CN101784547A - 作为GABAα配体的吡唑并喹啉和吡唑并萘啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中取代基如说明书中定义的；本发明还涉及其制备方法、其作为药物的用途以及包含该化合物的药物。

Description

作为GABAα配体的吡唑并喹啉和吡唑并萘啶衍生物
本发明涉及杂环化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。
第一方面，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物
Figure GPA00001029858700011
其中或者
R3表示任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；取代的烷基，并且
m表示0、1、2或3；
或者
R3表示氢，并且
m表示2、3、4、5或6；
并且
R5表示氢或烷基；
Y表示O或S；
R1表示任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的烷基；
X1表示N、CR4；
X2表示N、CR4；
X3表示N、CR4；
X4表示N、CR4；
R4表示氢或不同于氢的取代基；
R2表示氢或不同于氢的取代基；
并且
条件是X1-X4中不多于2个表示氮。
如果在式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，那么该化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有的旋光异构体以及它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的部分。
式I化合物的酸加成盐优选是可药用盐。此类盐是本领域已知的。本文所用的术语“可药用盐”指的是保持本发明化合物的生物学功效和性质并且不是生物学或其它方面不希望的盐。在很多情况中，本发明化合物能够通过氨基和/或羧基或类似基团的存在形成酸和/或碱盐。可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。由无机酸形成的盐可以衍生自包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸形成的盐可以衍生自包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。由无机碱形成的盐可以衍生自包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。由有机碱形成的盐可以衍生自包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制备或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸反应制备。此类反应典型地在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选可用的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和应用)”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
本发明包括所有的可药用同位素标记的本发明化合物，例如式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但具有与通常天然存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。
适合本发明化合物的同位素的实例包括氢同位素例如2H和3H，碳同位素例如11C、13C和14C，氯同位素例如36Cl，氟同位素例如18F，碘同位素例如123I和125I，氮同位素例如13N和15N，氧同位素例如15O、17O和18O，磷同位素例如32P和硫同位素例如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物例如那些掺入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别用于该目的，这是由于它们掺入和检测容易。
用更重同位素例如氘即2H取代可能实现某些治疗优势，其引起更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或者剂量需要降低，并且因此在某些情况下可以是优选的。
用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层成像(PET)研究，以检测底物受体的存在。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过类似于下文的实施例和制备方法中描述的方法制备，应用适合的同位素标记的试剂代替先前应用的未标记的试剂。
应当进一步理解的是，如果多于一个取代基R4和/或R5存在，那么每个取代基可以独立地选自可能的取代的列表，即一个R4可以是氢，其它取代基R4可以是氢或不是氢。
以下通用定义可以应用于本说明书，除非另外说明：
卤素表示氟、溴、氯或碘。
芳基优选是萘基或苯基，特别是苯基。
杂环基表示包含至少一个杂原子的饱和的或部分饱和的环系。优选杂环基包含3至11个环原子，其中1至3个环原子是杂原子。杂环可以作为单环系或作为二环系或三环系存在；优选作为单环系或作为苯并稠环系存在。二环系或单环系可以通过将两个或多个环通过桥原子例如氧、硫、氮或者通过桥连基团例如烷二基或烯二基进行稠合而形成。杂环可以被一个或多个选自下列的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤素烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。杂芳基表示包含至少一个杂原子的芳族环系。优选杂芳基包含3至11个环原子，其中1至3个环原子是杂原子。杂芳基可以作为单环系或者作为二环系或三环系存在；优选作为单环系或作为苯并稠环系存在。二环系或三环系可以通过将两个或多个环稠合形成。杂环可以被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤素烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。杂环基和杂芳基的实例包括：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的苯并稠合的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、异喹啉、噌啉。
芳基烷基表示通过烷基例如甲基或乙基与分子键合的芳基，优选苯乙基或苄基，特别是苄基。类似地，环烷基烷基和杂环基表示通过烷基与分子键合的环烷基或者通过烷基与分子键合的杂环基。
含碳基团、部分或分子包含1至8个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1或2个碳原子。任何具有多于1个碳原子的非环含碳基团或部分是直链的或支链的。
杂原子是非碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。
卤素-取代的基团或部分例如被卤素取代的烷基(卤素烷基)可以是单、多或全卤素取代的。
在优选的实施方案中，其是优选的独立地、共同地或以任何组合或亚组合，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中取代基如下定义。
R1优选表示任选单、二、三或四取代的芳基、任选单、二、三或四取代的环烷基或者任选单、二、三或四取代的烷基；取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、吗啉代(C1-8)烷氧基、哌啶子基(C1-8)烷氧基、吡咯烷子基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基和-CH＝CHCH＝CH-，最后提及的任选取代基与所述的芳基的两个相邻的环碳原子连接。
R1特别优选表示未取代的或者单、二、三或四取代的芳基、未取代的或者单、二、三或四取代的(C3-8)环烷基或者未取代的、单、二、三或四取代的(C1-8)烷基，任选取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、吗啉代(C1-8)烷氧基、哌啶子基(C1-8)烷氧基、吡咯烷子基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)。
R1非常特别优选表示被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷氧基，例如氟、氯、氰基、甲氧基。
R1进一步非常特别优选表示未取代的(C1-8)烷基或未取代的(C3-8)环烷基。
R2优选选自氢、卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基。
R2特别优选表示氢或(C1-4)烷基。
R2非常特别优选表示氢。
R3优选表示芳基或(C3-C8)环烷基或具有3至8个环原子的杂环基或具有3至8个环原子的杂芳基或(C1-C8)烷基；
其中所述的芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基、-OCH2O-、-C(＝O)OCH2-、-CH2OC(＝O)-和-CH＝CHCH＝CH-，最后提及的4个任选取代基在每种情况中与所述的基团的两个相邻的环碳原子连接，并且
其中所述的(C1-8)烷基是单取代的或二取代的，所述(C1-8)烷基上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基和(C1-8)烷氧基羰基氧基。
R3特别优选表示芳基或(C3-C8)环烷基或者具有5或6个环原子的杂芳基或者具有5或6个环原子的杂环基，
在芳基上，其是未取代的或者单、二、三或四取代，所述基团上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、硝基、(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基；
在(C3-C8)环烷基上，其是未取代的或者单、二、三或四取代，所述基团上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、硝基、(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基；
在杂芳基上，其是未取代的或者单、二、三或四取代，所述基团上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、硝基、(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基；并且其中杂环基包含1至3个氮原子或者0至2个氮原子和1个氧原子；
在杂环基上，其是未取代的或者单、二、三或四取代，所述基团上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、硝基、(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基；并且其中杂环基包含1至3个氮原子或者0至2个氮原子和1个氧原子。
R3(CHR5)m-进一步优选表示乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、仲己基。
每个R4独立地并且优选选自氢、卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基或杂芳基。
每个R4独立地并且特别优选选自氢、卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、氨基、(C1-8)烷基氨基和具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基；
每个R4进一步独立地并且特别优选选自咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪，每个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基。
每个R4独立地并且非常特别优选选自氢、氟、氯、氰基、(C1-4)烷基、被氟取代的(C1-4)烷基。
R5优选表示氢或(C1-4)烷基。
R5特别优选表示氢或甲基。
Y优选表示O。
如果R3是以上定义的不是氢的取代基，那么m优选表示0、1或2。
如果R3是以上定义的不是氢的取代基，那么m特别优选表示1。
每个X1至X4优选表示CR4。
在有利的实施方案中，本发明涉及式IA化合物
Figure GPA00001029858700101
其中取代基如式I化合物中定义的。
在进一步有利的实施方案中，本发明涉及式IB化合物
Figure GPA00001029858700102
其中取代基如式I化合物中定义的。
在进一步有利的实施方案中，R1表示邻位和/或对位或对位被取代的苯基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及下文实施例中提及的一种或多于一种游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
在进一步的方面，本发明涉及制备式I化合物以及它们的盐的方法，该方法包括以下步骤：
A)将式II化合物
Figure GPA00001029858700103
其中取代基如式I中定义的并且L表示离去基团，例如卤素，与式III化合物反应
Figure GPA00001029858700104
其中取代基如式I中定义的，该反应任选在碱例如氢化物的存在下；任选在一种或多种稀释剂的存在下进行；
或者
B)将式IV化合物
Figure GPA00001029858700111
其中取代基如式I中定义的，与POCl3反应
然后与式III化合物反应
Figure GPA00001029858700112
其中取代基如式I中定义的，该反应任选在碱例如氢化物的存在下；任选在一种或多种稀释剂的存在下进行；
并且
任选随后将产生的式I化合物进行还原、氧化或官能化反应和/或随后将任选存在的保护基裂解，
并且
任选随后回收如此可获得的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
该反应可以根据常规方法、例如实施例中描述的方法实现。反应混合物的处理和因此可获得的化合物的纯化可以根据已知方法进行。酸加成盐可以由游离碱通过已知方法制备，反之亦然。
式I化合物还可以通过进一步的常规方法、例如实施例中描述的方法制备，该方法是本发明进一步的方面。
式II、III和IV的原料是已知的或者可以根据常规方法从已知化合物开始制备，例如实施例中描述的。
式I化合物及其可药用酸加成盐在下文某些地方指的是“本发明的活性剂”，当在体外和动物中进行试验时，其显示出有价值的药理学性质，并且因此在药物中用作活性成分。本发明的活性剂作为GABA-A受体的选择性配体具有很好的疗效，在多种受体亚型中显示出预期的GABA-A受体调节活性，另外其可能具有令人感兴趣的药物动力学性质，例如改善的口服生物利用度或增强的代谢稳定性。
主要抑制神经递质的受体γ-氨基丁酸(GABA)被分为两个主要类型：GABA-A受体，其是配体门控离子通道超家族的成员；和GABA-B受体，其是G-蛋白偶联受体超家族的成员。从编码单个GABA-A受体亚单位的cDNA的首次克隆开始，已知哺乳动物亚单位的数量已经增至包括至少6个α亚单位、三个β亚单位、三个γ亚单位、三个ρ亚单位、一个δ亚单位、一个ε亚单位、一个π亚单位和一个
Figure GPA00001029858700121
亚单位。当通过将cDNA短暂转染至细胞中进行表达时，除了ρ亚单位(其形成同多亚基受体通道，先前被称为GABA-C受体)，已经表明α和β亚单位或者α、β和γ亚单位的五聚集合构成了形成完全功能GABA-A受体的最小需要。功能受体亚型的集合(确实存在)包括α1β2γ2、α2β2γ2或α2β3γ2(α2β2/3γ2)、α3β2/3γ2和α5β2γ2。δ、ε、π和
Figure GPA00001029858700122
亚单位在GABA-A受体群中仅存在在较小的范围内。包含α1亚单位的亚型集合存在于脑的很多区域并且被认为在大鼠中涉及超过40％GABA-A受体。分别包含α2或α3亚单位的亚型集合在大鼠中被认为涉及约25％或17％GABA-A受体。包含α5亚单位的亚型集合主要在海马和皮层中表达。所有已知GABA-A受体的特征性质是存在多种调节位点。苯并二氮杂
Figure GPA00001029858700123
(BZD)结合位点是这些调节位点中最值得研究的，并且通过该位点抗焦虑药物例如地西泮和咪达唑仑以及催眠药例如唑吡旦和阿吡旦发挥它们的作用。相信在α2β2/3γ2和α2β2/3γ2亚型处的用作BZD激动剂的活性剂具有预期的抗焦虑性质。α1-选择性GABA-A受体调节剂唑吡旦和阿吡旦在临床上用作催眠药，这表明与已知的抗焦虑药相关的镇静作用(作用在BZD结合位点)通过包含α1亚单位的GABA-A受体介导。相信在α5β2γ2受体亚型的BZD位点处具有抑制活性的化合物具有记忆改善作用。
GABA-A受体调节剂在功能分析中显示GABA-诱导的信号的正向调节作用。该调节可以在体外例如在表达于哺乳动物细胞系的重组GABA-A受体中例如通过测定GABA-A受体诱导的跨膜电压的改变来确定(当应用电压敏感染料和荧光检测系统时)(Adkins，C.E.，Pillai，G.V.，Kerby，J.，Bonnert，T.P.，Haldon，C.，Mckernan，R.M.，Gonzalez，J.E.，Oades，K.，Whiting，P.J.& Simpson，P.B.[2001].alpha4beta3delta GABA-A receptorscharacterized by fluorescence resonance energy transfer-derivedmeasurements of membrane potential(通过膜电位的荧光共振能量转移衍生的测量表征的α4β3γGABA-A受体).J.Biol.Chem.，276，38934-38939)。在该分析中，调节剂化合物预先以不同浓度(范围为0.1nM至10μM)应用于表达GABA-A受体的细胞中并且加入电压敏感染料，然后或者同时将亚最大浓度的GABA(范围为0.1至10μM)应用于细胞中。荧光信号与GABA-A受体通道开放度有关。其使应用函数方法定量调节剂诱导的作用成为可能。通过表达不同GABA-A受体亚单位组合，可以试验调节剂在不同GABA-A受体变体中的不同作用。其它功能分析包括表达不同受体变体的非洲爪蟾或哺乳动物细胞的电生理记录。另外，可以应用离子流检测以在功能方面研究异种表达体系中的GABA-A受体。化合物与GABA-A受体的亲和性可以在放射性配体结合试验中应用包含放射性元素的参考配体例如氚化的氟马西尼和表达GABA-A受体的完整的细胞或细胞的膜制备物进行测量。
本发明的GABA-A受体调节剂的活性和选择性可以例如在体外如下测量：将转染的表达GABA-A受体α1、α2或α3亚单位以及GABA-A受体的β和γ亚单位的真核细胞系与电压敏感的染料一起培养，并且在荧光读板器上记录加入激动剂(典型的是GABA)或调节剂的作用。GABA-A受体通道的开放并且随后的阴离子通过其流动改变了转染细胞的跨膜电压，引起电压敏感染料的荧光信号的改变。在本发明的活性剂的存在下，加入至转染的表达GABA-A受体的α1、α2或α3亚单位的细胞中的亚最大浓度的GABA(例如EC20或EC50)与不加入本发明的活性剂获得的荧光信号相比引起至少50％、优选至少80％、理想的至少100％荧光信号增加。在该分析中，本发明的活性剂调节GABA-诱导的响应的浓度为约0.1至约10’000nM。
在体内，GABA-A受体调节剂可以在多种动作或生物化学分析中进行试验，包括例如评价抗焦虑样性质的试验，例如应激诱导的过热试验、明-暗盒分析、惩罚饮水(或Vogel-冲突)试验、高架十字迷宫试验或恐惧增强惊吓响应试验，或者评价镇静或运动损伤性质的试验，例如旋转杠分析、责难试验、初步观察试验或水平和垂直运动试验。
由于它们的GABA-A受体调节活性，本发明的活性剂可以用于治疗或预防多种失能的精神病学、精神或神经状态，例如神经系统病症、障碍或疾病，所述的病症、障碍或疾病可以完全或部分通过GABA-A受体调节或介导。此类病症、障碍或疾病包括焦虑症例如具有或不具有广场恐怖症的惊恐症、不具有惊恐症史的广场恐怖症、动物或其它特别的恐怖症包括社交恐怖、社交焦虑症、焦虑、强迫症、应激障碍包括创伤后和急性应激障碍或广泛性或物质诱导的焦虑症；神经症；发作；癫痫，特别是部分性发作、简单、复杂或部分性发作(发展为继发性全面性发作或全面性发作)[失神(典型或非典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直性-阵挛性或无张力性发作]；惊厥；偏头痛；情感障碍，包括抑郁或双相性精神障碍，例如单次发作或循环重症抑郁障碍、重症抑郁、情绪恶劣、精神抑郁症、抑郁障碍NOS、I型双相性精神障碍或II型双相性精神障碍或循环性情绪障碍；精神病性精神障碍包括精神分裂症；由脑局部缺血引起的神经变性；急性、外伤性或慢性神经系统变性过程，例如帕金森病、唐氏综合征、老年性痴呆、认知障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化或脆性X染色体综合征；注意力障碍，例如注意缺陷多动症；图雷特综合征；言语障碍，包括口吃；昼夜节律障碍，例如在受时差或轮班工作影响的个体中；疼痛或伤害感觉；痒；呕吐，包括急性、延迟的或预期呕吐，例如化疗或放射性诱导的呕吐、晕动病或术后恶心或呕吐；饮食障碍，包括神经性厌食或神经性贪食；经前期综合征；肌痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；听力障碍，例如耳鸣或年龄相关的听力损伤；尿失禁；或物质相关障碍，包括物质滥用或依赖，包括物质例如醇、戒断障碍。本发明的活性剂还可以用于增强认知，例如在患有痴呆病症、例如阿尔茨海默病的患者中；作为麻醉或次要操作例如内窥镜检查法包括胃内窥镜检查法的先前用药；或者在分析中作为放射性配体或正电子发射断层成像(PET)配体，用于检测能够原位与GABA-A受体结合的化合物。
对于以上提及的适应证，适合的剂量将取决于例如所用的化合物、宿主、施用方式以及病症、障碍或疾病的性质和严重程度而不同。但是，通常在动物中，以日剂量为约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重可以获得满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，指定的日剂量范围为约10至约2000、优选约10至约200mg本发明的活性剂是最佳施用，例如以每天至多4次的分剂量或以缓释的形式施用。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是经肠、优选口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用，或者非肠道、例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式施用。
根据前述，在进一步的方面，本发明涉及本发明的活性剂，其用作药物，例如用于治疗或预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、障碍或疾病。
在进一步的方面，本发明涉及本发明的活性剂作为药物中的活性成分在例如用于治疗或预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、障碍或疾病中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本发明的活性剂以及至少一种药用载体或稀释剂。此类组合物可以用常规方法制备。单位剂型包含例如约1至约1000、优选约1至约500mg本发明的活性剂。
本发明的活性剂可以单独施用或者与其它有效用于例如治疗或预防以上提及的病症、障碍或疾病的药物组合施用。此类药物组合可以是单位剂型形式，其中每个单位剂量将包含预定量的两种组分，其与至少一种药用载体或稀释剂混合。可选择的是，该组合可以是分别包含两种组分的包装品的形式，例如适于同时或分别施用两种活性剂的包装或分散装置，其中这些活性剂分别排列。在进一步的方面，本发明涉及此类药物组合。
在进一步的方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、障碍或疾病的药物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及在需要该治疗的个体中治疗或预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、障碍或疾病的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。
以下实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例
缩略语
AcOH    乙酸
DCM     二氯甲烷
DMSO    二甲亚砜
ESIMS   电喷雾电离质谱
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
h       小时
HPLC    高压液相色谱
LC-MS   液相色谱和质谱
min     分钟
NMR     核磁共振光谱
rt      室温
TFA     三氟乙酸
UPLC    超高效液相色谱
HPLC条件(％＝体积百分比)
方法A(RtA＝保留时间A)
UPLC Waters Acquity；柱Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1×50mm；梯度：5至100％乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)，2分钟/100％乙腈(0.1％TFA)，0.5分钟；流速0.6mL/分钟；35℃。
方法B(RtB＝保留时间B)
Agilent 1100系列，LC-MS；柱Agilent Zorbax SB-C18；1.8μm；3×30mm；梯度：A水+0.05％TFA/B乙腈+0.05％TFA；从70A∶30B至0A∶100B，3.25分钟/0A∶100B，0.75分钟/从0A∶100B至70A∶30B，0.25分钟；流速0.7mL/分钟；35℃。
方法C(RtC＝保留时间C)
Agilent 1100系列，LC-MS；柱Waters Atlantis dC18；3.5μm；4.6×100mm；梯度：A水+0.05％AcOH/B乙腈+0.05％AcOH；从95A∶5B至0A∶100B，8分钟/0A∶100B，2分钟/从0A∶100B至95A∶5B，1分钟；流速1.5mL/分钟；35℃。
方法D(RtD＝保留时间D)
Agilent 1100系列，LC-MS；柱Waters SunFire C18；3.5μm；4.6×50mm；梯度：A水+0.05％AcOH/B乙腈+0.05％AcOH；从95A∶5B至0A∶100B，4分钟/0A∶100B，2分钟/从0A∶100B至95A∶5B，1分钟；流速1.5mL/分钟；35℃。
方法E(RtE＝保留时间E)
Agilent 1100系列HPLC；柱：Nucleosil C18HD(4×70mm，3μm)；流速：1.0mL/分钟；T＝35℃；p＝50bar；注射：3μL；UV-检测器：215nm；梯度：A水+0.05％TFA/B乙腈+0.05％TFA；从80A∶20B至100B达6分钟，100B达1.5分钟，从100B至80A∶20B达0.5分钟。
方法F(RtF＝保留时间F)
Agilent 1100系列LC泵；Agilent 1100系列DAD；Agilent 1100系列Col Oven；CTC PAL自动进样器；Waters ZQ2000MS；柱Waters XTerraC182.5μm；3×30mm；50℃；流动相：A水95％+乙腈5％+甲酸0.2％/B乙腈100％+甲酸0.2％；注射体积5μL；流速600μL/分钟；梯度5-95％B达3.5分钟；MS参数100-900Da；ESI+cone 17V。
方法G(RtG＝保留时间G)
Agilent 1100系列LC泵；Agilent 1100系列DAD；Agilent 1100系列Col Oven；CTC PAL自动进样器；Waters ZQ2000MS；柱Waters XTerraC182.5μm；3×30mm；50℃；流动相：A水95％+乙腈5％+甲酸0.2％/B乙腈100％+甲酸0.2％；注射体积5μL；流速600μL/分钟；梯度1-95％B达3.5分钟；MS参数100-900Da；ESI+cone 17V。
方法H(RtH＝保留时间H)
Agilent 1100系列LC泵；Agilent 1100系列DAD；Agilent 1100系列Col Oven；CTC PAL自动进样器；Waters ZQ2000MS；柱Waters XTerraC182.5μm；3×30mm；50℃；流动相：A水95％+乙腈5％+甲酸0.2％/B乙腈100％+甲酸0.2％；注射体积5μL；流速600μL/分钟；梯度10-95％B达1.5分钟；MS参数100-900Da；ESI+cone 27V。
实施例1：2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉
2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯：将2-(乙氧基亚甲基)-丙二酸二乙酯(50mmol)和苯胺(50mmol)在烧瓶中混合。将烧瓶密封，并且将混合物在微波反应器中加热至150℃，搅拌15分钟，然后冷却至室温。将粗油状物通过快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 90∶10)，得到标题化合物，为黄色粘稠油状物形式。
4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯：将2-[(E)-苯基亚氨基甲基]-丙二酸二乙酯(48mmol)和60mL Dowtherm A在烧瓶中混合。将烧瓶密封，并且将混合物在微波反应器中加热至250℃，搅拌1小时，然后冷却至室温并且用乙醚稀释。将沉淀产物过滤，用乙醚洗涤并且在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体形式。
4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯：将4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.53mmol)和4.5mL POCl3在烧瓶中混合。将烧瓶密封，并且将混合物加热至135℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温并且倾倒至水中。将混合物搅拌10分钟，然后用冰浴冷却，用NaOH水溶液碱化至pH 11-12并且用DCM萃取(3次)。将合并的有机级分干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。将残留物通过快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 60∶40)，得到标题化合物，为淡黄色固体形式。
2-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮：在1mL EtOH中加入4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(1.00mmol)、(4-甲氧基苯基)-肼(1.05mmol)和350μL三乙胺。将混合物在密封的烧瓶中在微波反应器中在150℃下搅拌10分钟，然后在120℃下搅拌10分钟。然后，进一步加入(4-甲氧基苯基)-肼(0.5mmol)。将混合物在相同的条件下在150℃下搅拌10分钟，然后缓慢冷却至室温。将沉淀的固体过滤，用EtOH和乙醚洗涤并且真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体形式。
将2-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(20.6mmo1)溶于POCl3(30mL)中并且转移至三个密封的反应容器中。将每份溶液在油浴中在110℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温。然后，将所有三种反应混合物倾倒至500mL冰/水中，产生黄色悬浮液。10分钟后，用4N氢氧化钠将溶液的pH调节至7-8，产生白色悬浮液，将其过滤。将固体用水洗涤并且真空干燥，得到3-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉，将其用于下一步而无需进一步纯化。[ESIMS[M+H]+＝310.0；HPLC RtB＝1.325分钟]。
2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉：在微波反应容器中，将3-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉(0.65mmol)、4-三氟苯甲醇(0.97mmol，1.5当量)和0.5M KHMDS溶液(0.97mmol，1.5当量)溶于THF(4mL)中。将烧瓶密封并且将混合物在微波反应器中加热至100℃。90分钟后，将混合物冷却至室温并且将溶剂真空除去。将残留物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为白色固体形式。[ESIMS[M+H]+＝450.2；HPLC RtB＝2.984分钟；1H-NMR(CDCl3，600MHz)3.89(s，3H)，5.69(s，2H)，7.03(d，2H)，7.48(d，2H)，7.59(t，1H)，7.64(d，2H)，7.67-7.69(m，3H)，8.05(d，1H)8.50(d，1H)，9.12(s，1H)]。
实施例2至124：
表1的化合物可以用类似于实施例1中描述的方法获得。
表1
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
1   2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 450.2 RtB＝1.439
  2   3-乙氧基-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉   290.2   RtB＝1.125
  3   2-苯基-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉   304.2   RtB＝1.22
  4   3-丁氧基-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉   318.2   RtB＝1.308
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
5   2-(4-甲氧基苯基)-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 334.2 RtB＝1.215
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
6   3-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 320.2 RtB＝1.147
7   2-(2-氟苯基)-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 322.2 RtA＝1.19
8   2-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基丁氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 380.2 RtA＝1.488
9   2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基丁氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 362.2 RtA＝1.364
10   2-苯基-3-丙氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-6-腈 329 RtH＝1.87
11   2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基丙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 348.2 RtB＝1.28
12   2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 396.2 RtA＝1.356
13   2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯氧基乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 412.1 RtA＝1.366
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
14   3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 430 RtB＝1.449
15   3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 430.1 RtA＝1.412
16   3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 418.1 RtA＝1.403
17   1-(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-基]氧基}丙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 432.1 RtA＝1.081
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
18   2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 405.2 RtA＝0.852
19   2-(2-氟苯基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 393.1 RtA＝0.902
20   3-(环己基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 388.2 RtA＝1.468
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
21   3-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 346.2 RtB＝1.217
22   3-(环戊基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 374.2 RtB＝1.413
23   3-(环己基甲氧基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 376.2 RtA＝1.476
24   3-(环戊基甲氧基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 362.1 RtA＝1.396
25   3-(环丁基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 360.2 RtA＝1.326
26   3-(环丁基甲氧基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 348.2 RtA＝1.32
27   3-[(2-氟苄基)氧基]-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 370.2 RtB＝1.306
28   3-[(2-氟苄基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 388 RtA＝1.327
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
29   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 404.1 RtA＝1.325
30   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-(2，6-二氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 453.9 RtA＝1.437
  实施例   化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
31   3-[(4-氯苄基)氧基]-6-甲基-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 400 RtG＝2.91
32   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-腈 411 RtG＝3.30
33   3-[(4-氯苄基)氧基]-6-氟-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 404 RtG＝3.32
34   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-吡啶-2-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 387 RtB＝1.141
35   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(2，6-二氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 454 RtD＝6.616
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
36   3-[(2-溴苄基)氧基]-2-(2-甲基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 444 RtD＝4.204
37   2-(2-溴苯基)-3-[(2-氯苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 464 RtD＝4.313
38   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(2-乙基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 414 RtD＝6.102
39   2-(2，6-二氯苯基)-3-[(4-氟苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 437.8 RtA＝1.356
40   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-腈 411 RtG＝3.27
41   3-[(2-溴苄基)氧基]-2-(2-氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 464 RtD＝4.349
42   3-[(3-氯苄基)氧基]-2-(2，6-二氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 453.9 RtA＝1.42
43   2-(2，6-二氯苯基)-3-[(3-氟苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 437.9 RtA＝1.358
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
44   2-苯基-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 420.2 RtB＝1.393
45   2-(2，6-二氯苯基)-3-[(2-氟苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 437.9 RtA＝1.33
46   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-6-腈 411 RtH＝1.96
47   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(2，5-二氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 454 RtD＝7.113
48   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-9-甲基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 434 RtG＝3.02
49   3-[(4-叔丁基苄基)氧基]-2-(2，6-二氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 475.9 RtA＝1.604
50   2-(4-氟苯基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 437.9 RtA＝1.415
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
51   2-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 487.8 RtA＝1.483
52   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 488 RtF＝3.61
53   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-8-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 488 RtF＝3.61
54   2-(2，6-二氯苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 487.8 RtA＝1.458
55   2-(2，6-二氯苯基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 487.9 RtA＝1.430
56   2-吡啶-2-基-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 421 RtB＝1.188
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
57   2-(4-氯苯基)-3-[(4-氟苄基)氧基]-7-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 472 RtF＝3.46
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
58   2-(4-氯苯基)-3-[(2-氟苄基)氧基]-7-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 472 RtF＝3.49
59   2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[(2-氯苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 430 RtA＝1.316
60   2-(4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 383.2 RtB＝0.885
61   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 416 RtB＝1.343
62   3-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 417 RtB＝1.226
63   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 404 RtB＝1.370
64   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 404.1 RtA＝1.399
65   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 420 RtB＝1.826
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
66   3-[(4-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-腈 445 RtF＝3.40
67   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-腈 445 RtF＝3.38
68   2-(4-甲氧基苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 450.2 RtB＝1.417
69   3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-苯基-2H-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶 383 RtG＝3.23
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
70   3-(苄基硫烷基)-6，7，8-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 452 RtD＝5.588
71   2-(4-甲氧基苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苄基]硫烷基}-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 466 RtB＝1.419
72   3-(苄基硫烷基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 398.2 RtB＝1.314
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
73   3-[(4-甲氧基苄基)硫烷基]-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 428.2 RtB＝1.309
74   3-(苄基氧基)-2-环己基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 358 RtC＝4.783
75   3-[(2-溴苄基)氧基]-2-环己基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 436 RtC＝5.487
76   3-[(2-氯苄基)氧基]-2-环己基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 392 RtC＝5.523
77   2-环己基-3-[(3-甲基苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 372 RtC＝5.126
78   3-(苄基氧基)-2-叔丁基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 332 RtC＝5.451
79   2-叔丁基-3-[(3-甲基苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 346 RtC＝5.777
80   2-叔丁基-3-[(2-氯苄基)氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 366 RtC＝5.939
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
81   3-[(2-溴苄基)氧基]-2-叔丁基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 410 RtC＝5.993
82   2-(4-氯-苯基)-3-(2-氟-苄基氧基)-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶 419 RtF＝2.33
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
83   3-(2-氯-苄基氧基)-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶 421 RtF＝2.53
84   3-(2-氯-苯氧基)-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 406 RtF＝2.88
85   (3-苄基氧基-吡唑并[4，3-c]喹啉-2-基)-乙酸乙酯 362 RtC＝6.167
86   [3-(2-溴-苄基氧基)-吡唑并[4，3-c]喹啉-2-基]-乙酸乙酯 440 RtC＝6.915
87   [3-(2-氯-苄基氧基)-吡唑并[4，3-c]喹啉-2-基]-乙酸乙酯 396 RtC＝6.833
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
88   [3-(3-甲基-苄基氧基)-吡唑并[4，3-c]喹啉-2-基]-乙酸乙酯 376 RtC＝6.688
89   3-(4-氯-苄基氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 416 RtD＝2.964
90   2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 350 RtA＝1.411
91   2-(4-氯-苯基)-3-环戊基甲氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 378 RtA＝1.620
92   2-(4-氯-苯基)-3-环戊基氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 364 RtF＝2.34
93   2-(4-氯-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 409 RtF＝1.55
94   2-(4-氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 380 RtF＝2.06
95   2-(4-氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 380 RtF＝2.13
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
  实施例   化合物   ESIMS[M+H]+   HPLC
96   2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-8-咪唑-1-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 416 RtE＝3.08
97   2-(4-氯-苯基)-3-环氧乙烷基甲氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 352 RtF＝2.02
98   2-(4-氯-苯基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 366 RtF＝2.02
99   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 422 RtF＝1.57
100   2-(4-氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 394 RtF＝2.13
101   3-(2-氯-苄基氧基)-2-(4-氯-苯基)-8-咪唑-1-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 4.86 RtE＝3.65
102   2-(4-氯-苯基)-3-(1-环戊基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 392 RtF＝2.63
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
103   2-(4-氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 393 RtF＝1.53
104   2-(4-氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 380 RtF＝2.12
105   2-(4-氯-苯基)-3-(2-环己基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 406 RtF＝2.80
106   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 418 RtF＝2.47
107   2-(4-氯-苯基)-3-(2-环丙基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 364 RtF＝2.40
108   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 434 RtF＝2.58
实施例 化合物   ESIMS[M+H]+ HPLC
109   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 434 RtF＝2.60
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
110   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 418 RtF＝2.47
111   2-(4-氯-苯基)-3-苯乙基氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 400 RtF＝2.46
112   2-(4-氯-苯基)-3-(2-邻甲苯基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 414 RtF＝2.54
113   2-(4-氯-苯基)-3-环戊基甲氧基-8-咪唑-1-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 444 RtE＝3.74
114   2-(4-氯-苯基)-3-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-8-咪唑-1-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 500 RtE＝3.77
115   8-溴-3-(2-氯-苄基氧基)-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 498 RtE＝5.64
116   8-溴-2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 428 RtE＝5.06
117   2-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-8-吡唑-1-基-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 416 RtE＝4.51
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
118   2-(4-氯-苯基)-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 407 RtF＝1.64
119   2-(4-氯-苯基)-3-(1-环己基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 406 RtF＝2.75
120   2-(4-氯-苯基)-3-(1-环己基-丙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 420 RtF＝2.90
121   3-(2-氯-苄基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 470 RtA＝1.64
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
122   2-(4-氯-苯基)-3-(2-对甲苯基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 414 RtF＝2.54
123   2-(4-氯-苯基)-3-(2-环戊基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 392 RtF＝2.64
124   2-(4-氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 407 RtA＝1.56
实施例 化合物 ESIMS[M+H]+ HPLC
125   2-(4-氯-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉 393 RtA＝1.50
表2：
本发明的活性剂作为GABA-Aα2和/或α1受体调节剂的活性如上所述进行试验(荧光测定转染的表达α1或2亚单位以及β和γ亚单位的真核细胞系)。该化合物在3μM和GABA的亚最大浓度(EC20)测定。值表示为“％调节”，指的是与无本发明的活性剂获得的荧光信号相比荧光信号增加的百分比。
  实施例   α1％调节  α2％调节
  1   5   36
  4   137   126
  13   -29   52
  14   3   34
  15   23   197
  16   18   101
  17   262   577
  实施例   α1％调节  α2％调节
  18   67   196
  19   0   72
  27   62   165
  28   34   146
  31   51   81
  32   34   88
  实施例   α1％调节  α2％调节
  59   -17   66
  60   64   177
  61   52   145
  62   55   141
  63   9   60
  70   188   349
  81   109   205
  89   23   69
  90   60   164
  91   55   84
  92   27   57
  93   17   81
  96   119   162
  实施例   α1％调节  α2％调节
  实施例   α1％调节  α2％调节
  33   39   73
  34   13   57
  36   223   315
  41   289   386
  50   47   236
  实施例  α1％调节  α2％调节
  98   53   97
  99   58   121
  113   63   88
  114   108   129
  115   26   66

Claims (9)

1.游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物
其中或者
R3表示任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；取代的烷基，并且
m表示0、1、2或3；
或者
R3表示氢，并且
m表示2、3、4、5或6；
并且
R5表示氢或烷基；
Y表示O或S；
R1表示任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的烷基；
X1表示N、CR4；
X2表示N、CR4；
X3表示N、CR4；
X4表示N、CR4；
R4表示氢或不同于氢的取代基；
R2表示氢或不同于氢的取代基；
并且
条件是X1-X4中不多于2个表示氮。
2.权利要求1的式I化合物，其中
R3表示芳基或(C3-C8)环烷基或具有3至8个环原子的杂环基或具有3至8个环原子的杂芳基或(C1-C8)烷基；
其中所述的芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基、-OCH2O-、-C(＝O)OCH2-、-CH2OC(＝O)-和-CH＝CHCH＝CH-，最后提及的4个任选取代基在每种情况中与所述的基团的两个相邻的环碳原子连接，并且
其中所述的(C1-8)烷基是单取代的或二取代的，所述(C1-8)烷基上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基和(C1-8)烷氧基羰基氧基，并且
R5表示氢或(C1-4)烷基，并且
如果R3是以上定义的不是氢的取代基，那么m表示0、1或2；
或者
R3(CHR5)m-表示乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、仲己基，
并且
R1表示任选单、二、三或四取代的芳基、任选单、二、三或四取代的环烷基或者任选单、二、三或四取代的烷基；取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、吗啉代(C1-8)烷氧基、哌啶子基(C1-8)烷氧基、吡咯烷子基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基和-CH＝CHCH＝CH-，最后提及的任选取代基与所述的芳基的两个相邻的环碳原子连接；
R2选自氢、卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基；
每个R4独立地选自氢、卤素、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基(C1-8)烷氧基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷氧基、芳基氧基(C1-8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷氧基、被卤素取代的(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基硫代、(C1-8)烷基硫代(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基、氨基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基中具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、氨基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基氧基、(C1-8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷基、甲酰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷基羰基(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基氧基、(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基羰基(C1-8)烷氧基或杂芳基；
Y表示O。
3.制备权利要求1或2中定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
A)将式II化合物
Figure FPA00001029858600051
其中取代基如权利要求1的式I中定义的并且L表示离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯，与式III化合物反应
其中取代基如权利要求1的式I中定义的，该反应任选在碱例如氢化物的存在下；任选在一种或多种稀释剂的存在下进行；
或者
B)将式IV化合物
其中取代基如式I中定义的，与POCl3反应
然后与式III化合物反应
其中取代基如权利要求1的式I中定义的，该反应任选在碱例如氢化物的存在下；任选在一种或多种稀释剂的存在下进行；
并且
任选随后将产生的式I化合物进行还原、氧化或官能化反应和/或随后将任选存在的保护基裂解，
并且
任选随后回收如此可获得的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
4.权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其用作药物。
5.权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为药物中的活性成分的用途。
6.权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在制备用于治疗、预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、疾病或障碍或延迟其进程的药物中的用途。
7.治疗、预防可以由GABA-A受体调节或介导的病症、疾病或障碍或延迟其进程的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。
8.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为活性成分，以及药用载体或稀释剂。
9.组合，该组合包含治疗有效量的权利要求1中定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及第二种药物，它们同时或依次施用。
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