866229C (en) | 2020-09-15 |
RU2014143517A (ru) | 2016-05-27 |
EP2830626A1 (en) | 2015-02-04 |
KR20140145133A (ko) | 2014-12-22 |
MX354783B (es) | 2018-03-21 |
WO2013144339A1 (en) | 2013-10-03 |
US20210308132A1 (en) | 2021-10-07 |
US20150072019A1 (en) | 2015-03-12 |
US10028955B2 (en) | 2018-07-24 |
AU2013241664A1 (en) | 2014-10-02 |
KR102126092B1 (ko) | 2020-06-24 |
CN109718239B (zh) | 2024-09-10 |
JP2015511621A (ja) | 2015-04-20 |
AU2013241664B2 (en) | 2016-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2643326C2 (ru) | Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний | |
Yarova et al. | Calcium-sensing receptor antagonists abrogate airway hyperresponsiveness and inflammation in allergic asthma | |
Ceglia et al. | Vitamin D and its role in skeletal muscle | |
Arredondo et al. | Central role of α7 nicotinic receptor in differentiation of the stratified squamous epithelium | |
JP2012509859A (ja) | 中皮腫の治療のためのcdk阻害物質 | |
Leathwick et al. | The efficacy and plasma profiles of abamectin plus levamisole combination anthelmintics administered as oral and pour‐on formulations to cattle | |
Vescini et al. | Long-term potassium citrate therapy and bone mineral density in idiopathic calcium stone formers | |
Umbach et al. | Janus kinase 3 regulates renal 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase expression, calcitriol formation, and phosphate metabolism | |
Myśliwiec et al. | Dithranol treatment of plaque-type psoriasis increases serum TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) | |
Yoshii et al. | Mechanism for distribution of acotiamide, a novel gastroprokinetic agent for the treatment of functional dyspepsia, in rat stomach | |
Mehta et al. | Antipyrine kinetics in liver disease and liver transplantation | |
DE60024118T2 (de) | Verwendung einer parathyroidhormone zur reduktion des krebsrisikos | |
Nie et al. | 1, 25-Dihydroxyvitamin D enhances alveolar fluid clearance by upregulating the expression of epithelial sodium channels | |
WO2018210449A1 (en) | Prevention and treatment of fibroblast growth factor 23 (fgf23)-associated disorders including chronic kidney disease (ckd) | |
WO2005089736A2 (en) | Methods for treating inflammatory and autoimmune diseases | |
Rabb et al. | Possible molecular basis for changes in potassium handling in acute renal failure | |
WO2013036998A1 (en) | Treatment of bone diseases | |
KR20090076254A (ko) | 그렐린을 함유하는 척수 손상 치료용 약학적 조성물 | |
El-farargy et al. | Correlation between vitamin D serum level and severity of psoriasis | |
US20130196980A1 (en) | Diagnostic agent, diagnostic method and therapeutic agent for fibromyalgia | |
Katerelos et al. | The AMPK activator ATX-304 alters cellular metabolism to protect against cisplatin-induced acute kidney injury | |
Tanaka et al. | Effect of intermittent and daily regimens of minodronic acid on bone metabolism in an ovariectomized rat model of osteoporosis | |
WO2022019235A1 (ja) | 腎障害の抑制におけるビタミンb12の利用 | |
Fricke et al. | Developmental fluoxetine exposure affects adolescent and adult bone depending on the dose and period of exposure | |
Leung et al. | Effectiveness, Safety, and Pharmacokinetics of Meloxicam Formulations in African-clawed Frogs, Xenopus laevis |