CN102977095B - 吡唑并喹啉类化合物及其用途 - Google Patents

吡唑并喹啉类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。本发明以吡唑并喹啉环为母体，并对其适当的化学修饰得到一系列吡唑并喹啉类化合物。经初步体外筛选发现：本发明所提供的吡唑并喹啉类化合物对包括人宫颈癌细胞株（HeLa）、人肺癌细胞株（A549），人结肠癌细胞株（HCT116）、人白血病细胞株（K562）以及人乳腺癌细胞株（MCF-7）等多种肿瘤细胞株均有不同程度的增殖抑制作用，且多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA、或与之相当。

Description

吡唑并喹啉类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。
背景技术
在真核生物体内，DNA链围绕组蛋白形成核小体，核小体反复缠绕形成染色质，进一步浓缩形成染色体。核小体组蛋白碱性较强且高度保守，末端富含特定赖氨酸和精氨酸残基，他们在体内以乙酰化和去乙酰化状态平衡存在，这种可逆的乙酰化过程在调控基因表达中具有重要作用。特定赖氨酸残基的ε氨基酸乙酰化后，正电荷被中和，与带负电的DNA之间的亲合作用力减弱，染色体处于松弛状态，利于各种转录因子与DNA靠近，从而激活各种基因表达，其中包括多种抑癌基因。组蛋白的这种乙酰化和去乙酰化过程是由两种作用功能相反的酶：组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）所控制的。
研究发现，多种肿瘤细胞中均存在组蛋白去乙酰化酶的过表达，而抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，可以提高组蛋白乙酰化水平，进而诱发一系列特定细胞的反应，例如细胞凋亡、分化和增殖抑制等，这表明组蛋白去乙酰化酶是潜在的癌症治疗靶标，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）则有望成为潜在的抗肿瘤药物。根据与酵母的同源性关系，人源组蛋白去乙酰化酶可以分为四类，其中I、II和IV类为Zn2+依赖型，III类为NAD依赖型。目前，多种以I、II类组蛋白去乙酰化酶为靶标的小分子抑制剂被应用于抗肿瘤活性研究之中。
这些组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要包括羟肟酸类、苯酰胺类、大环类、短链脂肪酸类等，目前，各系列抑制剂均有化合物进入临床前或临床研究阶段。其中，SAHA和FK228（Drugsof Today,2009,45,787）先后在2006年和2009年获得美国FDA批准治疗表皮T淋巴细胞肿瘤，这进一步证实抑制组蛋白去乙酰化酶是治疗癌症的有效策略。除了癌症治疗以外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可用于多种其他疾病的治疗，如炎症（Journal of Biomedicine andBiotechnology,2011,2011,523481）、哮喘（Journal of Asthma,2012,49,121）、神经退行性疾病（Current Pharmaceutical Design,2009,15,3940）、心血管疾病（Pharmacol.Res.2010,62,3）、肥胖糖尿病等代谢性疾病（Immunology and Cell Biology，2012,90,39）等。
虽然不同类别的组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构各不相同，但大多数抑制剂可用共同的药效团模型来描述，主要包括：锌离子螯合区（ZBN），链接区（Link）和表面识别区（Cap）。对于羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其锌离子螯合区主要是羟肟酸部分；链接区可以是饱和或不饱和脂肪链，也可以是芳香基团；表面识别区主要是一些疏水基团，可以酶表面的疏水口袋相互作用。近年来，多种I和II类组蛋白去乙酰化酶的晶体结构发表，这也为设计新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及研究抑制剂的作用机制提供了基础。
尽管目前已经有较多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂被合成并申请了专利（Expert Opinion onTherapeutic Patents,2009,19,1727），但从目前临床的结果来看，其抗肿瘤疗效还有待提高，药效更好、副作用更小、药代动力学特性更好的化合物仍有待发现，临床上也需要更多可供选择的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明由此而来。
发明内容
本发明一个目的在于，提供一种新颖的吡唑并喹啉类化合物。
本发明所述的吡唑并喹啉类化合物，为式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐：
式Ⅰ中，R1为C3～C10的芳环基或杂芳环基，取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基，C1～C6的直链或支链的烷基，或由六元芳环基取代的C1～C6的直链或支链的烷基；
R2,R3和R4分别独立选自：H、C1～C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1～C4的直链或支链的烷基中一种，或R2,R3和氮（N）构成含氮或含氮和氧的杂环，或R3,R4,氮（N）和L构成含氮杂环；
L为H或m为1或2；n为0或1，且L为H时，n为0；
其中，所述取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素（F、Cl、Br或I）中一种或二种以上（含二种）；
所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。其中曲线表示取代位，下同。
本发明另一个目的在于，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂（如药学上可接受的稀释剂、粘合剂及填充剂等）。
本发明又一个目的在于，揭示一种上述式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐；或包含式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂的药物组合物的一种用途。即式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐；或包含式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂的药物组合物在制备非细胞毒性类抗肿瘤药物中的应用；或者说，式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐；或包含式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂的药物组合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。
本发明还有一个目的在于，提供一种制备式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐的中间体，所述中间体为式Ⅱ所示化合物：
式Ⅱ中，R1～R4,L及n的定义与前文所述相同，R5为C1～C6的直链或支链的烷基。
此外，本发明还提供一种制备式Ⅰ和Ⅱ所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
（1）由5-溴吲哚制备2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯的步骤；
（2）由2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯与肼类化合物（R1NHNH2·HCl）反应制备式Ⅲ所示化合物的步骤；
（3）由式Ⅲ所示化合物与丙烯酸酯经Heck反应制得式Ⅳ化合物的步骤；
（4）由式Ⅳ化合物与胺类化合物（R2R3NLNHR4）反应得到式Ⅱ所示化合物的步骤；
（5）由式Ⅱ所示化合物经水解反应得到式Ⅴ所示化合物的步骤；
（6）由式Ⅴ所示化合物制备式Ⅵ所示化合物的步骤；和
（7）由式Ⅵ所示化合物制备目标化合物（式Ⅰ所示化合物）的步骤
附图说明
图1不同浓度的化合物Ⅰ-20对结肠癌HCT16细胞形态的影响。
图2不同浓度的化合物Ⅰ-20对结肠癌细胞株HCT116细胞周期的影响；
图3浓度为2μM的化合物Ⅰ-20作用不同时间对HCT116细胞周期的影响；
其中，在图2及图3中的G0-G1、S、G2-S分别表示细胞分裂周期中的有丝分裂间期1，DNA合成期和有丝分裂间期2。
图4不同浓度的化合物Ⅰ-20对结肠癌细胞株HCT116细胞凋亡的影响；
图5浓度为2μM的化合物Ⅰ-20作用不同时间对HCT116细胞凋亡的影响；
其中，在图4及图5中的PapE、PapL、total分别表示早期凋亡率，晚期凋亡率和总凋亡率。
图6不同浓度的化合物Ⅰ-20对结肠癌细胞株HCT116组蛋白H3、α-Tubulin乙酰化水平影响及细胞周期阻滞和凋亡相关蛋白的表达影响。
图7不同化合物对多种肿瘤细胞株48h的IC50值对比图
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R1为C1～C6的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C3的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的芳环基或杂芳环基，或取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基；
其中，所述取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素（F、Cl、Br或I）中一种或二种以上（含二种）；
所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。
进一步优选的技术方案是：R1为C1～C5的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C2的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的杂芳环基，六元芳环基，取代的五元或六元的杂芳环基，或取代的六元芳环基；
其中，所述取代的五元或六元的杂芳环基，或取代的六元芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素（F、Cl、Br或I）中一种或二种以上（含二种）；
所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。
本发明推荐的R1是：苯基，苄基，对氟苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，间甲基苯基，邻甲基苯基，3,4-二甲基苯基，1-或2-萘基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，正戊基，吡啶基，三氟甲基取代的吡啶基，或噻唑基。
在本发明另一个优选技术方案中，R2,R3和R4分别独立选自：H、C1～C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1～C4的直链或支链的烷基中一种，或R2,R3和N构成五元或六元的含氮或含氮和氧的杂环，或R3,R4,N和L构成六元的含氮杂环；
进一步优选的技术方案是：R2,R3和R4分别独立选自：H、甲基、乙基、正丁基、环丙基或苄基中一种，或R2与R3的组合（R2+R3）为或或R3和R4的组合（R3+R4）为
本发明所提供的制备式Ⅰ和Ⅱ所示化合物的方法，具体包括如下步骤：
（1）在有机溶剂中，5-溴吲哚与草酰氯在-10°C~50°C下反应2-8h，进而与无水乙醇在-10°C~50°C下反应2-8h得2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯；
其中，5-溴吲哚、草酰氯与乙醇的摩尔比为1：（0.8~2）：（2~5）；
（2）在有机溶剂和酸存在条件下，将2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯与R1NHNH2·HCl在80~120°C下反应4~36h；或先将2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯与t-BuNHNH2·HCl在80~120°C下反应4~36h，然后在碱存在条件下，所得产物再与不同卤代芳烃（R1X，X为Cl、Br或I）在80~120℃条件下偶联，得到式Ⅲ所示化合物；
其中，2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯、R1NHNH2·HCl及酸摩尔比为1：（0.8~5）：（0.01~0.2）；或
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯、t-BuNHNH2·HCl、酸、R1X、碱摩尔比为1：（0.8~5）：（0.01~0.2）：（1.2~5）：（1.2~3）；
（3）在有惰性气体、有机溶剂、缚酸剂和钯（Pd）催化剂存在条件下，式Ⅲ所示化合物与CH2CHCOOR5在90~120°C下发生Heck偶联反应8~10h，得到式Ⅳ所示化合物；
其中，所述钯催化剂为醋酸钯和三苯基膦的混合物（1：3）、氯化钯和三苯基膦的混合物（1：3）、或四三苯基膦钯；
式Ⅲ所示化合物、CH2CHCOOR5、缚酸剂和钯催化剂的摩尔比为1：（2~10）：（1~3）：（0.05~0.15）：（0.15~0.45）（钯催化剂以Pd的摩尔数为计算基准）；
（4）式Ⅳ所示化合物和氯氧化物在80~110℃条件下反应1~4h，得到亚胺氯化合物，进而再在碱存在条件下，将所得的亚胺氯化合物与R2R3NLNH2或R4NH2在有机溶剂中于20~80°C条件下反应6~12h；或，将所得的亚胺氯化合物与R2NHLNH2或NH(CH2)pNH（p为2~4）在20~80°C条件下反应6~12h，得中间体A，在酸存在条件下，将中间体A与醛进行Leuckart反应；或，将所得的亚胺氯化合物与R2NHLNH2在20~80℃条件下反应6~12h，得中间体Aa，然后在20~90℃、碱及有机溶剂存在条件下，将中间体Aa与N原子保护基试剂（优选Boc酸酐）反应0.5~4h；得式Ⅱ所示化合物；
其中，所述氯氧化物为三氯氧磷或二氯亚砜；式Ⅳ所示化合物、氯氧化物、碱和R2R3NLNH2（或R4NH2）摩尔比为1：（40~80）：（0~3）：（1.2~6）；
所述的醛为甲醛或乙醛；式Ⅳ所示化合物、氯氧化物、碱、R2NHCH2CH2NH2（或NH(CH2)pNH）、（p为2~4）酸和醛摩尔比为1：（40~80）：（0~3）：（1.2~6）：（1~1.5）：（1~1.5）；
式Ⅳ所示化合物、氯氧化物、R2NHLNH2、碱及N原子保护基试剂（优选Boc酸酐）的摩尔比为1：（40~80）：（2~6）：（1~2.2）：（0.9~1.2），Boc表示叔丁氧羰基；
（5）在碱性条件下，将式Ⅱ所示化合物于20~100°C状态保持2~8h（酯水解反应），得到式Ⅴ所示化合物；
其中，式Ⅱ所示化合物与所用碱的摩尔比为1：（1~5）；
（6）在有惰性气体及缚酸剂存在条件下，将式Ⅴ所示化合物与氯甲酸乙酯在0°C反应0.2~0.5h得到混酐，再与由四氢吡喃保护的羟胺在0~40°C下反应2~6h；或在有缩合剂存在及20~40°C条件下，式Ⅴ所示化合物与四氢吡喃保护的羟胺于有机溶剂中反应12~36h；得到式Ⅵ所示化合物；
其中，式Ⅴ所示化合物、缚酸剂、氯甲酸乙酯及四氢吡喃保护的羟胺的摩尔比为1：（1~3）：（1~3）：（1~5）；
所述的缩合剂优选为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐或N-羟基苯并三氮唑，式Ⅴ所示化合物、四氢吡喃保护的羟胺和缩合剂的摩尔比为1：（1~4）：（1~4）；
（7）在有机溶剂和酸存在条件下，将式Ⅵ所示化合物在0~60°C状态保持0.5~2h（脱除保护剂反应-脱除四氢吡喃保护基），得到目标化合物（式Ⅰ所示化合物）；其中，式Ⅵ所示化合物与酸的摩尔比1：（1~10）。
本发明以吡唑并喹啉环为母体，并对其适当的化学修饰得到一系列吡唑并喹啉类化合物，并考察了所得到一系列吡唑并喹啉类化合物抗肿瘤活性。经初步体外筛选发现：本发明所提供的吡唑并喹啉类化合物对包括人宫颈癌细胞株（HeLa）、人肺癌细胞株（A549），人结肠癌细胞株（HCT116）、人白血病细胞株（K562）以及人乳腺癌细胞株（MCF-7）等多种肿瘤细胞株，均有不同程度的增殖抑制作用（详见表2所示），且多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA（通用名：vorinostat）或与之相当（如本发明所提供的吡唑并喹啉类化合物对于血液瘤K562的活性基本都优于阳性对照药物SAHA，且该系列化合物对HC T116表显出非常的活性，多个化合物IC50值低于1μΜ）。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。应理解，所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-1）
（1）2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：
将5-溴吲哚（5.9g,30mmol）溶于无水乙醚（100mL）中，在冰浴条件下，缓慢滴加草酰氯（4.3mL,45mmol）的无水乙醚溶液（20mL），室温反应3h，反应完全后，加入无水乙醇（10.5mL,180mmol），室温反应3h。反应完毕后将反应液过滤，滤饼用乙醇和石油醚洗涤，干燥得8.3g亮黄色固体（标题化合物），收率93.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
（2）2-苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-1）的制备：
将2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯（4.7g,16mmol）、苯肼盐酸盐（4.6g,32mmol）、冰醋酸（3mL）溶于正丁醇（60mL）中，回流反应24h。反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷、石油醚洗涤，剩余固体干燥得5.2g淡黄色固体（化合物Ⅲ-1），收率95.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),9.58(s,1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,2H),7.55(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H).
（3）(E)-3-(2-苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-1）的制备：
无水无氧，氮气保护条件下，向100mL两口瓶中加入化合物Ⅲ-1（2.04g,6mmol）、醋酸钯（134.4mg,0.6mmol）、三苯基膦（472.1mg,1.8mmol），置换氮气，加入40mL DMF，二异丙基乙基胺（4.0mL,24mmol）、丙烯酸乙脂（6.53mL,60mmol），110°C反应6h。反应完毕后，减压蒸馏除去丙烯酸乙脂和DMF，残余物用二氯甲烷（50mL）充分溶解，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚交替洗涤至固体为纯品。干燥得白色固体2.055g（化合物Ⅳ-1），收率95.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),9.49(s,1H),8.41(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,2H),7.78-7.61(m,4H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=16.1Hz,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.67,157.30,144.24,141.93,139.78,138.08,130.26,128.53,128.50,128.43,124.18,124.07,122.75,120.11,117.01,116.83,115.63,60.39,14.62。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-1）的制备：
将化合物Ⅳ-1（718.8mg,2mmol）溶于三氯氧磷（8mL）中，90°C反应2h。反应完毕后，减压蒸馏除去三氯氧磷，残余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，直接投入下一步反应。将上一步产物溶于无水乙醇（16mL）中，加入N,N-二乙基乙二胺（1.69mL,12mmol）和三乙胺（0.56mL,4mmol），回流反应6h。反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=40:1（v/v））得374.7mg淡黄色油状物（化合物Ⅱ-1），产率40.9%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.97(d,J=1.4Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,2H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,2H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.86(t,J=6.1Hz,2H),2.90(t,J=6.1Hz,2H),2.73(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.14(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.40,150.13,146.10,144.78,139.94,138.61,129.65,128.20,127.97,126.99,126.40,124.04,121.68,120.59,120.31,118.54,116.14,77.44,77.12,76.80,60.33,51.41,47.09,37.81,14.39,11.30.
（5）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-1）的制备：
将化合物Ⅱ-1（374.7mg,0.8mmol）溶于15mL乙醇溶液中，加入2M的氢氧化钾水溶液（4mL,8mmol），回流反应30min。反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得343mg白色固体（化合物Ⅴ-1），产率99.8%。
（6）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-1）的制备：
无水无氧，冰浴条件下，将化合物Ⅴ-1（343mg,0.8mmol）溶于重蒸四氢呋喃（20mL）中，加入氯甲酸乙酯（0.115mL,1.2mmol）和三乙胺（0.225mL,1.6mmol），0°C反应半小时。将THPONH2（188mg,1.6mmol）的重蒸四氢呋喃（8mL）溶液，加入到上述反应液中，室温反应1h。反应完毕后，浓缩、硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=60:1（v/v））得228mg黄色固体（化合物Ⅵ-1），产率53.9%。
（7）目标化合物（化合物I-1）的制备：
将化合物Ⅵ-1（228mg,0.43mmol）溶于二氯甲烷溶液（20mL）中，超声条件下，滴加5M的HCl/EA溶液（0.86mL,4.3mmol），室温反应2h，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷和石油醚分别洗涤两次，干燥得乳白色固体123.8mg（化合物I-1），产率为55.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.79(s,1H),10.66(s,1H),10.45(s,1H),9.79(s,1H),8.56(d,J=7.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=7.4Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,2H),7.61–7.52(m,2H),6.61(d,J=15.8Hz,1H),4.53–4.44(m,2H),3.58–3.51(m,2H),3.30(q,J=7.1Hz,4H),1.29(t,J=7.1Hz,6H).
实施例2
(E)-3-(2-苄基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-2）的制备
（1）2-苄基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-2）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，只是将原料苯肼盐酸盐替换为苄肼盐酸盐，得淡黄色固体（化合物Ⅲ-2），收率69.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.84(s,1H),8.16(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.41–7.32(m,5H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),5.61(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.66,140.19,136.28,134.98,129.81,128.71,128.09,128.01,126.57,125.92,120.49,117.91,117.20,113.88,56.45.
（2）(E)-3-(2-苄基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-2）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-2，得淡黄色固体（化合物Ⅳ-2），收率79.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=15.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.37(m,5H),6.44(d,J=15.9Hz,1H),5.64(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.99,159.45,143.80,140.32,137.01,134.95,129.26,129.17,128.84,128.37,127.04,123.88,123.53,122.47,117.96,117.46,115.97,60.48,57.88,14.33。
（3）(E)-3-(2-苄基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-2）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-2，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-2），收率57.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),7.77(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),7.35–7.31(m,2H),6.44(d,J=15.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.91(t,J=5.9Hz,2H),2.96(t,J=5.9Hz,2H),2.79(d,J=7.1Hz,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.18(t,J=7.1Hz,6H).
（4）(E)-3-(2-苄基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-2）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-2，得黄白色固体（化合物Ⅴ-2），收率100%。
（5）(E)-3-(2-苄基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-2）的制备：
将化合物Ⅴ-2（292.7mg,0.66mmol）溶于DMF（20mL）中，加入EDCI（139.2mg,7.3mmol）、HOBt（44.6mg,0.33mmol）和THPONH2（154.6mg,1.32mmol），室温反应过夜。反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=60:1）得228.2mg淡黄色固体（化合物Ⅵ-2），收率63.7%。
（6）(E)-3-(2-苄基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-2）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-2，得177.2mg黄白色固体（化合物I-2），产率为79.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.68(s,1H),10.61(s,1H),10.22(s,1H),9.10(s,1H),8.56(d,J=8.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=15.8Hz,1H),7.45-7.36(m,5H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),5.81(s,2H),4.46-4.38(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.28(q,J=7.1Hz,4H),1.27(t,J=7.1Hz,6H).
实施例3
(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-3）的制备：
（1）2-对氟苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-3）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为对氟苯肼盐酸盐，得黄色固体（化合物Ⅲ-3），收率92.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),9.40(s,1H),8.10(s,1H),7.97(m,2H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.42(t,J=7.9Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,1H).
（2）(E)-3-(2-对氟苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-3）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-3，得白色固体（化合物Ⅳ-3），收率79.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),9.39(s,1H),8.30(s,1H),8.00(dd,J=8.7,4.6Hz,2H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.47(t,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),6.59(d,J=15.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.22,161.33(d,J=242.8Hz),156.76,143.79,141.45,137.62,135.87(d,J=3.3Hz),128.19,128.00,124.04,123.63,122.30,121.89(d,J=6.7Hz),121.83,116.80,116.52(d,J=21.9Hz),115.11,59.95,14.15.
（3）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-3）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-3，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-3），收率97.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.42(m,1H),7.87(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.75(d,J=15.9Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.22(t,J=8.2Hz,2H),6.48(s,1H),6.43(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.77(t,J=6.2Hz,2H),2.79(t,J=6.2Hz,2H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,161.99(d,J=248.2Hz),150.15,146.33,144.79,138.80,136.33(d,J=3.0Hz),128.13,127.07,126.48,124.04,122.16(d,J=8.5Hz),121.80,120.66,118.35,116.54(d,J=23.1Hz),116.08,60.35,51.49,46.96,38.15,14.40,11.89.
（4）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-3）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-3，得黄白色固体（化合物Ⅴ-3），收率100%。
（5）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-3）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-3，得黄白色固体（化合物Ⅵ-2），收率67.2%。
（6）目标化合物（化合物I-3）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-3，得黄白色固体（化合物I-3），产率74.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.81(s,1H),10.70(s,1H),10.47(s,1H),9.75(s,1H),8.56(d,J=7.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(dd,J=9.0,4.6Hz,2H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),6.60(d,J=15.8Hz,1H),4.51–4.45(m,2H),3.57–3.51(m,2H),3.30(q,J=7.2Hz,4H),1.28(t,J=7.2Hz,6H).
实施例4
(E)-3-(2-对氯苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-4）
（1）2-对氯苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-4）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为对氯苯肼盐酸盐，得黄色固体（化合物Ⅲ-4），收率100%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),9.55(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=8.9Hz,2H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),7.52(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.98,142.15,138.53,135.74,132.89,130.83,130.29,126.55,124.86,122.09,121.78,118.61,117.23,114.52.
（2）(E)-3-(2-对氯苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-4）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-4，得白色固体（化合物Ⅳ-4），收率91.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),9.49(s,1H),8.35(d,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,2H),7.74-7.68(m,3H),7.66(d,J=15.9Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=15.9Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.41,161.90,148.95,146.82,143.26,142.81,137.51,134.94,133.29,133.19,129.06,128.85,127.57,126.38,121.78,121.62,120.21,65.16,19.37.
（3）(E)-3-(2-对氯苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-4）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-4，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-4），收率52.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=15.9Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),6.45(s,1H),6.41(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.75(t,J=6.1Hz,2H),2.79(t,J=6.1Hz,2H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.10(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.36,150.01,146.30,144.69,138.80,138.42,133.47,129.67,128.09,127.04,126.46,124.01,121.78,121.25,120.32,118.22,116.05,60.32,51.47,46.99,38.13,14.41,11.89.
（4）(E)-3-(2-对氯苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-4）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1为化合物Ⅱ-4，得黄白色固体（化合物Ⅴ-4），收率100%。
（5）(E)-3-(2-对氯苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-4）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-4，得黄色固体（化合物Ⅵ-4），收率59.2%。
（6）(E)-3-(2-对氯苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-4）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-4，得白色固体（化合物I-4），产率80.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.82(s,1H),10.82(s,1H),10.48(s,1H),9.82(s,1H),8.57(d,J=8.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,3H),7.52(d,J=15.8Hz,1H),6.63(d,J=15.8Hz,1H),4.60-4.46(m,2H),3.59-3.54(m,2H),3.31(q,J=7.1Hz,4H),1.30(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.88,145.59,138.91,138.72,132.67,130.27,129.38,128.81,127.93,126.97,126.33,123.99,123.54,122.02,121.88,118.55,117.85,51.42,47.28,38.40,12.47.
实施例5
(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-5）
（1）2-对甲氧基苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-5）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为对甲氧基苯肼盐酸盐，得浅褐色固体（化合物Ⅲ-5），收率87.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),9.43(s,1H),8.18(d,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.50(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),3.83(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.42,157.13,141.51,135.67,133.24,130.56,126.47,124.38,121.82,121.70,118.56,117.45,115.34,114.43,56.01.
（2）(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-5）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-5，得白色固体（化合物Ⅳ-5），收率87.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),9.35(s,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.69(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=9.1Hz,2H),6.62(d,J=15.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.72,159.44,157.33,144.34,141.52,138.09,133.31,128.53,128.46,124.11,124.01,122.63,121.72,117.14,116.87,115.75,115.37,60.43,56.02,14.65.
（3）(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-5）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-5，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-5），收率70.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=15.9Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.32-4.23(m,4H),3.87(s,3H),3.48(t,J=6.1Hz,2H),3.24(q,J=7.2Hz,4H),1.46(t,J=7.2Hz,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.46,159.36,150.30,146.33,144.93,138.48,133.65,128.08,127.07,126.34,124.00,121.94,121.61,120.57,118.58,116.02,114.74,60.32,55.63,51.58,46.99,38.19,14.40,11.88.
（4）(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-5）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-5，得黄色固体（化合物Ⅴ-5），收率100%。
（5）(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-5）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-5，得黄色油状物（化合物Ⅵ-5），收率64.3%。
（6）(E)-3-(2-对甲氧基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-5）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-5，得白色固体（化合物I-5），产率81.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.97(s,1H),11.01(s,1H),10.45(s,1H),9.78(s,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=15.7Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=15.7Hz,1H),4.60-4.51(m,2H),3.86(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.30(q,J=7.0Hz,4H),1.29(t,J=7.0Hz,6H).
实施例6
(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-6）
（1）2-对甲基苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-6）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为对甲基苯肼盐酸盐，得土黄色固体（化合物Ⅲ-6），收率100%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),9.49(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J=7.2Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),2.38(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.11,141.71,138.23,137.54,135.70,130.69,130.66,126.51,124.44,121.88,120.05,118.56,117.42,114.46,20.99.
（2）(E)-3-(2-对甲基苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-6）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-6，得白色固体（化合物Ⅳ-6），收率68.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),9.41(s,1H),8.37(s,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.76–7.54(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.63(d,J=15.9Hz,1H),4.19(t,J=7.1Hz,3H),2.39(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.68,157.31,144.28,141.67,138.08,138.07,137.55,130.61,128.48,128.42,124.06,123.93,122.65,119.94,117.02,116.82,115.68,60.40,20.96,14.62.
（3）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-6）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-6，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-6），收率54.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.85(t,J=6.3Hz,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),2.72(q,J=7.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.14(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.42,150.25,146.21,144.86,138.53,138.07,137.79,130.19,128.19,127.06,126.38,124.00,121.63,120.51,120.31,118.61,116.13,60.32,51.52,47.10,37.98,21.05,14.39,11.53.
（4）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-6）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-6，得黄白色固体（化合物Ⅴ-6），收率100%。
（5）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-6）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-6，得黄色油状物（化合物Ⅵ-6），收率52.3%。
（6）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-6）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-6，得淡黄色固体（化合物化合物I-6），产率46.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.85(s,1H),10.83(s,1H),10.49(s,1H),9.83(s,1H),8.65(d,J=7.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=15.7Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),6.73(d,J=15.7Hz,1H),4.64–4.56(m,2H),3.67–3.63(m,2H),3.41(q,J=6.9Hz,4H),2.61(s,3H),1.40(t,J=6.9Hz,6H).
实施例7
(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-7）
（1）2-间甲基苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-7）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为间甲基苯肼盐酸盐，得青黄色固体（化合物Ⅲ-7），收率92.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),9.52(s,1H),8.19(d,J=2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.7,1H),7.29(d,J=7.9,1H),2.45(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.62,141.37,139.55,139.22,135.23,130.25,129.68,128.78,126.05,124.18,121.42,120.19,118.09,116.91,116.77,114.00,20.99.
（2）(E)-3-(2-间甲基苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-7）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-7，得黄白色固体（化合物Ⅳ-7），收率99.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),9.46(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J=15.9Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
（3）(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-7）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-7，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-7），收率61.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.60(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.83(t,J=6.3Hz,2H),2.86(t,J=6.3Hz,2H),2.70(q,J=7.1Hz,4H),2.47(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.12(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.47,150.25,146.25,144.87,139.98,139.85,138.65,129.50,128.81,128.17,127.05,126.44,124.03,121.64,121.09,120.70,118.57,117.55,116.09,60.35,51.51,47.03,38.07,21.54,14.41,11.62.
（4）(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-7）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-7，得黄白色固体（化合物Ⅴ-7），收率100%。
（5）(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-7）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-7，得黄色油状物（化合物Ⅵ-7），收率55.9%。
（6）(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-7）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-7，得淡黄色固体（化合物I-7），产率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.80(s,1H),10.71(s,1H),10.41(s,1H),9.77(s,1H),8.57(d,J=7.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.53-4.46(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.31(q,J=7.1Hz,4H),2.48(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,6H).
实施例8
(E)-3-(2-邻甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-8）的制备：
（1）2-邻甲基苯基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-8）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为邻甲基苯肼盐酸盐，得黄色固体（化合物Ⅲ-8），收率44.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),9.04(s,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.78,140.98,139.23,135.08,132.90,131.42,130.14,129.47,128.03,126.96,126.14,126.10,120.60,118.05,117.05,114.04,17.56.
（2）(E)-3-(2-邻甲基苯基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-8）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-8，得灰色固体（化合物Ⅳ-8），收率50.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),9.01(s,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.66(d,J=15.9Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.26,156.96,143.90,141.03,139.31,137.58,132.85,131.46,129.42,128.00,127.71,126.97,126.10,123.89,121.41,116.67,116.39,115.35,59.94,17.64,14.17.
（3）(E)-3-(2-邻甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-8）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-8，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-8），收率99.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),6.47(d,J=15.9Hz,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.82(t,J=6.3Hz,2H),2.80(t,J=6.3Hz,2H),2.63(q,J=7.1Hz,4H),2.29(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.43,149.30,145.27,143.89,138.73,137.37,132.92,130.54,128.42,127.08,126.05,125.80,125.33,123.71,123.00,119.92,117.59,115.02,59.30,50.46,45.87,37.08,17.01,13.36,10.72.
（4）(E)-3-(2-邻甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-8）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-8，得黄白色固体（化合物Ⅴ-8），收率100%。
（5）(E)-3-(2-邻甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-8）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-8，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-8），收率58.2%。
（6）(E)-3-(2-邻甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-8）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-8，得白色固体（化合物I-8），产率84.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.80(s,1H),10.71(s,1H),10.41(s,1H),9.77(s,1H),8.57(d,J=7.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.53–4.46(m,2H),3.58–3.52(m,2H),3.31(q,J=7.1Hz,4H),2.48(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,6H).
实施例9
(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-9）的制备：
（1）2-(3,4-二甲基苯基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-9）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为3,4-二甲基苯肼盐酸盐，得黄白色固体（化合物Ⅲ-9），收率92.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),9.47(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.29(s,3H).
（2）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-9）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-9，得白色固体（化合物Ⅳ-9），收率76.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),9.37(s,1H),8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.37-7.28(m,2H),6.62(d,J=15.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.23,156.83,143.86,141.11,137.98,137.61,137.22,136.45,130.54,128.19,127.95,123.52,122.12,120.48,116.82,116.59,116.34,115.24,59.96,19.51,18.92,14.16.
（3）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-9）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-9，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-9），收率76.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.49(s,2H),6.47(d,J=15.9Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.81(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),2.66(q,J=7.0Hz,4H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.10(t,J=7.0Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.48,150.35,146.35,144.95,138.55,138.22,138.02,136.77,130.63,128.08,127.09,126.38,124.01,121.61,121.56,120.58,118.62,117.77,116.02,60.33,51.60,47.03,38.22,20.05,19.45,14.41,11.89.
（4）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-9）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-9，得黄色固体（化合物Ⅴ-9），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-9）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-9，得黄色油状物（化合物Ⅵ-9），收率67.4%。
（6）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-9）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-9，得黄白色固体（化合物I-9），产率73.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.83(s,1H),10.77(s,1H),10.38(s,1H),9.71(s,1H),8.59(d,J=8.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.54(d,J=15.8Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.58-4.44(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.31(q,J=7.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.29(t,J=7.0Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.70,149.95,145.46,138.32,138.25,138.02,136.66,130.95,128.80,126.87,126.12,123.81,123.00,121.59,121.28,118.75,118.04,117.62,51.50,47.30,38.39,20.01,19.40,12.46.
实施例10
(E)-3-(2-(萘-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-10）的制备：
（1）2-(萘-2-基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-10）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为β-萘肼盐酸盐，得黄色固体（化合物Ⅲ-10），收率84.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),9.79(s,1H),8.64(s,1H),8.34–8.22(m,3H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.78–7.66(m,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H).
（2）(E)-3-(2-(萘-2-基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-10）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-10，得白色固体（化合物Ⅳ-10），收率76.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),9.59(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.21–8.12(m,2H),8.08(d,J=7.4Hz,1H),8.03(d,J=7.4Hz,1H),7.72–7.58(m,4H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),6.63(d,J=15.9Hz,1H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),1.27(t,J=6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.72,157.30,144.33,142.11,138.17,137.23,133.42,132.57,130.37,128.75,128.68,128.52,128.32,127.92,127.24,124.54,124.10,122.89,118.85,117.87,117.13,116.90,115.66,60.45,14.65.
（3）(E)-3-(2-(萘-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-10）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-10，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-10），收率48.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.94(t,J=9.9Hz,2H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.64-7.49(m,3H),6.52(s,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.81(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),2.67(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.12(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.47,150.26,146.40,144.88,138.91,137.40,133.36,132.54,129.82,128.22,128.15,127.92,127.35,127.12,126.68,126.52,124.08,121.82,120.72,118.98,118.49,118.04,116.08,60.35,51.56,47.05,38.22,14.43,11.91.
（4）(E)-3-(2-(萘-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-10）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-10，得黄色固体（化合物Ⅴ-10），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(萘-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-10）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-10，得黄色油状物（化合物Ⅵ-10），收率62%。
（6）(E)-3-(2-(萘-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-10）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-10，得黄色固体（化合物I-10），产率79.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88(s,1H),10.78(s,1H),10.50(s,1H),9.93(s,1H),8.66(s,1H),8.60(d,J=8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.30–8.23(m,2H),8.11–8.04(m,2H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),7.57(d,J=15.8Hz,1H),6.64(d,J=15.8Hz,1H),4.62–4.48(m,2H),3.65-3.54(m,2H),3.33(q,J=7.1Hz,4H),1.31(t,J=7.1Hz,6H).
实施例11
(E)-3-(2-(萘-1-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-11）的制备：
（1）2-(萘-1-基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-11）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为α-萘肼盐酸盐，得土黄色固体（化合物Ⅲ-11），收率50.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),9.25(s,1H),8.27(d,J=2.2Hz,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=7.7Hz,1H),7.83(d,J=6.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.70-7.60(m,2H),7.56(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.77,141.50,136.33,135.22,133.70,130.25,129.99,129.20,128.31,127.86,127.08,126.23,125.43,123.96,122.44,120.80,118.08,117.03,114.05.
（2）(E)-3-(2-(萘-1-基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-11）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-11，得淡黄色固体（化合物Ⅳ-11），收率67.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),9.20(s,1H),8.47(d,J=1.3Hz,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=6.9Hz,1H),7.80–7.61(m,6H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.27,156.98,143.90,141.51,137.65,136.38,133.73,129.95,128.84,128.33,128.14,128.06,127.85,127.79,127.06,125.43,123.99,123.88,122.45,121.62,116.70,116.43,115.32,59.95,14.16.
（3）(E)-3-(2-(萘-1-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-11）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-11，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-11），收率63.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.09–7.97(m,3H),7.87–7.75(m,3H),7.73–7.65(m,2H),7.65–7.52(m,3H),3.51(s,1H),6.49(d,J=15.9Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.86(t,J=6.3Hz,2H),2.82(t,J=6.3Hz,2H),2.63(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.46,150.32,146.42,144.92,138.83,137.08,134.28,130.05,128.88,128.29,128.18,127.77,127.17,127.05,126.47,125.97,125.06,124.14,123.92,122.81,121.12,118.57,116.11,60.34,51.54,46.94,38.22,14.41,11.81.
（4）(E)-3-(2-(萘-1-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-11）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-11，得黄白色固体（化合物Ⅴ-11），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(萘-1-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-11）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-1替换为化合物Ⅴ-11，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-11），收率58.2%。
（6）(E)-3-(2-(萘-1-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-11）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-11，得白色固体（化合物I-11），产率65.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88(s,1H),10.63(s,1H),10.44(s,1H),9.51(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.75–7.65(m,3H),7.57(d,J=15.8Hz,1H),6.63(d,J=15.8Hz,1H),4.57–4.40(m,2H),3.58–3.50(m,2H),3.29(q,J=6.9Hz,4H),1.28(t,J=6.9Hz,6H).
实施例12
(E)-3-(2-异丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-12）的制备：
（1）2-异丙基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-12）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为异丙肼盐酸盐，得白色固体（化合物Ⅲ-12），收率52.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),8.82(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),4.84–4.68(m,1H),1.54(d,J=6.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.81,139.43,134.91,129.59,125.68,124.07,119.90,117.89,117.43,113.81,54.99,22.68.
（2）(E)-3-(2-异丙基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-12）的制备：
参考化合物Ⅳ-12的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-12，得黄色固体（化合物Ⅳ-12），收率97.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(s,1H),8.17(s,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J=15.9Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.6,1H),6.48(d,J=15.9,1H),4.94–4.82(m,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.71(d,J=6.7Hz,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.11,159.63,143.99,139.85,137.00,129.17,126.80,123.46,121.73,121.28,118.05,117.32,116.20,60.52,56.14,23.18,14.36.
（3）(E)-3-(2-异丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-12）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-12，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-12），收率94.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),6.36(s,1H),4.82–4.68(m,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.80(t,J=6.3Hz,2H),2.64(q,J=7.1Hz,4H),1.65(d,J=6.7Hz,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.52,150.42,146.15,145.11,137.04,127.86,126.96,125.91,123.76,120.46,120.28,119.02,115.80,60.29,55.52,51.61,46.99,38.10,23.25,14.40,11.84.
（4）(E)-3-(2-异丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-12）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-12，得黄白色固体（化合物Ⅴ-12），收率100%。
（5）(E)-3-(2-异丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-12）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-12，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-12），收率52%。
（6）(E)-3-(2-异丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-12）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-12，得白色固体（化合物Ⅵ-12），产率50.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.65(s,1H),10.61(s,1H),10.18(s,1H),9.12(s,1H),8.56(d,J=7.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=15.8Hz,1H),6.61(d,J=15.8Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.48-4.39(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.28(q,J=7.1Hz,4H),1.63(d,J=6.6Hz,6H),1.28(t,J=7.1Hz,6H).
实施例13
(E)-3-(2-丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-13）
（1）2-丙基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-13）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为正丙肼盐酸盐，得灰白色固体（化合物Ⅲ-13），收率42.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),8.77(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),4.35(t,J=6.9Hz,2H),2.00-1.84(m,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.71,139.85,134.96,129.65,126.23,125.75,120.06,117.89,117.33,113.81,54.48,23.09,10.82.
（2）(E)-3-(2-丙基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-13）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-13，得白色固体（化合物Ⅳ-13），收率76.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.21(s,1H),8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J=15.9Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.42(t,J=7.2Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.14–2.03(m,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),0.99(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.09,159.56,143.95,140.31,137.04,129.17,126.82,123.92,123.56,121.88,118.08,117.33,116.06,60.52,55.65,23.89,14.36,11.13.
（3）(E)-3-(2-丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-13）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-13，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-13），收率99.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.90(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),6.35(s,1H),4.33(t,J=7.1Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.78(t,J=6.3Hz,2H),2.79(t,J=6.3Hz,2H),2.63(q,J=7.1Hz,4H),2.08–1.96(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.08(t,J=7.1Hz,6H),0.96(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.50,150.30,146.14,145.05,137.46,127.89,126.97,125.94,123.85,123.08,120.51,118.89,115.84,60.30,55.28,51.56,46.92,38.09,23.90,14.40,11.79,11.15.
（4）(E)-3-(2-丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-13）的制备：
参考化合物Ⅴ-1a的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-13，得黄白色固体（化合物Ⅴ-13），收率100%。
（5）(E)-3-(2-丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-13）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-13，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-13），收率43.7%。
（6）(E)-3-(2-丙基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-13）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-13，得白色固体（化合物I-13），产率78.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),10.64(s,1H),10.22(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,J=7.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=15.8Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),4.46–4.39(m,2H),3.55–3.48(m,2H),3.28(q,J=7.2Hz,6H),2.03–1.96(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,6H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ166.80,151.79,145.93,141.50,138.23,130.23,127.03,126.23,125.67,125.07,121.85,120.39,116.81,56.18,52.96,48.29,38.81,24.98,11.42,11.33.
实施例14
(E)-3-(2-丁基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-14）的制备：
（1）2-丁基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-14）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为正丁肼盐酸盐，得灰白色固体（化合物Ⅲ-14），收率47.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),8.77(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),4.38(t,J=6.9Hz,2H),1.93–1.82(m,2H),1.33–1.21(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.70,139.80,134.94,129.67,126.22,125.76,120.07,117.90,117.32,113.82,52.58,31.67,19.08,13.35.
（2）(E)-3-(2-丁基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-14）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-14，得白色固体（化合物Ⅳ-1），收率74.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.5,1.8Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=16.0Hz,1H),4.40(t,J=6.9Hz,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),1.94-1.83(m,2H),1.34-1.22(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.33,156.91,144.05,139.76,137.42,127.86,127.53,125.87,123.69,120.88,116.54,116.26,115.60,59.92,52.56,31.71,19.10,14.19,13.36.
（3）(E)-3-(2-丁基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-14）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-14，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-14），收率75.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),6.34(s,1H),4.38(t,J=7.1Hz,2H),4.28(q,J=7.3Hz,2H),3.79(t,J=6.3Hz,2H),2.80(t,J=6.3Hz,2H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),2.03–1.93(m,2H),1.42–1.37(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(t,J=7.1Hz,6H),0.97(t,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.51,150.33,146.17,145.07,137.45,127.90,127.00,125.97,123.83,122.96,120.57,118.90,115.86,60.30,53.43,51.58,46.98,38.09,32.55,19.81,14.40,13.56,11.85.
（4）(E)-3-(2-丁基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-14）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-14，得黄白色固体（化合物Ⅴ-14），收率100%。
（5）(E)-3-(2-丁基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-14）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-14，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-14），收率60.2%。
（6）(E)-3-(2-丁基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-14）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-14，得白色固体（化合物I-14），产率81.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.70(s,1H),10.68(s,1H),10.20(s,1H),9.03(s,1H),8.57(d,J=8.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=15.8Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.49-4.38(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.28(q,J=7.1Hz,4H),2.00–1.90(m,2H),1.37–1.31(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,6H),0.94(t,J=7.3Hz,3H).
实施例15
(E)-3-(2-戊基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-7o）的制备：
（1）2-戊基-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-15）的制备：
参考化合物Ⅲ-1的制备方法，将原料苯肼盐酸盐替换为正戊肼盐酸盐，得灰白色固体（化合物Ⅲ-15），收率51.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),8.76(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),4.35(t,J=6.9Hz,2H),1.95–1.82(m,2H),1.38–1.15(m,4H),0.85(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.71,139.80,134.94,129.67,126.20,125.76,120.07,117.90,117.32,113.82,52.88,29.36,28.02,21.59,13.78.
（2）(E)-3-(2-戊基-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-15）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-15，得白色固体（化合物Ⅳ-15），收率46.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),6.67(d,J=16.0Hz,1H),4.39(t,J=6.9Hz,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.37-1.21(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.87(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.33,156.92,144.05,139.76,137.42,127.87,127.54,125.86,123.70,120.87,116.55,116.26,115.61,59.92,52.87,29.40,28.06,21.60,14.19,13.80.
（3）(E)-3-(2-戊基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-15）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-15，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-15），收率56.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J=15.9Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),6.36(s,1H),4.39(t,J=7.1Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.81(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),2.66(q,J=7.0Hz,4H),2.09-1.94(m,2H),1.44-1.30(m,7H),1.10(t,J=7.0Hz,6H),0.92(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.51,150.34,146.17,145.07,137.45,127.89,127.00,125.97,123.84,122.95,120.56,118.90,115.85,60.30,53.71,51.58,46.97,38.10,30.26,28.72,22.20,14.40,13.91,11.86.
（4）(E)-3-(2-戊基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-15）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-15，得黄白色固体（化合物Ⅴ-15），收率100%。
（5）(E)-3-(2-戊基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-15）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-15，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-15），收率52.1%。
（6）(E)-3-(2-戊基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-15）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-15，得白色固体（化合物I-15），产率79.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.72(s,1H),10.73(s,1H),10.20(s,1H),9.03(s,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=15.8Hz,1H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.52(t,J=6.5Hz,2H),4.48–4.40(m,2H),3.55–3.44(m,2H),3.28(q,J=7.1Hz,4H),2.01-1.92(m,2H),1.38-1.20(m,11H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
实施例16
(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-16）的制备：
（1）2-(吡啶-2-基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-16）的制备：
将2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯（5.9g,20mmol）、叔丁基肼盐酸盐（3.7g,15mmol）、冰醋酸（3mL）溶于正丁醇（60mL）中，回流反应24h。反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷、石油醚洗涤，剩余固体干燥得3.7g暗黄色固体8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮，收率70.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.62(s,1H),8.27(d,J=1.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H).
将所得8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（1.6g,6mmol）及2-氯吡啶（0.84mL,9mmol）、碳酸钾（1.3g,9mmol）加入到DMF（50mL）中，110°C反应6h至原料点消失。反应完毕后，加水析出固体，过滤，滤饼用甲醇、乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥得847.7mg黄白色固体（化合物Ⅲ-16），收率41.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),9.75(s,1H),8.65–8.62(m,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.19–8.11(m,2H),7.58–7.53(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H).
（2）(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-16）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-16，得青灰色固体（化合物Ⅳ-16），收率62.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),9.74(s,1H),8.70(d,J=1.7Hz,1H),8.66–8.62(m,1H),8.20–8.12(m,2H),7.71(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.67(d,J=16.0Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),6.76(d,J=16.0Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).
（3）(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-16）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-16，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-16），收率79.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.51(d,J=4.2Hz,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.99(d,J=1.5Hz,1H),7.94-7.85(m,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,5.3Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.82(t,J=6.2Hz,2H),2.85(t,J=6.2Hz,2H),2.69(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.12(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.38,151.38,150.23,148.34,146.37,144.80,139.48,138.90,128.33,127.07,126.59,124.18,122.81,121.30,120.68,118.73,116.20,113.47,60.30,51.58,47.08,38.15,14.39,11.87.
（4）(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-16）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-16，得黄色固体（化合物Ⅴ-16），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-16）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-16，得黄色油状物（化合物Ⅵ-16），收率60.3%。
（6）(E)-3-(2-(吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-16）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-16，得淡黄色固体（化合物Ⅵ-16），产率85.1%。
H NMR(400MHz,DMSO)δ13.86(s,1H),10.78(s,1H),10.58(s,1H),9.90(s,1H),8.69(d,J=3.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.55(d,J=7.5Hz,1H),8.30–8.21(m,2H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=15.8Hz,1H),6.66(d,J=15.8Hz,1H),4.56–4.49(m,2H),3.60–3.53(m,2H),3.32(q,J=7.0Hz,4H),1.30(t,J=7.0Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.72,151.20,149.89,149.14,145.58,140.34,139.29,134.53,129.02,126.85,126.30,124.70,124.02,122.39,121.51,118.63,117.98,113.71,51.40,47.25,38.38,12.42.
实施例17
(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-17）的制备
（1）2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-17）的制备：
参考化合物Ⅲ-16的制备方法，将原料2-氯吡啶替换为5-三氟甲基-2-氯吡啶，得灰白色固体（化合物Ⅲ-17），收率88.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),9.81(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H).
（2）(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-17）的制备：
参考化合物Ⅳ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-17，得白色固体（化合物Ⅲ-17），收率73.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),9.80(s,1H),9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.54(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.36(d,J=8.7Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.67(d,J=16.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),6.76(d,J=16.0Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
（3）(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-17）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-17，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-17），收率96.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=8.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=15.9Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H),2.67(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.12(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.31,153.47,149.97,146.46,145.84(q,J=4.0Hz),144.59,140.31,136.28(q,J=3.2Hz).128.49,127.16,126.99,125.53(q,J=33.5Hz),124.19,123.28(q,J=272.2Hz),121.72,121.17,118.29,116.40,113.18,60.34,51.53,47.04,38.22,14.37,12.01
（4）(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-17）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-17，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-17），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-17）的制备：
参考化合物Ⅵ-1的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-17，得淡黄色固体（化合物Ⅵ-17），收率58.6%。
（6）(E)-3-(2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-17）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-17，得淡黄色固体（化合物I-17），产率79%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.87(s,1H),10.99(s,1H),10.72(d,J=7.6Hz,1H),9.93(s,1H),9.12(s,1H),8.70(d,J=8.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.8Hz,1H),6.64(d,J=15.8Hz,1H),4.56-4.42(m,2H),3.60-3.53(m,2H),3.31(q,J=7.0Hz,4H),1.30(t,J=7.0Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.66,153.63,149.71,146.54(d,J=4.4Hz),145.69,140.05,137.95(d,J=3.8Hz),134.53,134.46,129.02,127.91,126.87,126.53,124.73(q,J=33.3Hz),123.97(d,J=270.5Hz),123.04,121.87,118.32,113.83,51.35,47.26,38.39,12.42.
实施例18
(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-18）的制备：
（1）2-(噻唑-2-基)-8-溴-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-4(5H)-酮（化合物Ⅲ-18）的制备：
参考化合物Ⅲ-16的制备方法，将原料2-氯吡啶替换为2-溴噻唑，得粉白色固体（化合物Ⅲ-18），收率86.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),9.64(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=3.4Hz,1H),7.77(d,J=3.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.87,156.55,143.11,141.34,135.93,131.42,127.35,124.52,122.26,120.46,118.63,116.85,114.83.
（2）(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-4-氧代-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅳ-18）的制备：
参考化合物Ⅳ-11的制备方法，将化合物Ⅲ-1替换为化合物Ⅲ-18，得青灰色固体（化合物Ⅳ-18），收率86.4%。
（3）(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-18）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-18，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-18），收率62.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.75(d,J=15.9Hz,1H),7.65–7.61(m,2H),7.58(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.21(d,J=3.4Hz,1H),6.43(d,J=15.9Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.76(t,J=6.3Hz,2H),2.80(t,J=6.3Hz,2H),2.65(q,J=7.1Hz,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.11(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.29,161.25,149.59,146.48,144.55,140.72,139.68,128.42,127.14,126.88,124.26,121.71,120.73,117.97,117.58,116.35,60.33,51.52,47.09,38.28,14.39,12.00.
（4）(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-18）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-18，得黄白色固体（化合物Ⅴ-18），收率100%。
（5）(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-18）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-18，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-18），收率60.9%。
（6）(E)-3-(2-(噻唑-2-基)-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-18）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-18，得白色固体（化合物I-18），产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.94(s,1H),10.95(s,1H),10.71(s,1H),10.43(s,1H),9.81(s,1H),8.56(s,1H),7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=15.7Hz,1H),6.63(d,J=15.7Hz,1H),4.55–4.35(m,2H),3.30(m,2H),3.35–3.26(q,J=7.1Hz,4H),1.30(t,J=7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.14,149.30,149.00,141.28,139.59,134.51,129.37,126.85,126.68,124.68,124.64,124.60,123.13,122.05,120.14,118.09,51.33,47.32,38.44,12.51.
实施例19
(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-19）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-19）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为N,N-二甲基乙二胺，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-19），收率69.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=7.9,2H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.54(t,J=7.9Hz,2H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),6.44(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.83(t,J=6.1Hz,2H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.33(s,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.45,150.23,146.26,144.86,140.02,138.74,129.69,128.19,128.06,127.09,126.48,124.05,121.77,120.71,120.55,118.51,116.13,60.35,58.14,45.38,38.09,14.42.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-19）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-19，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-19），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-19）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-19，得黄色油状物（化合物Ⅵ-19），收率53%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-19）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-19，得白色固体（化合物I-19），产率75.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.83(s,1H),10.59(s,1H),10.47(s,1H),9.81(s,1H),8.59(d,J=8.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,2H),7.62–7.52(m,2H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.50–4.44(m,2H),3.62–3.56(m,2H),2.93(s,3H),2.93(s,3H).
实施例20
(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-20）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-20）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)哌啶，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-20），收率90.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.57(t,J=7.9Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.89-3.81(t,J=6.3Hz,2H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),2.56-2.44(m,4H),1.69-1.59(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.45,150.27,146.36,144.87,140.06,138.84,129.72,128.17,128.05,127.12,126.50,124.05,121.79,120.67,120.50,118.49,116.11,60.34,57.48,54.46,37.43,26.06,24.50,14.42.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-20）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-20，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-20），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-20）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2原料I-5b替换为化合物Ⅴ-20，得黄色油状物（化合物Ⅵ-20），收率58.2%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-20）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-20，得淡黄色固体（化合物I-20），产率83%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),10.52(s,2H),9.80(s,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J=7.6Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.71(t,J=7.6Hz,2H),7.62–7.50(m,2H),6.62(d,J=16.0Hz,1H),4.52–4.42(m,2H),3.57–3.46(m,4H),3.12–2.95(m,2H),1.87–1.77(m,4H),1.75–1.64(m,1H),1.49–1.33(m,1H).
实施例21
((R)-3-(2-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺)-2-H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-21）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-21）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)吡咯烷，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-21），收率42.1%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.78-2.70(m,4H),1.91-1.81(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.28,149.77,145.24,144.52,139.81,138.14,129.71,128.80,128.13,127.04,126.35,124.04,121.74,120.58,120.35,118.81,116.68,65.83,60.40,54.40,37.67,23.44,14.38.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-21）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-21，得黄白色固体（化合物Ⅴ-21），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-21）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-21，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-21），收率41.3%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-21）的制备：
参考化合物I-1a的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-21，得黄白色固体（化合物I-7ac），产率76.2%。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.16(s,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J=6.7Hz,2H),7.63–7.47(m,5H),7.39(t,J=7.1Hz,1H),6.41(d,J=14.4Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.58–3.43(m,6H),2.16–1.99(m,4H).
实施例22
(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-22）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-22）的制备：
将化合物Ⅳ-1（718.8mg,2mmol）溶于三氯氧磷（8mL）中，90°C反应2h。反应完毕后，减压蒸馏除去三氯氧磷，残余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，直接投入下一步反应。将上一步产物溶于无水乙醇（16mL）中，加入1-(2-氨乙基)哌嗪（1.2mL,12mmol），室温反应过夜。反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品直接投入下一步反应。
将上一步产物溶于无水乙醇（12mL）中，加入Boc2O（523.8mg,1.2mmol）和碳酸氢钠（840.1mg,5mmol），室温反应过夜，反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱柱层析（石油醚:乙酸乙酯=8:1（v/v）），得黄色固体（化合物Ⅱ-22），产率42.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=1.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.9Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),5.11(s,1H),4.41(t,J=4.8Hz,4H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.31(t,J=5.8Hz,2H),2.65(t,J=4.8Hz,4H),2.53(t,J=5.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,156.05,150.15,145.33,144.84,139.88,139.30,129.69,128.25,128.09,126.98,126.46,124.18,123.54,120.37,119.74,118.36,116.11,79.25,77.29,60.35,57.37,53.32,46.14,37.12,28.49,14.42.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-22）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-22，得黄色固体（化合物Ⅴ-22），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-22）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-22，得黄色油状物（化合物Ⅵ-22），收率81.5%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-22）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-22，得白色固体（化合物I-22），产率93.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),10.94(s,1H),9.88(s,1H),8.52–8.41(m,3H),8.37(s,1H),8.15(d,J=7.8Hz,2H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,2H),7.62-7.52(m,2H),6.60(d,J=15.8Hz,1H),4.61–4.04(m,8H),3.47–3.42(m,2H),3.41–3.33(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.05,139.85,139.75,138.54,137.27,134.51,134.44,130.35,130.19,130.00,129.68,127.97,127.87,124.11,120.38,120.27,118.78,46.32,25.54,19.01,0.62.
实施例23
(E)-3-(2-苯基-4-(2-乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-23）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-23）的制备：
参考化合物Ⅱ-22的制备方法，将原料1-(2-氨乙基)哌嗪替换为N-乙基乙二胺，得淡黄色固体（化合物Ⅱ-23），收率43.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J=7.0Hz,2H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.43(d,J=5.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.48(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.90(t,J=5.8Hz,2H),3.62(t,J=5.8Hz,2H),3.35(q,J=7.1Hz,2H),1.48(s,9H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-23）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-23，得黄白色固体（化合物Ⅴ-23），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-23）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-23，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-23），收率67.6%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-23）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-23，得粉白色固体（化合物I-23），产率89.1%。
实施例24
(E)-3-(2-苯基-4-(2-氨基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-24）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-24）的制备：
参考化合物Ⅱ-22的制备方法，将原料1-(2-氨乙基)哌嗪替换为乙二胺，得淡黄色固体（化合物Ⅱ-24），收率56.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.9Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),6.35(s,1H),6.10(s,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.86(t,J=4.7Hz,2H),3.53(t,J=4.7Hz,2H),1.44(s,9H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-24）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-24，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-24），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(叔丁氧羰基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-24）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-24，得黄色油状物（化合物Ⅵ-24），收率48.2%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-氨基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-24）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-24，得白色固体（化合物I-24），产率67.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53(s,1H),10.47(s,1H),9.80(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.37(s,4H),8.12(d,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,2H),7.61–7.52(m,2H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),4.33–4.23(m,J=5.2Hz,2H),3.32–3.24(m,2H).
实施例25
(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-25）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-25）的制备：
将化合物Ⅳ-1（539.1mg,1.5mmol）溶于三氯氧磷（6mL）中，90°C反应2h。反应完毕后，减压蒸馏除去三氯氧磷，残余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，直接投入下一步反应。将上一步产物溶于无水乙醇（8mL）中，加入N-乙基乙二胺（0.95mL,9mmol），室温反应过夜。反应完毕后，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩、硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇=40:1（v/v）），得429.7mg淡黄色油状(E)-3-(2-苯基-4-(2-(乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（中间体），产率66.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.55(t,J=7.9Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),6.46(d,J=15.9Hz,1H),6.44(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.89(t,J=5.8Hz,2H),3.05(t,J=5.8Hz,2H),2.78(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.17(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.44,150.34,146.09,144.80,140.00,138.71,129.74,128.33,128.14,127.12,126.51,124.03,121.78,120.77,120.53,118.53,116.25,60.38,48.91,43.85,40.37,15.24,14.41.
将所得中间体（429.7mg,1mmol）溶于水（2mL）中，缓慢加入37%的甲醛水溶液（0.09mL,1.1mmol）和甲酸（0.47mL,1.25mmol），回流反应3h，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液中和甲酸，残余液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱柱层析（二氯甲烷:甲醇=60:1（v/v））得427.7mg黄色固体（化合物Ⅱ-25），产率96.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.55(t,J=7.9Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),6.48(s,1H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.86(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.2Hz,2H),2.58(q,J=7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.46,150.24,146.25,144.85,140.03,138.78,129.72,128.23,128.08,127.09,126.51,124.05,121.78,120.70,120.51,118.52,116.16,60.36,55.59,51.47,41.33,37.91,14.41,12.12.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-25）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1为化合物Ⅱ-25，得黄白色固体（化合物Ⅴ-25），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-25）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-25，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-25），收率46.2%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-25）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-25，得白色固体（化合物I-25），产率80.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.82(s,1H),10.74(s,1H),10.48(s,1H),9.81(s,1H),8.60(d,J=8.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,2H),7.61–7.50(m,2H),6.63(d,J=15.8Hz,1H),4.51(t,J=7.2Hz,2H),3.64–3.50(m,2H),3.35–3.19(m,2H),2.91(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).
实施例26
(E)-3-(2-苯基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-26）的制备
（1）(E)-3-(2-苯基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-26）的制备：
参考化合物Ⅱ-25的制备方法，将原料N-乙基乙二胺替换为哌嗪，得淡黄色油状物中间体：（(E)-3-(2-苯基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯）；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.87(d,J=1.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=15.9Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),6.43(d,J=15.9Hz,1H),4.35(t,J=4.2Hz,,4H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.06(t,J=4.2Hz,4H),2.17(s,1H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,150.27,145.35,144.84,139.84,139.29,129.66,128.13,128.03,126.92,126.42,124.15,123.52,120.31,119.67,118.29,116.01,60.34,47.58,47.54,46.52,46.49,14.43.
进一步反应，得到黄色固体（化合物Ⅱ-26），两步产率75.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.88–7.80(m,3H),7.75(d,J=15.9Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.40t,J=7.6Hz,2H),6.43(d,J=15.9Hz,1H),4.40(t,J=4.6Hz,4H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.60(t,J=4.6Hz,4H),2.36(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.42,150.13,145.32,144.83,139.84,139.26,129.64,128.16,128.02,126.94,126.40,124.12,123.52,120.30,119.66,118.32,116.03,60.33,55.42,46.24,46.13,14.43.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-26）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-26，得黄白色固体（化合物Ⅴ-26），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-26）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-26，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-26），收率70.9%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-26）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-26，得白色固体（化合物I-26），产率87.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),9.88(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.69(t,J=7.9Hz,2H),7.60–7.52(m,2H),6.61(d,J=15.8Hz,1H),5.67(s,1H),4.10–3.97(m,4H),3.46–3.37(m,4H),2.85(s,3H).
实施例27
(E)-3-(2-苯基-4-苄胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-27）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-苄胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-27）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为苄胺，得淡黄色固体（化合物Ⅱ-27），收率63.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.38(t,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),6.18(t,J=4.6Hz,1H),4.94(d,J=4.6Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.42,149.86,146.07,144.80,139.96,139.03,138.57,129.70,128.67,128.46,128.23,128.10,127.44,127.33,126.47,124.03,121.84,120.75,120.46,118.69,116.32,60.38,44.74,14.43.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-苄胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-27）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-27，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-27），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-苄胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-27）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-27，得淡黄色固体（化合物Ⅵ-27），收率42.9%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-苄胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-27）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-27，得白色固体（化合物I-27），产率76.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),10.86(t,J=6.2Hz,1H),9.80(s,1H),8.43–8.34(m,2H),8.10(d,J=7.8Hz,2H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,2H),7.60–7.51(m,4H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),6.66(d,J=15.8Hz,1H),5.30(d,J=6.2Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.10,149.36,146.81,144.89,140.32,139.60,137.99,129.77,128.37,128.13,127.97,127.59,126.54,125.69,123.51,122.84,121.39,120.00,118.35,117.20,43.11
实施例28
(E)-3-(2-苯基-4-环丙胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-28）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-环丙胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-28）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为环丙胺，得淡黄色固体（化合物Ⅱ-28），收率48.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.78–7.71(m,2H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),6.44(d,J=15.9Hz,1H),6.09(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.13-3.02(m,1H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),0.96-0.90(m,2H),0.75-0.67(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.38,150.94,146.06,144.75,139.94,138.55,129.69,128.48,128.09,127.54,126.36,123.97,121.64,120.73,120.46,118.69,116.32,60.34,23.70,14.40,7.43.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-环丙胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-28）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-28，得淡黄色固体（化合物Ⅴ-28），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-环丙胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-28）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-28，得黄色油状物（化合物Ⅵ-28），收率47.2%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-环丙胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-28）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-28，得黄白色固体（化合物I-28），产率78.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),10.99(s,1H),10.74(s,1H),9.78(s,1H),8.41–8.34(m,2H),8.09(d,J=7.8Hz,2H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,2H),7.61–7.53(m,2H),6.64(d,J=15.7Hz,1H),3.35–3.27(m,J=3.4Hz,1H),1.13–1.07(m,2H),1.06–1.00(m,2H).
实施例29
(E)-3-(2-苯基-4-丁胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-29）的制备：
（1）(E)-3-(2-苯基-4-丁胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-29）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将原料N,N-二乙基乙二胺替换为丁胺，得淡黄色固体（化合物Ⅱ-29），收率64.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.87(s,1H),7.86(d,J=9.4Hz,2H),7.77(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,2H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),5.88(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.74(q,J=6.7Hz,2H),1.81-1.67(m,2H),1.58-1.44(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.01(t,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,150.19,146.30,144.84,139.99,138.69,129.68,128.13,128.04,127.12,126.43,124.01,121.66,120.72,120.46,118.41,116.07,60.33,40.42,31.81,20.32,14.42,13.95.
（2）(E)-3-(2-苯基-4-丁胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-29）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-29，得黄白色固体（化合物Ⅴ-29），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苯基-4-丁胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-29）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-29，得黄色油状物（化合物Ⅵ-29），收率51.4%。
（4）(E)-3-(2-苯基-4-丁胺基-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-29）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-29，得黄白色固体（化合物I-29），产率80.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),10.96(s,1H),10.41(s,1H),9.75(s,1H),8.37(d,J=8.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J=7.9Hz,2H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,2H),7.60–7.52(m,2H),6.61(d,J=15.8Hz,1H),3.95–3.86(m,2H),1.80–1.72(m,2H),1.52–1.42(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
实施例30
(E)-3-(2-苄基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-30）的制备：
（1）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-30）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-2，及N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)哌啶，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-30），收率54.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J=15.9Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),5.58(s,2H),4.34–4.21(m,4H),3.43–3.29(m,2H),3.26–3.02(m,4H),2.12–1.92(m,4H),1.71–1.57(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ99.88,95.57,94.53,94.23,92.40,91.84,90.24,90.12,89.98,89.97,89.72,89.51,88.92,88.78,88.24,87.65,86.95,72.94,72.25,72.23,71.47,67.20,64.32,63.94,61.40.
（2）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-30）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-30，得黄白色固体（化合物Ⅴ-30），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-30）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-30，得黄色油状物（化合物Ⅵ-30），收率37.7%。
（4）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-30）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-30，得黄白色固体（化合物I-30），产率72.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.84(s,1H),10.87(s,1H),10.31(s,1H),9.12(s,1H),8.65(,J=7.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=15.8Hz,1H),7.43–7.36(m,5H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),5.80(s,2H),4.55–4.40(m,2H),3.51–3.43(m,4H),3.13–2.94(m,2H),1.88–1.77(m,4H),1.74–1.63(m,1H),1.47–1.33(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.82,149.46,144.78,136.94,136.66,128.66,127.95,127.70,127.66,127.61,126.35,125.43,125.08,123.39,120.18,118.48,117.14,67.13,57.36,56.28,54.02,37.19,25.57,24.07.
实施例31
(E)-3-(2-苄基-4-(2-(吗啉-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-31）的制备
（1）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(吗啉-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-31）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-2，及N,N-二乙基乙二胺替换为N-(2-氨乙基)吗啉，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-31），收率46.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.75(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.29(dd,J=7.5,1.9Hz,2H),6.42(d,J=15.9Hz,1H),6.32(s,1H),5.56(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.84(t,J=6.1Hz,2H),3.75(d,J=4.6Hz,4H),2.72(t,J=6.1Hz,2H),2.55(d,J=4.6Hz,4H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.39,150.16,146.01,144.87,137.61,135.39,129.09,128.66,128.15,128.00,127.04,126.19,123.82,123.35,121.14,118.78,116.12,67.03,60.30,57.49,57.28,53.48,36.96,14.39.
（2）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(吗啉-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-31）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-31，得黄白色固体（化合物Ⅴ-31），收率100%。
（3）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(吗啉-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-31）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-31，得黄色固体（化合物Ⅵ-31），收率54.9%。
（4）(E)-3-(2-苄基-4-(2-(吗啉-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-31）的制备
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-31，得白色固体（化合物I-31），产率82.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),10.94(s,1H),10.23(s,1H),9.08(s,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=15.8Hz,1H),7.45–7.34(m,5H),6.60(d,J=15.8Hz,1H),5.79(s,2H),4.50–4.35(m,2H),4.07–3.69(m,6H),3.61–3.54(m,4H).
实施例32
(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-32）的制备
（1）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-32）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-3，及N,N-二乙基乙二胺替换为N,N-二甲基乙二胺，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-32），收率71.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.87(dd,J=8.6,4.5Hz,2H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,J=5.9Hz,2H),2.68(t,J=5.9Hz,2H),2.34(s,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,162.09(d,J=248.4Hz),150.15,146.27,144.79,138.83,136.36,128.29,127.16,126.57,124.03,122.44(d,J=8.6Hz),121.92,120.82,118.39,116.62(d,J=23.1Hz),116.24,60.37,58.12,45.38,38.08,14.40.
（2）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-32）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-32，得黄色固体（化合物Ⅴ-32），收率100%。
（3）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-32）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-32，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-32），收率63.2%。
（4）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-32）的制备
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-32，得黄白色固体（化合物I-32），产率84.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.84(s,1H),10.67(s,1H),10.48(s,1H),9.76(s,1H),8.57(d,J=8.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.19–8.12(m,2H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),6.60(d,J=15.8Hz,1H),4.53–4.41(m,2H),3.62–3.56(m,2H),2.93(s,6H).
实施例33
(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-33）的制备：
（1）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-33）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-3，及N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)哌啶，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-33），收率92.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.77(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.24(t,J=9.2Hz,2H),6.47(s,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),2.56-2.38(m,4H),1.69-1.59(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.43,162.05(d,J=248.3Hz),150.14,146-31,144.79,138.84,136.36(d,J=3.0Hz),128.21,127.12,126.53,124.02,122.30(d,J=8.5Hz),121.88,120.76,118.35,116.61(d,J=23.1Hz),116.16,60.36,57.46,54.44,37.41,26.03,24.47,14.41.
（2）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-33）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-33，得黄色固体（化合物Ⅴ-33），收率100%。
（3）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-33）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-33，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-33），收率63.8%。
（4）(E)-3-(2-对氟苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-33）的制备：
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-33，得黄白色固体（化合物I-33），产率76%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.76(s,1H),10.62(s,1H),10.55(s,1H),9.76(s,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.23–8.11(m,2H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.62–7.49(m,3H),6.60(d,J=15.7Hz,1H),4.54–4.46(m,2H),3.68–3.58(m,2H),3.57–3.50(m,2H),3.14–2.96(m,2H),1.90–1.79(m,4H),1.77–1.66(m,1H),1.48–1.34(m,1H).
实施例34
(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-34）的制备
（1）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-34）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-6，及N,N-二乙基乙二胺替换为N,N-二甲基乙二胺，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-34），收率72.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),6.41(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.83(t,J=6.1Hz,2H),2.66(t,J=6.1Hz,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.45,150.25,146.23,144.89,138.51,138.10,137.77,130.18,128.14,127.08,126.38,124.01,121.65,120.60,120.42,118.57,116.07,60.33,58.16,45.39,38.09,21.08,14.42.
（2）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-34）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-34，得黄色固体（化合物Ⅴ-34），收率100%。
（3）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-34）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-34，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-34），收率58.6%。
（4）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-34）的制备
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-34，得褐色固体（化合物I-34），产率77%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.80(s,1H),10.59(s,1H),10.41(s,1H),9.75(s,1H),8.58(d,J=7.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.00(d,J=7.4Hz,2H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=15.5Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,2H),6.62(d,J=15.5Hz,1H),4.52–4.39(m,2H),3.60–3.57(m,2H),2.93(s,6H),2.42(s,3H).
实施例35
(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-35）的制备
（1）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-35）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-6，及N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)哌啶，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-35），收率75.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.47(s,1H),6.45(d,J=15.9Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),2.50(s,4H),2.42(s,3H),1.67-1.60(m,4H),1.53-1.42(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.46,150.28,146.31,144.91,138.58,138.08,137.79,130.21,128.10,127.08,126.39,124.02,121.65,120.57,120.36,118.55,116.04,60.33,57.51,54.45,37.43,26.03,24.49,21.08,14.42.
（2）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-35）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-35，得黄色固体（化合物Ⅴ-35），收率100%。
（3）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-35）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-35，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-35），收率52.8%。
（4）(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-35）的制备
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-35，得褐色固体（化合物I-35），产率74.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.75(s,1H),10.96(s,1H),10.66–10.34(m,2H),9.74(s,1H),8.57(s,1H),8.40–8.27(m,1H),8.08–7.94(m,2H),7.85–7.74(m,1H),7.61–7-43(m,3H),6.62(d,J=14.8Hz,1H),4.59–4.37(m,2H),3.55–3.47(m,4H),3.13–2.96(m,2H),2.42(s,3H),1.88-1.79(m,4H),1.75-1.65(m,1H),1.49-1.35(m,1H).
实施例36
(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-36）的制备
（1）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸乙酯（化合物Ⅱ-36）的制备：
参考化合物Ⅱ-1的制备方法，将化合物Ⅳ-1替换为化合物Ⅳ-9，及N,N-二乙基乙二胺替换为1-(2-氨乙基)哌啶，得淡黄色油状物（化合物Ⅱ-36），收率98.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.47(s,1H),6.45(d,J=15.9Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),2.56-2.43(m,4H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.68-1.59(m,4H),1.53-1.42(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.47,150.27,146.25,144.92,138.47,138.20,137.94,136.76,130.61,128.08,127.03,126.35,123.99,121.56,120.61,118.59,117.74,116.00,60.32,57.57,54.46,37.47,25.99,24.47,20.03,19.43,14.41.
（2）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)丙烯酸（化合物Ⅴ-36）的制备：
参考化合物Ⅴ-1的制备方法，将化合物Ⅱ-1替换为化合物Ⅱ-36，得黄色固体（化合物Ⅴ-36），收率100%。
（3）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺（化合物Ⅵ-36）的制备：
参考化合物Ⅵ-2的制备方法，将化合物Ⅴ-2替换为化合物Ⅴ-36，得淡黄色油状物（化合物Ⅵ-36），收率69.2%。
（4）(E)-3-(2-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐（化合物I-36）的制备
参考化合物I-1的制备方法，将化合物Ⅵ-1替换为化合物Ⅵ-36，得黄白色固体（化合物I-36），产率81.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.72(s,1H),10.58(s,1H),10.45(s,1H),9.71(s,1H),8.56(d,J=8.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.53(d,J=15.7Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),6.61(d,J=15.7Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.12–2.97(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.89–1.79(m,4H),1.77–1.67(m,1H),1.48-1.34(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ150.02,145.54,138.98,138.36,138.23,138.03,136.74,134.46,130.98,128.65,128.03,126.96,126.05,124.04,123.03,121.61,121.34,118.75,117.68,57.94,54.57,37.77,26.07,24.56,20.01,19.41。
实施例1～36所制备的化合物一览表见表1
表1
续表1
续表1
实施例37
化合物I-1～I-36对多种肿瘤细胞株的增殖抑制作用
1、实验材料
细胞株及培养条件：人乳腺癌细胞株（MCF-7)、人结肠癌细胞株（HCT116）、人肺癌细胞株（A549）、人宫颈癌细胞株（HeLa）以及人白血病细胞株（K562），以上细胞株均购买自中国科学院上海生科院细胞资源中心。MCF-7培养于含10%胎牛血清（FBS，fetal bovineserum）的改良型完全培养基（DMEM，Dulbecco's Modified Eagle Medium）培养基中，A549培养于含10%FBS的DMEM:F12（1:1）培养基中，HCT116、HeLa和K562培养于含10%FBS的RPMI1640培养基中，各培养基均购自GIBCO，并含有终浓度为100U/mL的青霉素和100U/mL的链霉素。
2、实验方法
采用噻唑蓝3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)法，检测各化合物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制作用。收集对数生长期细胞，以2×104个/mL接种于96孔培养板中，每孔加入100μL,并于5%二氧化碳（CO2）、37°C恒温培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的化合物，每孔设3个复孔，并设空白对照组（培养基组）、阴性对照组（无药组）和阳性对照组（SAHA组），共同孵育48h后，每孔加入20μL MTT溶液（5mg/mL），继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL二甲亚砜（DMSO），振荡1min，待MTT还原产物溶解完全后，用酶标仪检测，以492nm为实验波长，630nm为参照波长测定其光吸收度。根据公式
以阴性对照组为参照，计算细胞的存活率并确定和药物的半数抑制浓度（IC50，引起半数细胞死亡的药物浓度）。用Bliss法求出IC50。
3、实验结果
本发明中化合物作用48h后，分别测定各个化合物的IC50值。多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA（通用名：vorinostat）或与之相当。其中化合物I-1、I-6、I-7、I-19、I-20及I-25对于各种肿瘤细胞的IC50值明显优于SAHA，以化合物I-20为例，其对HCT116细胞的活性为SAHA的5倍达到0.152μΜ，对于其它肿瘤细胞的活性达到SAHA的2~10倍左右。它们对肿瘤细胞的体外抑制作用结果参见表2（化合物I-1～I-36对于肿瘤细胞的抑制活性作用48小时的IC50值）。
表2
续表2
由表2可知，本发明设计并合成的化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的增殖抑制作用，具有广谱的抗肿瘤活性。
实施例38
本发明中化合物诱导结肠癌细胞HCT116细胞形态的改变（参照Taghibiglou,C.等报道的方法,Nat.Med.2009,15,1399）
将处于对数生长期细胞2×105个/mL接种于24孔板，24h后加药，对照组加等体积的RPMI1640培养液，实验组加入不同浓度的化合物I-20，处理48h后离心，吸弃上层RPMI 1640培养基，用缓冲液（PBS）洗2次，小心吸弃上清。加固定液（甲醇:乙酸＝3:1（v/v）），4°C固定15min，吸弃上清。采用Hoechst 33258（5μL/ml）染色，10min，356nm紫外激发，荧光显微镜下观察并拍照。
不同浓度的化合物I-20对结肠癌HCT16细胞形态的影响见附图1，附图中化合物I-20的浓度分别为0.5μM、1μM和2μM。
结果显示，HCT116细胞经化合物I-20作用48h后，与对照组相比，细胞呈现核染色质浓缩、核碎裂以及出现凋亡小体等典型的细胞凋亡特征（图1），且随浓度的提高，凋亡特征越发明显，呈现出剂量依赖性；而对照组无形态学变化，所发荧光较均匀（图1），提示化合物I-20能诱导细胞发生凋亡，这可能是其作用机制之一。
实施例39
本发明中化合物对结肠癌细胞株HCT116细胞周期的影响（参考Atadja,P.等报道的方法，Cancer Research 2004,64,689）
将结肠癌HCT116细胞2×105个/mL细胞接种于六孔板中，化合物I-20作用后，消化、收集细胞（1500-2000rpm,10min），小心吸弃上清。沉淀中加入预冷的70%乙醇1mL，4°C固定细胞过夜。离心（3000rpm，5min），去固定液，沉淀加入400μL PBS，充分混匀后加入2μL的Rnase（终浓度50μg/mL），37°C，30min。加入4μL的PI（终浓度50μg/mL）混匀，4°C避光10min。使用FACSCalibur流式细胞仪检测样品，Cell Quest软件（Becton）及Modifit软件获取并分析数据。软件分析数据并作图。所有实验均进行三次及三次以上。细胞周期分别以G1、S及G2-M期表示，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001
不同浓度化合物I-20对结肠癌细胞株HCT116细胞周期的影响及浓度为2μM的化合物I-20作用不同时间对HCT116细胞周期的影响数据见图2及图3。
结果显示，化合物I-20能将结肠癌细胞株HCT116的细胞周期阻滞于G2/M期，而S期及G1期细胞均有不同程度的减少；且随化合物I-20的浓度加大，化合物作用时间的增长，对G2/M期阻滞作用越发明显。
实施例40
本发明中化合物对结肠癌HCT116细胞的凋亡诱导作用（参考Atadja,P.等报道的方法，CancerResearch2004,64,689）
将对数期HCT116细胞2×105个/mL接种于六孔板中，化合物I-20作用后，消化、收集细胞1000rpm离心5min，弃上清，采用细胞凋亡检测试剂盒（AnnexinV-FITC/PI，Promega）进行检测。按照试剂商提供指南进行操作，如下：与化合物I-20作用后的细胞，轻轻重悬细胞于400μl Annexin V-FITC结合液（1X）中，加入5μl荧光标记磷脂结合蛋白（AnnexinV-FITC），轻轻混匀；4°C避光孵育10min。加入10μl碘化丙啶染色液（PI），轻轻混匀，4°C避光孵育10min；用FACS流式细胞仪检测样品，Annexin V-FITC为绿色荧光，PI为红色荧光，激发波长Ex=488nm，发射波长Em=530nm。Cell Quest软件（Becton）及Modifit软件获取并分析数据。所有实验均进行三次及三次以上。
Pap E、PapL及Total分别表示早期凋亡率、晚期凋亡率及总凋亡率，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
不同浓度化合物I-20对结肠癌细胞株HCT116细胞凋亡的影响及浓度为2μM的化合物I-20作用不同时间对HC T116细胞凋亡的影响数据见图4及图5。
结果显示，化合物I-20能明显诱导HC T116细胞产生凋亡，2μM化合物I-20即能诱导产生凋亡率接近50%，显示出化合物I-20能显著诱细胞发生导凋亡，且总凋亡率随剂量的增加而增加，亦显示出一定的时间依赖性。
实施例41
本发明中化合物对组蛋白H3和Tubline乙酰化水平的影响（参考Hanlin,L.等报道的方法，PLoS ONE,2012,7,24）
1、组蛋白去乙酰化酶被药物抑制后，细胞内的组蛋白乙酰化程度就会增高，可以通过Western blot的方法检测组蛋白乙酰化水平的变化，从而可以验证本发明中的化合物是否具有抑制组蛋白去乙酰化酶的作用。同时，HDAC6被抑制后，可以特异诱导细胞内的微管蛋白α-Tubulin的乙酰化用。，因此可以通过Western检测化合物I-20作用后细胞α-Tubulin乙酰化是否改变，来了解化合物I-20对HDAC6是否具有抑制作用。2×105个/mL接种于六孔板中，37°C 5%CO2培养24h后。分别加入不同浓度的化合物I-20，培养48h后收集细胞，按常规方法分别提取细胞核总蛋。对核蛋白定量后，蛋白样品溶于Loading buffer，经95°C 5min变性，80μg的蛋白上样。进行10%SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳，蛋白转膜和封闭后，分别以鼠抗人Histone H3、α-Tubulin的一抗（Upstate1∶1000稀释）和HRP标记的山羊抗鼠的二抗（Upstate，1:1000稀释）进行孵育，洗膜后，将膜置于现配的NBT/BCIP显色液中，待呈现清晰条带后，置TBST中漂洗，用凝胶成像系统记录结果。
2、为了进一步研究本发明的化合物对细胞周期阻滞和细胞凋亡的影响，通过Western Blot试验检测多个细胞周期阻滞和凋亡蛋白的表达水平，来确定是通过本发明中化合物对HCT116细胞增殖抑制的具体分子机制。将2×105个/mL接种于六孔板中，待贴壁24h后，不同浓度的化合物I-20作用细胞，48h后收集细胞，提取总蛋白，后用BSA法对提取蛋白进行定量，使用10%的SDS-PAGE胶体分离蛋白并将其转移至PVDF膜上，5%的脱脂牛奶封闭2h，用不同的一抗caspease-3、P21、P53、Bcl-2、Bax 4°C孵育过夜，后用HRP标记的山羊抗兔二抗孵育，将膜在TBST缓冲液中漂洗3次，5min/次，将膜置于现配的显色液中，待呈现清晰条带后，置TBST中漂洗，用凝胶成像系统记录结果。
不同浓度化合物I-20对结肠癌细胞株HCT116组蛋白H3、α-Tubulin乙酰化水平影响及细胞周期阻滞和凋亡相关蛋白的表达影响见图6。
结果显示，化合物I-20能显著的增加组蛋白H3和α-Tubulin的乙酰化水平，表明本发明的化合物能抑制组蛋白去乙酰化酶，提高组蛋白的乙酰化水平。同时，本发明的化合物通过显著的上调P53、P2的表达水平，诱导细胞周期阻滞在G2/M期，增加Bax/Bcl-2比值，引发caspases活化，从而诱导细胞凋亡。

Claims (12)

1.一种吡唑并喹啉类化合物，为式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐：
式Ⅰ中，R1为C3～C10的芳环基或杂芳环基，取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基，C1～C6的直链或支链的烷基，或由苯基取代的C1～C6的直链或支链的烷基；
R2和R3分别独立选自：H或C1～C4的直链或支链的烷基中一种；R4为：环丙基，或苯基取代的C1～C4的直链或支链的烷基；或，
R2、R3和氮构成五元或六元的含氮、或含氮和氧的杂环；或，
R3、R4、氮和L构成六元含氮杂环，L为H或m为1或2，n为0或1，且L为H时，n为0；
其中，所述取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上；
所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。
2.如权利要求1所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1～C6的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C3的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的芳环基或杂芳环基，或取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基；
其中，所述取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上。
3.如权利要求2所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1～C5的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C2的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的杂芳环基，六元芳环基，取代的五元或六元的杂芳环基，或取代的六元芳环基。
4.如权利要求3所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1是：苯基，苄基，对氟苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，间甲基苯基，邻甲基苯基，3,4-二甲基苯基，1-或2-萘基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，正戊基，吡啶基，三氟甲基取代的吡啶基或噻唑基。
5.如权利要求1所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R2和R3分别独立选自：H，甲基，乙基或正丁基中一种；R4为环丙基或苄基；或R2与R3的组合为 或R3和R4的组合为
6.如权利要求4或5所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，所述的吡唑并喹啉类化合物是：(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，(E)-3-(2-苯基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，或(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1～5中任意一项所述的吡唑并喹啉类化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求6所述的吡唑并喹啉类化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂。
9.如权利要求1～5中任意一项所述的吡唑并喹啉类化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求6所述的吡唑并喹啉类化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
11.如权利要求7所述的药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
12.如权利要求8所述的药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
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